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SÍNDROME DE DIGEORGE
Disciplina de Genética e Evolução
Camila Furtado de Souza Erica Marquardt Lämmerhirt
Cláudio Borba Canabarro Juliana Pereira Passaglia
Monitor: André Luís Ferreira da Silva
GENERALIDADES
A Síndrome de DiGeorge (DGS) caracteriza-se por uma série de mal-formações congênitas.
• defeitos cardíacos e dos grandes vasos;• hipoplasia ou aplasia de timo e
paratireóides;• dismorfismos faciais.
A deleção de um gene ou de um grupo de genes adjacentes no cromossomo 22q11 (del22q11) é provavelmente a causa desta síndrome.
Alterações em outras seqüências específicas do DNA também foram descritas.
Agentes teratogênicos como potenciais causadores.
Síndromes de microdeleções ou Síndromes dos genes contíguos.
Síndromes de Deleção 22q11:• Síndrome Velocardiofacial (VCFS) ou de
Shprintzen;• Síndrome Cardiofacial de Caylor;• Síndrome de Opitz G/BBB;• Síndrome CATCH-22.
EPIDEMIOLOGIA
Método de FISH n° de casos diagnosticados (20% através de análise citogenética).
A deleção foi encontrada em 5% das crianças com defeitos cardíacos congênitos.
Estimativa de incidência de pelo menos 1:4000
nascidos vivos. Mutação nova x padrão de herança familiar.
Dificuldades no aconselhamento genético.
- história familiar
- defeitos cardíacos e/ou fissuras
labiopalatinas à ecografia DGS relaciona-se à elevada
morbimortalidade neonatal (defeitos cardíacos, imudeficiência e hipocalcemia).
Manejo da criança sindrômica requer equipe multidisciplinar.
Fundamentos Genéticos Deleção intersticial no braço longo do
cromossomo 22 - del22q11
90% dos pacientes possuem deleções sobreponíveis em região de 2-3 Mb - Região Tipicamente Deletada (TDR)
Fundamentos Genéticos
Causas de deleção:• pareamento desalinhado dos
cromossomos homólogos na meiose I• LCRs (low copy repeats) rearranjos intra
e intercromossômicos
• segregação anormal a partir de uma translocação ou inversão
Fundamentos genéticos Translocações balanceadas:
• ruptura de seqüência gênica DGS• pais com translocação e não afetados
segregação desequilibrada na gametogênese
filhos com DGS
Padrão de Herança
MUTAÇÃO NOVA Condição esporádica
• pais não portadores, filhos afetados
Risco de recorrência igual ao de população em geral (exceto no
caso de mosaicismo germinativo)
Padrão de Herança
Autossômico Dominante:
• Um dos pais afetado 50% de chance
de recorrência
Síndrome de Genes Contíguos
ouMonogênica ???
Síndrome de genes contíguos
Vários genes envolvidos (25-40 genes na DGS)
Fenótipo variável e complexo
Síndrome de genes contíguos
Argumentação:• pacientes com
fenótipo compatível com DGS apresentam deleções não sobreponíveis
• nenhum segmento da região TDR está deletado em todos os pacientes
Monogênica
Proposta recente: 1 gene envolvido, com penetrância e expressividade variável • gêmeos MZ com apresentação clínica
discordante;• tamanho da deleção não tem relação com
a gravidade da apresentção clínica.• PORÉM: não se identificou segmento
deletado comum a todos os pacientes
Patogênese
hemizigose para Del22q11 genes da região
deletada
EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA
Patogênese
Distúrbio desenvolvimental - Embriogênese
Haploinsuficiência
Déficit de migração das cel. da crista
neural para bolsas faríngeas
Alteração da morfogênese dos
órgãos: timo, paratireóides, via de
saída cardíaca, estruturas
craniofaciais
Quais genes envolvidos??
Os genes candidatos devem:1) ser expressos na embriogênese, especialmente nos órgãos afetados na DGS;
2) participar do desenvolvimento das cel. da crista neural;
3) estar deletados nos indivíduos com DGS;
4) 1 ou mais pacientes com DGS apresentando deleção menor ou mutação puntiforme no gene candidato.
Genes candidatosCOMT: enzima de degradação das catecolaminas
Gene deletado
Alelo de baixa atividade
degradação das
catecolaminasPsicose (?)
Gene candidato
ZNF74: codifica proteína com motivo em “zinc finger”
propriedade de se ligar ao DNA possível fator de transcrição;
RNAm do ZNF74 presente em tecidos embrionários, mas não em tecidos adultos.
ZNF74 - proteínas com “zinc finger”
Gene candidato: TUPLE - 1
TUPLE -1:
é um regulador transcricional em leveduras;
função em humanos (?)
nem todos os pacientes possuem deleção deste gene.
Gene candidato - UFD1L
+ de 85% dos pacientes apresentam deleção;
codifica proteína ubiquitina de fusão-degradação;
papel importante na formação do fenótipo de DGS;
Gene candidato - UFD1L
Em leveduras: ativa na via de degradação proteolítica
- crescimento e diferenciação celular
- transdução de sinal
- tráfego transmembrana
formação da cauda poli(A) do RNAm
Gene candidato - UFD1L
Em mamíferos:
• possível papel no transporte nuclear;
• RNAm difundido e expresso na vida fetal e pós-natal.
Gene candidato - UFD1L
Teorias:• haploinsuficiência do UFD1L levaria a
acúmulo de proteínasAPOPTOSE PRECOCE das cel da crista neural;
• cel com uma única cópia do UFD1L seriam mais suscetíveis a outros insultos genéticos, ex: mutação em outro gene crítico da TDR.
Gene candidato - PCQAP
Codifica subunidade proteica de complexo Coativador da transcrição dos genes de classe II;
Papel na regulação da transcrição de genes de classe II;
Gene candidato - PCQAP
Transcrição dos genes de classe IIComponentes: RNA pol II;
GTFs (fatores de transcrição basais);
Ativadores;
CoativadoresControlam a resposta da
maquinaria basal aos ativadores
Facilitam a formação dos complexos de
iniciação da transcrição
Coativadores da transcrição de genes de
classe II
Gene candidato - PCQAP
expressão na embriogênese
expressão na massa fronto nasal, bolsas faríngeas e brotos dos membros.
Gene candidato - Tbx1
É um fator transcricional da família T-box;
camundongos com deleção deste gene apresentaram:
Gene em estudos
-hipoplasia de timo e de
paratireóides;
- alterações da via de saída cardíaca;
- anomalias craniofaciais.
Questões
Nenhum dos genes citados se encontra deletado em todos os pacientes: • contribuição de muitos genes na formação
da doença?• mecanismos regulatórios de longa
extensão na TDR?• como explicar variabilidade genótipo-
fenótipo?
ASPECTOS CLÍNICOS
Principais anormalidades:
- tímicas
- paratireóideas
- cardíacas
- faciais
A) TÍMICAS:
Imunidade celular afetada
• Síndrome parcial
• Síndrome completa
B) PARATIREÓIDEAS:
• Deficiência de PTH
• Tetania / convulsões
C) CARDÍACAS:
• Tetralogia de Fallot• Tronco arterioso• Arco aórtico com implantação à direita• Mal-formações valvares, arteriais,
miocárdicas• Defeitos de septo
interventricular / interatrial
D) FACIAIS:
• Hipertelorismo• Orelhas com baixa implantação• Fissura palatina• Micrognatia• Úvula bífida
ANOMALIAS FACIAIS
OUTRAS:
• Mal-formações das vias aéreas• Distúrbios auditivos / oculares• Anormalidades esofágicas / tireoidianas• Distúrbios psiquiátricos• Déficit de crescimento• Dificuldade no aprendizado• Defeitos no trato urinário
Diagnóstico
Diagnóstico Clínico:• Manifestações decorrentes da aplasia
tímica;• Hipoparatireoidismo;• Mal-formações cardíacas• Fácies dismórfica• Déficit neurológico.
Diagnóstico
Diagnóstico Citogenético:
• Técnicas de bandeamento cromossômico;
• Técnicas citogenéticas moleculares:• FISH• PCR
Diagnóstico - FISH
Diagnóstico
Diagnóstico Pré-Natal:
• Aplicabilidade
• Métodos
• Aconselhamento pré-natal
Diagnóstico
Diagnóstico Diferencial:
• Anomalias cardíacas congênitas
• Hipocalcemia inexplicada
• Infecções de repetição
MANEJO DA CRIANÇA PORTADORA DE DGS
Necessidade de equipe multidisciplinar. Tratamento individualizado.
Inicialmente:
- restauração da competência imune e dos níveis séricos de cálcio.
- planejamento seqüencial.
Período neonatal:• dosagem sérica de cálcio
- concentrações requerem reposição
- tetania nas 1as 24 - 48h de vida• contagem absoluta dos linfócitos
- linfopenia: avaliação dos subtipos de
céls. T e B
- evitar vacinas vivas atenuadas
Imunodeficiência:• > susceptibilidade a infecções• história de infecções severas de
repetição• transplante de tecido tímico pode
restaurar a função imune
Ainda no período neonatal: - ultrassom renal - avaliação cardiológica
Avaliação endocrinológica:• Hipoparatireoidismo• Déficit de crescimento ( GH?)• Hipertireoidismo
Trato Gastrointestinal:• Dificuldade de alimentação• Refluxo gastroesofágico
Acompanhamento fonoaudiológico.
Prognóstico variável:
- pacientes que recuperam espontaneamente a atividade do sistema imune;
- pacientes praticamente assintomáticos.
Suporte psicológico.
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