Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med...

Sodyum Glukoz Transporter

(SGLT) İnhibitörleri

Dr. Yunus Erdem

Hacettepe Üniversitesi

Nefroloji Bilim Dalı

N Engl J Med 2010:362:2102-12

Düşük sodyum, düşük kalorili diet

Düşük kan basıncı

Kilo verme ile

sempatik

aktivitede

azalma

Büyük arterlerin

katılığında düzelme

Renal sodyum

atılımında düzelme

Periferik dirençde azalma

Azalmış abdominal yağ

Yaşam Tarzı Değişiklikleri ve Metabolizma

Circulation. 2010;121:2398-2406

Diyette Şekerin Azaltılması ve Kan Basıncı

Sist

olik

KB

de

ğişi

mi

Diy

asto

lik K

B d

eği

şim

iH

ipe

rtan

siyo

nd

ann

orm

ota

nsi

yon

a ge

çiş

%

Şeker tüketim grupları

Dolaşımdaki Glukoz Kaynağı

Diabet.Med. 27, 136–142 (2010)

Hepatik katkı % 75-80Glukojenoliz % 45-50Glukoneojenez % 25-30

Renal katkı % 20-25Glukojenoliz 0Glukoneojenez% 20-25

NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170

Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811–823

İnsülin Eliminasyonu

Ekzojen insülinEndojen insülin≈ 30 ü/gün

İlk Geçiş Klirens% 40-50

Klirens% 30-80

Böbrekler ve glukoz

% 10 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-1

% 90 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-2

Günlük 180 g glukoz filtrasyonu

Glukoz atılımı yok

“SPLAY”

Tmg: 375 mg /dakika

Glukozüri için

teorik sınır 300 mg/dL

gerçek değer 180 mg/dL

Glomerülotübüler dengesizlikFonksiyonel

Morfolojik

René Santer, and Joaquim Calado CJASN 2010;5:133-141

İnsanda Sodyum Glukoz Taşıyıcılar (transporter)

SGLT (Sodium Glucose Transporters)

SGLT-1 SGLT-2

Yer Barsak, böbrek Böbrek

Şeker spesifitesiGlukoz /

galaktozGlukoz

Glukoz affinitesiYüksek

Km = 0.4 mM

Düşük

Km = 2 mM

Glukoz transport

KapasitesiDüşük Yüksek

Görev

Dietteki glukoz ve galaktozun

emilimi

Renal Glukoz emilimi

Renal Glukoz emilimi

Kidney Int. 2009;75:1272-1277.

SGLT Yapısı

René Santer, and Joaquim Calado CJASN 2010;5:133-141

©2010 by American Society of Nephrology

Lümen

Kan

Proksimal Tübül Hücresi

GLUT 2

Na+ Glukoz

Na+

K+

SGLT 2

Na/K ATPaz

Glukoz

SGLT-2 İnhibitörleri İlaç Durum

Dapagliflozin Türkiye, FDA, EMEA

Canagliflozin FDA, EMEA

Empagliflozin FDA, EMEA

Ipragliflozin Japonya

Luseogliflozin Japonya

Tofogliflozin Japonya

Ertugliflozin,

Remogliflozin

Sotagliflozin

NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170

Tübüler maksimum glukozreabzorbsiyonu

Plazma glukoz eşiği

Gliflozinler ve plazma glukoz düzeyimekanizmalar

Tip 2 Diyabet Normal Tip 2 Diyabet Normal

Böbrekler ve glukoz

% 10 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-1

% 90 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-2

Günlük 180 g glukoz filtrasyonu

Glukoz atılımı 60-80 gramSGLT 2 inhibisyonu ile

Teorik atılım vs gerçek atılım

Kardiyovasküler risk tedavisi

•Ara son noktalar

•Morbidite/Mortalite

•Etkinlik

SGLT2 inhibitörleri T2 DM hastalarında

-diet ve egzersiz

-Diğer oral hipoglisemik ajanlara ek olarak (metformin, sulfonilüre, pioglitazon, (DPP-4) inhibitörleri)

-Üçlü oral tedavide

-insulin tedavisi ile birlikte

etkindir

SGLT-2 İnhibitörleri ve Etkinlik

Drugs (2015) 75:33–59

Canagliflozin (n: 483) vs glimepiride (n: 482)albuminüri

JASN doi:10.1681/ASN.2016030278

Tüm hastalar İ acr ≥ 30 mg/g

glimepiride

canagliflozin

Canagliflozin vs glimepirideeGFR

JASN doi:10.1681/ASN.2016030278

Kan şekeri

Kan basıncı

Kilo

Empagliflozin ve Primer Sonlanım

Aylar

N Engl J Med 2015;373:2117-28

Major KV

Olay

Major KV

Olay +

Akut

Koroner

olay

KV ÖlümKKY

hastane

yatışı

Mİ İnme

N Engl J Med 2015;373:2117-28

Original Article

Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes

Christoph Wanner, M.D., Silvio E. Inzucchi, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Maximilian von Eynatten, M.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., Odd Erik Johansen, M.D.,

Ph.D., Hans J. Woerle, M.D., Uli C. Broedl, M.D., Bernard Zinman, M.D., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators

N Engl J MedVolume 375(4):323-334

July 28, 2016

N Engl J Med 2016;375:323-34.

Empagliflozin ve Renal ProgresyonHbA1C

Hb

A1

C

Haftalar

N Engl J Med 2016;375:323-34.

Empagliflozin ve Renal Progresyone

GFR

Haftalar

Gliflozin ve Kardiyovasküler KazanımMekanizma

•Azalma •Artış

•Glukoz

•İnsülin direnci

•Kan basıncı

•Vücut ağırlığı

•Arteryel katılık

•Ürik asit

•Plazma volümü

•SSS aktivitesi

•İnflamasyon ve oksidatif stres

•Albuminüri

•Anjiotensin 1-7

•Ketonlar

•Hematokrit

NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170

SGLT İnhibisyonu ve Ketoasidosis (?)Mekanizmalar

Dia Care 2016;39:1108-1114

Sunder Mudaliar et al. Dia Care 2016;39:1115-1122

©2016 by American Diabetes Association

SGLT İnhibisyonu ve Myokard Yakıt Metabolizmasında Değişim

•Genital mikotik infeksiyon

•Üriner infeksiyon

•Hafif GFR düşüklüğü

•Hipovolemi

•Nadir ketoasidosis

Diyabetiklerde Gliflozinin Yan Etkileri

Tübüllerde fazla şekerin zararı var mıdır?

N Engl J Med 2015;373:2117-28Supplementary Appendix

Empagliflozin ve İnfeksiyonlar

N Engl J Med 2016;375:323-34Supplementary Appendix

Empagliflozin ve Akut böbrek hasarı

Aylar

Akut böbrek yetmezliği

CJASN 2010;5:133-141

SGLT2 yi kodlayan SLC5A2 Geni Mutasyon Analizi

• Otozomal resesif SGLT-2 eksikliği

• Normal plazma glukozunda glikozüri

• Renal bozukluk yok

• Diyabet, üriner infeksiyon ve böbrek hastalığı

riskinde artış yok

Ailesel Renal Glikozüri

KBH’da Doz Ayarlaması

Guideline development groupNephrol. Dial. Transplant. 2015;30:ii1-ii142

Metformin

Risk Comparison for Seven Renal Outcomes.

Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323-334

Ther Adv in Endo and Metab. 2014;5(3):53-61

•İndirek etki •Direk etki

•İyi glisemik kontrol

•İnsülin düzeyinde azalma

•İnsülin duyarlığında düzelme

•Kilo kaybı

•Kan basıncında düşme

•Ürik asit düzeyinde azalma

•Hiperfiltrasyonun önlenmesi

•RAAS (?)

•Tübüler hipertrofinin önlenmesi

•Glukoz tübüler toksisitesinde azalma

•Nefrolityazis azalma (?)

Diyabetiklerde Dapagliflozinin Olası Renal Etkileri

possibly involve changes in arterial stiffness,26,27 cardiac function, and cardiac oxygen demand (in the absence of sympathetic-nerveactivation),26 as well as cardiorenal effects,21,26,28,29reduction in albuminuria,20,30 reduction in

uricacid,13-20 and established effects on hyperglycemia,weight, visceral adiposity, and blood pressure.13-20

N Engl J Med 2016;375:323-34.