View
46
Download
1
Category
Preview:
DESCRIPTION
Session IV Professor Stanley Kaye Royal Marsden Hospital London, UK. The shift, moving forward. Základní úvahy. Co je přiměřeným cílem léčby, co napomůže při rozhodování? přežití bez progrese (PFS) celkové přežití (OS) perspektiva pacientů vliv na kvalitu života - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Session IV
Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon, UK
The shift, moving forward
Základní úvahy
1. Co je přiměřeným cílem léčby, co napomůže při rozhodování?
– přežití bez progrese (PFS)
– celkové přežití (OS)
– perspektiva pacientů
– vliv na kvalitu života
2. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít prospěch z léčby Avastinem?
– klinické charakteristiky (suboptimální cytoredukce)
– cirkulující VEGF-A, polymorfismus („single nucleotid polymorfism“ - SNP)
– funkční zobrazovací metody
Základní úvahy
3. Jak se může užití Avastinu v budoucnu rozšiřovat?
– léčba do progrese
– pacientky s rekurentním onemocněním citlivým nebo resistentním k platině
– nové kombinace:
• týdenní paklitaxel
• intraperitoneální chemoterapie
• jiné cílené léky, např. jiné anti-angiogenní léky
– po progresi nemoci u pacientek již léčených Avastinem
Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon
Avastin u pokročilého ovariálního karcinomu
Pokroky v perspektivách, pokroky ve výsledcích
Léčba cílena VEGF u ovariálního karcinomu:bude to „velká chvíle“?
• Skupina VEGF hraje klíčovou úlohu v biologii zdravého vaječníku i u nádorů vaječníku
• U ovariálního karcinomu je monoterapie Avastinem účinnější než u jiných solidních nádorů s výjimkou karcinomu ledviny
Kaye SB. J Clin Onc, 25, 5150-2, 2007, edit.
Malé molekuly inhibující receptor –
inhibitory tyrosinkinázy
– P– PP– P
–
– P– P
P– P–
– P– P
P– P–
VEGFVEGF
receptor-2
Kationový kanál
PermeabilitaProtilátky inhibující
VEGFBevacizumab
Protilátky inhibující VEGF receptor
Solubilní VEGF receptory
(VEGF-TRAP)
RibozymyMigrace, permeabilita, syntéza DNA, přežití
LymfangiogenezeAngiogeneze
Inhibitory tyrosinkinázy
GOG 218 ICON-7
• Bez bezpečnostních problémů (hypertenze >20 %; perforace střeva <2 %)
• A co celkové přežití?
• Obě studie mají pozitivní výsledek – vysoce signifikantní prodloužení přežití bez progrese
• Poměr rizik: 0,70 a 0,81
HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti
Souhrn informací o produktu AvastinRoche Data on File
Perren, et al. NEJM 2011
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Pra
vdě
po
do
bn
ost
pře
žití
be
z p
rog
rese
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Doba (měsíce)
CP + Av15 Pl (Arm II)
CP + Pl Pla (Arm I)
CP + Av15 Av15 (Arm III)
ICP + Pla
Pl(n=625)
IICP + Av15
Pl(n=625)
III CP + Av15 Av15(n=623)
Medián PFS(měsíce)
10,6 11,6 14,7
HR
(95% CI)
0,89
(0,78–1,02)
0,70
(0,61–0,81)
p jednostranný test (log rank)
0,0437* <0,0001*
CP
(n=764)CP + Av7,5
Av7,5 (n=764)
Medián PFS(měsíce)
17,3 19,0
HR (95% CI) 0,81 (0,70–0,94)
Log-rank test p=0,0041
0 6 12 18 24 30 36
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Doba (měsíce)
17,3 19,0
15%
Pra
vdě
po
do
bn
ost
pře
žití
be
z p
rog
rese
Perren, et al. NEJM 2011
Vliv na celkové přežití – plánovaná analýza podskupiny s vysokým rizikem (stádium III se suboptimální cytoredukcí/stádium IV)
ve studii ICON7
Podskupina s vysokým rizikem
CP (n=234)
CP + Av7,5 Av7,5 (n=231)
Úmrtí, n (%) 109 (47) 79 (34)
Medián, měsíce 28,8 36,6
Log-rank test p=0,002
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
0,64 (0,48–0,85)
Přežití 1 rok (%) 86 92
1,00
0,75
0,50
0,25
0
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Pra
vdě
podo
bnos
t př
ežití
Zásadní otázky
1. Co je nejdůležitějším cílem léčby, na jehož základě se o způsoby léčby rozhodujeme?
2. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch?
3. Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?
Co je nejdůležitějším cílem léčby, který nám napomáhá při diskusi s pacientem a při rozhodování o léčbě?
• Jsou „střední přežití bez progrese“ a „celkové přežití“ smysluplné?
• “Kdy se má nemoc vrátí?”
• “Můžete s tím něco dělat?”
• “Jaká je odvrácená strana té léčby?”
Názor
• Nabídněte léčbu těm pacientkám, kterým může přinést nejvyšší prospěch ve smyslu doby do rekurence
Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch?
• Pacientky, u kterých bylo při operaci dosaženo suboptimální cytoredukce
– Co je suboptimální cytoredukce?
• jakékoli reziduum, nebo reziduum >1 cm?
• Cirkulující biomarkery
– pVEGF-A
• jsou dostupné analytické metody dostatečné robustní?
– polymorfismus
• Funkční zobrazování
– je DC-MR při primární léčbě užitečný?
Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?
• Trvání léčby
– AGO-OVAR 17
• Léčba rekurentního/resistentního onemocnění
– OCEANS, GOG-0213, AURELIA
• Kombinace s týdenním režimem paklitaxelu
– GOG-0262, OCTAVIA, ROSiA
• Kombinace s intraperitoneální chemoterapií
– GOG-0252
• Opakovaná léčba Avastinem
– MITO/MaNGO
Počet v rizikuCG + Av15 242 203 92 33 11 0CG + Pl 242 177 45 11 3 0
Aghajanian, et al. ASCO 2011
OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií
CG + Pl → Pl
(n=242)
CG + Av15 → Av15
(n=242)
Příhody, n (%) 187 (77,3) 151 (62,4)
Střední přežití bez progrese měsíce (95% interval spolehlivosti)
8,4
(8,31–9,66)
12,4
(11,40–12,71)
Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti)Log-rank p
0,484
(0,388–0,605)<0,0001
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0Pra
vděp
odob
nost
pře
žití
bez
prog
rese
Doba (měsíce)
0 6 12 18 24 30
Kdy budou nová data
2012 2013 2014
GOG-0213Data o účinnosti a
bezpečnosti
OCTAVIAKonečná data o
bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012)
OCTAVIA přežití bez progrese
AURELIApřežití bez progrese
(přihlášeno na ASCO 2012) Avastin v primární léčbě
Avastin při rekurenci
OCEANS AURELIA
GOG-0252přežití bez progrese
GOG-0262Data o účinnosti a
bezpečnosti
ICON 7Konečné hodnocení
celkového přežití
AURELIAkvalita života
Konečné hodnocení celkového přežití
Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?
• Nové kombinace
– anti-angiogenní léky, např. inhibitory tyrosinkinázy receptoru VEGF, léky rozrušující cévy („disrupting agents“)
– inhibitory poly(adenosindifosfátribóza)polymerázy (PARP)
• Následně po neoadjuvantní chemoterapií/intervalové cytoredukci
Jiné antiangiogenní léky
• U všech šesti zaznamenána účinnost při monoterapii
• Nyní je třeba vyčkat výsledků tří randomizovaných studií hodnotících konkurenční a udržovací léčbu inhibitory tyrosinkinázy v primární léčbě nebo ve druhé linii
Inhibitory tyrosinkinázyLék Molekulární cíl Výsledek
Cediranib VEGFR/PDGFR • Randomizovaná studie fáze III, relaps(ICON-6)
Sunitinib VEGFR/PDGFR • Aktivita při monoterapii
Pazopanib VEGFR/PDGFR • Randomizovaná studie fáze III, primární léčba
Sorafenib VEGFR/PDGFR/RAF • Aktivita při monoterapii
Vargatef (BIBF 1120) VEGFR/PDGFR/FGFR • Randomizovaná studie fáze III, primární léčba
Cabozantinib (XL184) VEGFR/MET • Odpověď 32 % vč. 29 % odpovědí při onemocnění rezistentním/refrakterním k platině – probíhající studie fáze II
Ano
NeReziduum po operaci?
Avastin + chemoterapie (režim s platinou)
Chemoterapie (režim s platinou)
Opakovaná léčba chemoterapií + Avastin?
Citlivost k platině?
Avastin + chemoterapie Chemoterapie
Ano Ne
Návrh jednoduchého algoritmu pro indikaci Avastin u žen, které jsou kandidátkami operace
Rekurence
Intervalová cytoredukce
Primární operace
Ovariální karcinom stádia III/IV
Neoadjuvantní chemoterapie
Avastin v léčbě karcinomu vaječníků
• Skutečný pokrok v léčbě tohoto onemocnění
• Představuje jedeno z klíčových zlepšení léčby v posledních 15 letech
For the first timein 15 years
Recommended