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Stéatose et VIH. Lawrence Serfaty Service d’Hépatologie, INSERM U680 Hôpital Saint-Antoine. Strasbourg, 11-12 Octobre 2007. P Bonnard. G Pialoux. Bar les Aviateurs. VHC. Alcoolique. Stéatose. Non alcoolique. Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides - PowerPoint PPT Presentation
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Stéatose et VIHStéatose et VIHLawrence SerfatyLawrence Serfaty
Service d’Hépatologie, INSERM U680Service d’Hépatologie, INSERM U680Hôpital Saint-AntoineHôpital Saint-Antoine
Strasbourg, 11-12 Octobre 2007Strasbourg, 11-12 Octobre 2007
StéatoseStéatose
AlcooliqueAlcoolique
Non alcooliqueNon alcoolique
VHCVHC
Bar les AviateursBar les Aviateurs
P BonnardP Bonnard G PialouxG Pialoux
Stéatose non alcoolique Stéatose non alcoolique (NAFLD) (NAFLD) DéfinitionDéfinition
Stéatose hépatique : Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire accumulation intrahépatocytaire de triglycéridesde triglycérides
Stéato-hépatite Non Alcoolique Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas)
1ère cause: obésité1ère cause: obésité
Elément du syndrome Elément du syndrome d’insulino-résistanced’insulino-résistance Marchesini Hepatology 2003Marchesini Hepatology 2003
Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliquePrévalencePrévalence
10 à 20% de la population générale10 à 20% de la population générale
1ère cause d’élévation des transaminases1ère cause d’élévation des transaminases
Marchesini Hepatology Marchesini Hepatology 20032003
Bellantani, J Hepatol 2000Bellantani, J Hepatol 2000
Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliqueEtiologiesEtiologies
Causes métaboliques et nutritionnellesCauses métaboliques et nutritionnellesPrincipalesPrincipales Obésité 70 à 75 %Obésité 70 à 75 %
Diabète 40 à 50 %Diabète 40 à 50 %Hypertriglycéridémie 40 à Hypertriglycéridémie 40 à 50 %50 %
AutresAutres Dénutrition prolongéeDénutrition prolongéeAlimentation Alimentation parentéraleparentéraleCourts circuits Courts circuits digestifsdigestifs
Gastroplastie pour obésité Gastroplastie pour obésité morbidemorbideRésection étendue du grêleRésection étendue du grêle
Causes non métaboliquesCauses non métaboliquesMédicamentsMédicaments Corticoïdes, Corticoïdes,
méthotrexateméthotrexateTamoxifèneTamoxifène
Amiodarone, perhexiline, Amiodarone, perhexiline, nifédipinenifédipineDiltiazem, chloroquine, Diltiazem, chloroquine, hycanthonehycanthone
Agents toxiquesAgents toxiques Huiles toxiquesHuiles toxiques DiméthylformamideDiméthylformamideDiversDivers LipodystrophieLipodystrophie
VHCVHCA-A-betalypoprotéinémiebetalypoprotéinémie
Maladie de Weber -ChristianMaladie de Weber -ChristianDiverticulose avec pullulation Diverticulose avec pullulation microbiennemicrobienne
Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliquePhysiopathologiePhysiopathologie
Browning 2004
Stéato-hépatite
Stéatose Cirrhose CHC
Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliqueUn large spectre d’atteinte Un large spectre d’atteinte hépatiquehépatique
Le diagnostic de NASH est Le diagnostic de NASH est histologiquehistologique
Cytolyse et/ou GGT chronique inexpliquée Cytolyse et/ou GGT chronique inexpliquée (alcool, virus…)(alcool, virus…)
Terrain : obésité, diabèteTerrain : obésité, diabète Recherche d’un syndrome métaboliqueRecherche d’un syndrome métabolique Echographie hépatique : stéatose (> Echographie hépatique : stéatose (>
30 %)30 %) PBH : distinction entre stéatose pure, PBH : distinction entre stéatose pure,
d’évolution bénigne, et NASH d’évolution d’évolution bénigne, et NASH d’évolution potentiellement cirrhogènepotentiellement cirrhogène
intérêt des marqueurs non invasifsintérêt des marqueurs non invasifs
Marqueurs indirects de Marqueurs indirects de NASHNASH
NASHNASH– Score de Dixon : HTA + ALAT + HOMAScore de Dixon : HTA + ALAT + HOMA– CRP ultra sensibleCRP ultra sensible– Steatotest, NASH testSteatotest, NASH test– Adipokines sériquesAdipokines sériques
FibroseFibrose– Age > 55 ansAge > 55 ans– BMI > 30BMI > 30– DiabèteDiabète– AST/ALTAST/ALT– FibroscanFibroscan
Dixon et al, Gastroenterology 2004Targher et al, J Hepatol 2006
Poynard et al, BMC Gastroenterol 2006Lui et al, Hepatology 2004
Lemoine et al, J Hepatol 2005Angullo et al, Hepatology 1999
De Ledinghen V et al, DDW 2006
Stéatose non alcooliqueStéatose non alcooliqueUn diagnostic pas à pasUn diagnostic pas à pas
Patients à risquePatients à risque
Stéatose pureStéatose pure NASHNASHMarqueurs de NASHMarqueurs de NASH
Fibrose Fibrose ouiouiFibrose Fibrose nonnonMarqueurs de fibroseMarqueurs de fibrose
Stéatose Stéatose ouiouiStéatose Stéatose nonnonMarqueurs de stéatoseMarqueurs de stéatose
Traitement de la NASHTraitement de la NASH Correction des facteurs de risqueCorrection des facteurs de risque
– Régime + exercice physique, chirurgie Régime + exercice physique, chirurgie bariatrique (BMI > 35)bariatrique (BMI > 35)
– Equilibre d’un diabèteEquilibre d’un diabète
Traitement Traitement hépatoprotecteur/antioxydanthépatoprotecteur/antioxydant– Acide ursodésoxycholiqueAcide ursodésoxycholique– Vitamine EVitamine E– Silymarine, fibrates, statinesSilymarine, fibrates, statines
Traitements insulinosensibilisantsTraitements insulinosensibilisants– MetformineMetformine– Glitazones (pioglitazone, roziglitazone)Glitazones (pioglitazone, roziglitazone)– RimonabantRimonabant
InsulinorésistancInsulinorésistancee
LipogénèseLipogénèse
InflammationInflammation
FibroseFibrose
Glitazones Glitazones (TZD)(TZD)
NASHNASH
Traitement de la NASH: agonistes Traitement de la NASH: agonistes PPARPPAR
Evolution des lésions de NASH Evolution des lésions de NASH sous pioglitazonesous pioglitazone
05
101520253035404550
Stéatose Nécroinfl Fibrose
PioglitazonePlacebo
*Réduction du score Kleiner ≥ 2
VHC(VHB?)
MédicamentsNRTI
IP
LipodystrophieAnomalies
métaboliques
Stéatose hépatique
Stéatose non alcoolique chez Stéatose non alcoolique chez le patient VIHle patient VIH
VHC(VHB?)
MédicamentsNRTI
IP
LipodystrophieAnomalies
métaboliques
Stéatose hépatique
Stéatose non alcoolique chez Stéatose non alcoolique chez le patient VIHle patient VIH
Stéatose hépatique au cours Stéatose hépatique au cours de l’hépatite Cde l’hépatite C
Fréquence: 50 % à 65 % des patientsFréquence: 50 % à 65 % des patientsGoodman et al Semin Liver Dis 1995
Stéatose métabolique et virale Stéatose métabolique et virale (génotype 3)(génotype 3)
Fartoux et al Gut 2005Fartoux et al Gut 2005
Facteur de progression vers la fibroseFacteur de progression vers la fibroseAdinolfi et al Hepatol 2001Fartoux et al Hepatology 2005
Stéatose hépatique chez le patient Stéatose hépatique chez le patient coinfecté VIH-VHCcoinfecté VIH-VHC
n = 106 patients biopsiésn = 106 patients biopsiés---> 56 % de stéatose---> 56 % de stéatose
La sévérité de la stéatose est corrélé au La sévérité de la stéatose est corrélé au degré de fibrosedegré de fibrose
Facteurs de risque de fibrose indépendants:Facteurs de risque de fibrose indépendants:- BMI, BMI, - Taux bas HDL, Taux bas HDL, - HyperTGHyperTG- LipodystrophieLipodystrophie- Génotype 3Génotype 3
Marks et al JID Dec, 2005
VHC(VHB?)
MédicamentsNRTI
IP
LipodystrophieAnomalies
métaboliques
Stéatose hépatique
Stéatose non alcoolique chez Stéatose non alcoolique chez le patient VIHle patient VIH
Stéatose hépatique Stéatose hépatique Rôle des NRTIRôle des NRTI
Toxicité mitochondriale (D4T, AZT,ddI )Toxicité mitochondriale (D4T, AZT,ddI )
NRTI inhibent l’ADN polyméraseNRTI inhibent l’ADN polymérase- inhibition de la réplication de l’ADNmtinhibition de la réplication de l’ADNmt- Déplétion en ADNmtDéplétion en ADNmt- Altération des fonctions d’oxydation Altération des fonctions d’oxydation
mitochondrialemitochondriale
---> production d’ERO et produits de péroxydation ---> production d’ERO et produits de péroxydation lipidique lipidique
---> production de pyruvate et de lactate---> production de pyruvate et de lactate
Lewis 1998, Asuncion et al 1998, Szabados Lewis 1998, Asuncion et al 1998, Szabados et al 1999et al 1999
Steatose microvésiculaire induite par le Steatose microvésiculaire induite par le d4td4t
Le ritonavir est stéatogène chez Le ritonavir est stéatogène chez l’animall’animal
Riddle et al. J Biol Chem 2001
SREBP-1 precursor
mSREBP-1 Chow-fed mice
mSREBP-1 Mice fed a Western type diet
SREBP-2
Chow-fed mice 10 days
Mice fed a Western type diet 10 days
VHC(VHB?)
MédicamentsNRTI
IP
LipodystrophieAnomalies
métaboliques
Stéatose hépatique
Stéatose non alcoolique chez Stéatose non alcoolique chez le patient VIHle patient VIH
Syndrome de lipodystrophie acquis Syndrome de lipodystrophie acquis du patient VIH et anomalies du patient VIH et anomalies
hépatiqueshépatiques25 patients non alcooliques, non coinfectés 25 patients non alcooliques, non coinfectés
Hypertransaminasémie (2N) : 50% des Hypertransaminasémie (2N) : 50% des patientspatients
Stéatose hépatique évaluée Stéatose hépatique évaluée radiologiquement :radiologiquement :
- corrélée à la lipodystrophie - corrélée à la lipodystrophie
- Et au degré d’insulinorésistance- Et au degré d’insulinorésistance
Pas d’évaluation histologiquePas d’évaluation histologiqueSutinen et al AIDS 2002
NASHAutresFoie N
57%57%14,5%14,5%
28,5%28,5%
Histologie hépatique chez les Histologie hépatique chez les patients VIH ayant une cytolyse patients VIH ayant une cytolyse
inexpliquéeinexpliquée
Lemoine et al AIDS 2002
CONCLUSIONCONCLUSION
La stéatose est fréquemment observé La stéatose est fréquemment observé chez le patient VIH,chez le patient VIH,
Potentiellement grave en cas Potentiellement grave en cas d’association à des lésions fibro-d’association à des lésions fibro-inflammatoires,inflammatoires,
En dehors de toute consommation En dehors de toute consommation alcoolique, elle est favorisée par:alcoolique, elle est favorisée par:
- La co-infection virale (VHC +++)La co-infection virale (VHC +++)- HAARTHAART- Le syndrome de LipodystrophieLe syndrome de Lipodystrophie- Les troubles du métabolisme glucido-lipidiqueLes troubles du métabolisme glucido-lipidique
Conséquences Conséquences pratiquespratiques
Quand envisager la PBHQuand envisager la PBH ? ?
1) Co-infection virale C1) Co-infection virale C- Multiplicité des lésions Multiplicité des lésions
hépatiqueshépatiques- La stéatose (métabolique) est La stéatose (métabolique) est
un facteur de résistance à la un facteur de résistance à la bithérapiebithérapie
- Taux de réponse faibles chez Taux de réponse faibles chez le coinfectéle coinfecté
Quand envisager la PBHQuand envisager la PBH ? ?
2) Elévation chronique et inexpliquée 2) Elévation chronique et inexpliquée des transaminases ( > 2N) chez le des transaminases ( > 2N) chez le patient VIH lipodystrophiquepatient VIH lipodystrophique
- Fréquence des lésions de NASHFréquence des lésions de NASH- Marqueurs de NASH en cours Marqueurs de NASH en cours
d’évaluationd’évaluation
Quel traitement proposer ?Quel traitement proposer ?
Chez le coinfectéChez le coinfectéModifier le HAARTModifier le HAARTBithérapie ± insulinosensibilisant ?Bithérapie ± insulinosensibilisant ?
Chez le VIH LD avec NASHChez le VIH LD avec NASHModifier le HAARTModifier le HAARTInsulinosensibilisant: glitazones ou Insulinosensibilisant: glitazones ou metformine ?metformine ?
- efficacité des glitazone dans la NASH chez VIH -- efficacité des glitazone dans la NASH chez VIH -- diminution des transaminases chez les VIH LD - diminution des transaminases chez les VIH LD
traités par traités par glitazone ou metformineglitazone ou metformineSutinen et al Antiviral Therapy 2003Hadigan et al Ann Intern Med 2004Van Mijk et al Ann Intern Med 2005
ETUDE CONTROLEE RANDOMISEE ETUDE CONTROLEE RANDOMISEE COMPARANT L’EFFET DE LA COMPARANT L’EFFET DE LA
PIOGLITAZONE PIOGLITAZONE VERSUSVERSUS PLACEBO PLACEBO DANS LA STEATOHEPATITE NON DANS LA STEATOHEPATITE NON
ALCOOLIQUE CHEZ LES PATIENTS ALCOOLIQUE CHEZ LES PATIENTS VIH SOUS HAARTVIH SOUS HAART
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