View
1
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
1
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
SÍNTESIS DE FÁRMACOS DE DOBLE ACCIÓN A PARTIR
DE DERIVADOS DE AMINOALCOHOLES Y
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS POR
ESTERIFICACIÓN CON ACTIVIDAD ANTICOLINÉRGICA
TESIS II
PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO
DE
BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUIMICA
AUTOR:
FRANCO LUIGI CENTURIÓN RODRIGUEZ
ASESOR:
Mg. MAYAR LUIS GANOZA YUPANQUI
CO-ASESOR:
Mg. LUIS CHÁVEZ ABANTO
TRUJILLO-PERU
2012
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
i
Todo ser humano, en algún momento, ve una tragedia cruzar por su vida.
En ese momento Dios te desafía a enfrentarlo y responder a Su pregunta
¿Por qué te aferras a una existencia tan corta y llena de sufrimiento?
¿Cuál es el sentido de tu lucha?
Entonces, el Hombre cobarde solo atina a conformarse y esperar una
situación nueva, los valientes prenden fuego a lo viejo, abandonan todo y
siguen adelante pues entienden finalmente que la tragedia no era un
castigo, si no un desafío.
Desde el Cielo, el Señor sonríe porque Él ha dado a sus hijos el mayor de
todos lo dones: la capacidad de escoger y decidir sus actos. Pues el Hombre
precisa de escoger y no aceptar su destino.
La Quinta Montaña, Paulo Coelho
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ii
A mi Madre, abuelos y hermano y Familia:
Magda Rodríguez, Jacinto Espino (In Memoriam) y Olga Yupanqui, Abel Centurión
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
iii
DEDICATORIA
A Dios.
Agradezco, primeramente a Dios, por la recuperación de la salud de mi Madre, que en
el transcurso de esta tesis me enseño lo mucho que significas para mí y lo importante
que eres en mi vida.
A mi madre Magda y mi Mama Olga
Por haber estado siempre en los momentos más importantes de mi vida, aconsejarme de
manera correcta e inculcarme siempre buenas virtudes como la FE, esperanza y
caridad.
A mi papá Jashi (In Memoriam)
Por los ejemplos de perseverancia y constancia que lo caracterizan y que me ha
infundado siempre además por su incansable perfeccionismo haciendo las cosas, por el
valor mostrado para salir adelante y por su amor.
A mis familiares.
A mi hermano Abel que el día a día va convirtiéndose e un gran médico, y que con su
ayuda siempre resolvemos esos pequeños detalles con su curiosidad innata.
¡Gracias a ustedes!
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
iv
AGRADECIMIENTOS
Al Mg. Mayer Ganoza Yupanqui por el asesoramiento del presente trabajo,
por su apoyo, quien con su experiencia me guio para la realización del presente
trabajo
Al Mg. Luis Chávez Abanto por su co-asesoramiento del presente trabajo y
al Profesor Francisco Saavedra Suárez por su opinión crítica en el presente
trabajo.
A los Profesores pertenecientes de la Catedra de Farmacología de la
Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo
por su apoyo en la parte farmacológica de este proyecto.
Al Dr. Noé Costilla Sánchez, docente de la Facultad de Ingeniería
Química, por su valiosa colaboración y permitirme realizar el trabajo de
investigación en las estancias del Laboratorio LASACI
A nuestros diversos colaboradores, que sin ellos no hubiese sido posible
realizar este humilde trabajo de investigación
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
v
JURADO
PRESIDENTE: LUIS CHÁVEZ ABANTO
MIEMBRO: MAYER GANOZA YUPANQUI
MIEMBRO: FRANCISCO SAAVEDRA SUÁREZ
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
vi
PRESENTACIÓN
Señores Miembros del Jurado:
En cumplimiento con las disposiciones vigentes del reglamento de Grados y Títulos de la
Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos a
su consideración y elevado criterio el presente informe de Tesis II intitulado: SÍNTESIS
DE FÁRMACOS DE DOBLE ACCIÓN A PARTIR DE DERIVADOS DE
AMINOALCOHOLES Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS POR
ESTERIFICACIÓN CON ACTIVIDAD ANTICOLINÉRGICA
Es propicia esta oportunidad para manifestar nuestro sincero reconocimiento a nuestra
alma Mater y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad contribuyeron
a nuestra formación profesional.
Trujillo, Julio del 2012
CENTURIÓN RODRÍGUEZ FRANCO LUIGI
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
vii
RESUMEN
El presente trabajo de investigación tiene por objetivo sintetizar fármacos de
doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes y antiinflamatorios no
esteroideos, mediante el proceso de esterificación y el estudio de su actividad
anticolinérgica propuesta. La actividad anticolinérgica se evaluó en un modelo
farmacológico de órgano de íleon aislado. Los productos obtenidos fueron el 2-
(dimetilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato y el 2-(dietilamino)etil 2-
(acetiloxi)benzoato, obtenidos con un rendimiento de 57.2% y se identificó los
grupos funcionales mediante espectrofotometría infrarroja. El producto 2-
(dietilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato demostró tener mejor actividad
anticolinérgica que el 2-(dimetilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato, debiéndose a la
presencia de un sustituyente que potencia mejor la actividad.
Palabras claves: AINEs, actividad anticolinérgica, 2-Dimetilaminoetanol, 2-
dietilaminoetanol, 2-(dimetilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato, 2-(dietilamino)etil 2-
(acetiloxi)benzoato
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
viii
ABSTRACT
This research work aims to synthesize double-acting drugs derived from amino alcohols
and NSAIDs, through the process of esterification and the study of its anticholinergic
activity proposal. The anticholinergic activity was assessed in a pharmacological model
of isolated ileum body. The products obtained were 2 - (dimethylamino) ethyl 2 -
(acetyloxy) benzoate and 2 - (diethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate obtained in a
yield of 57.2% and was identified by functional groups infrared spectrophotometry. The
product 2 - (diethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate best anticholinergic activity
demonstrated that 2 - (dimethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate, being due to the
presence of a substituent which enhances the activity better.
Keywords: NSAIDs, anticholinergic activity, 2-dimethylaminoethanol, 2-
diethylaminoethanol, 2 - (dimethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate, 2 -
(diethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
ix
ÍNDICE
PÁGINAS PRELIMINARES Pág.
DEDICATORIA………………………………………………………………… iii
AGRADECIMIENTO………………………………………………………...... iv
JURADO………………………………………………………………………... vi
PRESENTACIÓN………………………………………………………………. vii
RESUMEN……………………………………………………………………....viii
ABSTRACT……………………………………………………………………. ix
I. INTRODUCCIÓN……………………………………………………. 1
II. MATERIALES Y METODOS……………………………………….. 13
III. RESULTADOS……………………………………………………… 18
IV. DISCUSIÓN…………………………………………………………. 28
V. CONCLUSIONES…………………………………………………… 33
VI. RECOMENDACIONES……………………………………………. 34
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………. 35
VIII. ANEXOS…………………………………………………………….. 38
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
1
I. INTRODUCCIÓN
1.1 Definición e importancia de los antiinflamatorios no esteroideos
Son sustancias químicas con efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio,
efectos que son similares a los de los corticoides, pero sin las consecuencias
secundarias (5)
.
El término antiinflamatorio no esteroideo (AINE) se aplicó por primera vez el año
1952, cuando se comercializo la fenilbutazona, el primero de estos fármacos,
diferentes del ácido acetilsalicílico (AAS) y de la cortisona (5)
.
Pertenecen a un grupo heterogéneo de sustancias con frecuencia no relacionadas
químicamente, pero que comparten algunas acciones terapéuticas y efectos
secundarios. El AAS es el prototipo, por lo que a menudo son llamadas drogas de
tipo aspirina o drogas antiinflamatorias no esteroideas (5)
.
Los analgésicos, antipiréticos y los antiinflamatorios no esteroideos representan una
clase terapéutica ampliamente utilizada, en razón de sus propiedades analgésicas,
antipiréticas y antiinflamatorias que interfieren con una variedad de enzimas y
sistemas celulares (5)
.
Fue en la década de los 70 cuando se inicio una etapa fundamental en la
dilucidación de algunos mecanismos de acción de los AINEs. Inicialmente se
descubrió el rol de “las prostanglandinas”(PGs) sobre la fiebre, dolor, contracción
uterina, circulación sanguínea, secreción y protección gástrica (5)
.
Luego Vane y Col, y Beaver publicaron sus observaciones donde se descubrió que
los AINE (incluidos los salicilatos) inhiben la enzima ciclooxigenasa que interviene
directamente en la vía metabólica del acido araquidónico. En otro estudio, Brunne
señala también que el AAS inhibe a la ciclooxigenasa de manera irreversible por su
capacidad de acetilar proteínas (5)
.
La actividad básica de los AINE es la inhibición de la ciclooxigenasa, enzima que
convierte el ácido araquidónico en endoperoxidos cíclicos, los cuales se transforman
en PGs y en tromboxanos (TX), la inhibición de su síntesis por los AINE sería
responsable de su actividad terapéutica y de varios de sus efectos tóxicos de este
grupo de fármacos (5)
.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
2
1.2 Indicaciones de los AINEs y sus Rams
Actualmente las indicaciones del uso de los analgésicos, antipiréticos y los AINE se
amplían cada vez más. Inicialmente se usaban para tratar y curar diversos procesos
asociados a la inflamación, al dolor y la fiebre, pero en estos momentos hay muchos
ensayos clínicos que demuestran la capacidad de este grupo de fármacos en la
prevención de una variedad de enfermedades (5)
.
Todos los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la CoX-2, son antipiréticos,
analgésicos y antiinflamatorios. Los AINEs modifican o reducen la inflamación;
producen una mejoría clínica del dolor y disminuyen la fiebre (5)
.
Una de las principales indicaciones de los AINEs es el alivio de los síntomas de
enfermedades inflamatorias ostearticulares. Así, se utilizan en el tratamiento
sintomático de alteraciones musculoesqueléticas como artritis reumatoide, la
osteoartritis y la espondilitis anquilosante (5)
.
Así mismo, su uso en el dolor y la fiebre es bien conocido, a dosis entre 1,5 g/d y 3 g/d
se utiliza el AAS para el tratamiento del dolor ligero o moderado y la fiebre (5)
.
Debido al efecto potente y duradero de dosis bajas de AAS sobre la función plaquetaria,
se ha sugerido que esta droga puede ser útil en el tratamiento y en la profilaxis de
enfermedades asociadas a la hiperagregabilidad de las plaquetas, como las coronopatias,
el infarto del miocardio y la trombosis posoperatoria de las venas profundas. Lewis, en
su estudio mostro que el AAS en una dosis de 324 mg/día reducía la incidencia de
infarto agudo y muerte en hombres con ángor inestable (5)
.
Visto este amplio abanico de indicaciones, y las probabilidades de mayores reacciones
adversas por este grupo de fármacos, los alergólogos serán probablemente cada vez mas
consultados acerca del uso de este tipo de drogas, sobre todo en pacientes intolerantes,
lo que hace necesario realizar más estudios de su tolerancia clínica (5)
.
Los AINEs constituyen uno de los grupos terapéuticos con más principios activos y
especialidades farmacéuticas en el mercado, además presentan una elevada capacidad
para provocar reacciones adversas, siendo las complicaciones gastrointestinales el
principal problema de su consumo. Estos medicamentos alteran la actividad de las
prostaglandinas inhibiendo las isoformas de las cicloxigenasas constitutivas (Cox 1) e
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
3
inducidas (Cox 2) generando frecuentemente lesiones gastrointestinales en pacientes
predispuestos o aquellos que utilizan por un tiempo prolongado; lo que conlleva ha un
aumento de la morbimortalidad en las poblaciones de todos los grupos etarios,
particularmente las personas mayores de 60 años son las mas susceptibles a las
reacciones adversas, especialmente del tracto digestivo y se atribuye un 30% de las
muertes producidas por complicación de ulceras y esto se incrementan por la
automedicación y la polifarmacia, destacando su incidencia en muchos países en vía de
desarrollo y representa un problema complejo, ya que entran en juego factores
educativos y culturales(9)
.
De esta forma en los últimos años se viene dando una serie de recomendaciones sobre el
uso adecuado y racional de los antiinflamatorios no esteroideos, de acuerdo a revisiones
se tiene que en los primeros días o semanas de tratamiento con ácido acetilsalicílico ó
indometacina a las dosis terapéuticas habituales, la mitad de las personas presentan
erosiones en la mucosa antral y duodenal, y el “test de sangre oculta” en heces suele ser
positivo en casi todos los sujetos. Se ha descrito una adaptación de la mucosa a la
agresión por estos fármacos, de modo que las erosiones pueden desaparecer a las 3-4
semanas y el “test de sangre oculta en heces” se negativiza. Sin embargo, un porcentaje
de individuos, que oscila en torno al 10% a 20%, desarrolla úlceras en la mucosa
gástrica (antro, incisura, píloro) o duodenal a partir de las lesiones iniciales(9)(10)
.
Basado en las recientes tecnologías y protocolos terapéuticos, para pacientes con riesgo
medio de disturbios gastrointestinales, la prescripción debe ser de medicamentos AINEs
que presenten sistemas de liberación lenta, asociados o no a inhibidores de la bomba de
protones (IBP) y utilización de cautela de los AINEs selectivos Cox2, debido a que el
2004 se descubriese su posible toxicidad cardiovascular (1)(2)
.
De acuerdo a los medicamentos mas consumidos en el norte del Perú, aspirina y
naproxeno son los que tiene mayor acogida por parte de los ciudadanos, aunando a esto
la publicidad generada en los medios de comunicación y la practicidad con la que se
hace uso irracional para cualquier tipo de dolencia de tipo inflamatoria; por ende este
tipo de acciones son las que desarrollan las dolencias gastrointestinales (9)(10)
.
Las lesiones gastrointestinales por Aspirina (AAS) se producen muy rápidamente y son
esencialmente universales, incluso en dosis pequeñas el fármaco produce problemas
locales y sistémicos (11)(12)
.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
4
De acuerdo a investigaciones, el 9% de las personas que consumen aspirina pueden
desarrollar una úlcera gástrica en poco tiempo de uso; algunos estudios, pero no todos,
señalan que, en dosis bajas, la AAS produce menos daño; sin embargo, dosis incluso
inferiores a 50 mg de AAS pueden suprimir notablemente la producción de
prostaglandinas por parte de la mucosa y además se sabe que el AAS con recubrimiento
entérico o buffer no ofrece beneficios agregados (11)(12)
.
En un estudio realizado en España, la incidencia de hemorragia digestiva alta en
pacientes que tomaban AAS en dosis profiláctica, para enfermedad cardiovascular, se
observó que, pasado un lapso prolongado de observación, un número significativo de
pacientes presentaron hemorragia digestiva alta; de tal manera que es fundamental
evaluar los eventuales efectos nocivos de estos fármacos frente a sus eventuales
beneficios (11)(12)
.
Entre otros fármacos que también destacan por producir gastrolesividad se evidencia
que de acuerdo a investigaciones de la American College of Gastroenterology el
naproxeno aún a bajas dosis puede incrementar el riesgo de complicaciones
gastrointestinales superiores, de acuerdo a un estudio que comparaba a este y otros
antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de COX 2, por el cual el naproxeno ha
sido asociado con menores riesgo cardiovasculares serios llevando a posicionar al
naproxeno como el medicamento de elección para pacientes con problemas cardíacos;
pero a dosis altas, naproxeno ha sido relacionad con toxicidad gastrointestinal alta seria,
y seguía siendo un inconveniente si a dosis bajas (menores de 1000 mg/día) también se
incrementaba el riesgo(13)
.
Por ello, los investigadores condujeron un estudio de 688,424 pacientes que fueron
tratados con un antiinflamatorio no esteroideo o inhibidor COX 2 entre enero de 1999 y
junio de 2005. El resultado primario fue hospitalización por úlcera gástrica o duodenal
que incluyó complicaciones como hemorragia, perforación u obstrucción (13)
.
Los pacientes que consumen dosis de 500 mg/día tienen un incremento de 2,5 veces el
riesgo de hospitalización por úlcera péptica complicada, mientras que los pacientes que
consumen 750 mg/día tienen un incremento de casi 3 veces. La dosis de 1,000 mg/día
incrementa el riesgo más de tres veces; sugiriendo de este modo que los médicos deben
considerar una terapia protectora gastrointestinal concomitante en pacientes de alto
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
5
riesgo, sin importar la dosis de naproxeno, para proteger contra las úlceras gástricas y
duodenales (13)
.
1.3. Diseño de fármacos y modificación molecular
El diseño de nuevos fármacos con potencial actividad antiinflamatoria y con reducción
de sus efectos tóxicos inherentes a su mecanismo de acción es sustentado por la amplia
utilización en el tratamiento de patologías, especialmente en las que priman la respuesta
inflamatoria; y con el objetivo de disminuir estos efectos en pacientes con factores de
riesgo de desarrollar toxicidad gastrointestinal, se observa la necesidad de desarrollar
nuevos antiinflamatorios destituidos de estos efectos adversos. Entre tanto el desarrollo
de nuevos fármacos a través de técnicas de modificación molecular, que consiste en
crear una molécula totalmente nueva, es una alternativa para obtener mejores resultados
terapéuticos (4)(6)
.
La modificación molecular consiste en una estrategia clásica para el desarrollo de
nuevos fármacos, orientada a obtener, a partir de compuestos activos otros con otras
características tales como mayor potencia, mayor índice terapéutico (LD50/ED50), mayor
biodisponibilidad o simplemente, encontrar un nuevo compuesto activo no patentado. El
origen del prototipo activo sobre el que se realiza la modificación puede ser muy
variado: un ligando natural, una droga patentada por una compañía farmacéutica
competidora (drogas “me too”/ “semejante a”), un compuesto hallado por un screening
sistemático, etc(4)(6)
.
Dentro de esta estrategia encontramos a su vez distintos tipos de modificación
molecular clásicas tales como homologación, ramificación, ciclación, apertura de anillos
y modificaciones guiadas por el concepto de bioisosterismo(4)(6)
.
La utilización de esta técnica, modificación molecular, en la obtención de fármacos
derivados de AINEs pueden reducir los efectos adversos gástricos provocados; para esto
se propone reducir la toxicidad gastrointestinal de los fármacos AINEs mediante un
bloqueo del grupo acido con la formación de esteres de aminoalcoholes, de tal forma
que incorporaría propiedades anticolinérgicas (1)(2)(3)
.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
6
1.4 Efecto anticolinérgico por relación actividad-estructura química
Los antagonistas muscarínicos son fármacos que bloquean la actividad resultante de la
acetilcolina en las sinapsis colinérgicas o parasimpáticas cuyos receptores son
muscarínicos, estos reducen las secreciones gástricas y salivales, y relajan el músculo
liso, por lo que pueden ser útiles para reducir la motilidad de los tractos gastrointestinal
y urinario (1)(2)(3)
.
Las acciones específicas del parasimpático (PS) son aquellas que surgen de la
estimulación de los receptores muscarínicos ubicados en la terminal postganglionar
neuroefectora. Por eso los agentes antimuscarínicos, bloqueadores postganglionares, son
los verdaderos agentes parasimpaticolíticos (24)
.
El prototipo es la atropina, droga antagonista competitiva de la acetilcolina, que es
capaz de desencadenar todas las acciones parasimpaticolíticas a través del bloqueo de
los receptores muscarínicos del parasimpático (24)
.
En el aparato gastrointestinal la motilidad y el tono GI son inhibidos por la atropina y
los agentes antimuscarinicos, el musculo liso se relaja y los movimientos propulsivos
disminuyen o se anulan (24)
.
Las secreciones digestivas son también inhibidas o anuladas por la atropina y con altas
dosis la secreción (acido clorhídrico, pepsina, mucina) es eficientemente reducida, sin
embargo las dosis de atropina dan inevitablemente una serie importante de efectos
adversos: sequedad de boca, taquicardia, palpitaciones y ciclopejia (24)
.
1.5 Reacción de esterificación entre un AINE y un aminoalcohol
La esterificación de un AINE con aminoalcoholes, se asemeja mucho a la estructura
clásica de un fármaco anticolinérgico, teniendo como requisito estructural la presencia
de una amina terciaria o cuaternaria, una cadena que puede incluir un éter o un
hidrocarburo, un radical con al menos un anillo aromático con interacción hidrofobica y
un grupo hidroxilo o cetona que pueda unirse a un hidrogeno perteneciente a la histidina
cuando se da la interacción fármaco-receptor (ver anexo1)(18)
.
Los patrones de reacción de las clases específicas de compuestos carbonílicos están
relacionados por la importancia decisiva de los productos intermedios tetraédricos, y las
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
7
diferencias en la reactividad a menudo pueden atribuirse a las características
estructurales presentes en los productos intermedios (18)
.
En términos generales, hay tres posibles mecanismos para la adición de un nucleófilo y
un protón para dar un intermedio tetraédrico en una reacción de adición de carbonilo
(18).
Protonación seguida de un ataque nucleofílico en el grupo carbonilo.
Adición nucleofílica al grupo carbonilo seguida de protonación
Transferencia concertada del protón y ataque nucleofílico
El nucleófilo es mostrado como un anión pero también puede ser una especie neutra en
tal caso el protón es subsecuentemente perdido (22)(23)
.
En el caso (a) es favorable para los nucleófilos débiles, la protonación del grupo
carbonilo, la protonación del compuesto carbonílico es más reactivo para el caso de
nucleófilos, el nucleófilo puede ser neutro o un anión básico débil; este mecanismo se
ve favorecido en condiciones acidas (22)(23)
.
El caso (b) se ve favorecido por nucleófilos fuertemente básicos, por ejemplo, los
carbaniones generalmente no pueden existir en condiciones acidas, por lo que las
adiciones de carbanión se producen en condiciones fuertemente básicas (22)(23)
.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
8
El mecanismo de concertación del caso (C) se observa para nucleófilos menos básicos,
la transferencia simultanea de los protones al oxigeno del carbonilo facilita la adición de
especies que no son lo suficientemente reactivas para reaccionar en (B) (22)(23)
.
La reacciones de sustitución de derivados de ácidos carboxílicos son una de las mayores
reacciones fundamentales en química orgánica, los más comunes derivados incluyen
haluros de acilo, anhídridos, esteres y carboxiamidas. Juntos hidrolisis y síntesis de
esteres y amidas son ejemplos de reacciones de sustitución envueltas en la formación y
rompimiento de un intermediario tetraédrico. La fundamental diferencia en la química
de los ácidos carboxílicos y sus derivados es la presencia de un potencial grupo saliente
en el grupo carbonílico (22)(23)
.
El orden de reactividad es de Cl, Br > O2CR > OR >NHR > O->N
-R, y la amplia
reactividad de estos puede ser reconocida de acuerdo al efecto de sus sustituyentes sobre
la estabilidad del grupo carbonílico central y la capacidad de actuar como buenos
grupos salientes del intermediario tetraédrico (22)(23)
.
La conversión de alcoholes a ésteres de acuerdo a una O-acilación y de aminas a amidas
por N-acilación son reacciones orgánicas fundamentales que son el reverso de la
hidrólisis (19)
.
Por tanto la acoplación de un ácido carboxílico y un alcohol se conoce como el método
de esterificación de Fischer; para conducir la reacción directa, el alcohol generalmente
se usa en gran exceso, y puede ser también necesario eliminar el agua que se forma y
esto se puede hacer por destilación azeotrópica en algunos casos (19)
.
El mecanismo de reacción de la esterificación se realiza por una reacción de sustitución
nucleofílica biomolecular (SN2), por el cual el ácido se combina con un protón,
formando un ión oxonio que reacciona con R-OH expulsando agua (R-OH queda unido
al carbono y acepta la carga positiva), expulsando el protón. Sin embargo este tipo de
esterificación tiene el inconveniente de ser reversible y da como producto adicional
agua, la cual puede hidrolizar el producto (19)
.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
9
En función a estos inconvenientes otra opción es con el uso de cloruros de ácido, este
tipo de reacción es de tipo irreversible. Los cloruros de ácido se utilizan mucho en
síntesis cuando el ácido no es lo suficientemente reactivo. Los ácidos se convierten en
cloruros de ácido por tratamiento de cloruro de tionilo, SOCl2. Con este método se
obtiene productos gaseosos como el HCl y SO2 que se eliminan fácilmente quedando en
un buen estado de pureza el cloruro de ácido obtenido (19)
.
El grado de reactividad de los cloruros de ácido se debe al considerable aumento del
carácter electrofílico del átomo de carbono carbonílico debido al efecto inductivo fuerte
del átomo de halógeno, de esta manera se aumenta la velocidad de reacción
disminuyendo la densidad electrónica sobre el carbono y aumenta la atracción por parte
del carbono por los nucleófilos (27)
.
El empleo de cloruro de tionilo resulta ventajoso en particular para la preparación de
cloruros de ácido de punto de ebullición elevado porque los productos secundarios que
originan son gaseosos, otros métodos alternativos son la utilización del pentacloruro de
fosforo sin embargo es difícil separar el producto principal de reacción de oxicloruro
formado cuyo punto de ebullición es de 105°C (27)
.
Los halogenuros de ácidos son sustancias incoloras de punto de ebullición y fusión
relativamente bajos, que se hidrolizan por la humedad atmosférica, razón por la cual son
fumantes al aire, los halogenuros de ácidos alifáticos son solubles en agua pero se
descomponen inmediatamente después, violentamente y con gran desprendimiento de
calor, en tanto que los cloruros de ácidos aromáticos tienen una gran inercia reaccional,
son prácticamente insolubles en agua y pueden mantenerse durante un corto tiempo en
suspensión acuosa (27)
.
De esta forma la esterificación a través de un cloruro de ácido genera un centro
deficiente de electrones por la salida del halogenuro, estando presto para el ataque
nucleofílico (27)
.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
10
Los aminoalcoholes son un grupo de compuestos que en su molécula tienen
simultáneamente un grupo amina y un oxidrilo alcohólico, los cuales también pueden
dar una reacción de sustitución nucleofílica con los cloruros de ácido por el lado del
grupo oxidrilo y amino; sin embargo se plantea utilizar aminoalcoholes que poseen un
grupo amino de estructura terciaria y cuaternaria, esto impediría que el ataque
nucleofílico se realice por parte del grupo amina debido a la falta de un grupo hidrogeno
enlazados al nitrógeno y con esto se impide su conversión en amidas.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
11
JUSTIFICACION
Los esteres diseñados cumplen con los requisitos estructurales y se espera que tras el
bloqueo temporal del grupo ácido se efectúe la acción anticolinérgica ayudando de este
modo en una disminución de toxicidad gastrointestinal disminuyendo las secreciones de
ácido gástrico; además tras la separación el fármaco AINE debe tener una actividad
antiinflamatoria normal(17)
.
Con estas consideraciones se propuso que la ejecución de esta tesis se baso en la
utilización de la técnica de esterificación, por el cual se utiliza primero la formación de
un cloruro de ácido para luego reaccionar con una aminoalcohol y así obtener el
producto final un éster y de acuerdo a los mecanismos planteados se espera obtener el
producto deseado (17)
.
Los resultados obtenidos en esta investigación servirán para impulsar el desarrollo de
posteriores investigaciones relacionadas a desarrollar fármacos derivados de
aminoalcoholes y AINEs desprovistos de los efectos adversos.
PROBLEMA
¿Se podrá sintetizar fármacos de doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes y
antiinflamatorios no esteroideos por esterificación con actividad anticolinérgica?
OBJETIVOS
Objetivo General
- Sintetizar fármacos de doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes y
antiinflamatorios no esteroideos, mediante el proceso de esterificación.
Objetivos Específicos
- Identificar los grupos funcionales característicos de los fármacos de doble acción
sintetizados a partir de derivados de aminoalcoholes y antiinflamatorios no
esteroideos mediante espectrofotometría infrarroja.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
12
- Evaluar la actividad anticolinérgica de los fármacos de doble acción sintetizados a
partir de derivados de aminoalcoholes y antiinflamatorios en un modelo
farmacológico de órgano de íleon aislado.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
13
II. MATERIALES Y METODOS
2.1.MATERIALES
2.1.1. Material biológico
Intestino aislado de 4 ejemplares machos aparentemente sanos de Cavia
porcellus domésticos, procedentes del bioterio de la Facultad de Farmacia y
Bioquímica, con un peso promedio de 200 g de aproximadamente.
2.1.2. Material de Laboratorio
2.1.2.1. Reactivos
2- dimetilaminoetanol para síntesis
2-dietilaminoetanol para síntesis
2-Propanol
Acetilcolina q.p.
Ácido acético glacial
Ácido acetilsalicílico para síntesis
Ácido sulfúrico concentrado
Agua destilada
Anhídrido acético
Atropina 1mg/mL
Bicarbonato de sodio
Carbonato de sodio anhidro
Clorofomo seco sin alcohol
Cloruro de calcio
Cloruro de tionilo para síntesis
Éter etílico
Solución Tyrode
Tolueno
2.1.2.2.Material de vidrio
Balón de fondo redondo de 125 mL
Balón esmerilado de 50 mL,10 mL
Fiolas de 25, 50, 100, 500 y 1000 mL
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
14
Frascos reactivos color ámbar de 250 mL
Matraces Erlenmeyer de 250 y 500 mL
Pipetas graduadas de 1, 2, 5 y 10 mL
Probetas de 25 y 100 mL
Refrigerante tipo reflujo
Vasos de precipitación de 50, 100, 500 y 1000 mL
Viales ámbar de 1,5 mL
2.1.2.3.Otros
Cocinas eléctricas.
Computadora pentium IV
Cromatofolios de Silicagel 60 F254 de 20 x 20 cm
Guantes y mascarillas
Jeringas descartables de 3 mL
Lápiz
Papel aluminio
Papel de filtro
Tijera
2.1.3. Equipos
Agitador magnético con calentamiento, marca J.P.SELECTA,S.A. modelo
“AGIMATIC-N”
Balanza analítica Sertorius 2942, sensibilidad 0,0001g
Campana extractora de gases
Equipo de Espectroscopia Infrarroja, Marca SCIMITAR SERIES modelo
VARIAN 2000 FT-IR
Equipo para baño maría, marca J.P.SELECTA modelo UNIMEBA-401
Equipo para destilación con rotavapor VACUUBRAND modelo GMBH+CO –
D97877
Estufa, marca LAB-LINE modelo L-C oven 3513-1
Lámpara portátil de luz ultravioleta UV 254/336nm, marca Merck
Micropipeta 100-1000 µL EPPENDORF modelo RESEARCH
Micropipeta 20-200 µL marca, EPPENDORF modelo RESEARCH.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
15
2.2. MÉTODO
2.2.1.Síntesis de fármacos de doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes
y antiinflamatorios no esteroideos
La síntesis de los compuestos 2-(dietilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato y 2-
(dietilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato fueron preparados en 2 etapas: la síntesis
del cloruro de ácido y la formación del ester.
2.2.1.1.Síntesis del cloruro de ácido: cloruro de acetilsaliciloil
En un matraz esférico se añadió 1 g del ácido acetilsalicílico y se disolvió con 5 mL
de tolueno seco. Se acopla un refrigerante a reflujo y, a través del mismo, se agrega
1mL de cloruro de tionilo. La mezcla se calienta suavemente con una manta
calefactora manteniendo una ebullición moderada por un periodo de 3 horas y se
deja enfriar a temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de disolvente y el cloruro
de tionilo sobrante a través de un rotavapor, el cloruro de ácido obtenido se disolvió
en 20 mL de cloroformo seco sin alcohol y se añadió 2 g de carbonato de potasio
anhidro (8)
.
2.2.1.2.Síntesis del ester: 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo y 2-
(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo
En paralelo se procedió a disolver el aminoalcohol (un equivalente de 20 mmol) en
10 mL de cloroformo seco sin alcohol y se añadió el sistema anterior gota a gota a
temperatura ambiente (8)
.
La mezcla de reacción se volvió a agitar durante 15 minutos, y luego se sometió a
reflujo en baño maría durante 2 horas. El estimulo dio lugar a un residuo oleoso que
se seca al vacío. Se procedió a disolver lo sintetizado en 3 mL de anhídrido acético,
y agregar unas gotas de ácido sulfúrico concentrado (8)
.
Después se calentó a baño maría durante una hora, a la mezcla de reacción se le
añadió hielo picado, se basificó con bicarbonato sódico, se extrajo con cloroformo
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
16
(5x20) y se eliminó el disolvente completamente, obteniendo un aceite marrón
oscuro (8)
.
La sustancia obtenida se identificó por el método de cromatografía de capa fina,
preparando cromatofolios de 2 x 5 cm utilizando como fase móvil acetato de etilo:
ácido acético (4 mL : 1 mL) y teniendo como volumen de inyección 20 µl para así
determinar el factor de retención de los compuestos.
2.2.2. ANALISIS MEDIANTE ESPECTROFOTOMETRIA INFRARROJA
La lectura del espectro infrarrojo se realizó en el Equipo de Espectroscopia
Infrarroja, Marca SCIMITAR SERIES modelo VARIAN 2000 FT-IR
perteneciente al Laboratorio Multifuncional de la Facultad de Farmacia y
Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo.
El espectro infrarrojo nos facilitó información importante acerca de los grupos
funcionales presentes en la molécula sintetizada además de brindar una “huella
dactilar” del compuesto. Esta información se obtuvo a partir del espectro de
absorción de dicho compuesto al haberlo sometido a la acción de la radiación
infrarroja en el espectrofotómetro.
La absorción de radiación infrarroja por un compuesto a una longitud de onda
dada, origina un descenso en el %T, lo que se pone de manifiesto en el espectro en
forma de un pico o banda de absorción.
Se observó los grupos funcionales característicos del antiinflamatorio no
esteroideo, sin embargo la diferencia radica en observar bandas de absorción de
perteneciente al aminoalcohol.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
17
2.2.3. EVALUACION DE LA ACTIVIDAD ANTICOLINERGICA
La actividad anticolinérgica se determinó en íleon aislado de cobayo. Los
especímenes de Cavia porcellus de peso aproximado de 150-200 g se mantuvieron
en ayuno toda la noche, con agua a su disposición. Se alojaron de forma
independiente, se diseccionó el abdomen y se introdujo el íleon en una solución
Tyrode a 37 °C con ventilación. Se tensó una sección de tejido de 1,0-1,5 cm de
longitud (1 g). El tejido se estabilizó con lavados de solución de Tyrode fresca
cada 10 minutos y se registró la respuesta de los fármacos sintetizados frente a la
acetilcolina. A continuación, se permitió que el tejido este en contacto con la
solución de Tyrode que contiene los compuestos sintetizados o el sulfato de
atropina durante media hora y se volvió a registrar el efecto para acetilcolina. De
esta forma se comparo el registro de atropina con los compuestos sintetizados
frente a la actividad de la acetilcolina (8)
.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
18
III. RESULTADOS
Se sintetizó los fármacos de doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes y
antiinflamatorios no esteroideos mediante el proceso de esterificación obteniendo los
siguientes resultados:
Para el compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo (3A):
Rf = 0.3 (sílica gel, acetato de etilo: ácido acético,4:1)
Para el compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo (3B):
Rf = 0.5 (sílica gel, acetato de etilo: ácido acético,4:1)
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
19
3.1 SÍNTESIS DE FÁRMACOS DE DOBLE ACCIÓN A PARTIR DE
DERIVADOS DE AMINOALCOHOLES Y ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS
3.1.1. Síntesis del cloruro de ácido: cloruro de acetilsaliciloil
MECANISMO DE REACCION:
Esquema 1 Mecanismo de reacción de la conversión de un ácido carboxílico en
un cloruro de acido
(2)
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
20
3.1.2. Síntesis del ester: 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo y 2-
(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo
MECANISMO DE REACCION
Esquema 2 Mecanismo de reacción de la formación del ester
2
3A: 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo
3B: 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
21
3.2 ANALISIS MEDIANTE ESPECTROSCOPIA INFRARROJA
Tabla 1: Análisis del espectro infrarrojo del 2-hidroxibenzoato de 2-(dietilamino)etilo
O
O
N
CH3
CH3
OH
Grupos funcionales Literatura (cm-1
)* Encontrado( cm-1
)
Banda del grupo OH
(hidroxilo)
3230-3550 3376
Estiramiento Ar-H 3000 2971
Estiramiento C=C 1600 y 1475 1614 y 1459
Estiramiento (ester)
C=O
C-O
1735
1250 y 1050
1740
1250 y 1044
(*)Datos referentes a las deformaciones axiales de los grupos funcionales teóricamente
disponibles en http://www.science-and-fun.de/tools/
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
22
Tabla 2: Análisis del espectro infrarrojo del compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-
(dietilamino)etilo ( 3B)
O
O
N
CH3
CH3
O
O
CH3
Grupos funcionales Literatura (cm-1
)* Encontrado( cm-1
)
Banda del grupo OH
(hidroxilo)
3230-3550 -------
Estiramiento Ar-H 3000 2974
Estiramiento C=C 1600 y 1475 1606 y 1484
Estiramiento (ester)
C=O
C-O
1735
1250 y 1050
1740
1251 y 1050
Estiramiento del grupo
acetilo
1769 1800
(*)Datos referentes a las deformaciones axiales de los grupos funcionales teóricamente
disponibles en http://www.science-and-fun.de/tools/
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
23
Tabla 3: Análisis del espectro infrarrojo del 2-hidroxibenzoato de 2-(dimetilamino)etilo
(*)Datos referentes a las deformaciones axiales de los grupos funcionales teóricamente
disponibles en http://www.science-and-fun.de/tools/
O
O
N
CH3
CH3
OH
Grupos funcionales Literatura (cm-1
)* Encontrado( cm-1
)
Banda del grupo OH
(hidroxilo)
3230-3550 3358
Estiramiento Ar-H 3000 2970
Estiramiento C=C 1600 y 1475 1614 y 1459
Estiramiento (ester)
C=O
C-O
1735
1250 y 1050
1740
1250 y 1044
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
24
Tabla 4: Análisis del espectro infrarrojo del 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo
(3A)
O
O
N
CH3
CH3
O
O
CH3
Grupos funcionales Literatura (cm-1
)* Encontrado( cm-1
)
Banda del grupo OH
(hidroxilo)
3230-3550 -------
Estiramiento Ar-H 3000 2978
Estiramiento C=C 1600 y 1475 1607 y 1452
Estiramiento (ester)
C=O
C-O
1735
1250 y 1050
1746
1251 y 1050
Estiramiento del grupo
acetilo
1769 1826
(*)Datos referentes a las deformaciones axiales de los grupos funcionales teóricamente
disponibles en http://www.science-and-fun.de/tools/
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
25
3.3 EVALUACION DE LA ACTIVIDAD ANTICOLINERGICA
Figura 1: Contracción en respuesta a la acetilcolina y relajación frente a la atropina
Periodo de estabilización Acción colinérgica
Acción anticolinérgica
ACh ATROPINA
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
26
Contracción en respuesta a la acetilcolina y relajación frente a la atropina
Figura 2: Contracción en respuesta a la acetilcolina y relajación frente al 2-
(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo (3A)
Acción colinérgica Acción anticolinérgica
Periodo de estabilización ACh 3A
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
27
Figura 3: Contracción en respuesta a la acetilcolina y relajación frente al 2-(acetiloxi)benzoato
de 2-(dietilamino)etilo (3B)
Acción colinérgica Acción anticolinérgica
3B ACh
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
28
IV. DISCUSIÓN
La sustitución nucleofílica directa en el grupo acilo de un ácido carboxílico es
difícil de obtener en el laboratorio, el –OH es un mal grupo saliente; así que por
lo general es necesario aumentar la reactividad del ácido, ya sea utilizando un
ácido fuerte como catalizador para protonar el grupo carboxílico y hacerlo un
mejor electrófilo, o convirtiendo el grupo –OH en un mejor grupo saliente (19)
.
De esta forma se hizo reaccionar el ácido acetilsalicílico con cloruro de tionilo
para formar un compuesto que posee una mayor reactividad para obtener el ester
deseado.
La conversión de un ácido carboxílico hacia un cloruro de ácido ocurre por un
mecanismo de sustitución nucleofílica de acilo que se presenta en el Esquema 1.
La reacción ocurre a través de una sustitución nucleofílica en el grupo acilo en la
que el ácido carboxílico se convierte primero en un intermediario clorosulfito,
(II), por lo que reemplaza el –OH del ácido con un mejor grupo saliente. El
clorosulfito entonces reacciona con un ión cloruro nucleofílico generando el
compuesto 2.
El primer paso envuelve un ataque al grupo tionilo por el oxígeno del carbonilo
actuando como una base de lewis; el producto protonado del primer paso es un
poderoso electrófilo, entonces el ion cloro puede abstraer un hidrogeno dando un
compuesto no muy estable; para después eliminar el grupo SO2 y HCl en un
proceso irreversible para completar su estabilización.
El ataque nucleofílico sobre un compuesto de acilo plano de estructura trigonal o
sp2 supone un estado de transición relativamente libre de impedimento que
conduce a un intermediario tetraédrico o sp3, puesto que el carbonilo es no
saturado la unión del nucleófilo solo requiere la ruptura del enlace débil, con la
ubicación de una carga negativa sobre un átomo bien dispuesto a aceptarla, para
este caso el oxígeno (19) (20) (22)
.
La formación del cloruro de acido es importante debido al aumento de
reactividad del compuesto de partid; beneficiando así el proceso de
esterificación(19) (20) (22)
.
No obstante es necesario la rápida utilización del cloruro de acido sintetizado
debido a una baja estabilidad en solución de este compuesto por ser altamente
sensible a una hidrolisis acuosa retornando a la sal del acido carboxílico.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
29
Esta reacción de hidrolisis es un proceso irreversible típico de sustitución
nucleofílica en el grupo acilo y comienza por el ataque del agua en el grupo
carbonilo del cloruro de acido. El intermediario tetraédrico experimenta la
eliminación del Cl- y la pérdida del H
+ para dar como producto el ácido
carboxílico más HCl (19) (20) (22)
.
Esquema 3 Mecanismo de reacción de la posible hidrolisis del cloruro de ácido
hasta acido carboxílico
Una vez generado el derivado de acido carboxílico, este es utilizado para generar
un ester teniendo como reactantes el cloruro de acido y un aminoalcohol. El
mecanismo de reacción de la esterificación involucra reacciones de adición y
eliminación nucleofílica resultando en el desplazamiento de un nucleófilo por
otro.
La reacción ocurre por la presencia de un buen grupo saliente, el cual se ve
altamente afectado en el momento de la adición de un nucleófilo al grupo
carbonilo del derivado de acido resultando en un intermediario tetraédrico, VI, en
de este modo el par electrónico del oxigeno de este intermediario desplaza al
grupo saliente generando el nuevo compuesto carbonílico 3 (19) (20) (22)
.
En este mecanismo de reacción de adición y eliminación nucleofílica el primer
paso es determinante de la velocidad de reacción, estando estrechamente limitado
por los factores estéricos y electrónicos (19) (20) (22)
.
De acuerdo con los factores estéricos el alcohol que se esta utilizando es un
alcohol primario que tendría una mejor opción a reaccionar que los secundarios y
terciarios, por otro lado se tiene la presencia de un grupo amino terciario
perteneciente al aminoalcohol el cual no es impedimento para la formación del
ester.
Los factores electrónicos están estrechamente relacionados con la estructura y
estabilidad de las formas resonantes de los compuestos, de esta manera se tiene lo
siguiente:
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
30
Esquema 4 Estructura y estabilidad del cloruro de acido, ester y amidas
En los compuestos del tipo amida se tiene que el nitrógeno al ser menos
electronegativo que el oxigeno o el cloro, este puede aguantar una carga positiva
mejor que otros grupos salientes brindando mayor estabilidad que los esteres que,
al generarse una carga positiva sobre el oxigeno, este no le es beneficioso llevar
la carga positiva al ser mas electronegativo que el nitrógeno. Con relación de los
cloruros de acilo, al generarse un efecto fuertemente polar por el átomo de cloro
induce una desestabilización por la interacción carbono-cloro que es una de las
más desfavorables de la serie (19) (20) (22)
.
Además esto se ve reflejado en las longitudes de enlace del grupo carbonilo de
las amidas y esteres que tiene un carácter de doble enlace acortando las distancias
mas que las que poseen los cloruros de acilo, comportándose estos como los
mejores grupos salientes (19) (20) (22)
.
Mejo
r grup
o salien
te
Incr
emen
ta la
est
abili
zaci
ón
po
r re
son
anci
a
AMIDAS
ESTERES
CLORUROS
DE ACIDO
FORMAS DE RESONANCIA DE ALTA ENERGIA
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
31
Esquema 5 Longitud de enlace del grupo carbonilo de amidas, esteres y cloruro
de acido
En los espectros obtenidos de la región del infrarrojo se observa en la Tabla N° 1
las señales espectrales correspondientes al 2-hidroxibenzoato de 2-
(dietilamino)etilo, que es el producto de la esterificación del ácido acetilsalicílico
y el 2-dietilaminoetanol, en este producto obtenido se evidencia las señales
características pertenecientes al grupo ester entre los 1740 cm-1
(C=O),1250 cm-1
y 1044cm-1
(C-O), sin embargo se identifica una señal resaltante en los 3376 cm-1
,
que nos indica fuertemente la banda correspondiente a un grupo hidroxilo. Esto
es consecuencia de una hidrolisis del grupo acetil del ácido acetilsalicílico en el
proceso de esterificación con el aminoalcohol, siendo conveniente acetilar al
compuesto obtenido.
En la Tabla N°2 se tiene el compuesto 3B, obtenido de la acetilación con
anhídrido acético a 40°C en condiciones acidas. Siendo necesario para satisfacer
los requisitos estructurales para su función antinflamatoria.
De manera similar ocurre para el compuesto 3A, evidenciándose según las Tablas
N°3 y N°4, teniendo como diferencia principal la variación del radical dimetil
correspondiente al compuesto 3A y dietil para el compuesto 3B.
En este trabajo también se evaluó la actividad anticolinérgica de los compuestos
sintetizados. Se escogió un modelo farmacológico in vitro con intestino de
cobayo, descrito ampliamente para reproducir algunas características de la vía de
administración oral con fines de estudiar las propiedades anticolinérgicas.
Por naturaleza intrínseca, el íleon de cobayo mantiene una baja contracción
espontanea la cual es posible aumentar con diversos espasmógenos, entre otros
acetilcolina a dosis convenientes. En el diseño de este trabajo se eligió como
espasmógeno la acetilcolina por considerarla como el principal mensajero
químico estimulante de la contracción del intestino. Además la acetilcolina es
capaz de modular la actividad de sus propias terminales colinérgicas y su
respuesta puede tener valor para la posible aplicación terapéutica en la regulación
de la motilidad del intestino (25)
.
Fue necesario adecuar el ensayo de contracción-relajación, es por ello que fue
probado con atropina como agente anticolinérgico. Una de las principales
propiedades farmacológicas de la atropina es la de antagonizar los receptores
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
32
muscarínicos, siendo su efecto principal en el intestino delgado la relajación
(Hardman y cols,2003) (25)
.
La atropina es el fármaco mas potente del grupo de los compuestos
antiespasmódicos, de esta forma se demostró que en presencia de atropina la
acetilcolina produjo una respuesta dependiente de concentración, lo que indico
que la atropina inhibió la acción de la acetilcolina, así se observo el mismo
comportamiento de acción por parte de los compuestos 2-(acetiloxi)benzoato de
2-(dimetilamino)etilo y 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo.
.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
33
V. CONCLUSIONES
1. Se sintetizó 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo y 2-
(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo mediante el proceso de
esterificación con un rendimiento del 57.2%, con un índice de refracción de
1.445 y 1.464 respectivamente.
2. Se identificó los grupos funcionales de los compuestos 2-(acetiloxi)benzoato
de 2-(dimetilamino)etilo y 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo por
espectrofotometría infrarroja.
3. Se demostró la actividad anticolinérgica de los compuestos 2-
(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo y 2-(acetiloxi)benzoato de 2-
(dietilamino)etilo en un modelo farmacológico de órgano de íleon aislado.
4. El compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo mostró una mayor
actividad frente al compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
34
VI. RECOMENDACIONES
1. Aplicar esta metodología para diversos AINEs que tengan un grupo
carboxílico terminal.
2. Incluir otro tipo de radicales que puedan potenciar la actividad
anticolinérgica en la sustitución del grupo amino terciario, así mismo
investigar el comportamiento de una amina cuaternaria en lugar de la
terciaria.
3. Ensayar la variación de la actividad antiinflamatoria al variar los
sustituyentes del grupo amino.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
35
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. E.de Oliveira Vizioli.: Ensaios pré-clínicos de híbridos ftalimídicos e pró-fármacos
taurínicos derivados de antiinflamatórios não esteróides. Universidade Estadual
Paulista “Júlio de Mesquita filho” Faculdade de ciências farmacêuticas. Campus de
Araraquara.2009
2. T. Costa Contente.: Planejamento e estudo da viabilidade de obtenção do pró-
fármaco recíproco nitrofuralalendronato potencialmente antichagásico. Universidade
estadual paulista “Júlio de Mesquita filho” Faculdade de ciências farmacêuticas.
Campus de Araraquara.2006
3. B. Manong; P.D Sharma.:Design, synthesis and evaluation of diclofenac-antioxidant
mutual prodrugs as safer NSAIDs. Indian Journal of Chemistry. Vol 48B,
September 2009,pp1279-1287.
4. Chung Man Chin .:O PROCESSO DE LATENCIAÇÃO NO PLANEJAMENTO
DE FÁRMACOS. Departamento de Fármacos e Medicamentos - Faculdade de
Ciências Farmacêuticas – UNESP.1998
5. Frisancho Velarde,Oscar.: Gastroenteropatía por Antiinflamatorios no esteroideos.
Topicos selectos en Medicina Interna.Gastroenterologia.2005
6. Yadav MR, Halen PK, Chagti KK, Hemalatha B, Giri.:A Novel approach towards
therapeutic optimization of diclofenac. ARS Pharmaceutica (In Press) 2005.
7. Escalona et., al ;Introducción al diseño de Fármacos, Departamento de Medicina
Interna, Servicio de Infectología, Facultad de Farmacia, Universidad de Oriente [On
Line]. Disponible en: ˂ http://www.fq.uh.cu/investig/lqct/imagenes2/diseno.pdf˃
[Fecha de Acceso: 10 de mayo del 2011].
8. Whitehouse W, RainsfordKD.:Esterification of acidic anti-inflammatory drugs
suppress their gastro toxicity without adversely affecting their anti-inflammatory
activity in rats. J. Pharm. Pharmacol. 1980; 32:795-796.
9. F. Silverstein, DY Graham, JR Senior et al. “Misoprostol reduces serious
gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving
nonsteroidal anti-inflammatory drugs”, Ann Intern Med 1995; 123: 241-49.
10. Salvatierra G, De la Cruz L, Paulino M, Vidal V,Hemorragia digestiva alta no
varicial asociada al uso de antiinflamatorios no esteroideos en Lima Metropolitana.
RevGastroenterolPerú 2006;26:13-20.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
36
11. García Rodríguez LA, Hernández Díaz S. Risk of uncomplicated peptic ulcer among
users of aspirinand nonaspirinnonsteroidalanti-inflammatory drugs. Am J Epidemio
2004;159:23-31
12. J. Labenz, et al. “Primary prevention of diclofenac associated ulcers and dyspepsia
by omeprazole or triple therapy in H pylori positive patients: a randomized, double
blind, placebo controlled, clinical trial”, GUT 2002; 51: 329-37.
13. Faich G, Goldstein JL “Gastrointestinal Toxicity with celecoxibvs non steroidal
anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS
study: a randomized controlled trial”, JAMA 2000; 284(10) : 1247-55.
14. AL Blum, W Bolten “Comparison of upper gastrointestinal toxicity of robecoxib
and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. For the VIGOR study group”
NEJM 2000; 343(21):1520-28.
15. Singh G, et al.: Naproxen use increases the risk for complicated gastroduodenal
ulcers in a dose-dependent fashion. ACG. Octubre 2009; Abstract P.55
16. Patrick, G.L. An introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press,
New York, EstadosUnidos, 2001
17. Thornber, C.W. Isosterism and molecular modification in drug design. Chem. Soc.
Rev. 1979, 8, págs. 563-580
18. C.AvendañoLopez.: Introducción a la Química Farmacéutica.2°edic.edit
MacGRAW-Hill. Pag342-346.2001
19. Peter Sykes.:A guidebook to mechanism in organic chemistry.Edit longman
Scientific & Tecnical. Cambridge.1985
20. Experimentación en síntesis química 1parte b (químic orgánica)(Curso 2009-2010).
Universidad Complutense de Madrid Departamento de Química Orgánica I.
Facultad de Ciencias Químicas Ciudad Universitaria s/n, 28040 Madrid.
21. Henry Watts. Longman, Green, Roberts & Green.: Resource Book for Sixth-Form
Practical Chemistry. Department of Chemistry. The Chinese University of Hong
Kong. Volumen 3. 1990
22. Curso breve de química orgánica. William Linstromberg. Edit Reverté.S.A. España
1979
23. A.Carey.:Advance Organic Chemistry.Part A:Structure and Mechanisms.Fifth
Edition.University of Virgin.2007
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
37
24. Angel Mazón Ruiz .:Resolucion Cinetica de alcohols y ácidos carboxilicos via
reacciones de esterificación y Sintesis de alfa-aminoacidos via alilaciones
catalizadas por paladio.Facultad de ciencias.Universidad de Alicante.España.1996
25. Serrano Gallardo,L.Benjamin.:Actividad antiespasmódica de extractos de plantas
medicinales en preparaciones de ileon de cobayo. Facultad de Medicina.Universidad
autónoma de Nuevo León. España.2005
26. Gallardo Godoy, Alejandra.:Sintesis de derivados de feniletilamina como
potenciales inhibidores de la enzima Monoamino-oxidasa (MAO).Tesis de
doctorado.Universidad de Chile. Santiago.2003
27. Geissman.T.A.:Principios de Química Orgánica.Edit Reverte.S.A.2°edic.España
1974
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
38
ANEXO 1
Tabla 5: Datos físico-químicos de los compuestos sintetizados
Compuesto Índice de
refracción
Densidad RF
3A 1.445 1.1435 0.3
3B 1.464 1.1558 0.5
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
39
FOTOS
Figura 1: Espectro infrarrojo (ʋ cm-1
) del 2-hidroxibenzoato de 2-(dietilamino)etilo
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
40
JURADO
Figura 2: Espectro infrarrojo (ʋ cm-1
) del 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo ( 3B)
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
41
Figura 3: Espectro infrarrojo (ʋ cm-1
) del 2-hidroxibenzoato de 2-(dimetilamino)etilo
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
42
Figura 4: Espectro infrarrojo (ʋ cm-1
) del 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo (3A)
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
43
Figura 5: Obtención del cloruro de acetilsaliciloil
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
44
Figura 6: Reacción del aminoalcohol y el cloruro de acido
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
BIBLIO
TECA D
E FARMACIA
Y B
IOQUIM
ICA
45
Figura 7: Producto final obtenido en fase clorofórmica.
Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
Recommended