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TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCRO
ETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Hugo Clemente
Trombose associada ao cancro (TAC)
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Trombose associada ao cancro (TAC)
• Doentes com cancro têm risco 4-7x superior de TEV
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Trombose associada ao cancro (TAC)
• Doentes com cancro têm risco 4-7x superior de TEV
• 4-20% dos doentes oncológicos desenvolvem TEV (incidência anual
0,5%), com tendência crescente (diagnóstico, QT)
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Trombose associada ao cancro (TAC)
• Doentes com cancro têm risco 4-7x superior de TEV
• 4-20% dos doentes oncológicos desenvolvem TEV (incidência anual
0,5%), com tendência crescente (diagnóstico, QT)
• Distúrbios da hemostase comuns nos doentes com cancro –
hipercoagulabilidade (subclínica) » vias comuns?
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Trombose associada ao cancro (TAC)
• Doentes com cancro têm risco 4-7x superior de TEV
• 4-20% dos doentes oncológicos desenvolvem TEV (incidência anual
0,5%), com tendência crescente (diagnóstico, QT)
• Distúrbios da hemostase comuns nos doentes com cancro –
hipercoagulabilidade (subclínica) » vias comuns?
• Aumento significativo da morbi-mortalidade dos doentes
oncológicos
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Mukai 2018
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Mukai 2018
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Mukai 2018
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Mecanismos fisiopatológicos da TAC
• Não estão completamente esclarecidos
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Mecanismos fisiopatológicos da TAC
• Não estão completamente esclarecidos
• Complexos emultifactoriais
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Mecanismos fisiopatológicos da TAC
• Não estão completamente esclarecidos
• Complexos e multifactoriais
• Interacção entre as células tumorais, as células normais do
hospedeiro e o sistema da coagulação.
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Mecanismos fisiopatológicos da TAC
• Não estão completamente esclarecidos
• Complexos e multifactoriais
• Interacção entre as células tumorais, as células normais do
hospedeiro e o sistema de coagulação.
• As células tumorais adquirem capacidade de activar o sistema da
coagulação através dos mesmos oncogenes responsáveis pela
transformação neoplásica
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Mecanismos fisiopatológicos da TAC
• Não estão completamente esclarecidos
• Complexos e multifactoriais
• Interacção entre as células tumorais, as células normais do
hospedeiro e o sistema de coagulação.
• As células tumorais adquirem capacidade de activar o sistema da
coagulação através dos mesmos oncogenes responsáveis pela
transformação neoplásica
• Os mecanismos associados à TAC contribuem para a progressão da
doença oncológica
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Mecanismos fisiopatológicos da TAC
• Expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais
• Indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do hospedeiro
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Mecanismos fisiopatológicos da TAC
• Expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais
o Factor tecidual
o Cancer procoagulant
o MPs
o Heparanase
• Indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do hospedeiro
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Mecanismos fisiopatológicos da TAC
• Expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais
o Factor tecidual
o Cancer procoagulant
o MPs
o Heparanase
• Indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do hospedeiro
o Libertação de citocinas inflamatórias (FNT-α, IL1b)
o Produção de factores pro-angiogénicos (VEGF, bFGF, G-CSF)
o Estimulação da agregação plaquetar (ADP, trombina)
o Expressão demoléculas de adesão / receptores de superfície
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Falanga 2017
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Factor tecidual
• Expresso por vários tumores sólidos e hematológicos
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Factor tecidual
• Expresso por vários tumores sólidos e hematológicos
• Níveis associados com a agressividade tumoral
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Factor tecidual
• Expresso por vários tumores sólidos e hematológicos
• Níveis associados com a agressividade tumoral
• Regula a neovascularização tumoral através da expressão de
VEGF
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Factor tecidual
• Expresso por vários tumores sólidos e hematológicos
• Níveis associados com a agressividade tumoral
• Regula a neovascularização tumoral através da expressão de
VEGF
• Promove a activação da coagulação | trombose, inflamação e
crescimento tumoral | metastização
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Mukai 2018
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Remiker 2018
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Proteína procoagulante oncológica (cancer procoagulant, CP)
• Expresso por várias neoplasias sólidas e hematológicas (mas não
por tecido normal)
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Proteína procoagulante oncológica (cancer procoagulant, CP)
• Expresso por várias neoplasias sólidas e hematológicas (mas não
por tecido normal)
• Activa directamente o factor X (independentemente do factor
VII)
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Proteína procoagulante oncológica (cancer procoagulant, CP)
• Expresso por várias neoplasias sólidas e hematológicas (mas não
por tecido normal)
• Activa directamente o factor X (independentemente do factor
VII)
• Na LPA é expresso pelos blastos no início da doença e
desaparece durante a remissão, com uma expressão que se
correlaciona com o grau de transformação maligna
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Proteína procoagulante oncológica (cancer procoagulant, CP)
• Expresso por várias neoplasias sólidas e hematológicas (mas não
por tecido normal)
• Activa directamente o factor X (independentemente do factor
VII)
• Na LPA é expresso pelos blastos no início da doença e
desaparece durante a remissão, com uma expressão que se
correlaciona com o grau de transformação maligna
• Observação idêntica no cancro da mama
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Proteína procoagulante oncológica (cancer procoagulant, CP)
• Expresso por várias neoplasias sólidas e hematológicas (mas não
por tecido normal)
• Activa directamente o factor X (independentemente do factor
VII)
• Na LPA é expresso pelos blastos no início da doença e
desaparece durante a remissão, com uma expressão que se
correlaciona com o grau de transformação maligna
• Observação idêntica no cancro da mama
• Desconhece-se possível relação com FT
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Micropartículas (MPs)
• Ricas em fosfatidilserina procoagulante e FT
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Micropartículas (MPs)
• Ricas em fosfatidilserina procoagulante e FT
• Expressas por várias neoplasias sólidas e hematológicas
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Micropartículas (MPs)
• Ricas em fosfatidilserina procoagulante e FT
• Expressas por várias neoplasias sólidas e hematológicas
• Promovem uma síndrome CID-like após injecção em ratos de
TF+-MPs
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Micropartículas (MPs)
• Ricas em fosfatidilserina procoagulante e FT
• Expressas por várias neoplasias sólidas e hematológicas
• Promovem uma síndrome CID-like após injecção em ratos de
TF+-MPs
• Produção de MPs pelas células tumorais é regulada por eventos
genéticos comuns à génese tumoral (mutações em oncogenes e
genes de supressão tumoral)
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Micropartículas (MPs)
• Ricas em fosfatidilserina procoagulante e FT
• Expressas por várias neoplasias sólidas e hematológicas
• Promovem uma síndrome CID-like após injecção em ratos de
TF+-MPs
• Produção de MPs pelas células tumorais é regulada por eventos
genéticos comuns à génese tumoral (mutações em oncogenes e
genes de supressão tumoral)
• MPs elevadas em LMA, no MM e na trombocitemia essencial
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Micropartículas (MPs)
• Ricas em fosfatidilserina procoagulante e FT
• Expressas por várias neoplasias sólidas e hematológicas
• Promovem uma síndrome CID-like após injecção em ratos de
TF+-MPs
• Produção de MPs pelas células tumorais é regulada por eventos
genéticos comuns à génese tumoral (mutações em oncogenes e
genes de supressão tumoral)
• MPs elevadas em LMA, no MM e na trombocitemia essencial
• TF+-MPs elevados em cancros gástrico e pancreático
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Hisada 2017
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Heparanase
• Promove a degradação da matriz extracelular e a expressão de FT,
aumentando o factor Xa e activando o sistema de coagulação
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Heparanase
• Promove a degradação da matriz extracelular e a expressão de FT,
aumentando o factor Xa e activando o sistema de coagulação
Proteínas fibrinolíticas
• Células tumorais expressam uroquinase, activador do
plasminogénio e tPA, os seus inibidores (PAI-1, PAI-2) e anexina II
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Heparanase
• Promove a degradação da matriz extracelular e a expressão de FT,
aumentando o factor Xa e activando o sistema de coagulação
Proteínas fibrinolíticas
• Células tumorais expressam uroquinase, activador do
plasminogénio e tPA e os seus inibidores (PAI-1, PAI-2) e anexina II
• Na LPA, p.ex., a expressão aumentada de anexina II está
associada a uma excessiva activação da fibrinólise
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Heparanase
• Promove a degradação da matriz extracelular e a expressão de FT,
aumentando o factor Xa e activando o sistema de coagulação
Proteínas fibrinolíticas
• Células tumorais expressam uroquinase, activador do
plasminogénio e tPA e os seus inibidores (PAI-1, PAI-2) e anexina II
• Na LPA, p.ex., a expressão aumentada de anexina II está associada
a uma excessiva activação da fibrinólise.
• Assim, dependendo de qual a força que prevalece – pro ou
anticoagulante – as manifestações clínicas podem ser diversas,
incluindo TEV e distúrbios hemorrágicos, como observado na
leucemia.
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Plaquetas
• A agregação plaquetar (AP), coagulação e formação de trombo
são cruciais no controlo da hemorragia e são determinantes na
disseminação hematogénea tumoral
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Plaquetas
• A agregação plaquetar (AP), coagulação e formação de trombo
são cruciais no controlo da hemorragia e são determinantes na
disseminação hematogénea tumoral
• AP protege as células tumorais do reconhecimento imunulógico
pelas células NK, correlacionando-se assim com o potencial
metastático do tumor
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Plaquetas
• A agregação plaquetar (AP), coagulação e formação de trombo
são cruciais no controlo da hemorragia e são determinantes na
disseminação hematogénea tumoral
• AP protege as células tumorais do reconhecimento imunulógico
pelas células NK, correlacionando-se assim com o potencial
metastático do tumor.
• Podolamina, uma proteína transmembranar promotora da AP
presente na superfície de vários tumores (melanoma, CEC,
seminoma e SNC), parece associar-se com o potencial maligno e
metastático » alvo-terapêutico futuro?
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Plaquetas
• A agregação plaquetar (AP), coagulação e formação de trombo
são cruciais no controlo da hemorragia e são determinantes na
disseminação hematogénea tumoral
• AP protege as células tumorais do reconhecimento imunulógico
pelas células NK, correlacionando-se assim com o potencial
metastático do tumor.
• Podolamina, uma proteína transmembranar promotora da AP
presente na superfície de vários tumores (melanoma, CEC,
seminoma e SNC), parece associar-se com o potencial maligno e
metastático » alvo-terapêutico futuro?
• AP induz a libertação de MPs procoagulantes
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Hisada 2017
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Plantureaux 2018
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Hisada 2017
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Leucócitos
• Neutrófilos habitualmente em quantidade expressiva no tecido
tumoral
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Leucócitos
• Neutrófilos habitualmente em quantidade expressiva no tecido
tumoral
• NETs (redes extracelulares dos neutrófilos)
• Fortes promotores da AP
• Estimulam o crescimento e neovascularização tumorais
• Promovem processos de trombose, inflamação sistémica e
recidiva tumoral » associados a maior morbi-mortalidade
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Leucócitos
• Neutrófilos habitualmente em quantidade expressiva no tecido
tumoral
• NETs (redes extracelulares dos neutrófilos)
• Fortes promotores da AP
• Estimulam o crescimento e neovascularização tumorais
• Promovem processos de trombose, inflamação sistémica e
recidiva tumoral » associados a maior morbi-mortalidade
• Monócitos produzem FT e promovem AP
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Hisada 2017
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Risco de TEV
• Risco elevado: pâncreas, SNC, gástrico, ginecológico e hematológico)
• Risco intermédio: colo-rectal e pulmão
• Risco reduzido: mama e próstata
Adaptado de Hisada 2017
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Mukai 2018
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Adaptado de Aronson 2018
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Conclusões
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Conclusões
• TAC apresenta características distintas embora os seus mecanismos
FP não estão totalmente esclarecidos
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Conclusões
• TAC apresenta características distintas embora os seus mecanismos
FP não estão totalmente esclarecidos
• Ocorre expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais
e indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do
hospedeiro
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Conclusões
• TAC apresenta características distintas embora os seus mecanismos
FP não estão totalmente esclarecidos
• Ocorre expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais e
indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do
hospedeiro
• FT, MPs, AP e leucócitos têm papel crucial na TAC
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Conclusões
• TAC apresenta características distintas embora os seus mecanismos
FP não estão totalmente esclarecidos
• Ocorre expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais e
indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do
hospedeiro
• FT, MPs, AP e leucócitos têm papel crucial na TAC
• Interligação forte entre os processos trombótico e oncogénico /
metastático
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Futuramente (estudos a decorrer)
• Desenvolvimento de estratégias terapêuticas que possibilitem a
redução do número de leucócitos e plaquetas (ex: podoplaninas,
PDI), níveis de FT | MPs e a formação de NETs
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Futuramente (estudos a decorrer)
• Desenvolvimento de estratégias terapêuticas que possibilitem a
redução do número de leucócitos e plaquetas (ex: podoplaninas,
PDI), níveis de FT | MPs e a formação de NETs
• Identificação de novos biomarcadores associados a tipos
específicos de cancro, permitindo o desenvolvimento de scores
de risco de TAC mais precisos
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Referências• Aronson D et al. Arterial thrombosis and cancer. Thrombosis Research 164 (2018) S23–S28
• Elyamany G et al. Cancer-associated hrombosis: na overview. Clinical Medicine Insihts: Oncology 2014:8
129-137
• Falanga A et al. Mechanisms and risk factos of thrombosis in cancer. Critical Reviews in Oncology /
Hematology, 118 (2017) 79-83
• Hisada Y et al. Cancer-associated pathways and biomarkers of venous thrombosis. Blood, 28, Sep 2017
• Mukai M et al. Mechanism and management of cancer-associated thrombosis. J Cardiol
(2018).https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2018.02.011
• Nazari P et al. The role of podoplanin in cancer-associated thrombosis. Thrombosis Research 164 (2018)
S34–S39
• Plantureaux L et al. Effects of platelets on cancer progression. Thrombosis Research 164 (2018) S40–S47
• Remiker S et al. Mechanisms coupling thrombin to metastasis and tumorigenesis. Thrombosis Research
164 (2018) S29–S33
• Stopa J et al. The intersection of protein disulfide isomerase and cancer associated thrombosis.
Thrombosis Research 164 (2018) S130–S135
TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCRO
ETIOLOGIA E PATOGÉNESE
Hugo Clemente
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