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TABLA DE CONTENIDO
1.0 INTRODUCCION
2.0 EICOSANOIDES Y DOLOR
3.0 CICLOOXIGENASAS (COX)
4.0 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES)
5.0 GENERALIDADES
6.0 Moloc (MELOXICAM)
7.0 ANTIINFLAMATORIOS Y FUNCION INTESTINAL
8.0 REACCIONES ADVERSAS
9.0 LA OSTEOARTRITIS (OA) Y LOS AINES
10.0 EFICACIA TERAPEUTICA EN OTROS PROCESOS PATOLGICOS
11.0 DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN
12.0 REFERENCIAS
Estimado colega: Una de las constantes que acompaan a un gran nmero de enfermedades y a la mayora de los procedimientos quirrgicos es el dolor y la inflamacin. Todos los das nos vemos enfrentados a situaciones en las que nuestros pacientes son sometidos a diferentes grados de sufrimiento, en las que el dolor es una de las constantes que debemos manejar. Es por eso importante conocer que es el dolor, cuales son sus clasificaciones, cuales sus repercusiones en el organismo y como debemos controlarlo sin producir efectos adversos. Confiamos en que el presente escrito, le brinde una panormica de los aspectos bsicos del dolor y la inflamacin y le permita conocer informacin sobre nuestro nuevo medicamento analgsico y antiinflamatorio Moloc .
1.0 Introduccin
En 1900, Sherrington fue el primero de entre los neurlogos modernos en definir el
dolor como la unin fsica hacia un imperativo reflejo protectivo. Esta es una definicin
concisa, y subraya la dimensin primitiva y urgente del dolor- la respuesta motora que
es teleologicamente orientada a alejar tejidos de eventos potencialmente dainos.
Mas recientemente, el foco se ha expandido para abarcar los subjetivos componentes
emocionales y motivacionales-afectivos del dolor. La Asociacin Internacional para el
Estudio del Dolor ha propuesto la siguiente definicin: dolor es una desagradable
sensacin y una experiencia emocional asociada con actuales y potenciales daos
tisulares , o descrito en trminos de dicho dao. Su importancia es muy grande ya que el
dolor puede generar, por si mismo, reacciones orgnicas que llegan a poner en riesgo la
vida del paciente.
El dolor agudo est asociado con respuestas fisiolgicas de todo el organismo, las
cuales incluyen incrementos en la presin sangunea, frecuencia cardiaca, dimetro
pupilar y niveles plasmticos de cortisol, presentndose adems algunos patrones de
rigidez muscular en miembros o abdomen, por ejemplo, llevando esto a angustia e
inquietud para nuestro paciente y sus propietarios.
Tabla 1. Caractersticas de los diferentes tipos de dolor.
TIPO DE DOLOR CARACTERISTICAS
AGUDO Sbito, definido, intenso, localizado en un rea especifica Usualmente autolimitante Asociado a hiperactividad del sistema nervioso simptico.
CRONICO Continuo, distribucin difusa No tiene inicio ni fin definidos, es parte de la vida del paciente Varia en intensidad Rara vez asociado a hiperactividad del sistema nervios
simptico CRNICO
NEUROPTICO
Dolor crnico causado por cambios patolgicos en las neuronas nociceptivas centrales o perifricas
Estmulos ligeramente nocivos o inocuos pueden producir dolor severo (hiperalgesia y alodinia, respectivamente)
El dolor difiere fundamentalmente de otras sensaciones convencionales en que
numerosos y diversos tipos de estmulos son capaces de iniciar una respuesta de dolor
compleja y multifactica ( Lamont et al, 2000). Tambin se asocia al dao real o
potencial que puede experimentar un tejido, esto conectado a experiencias sensoriales y
emocionales segn Fields en 1998, sin embargo no es posible medir experiencias
emocionales en nuestros pacientes, lo cual hace que nuestra manera de abarcar el
problema de dolor en la prctica clnica debe ser lo mas acertada y exacta posible, as
mismo como lo debe ser nuestra teraputica: aliviar el dolor y la inflamacin sin
producir efectos deletreos de origen iatrognico, solo de esta forma nuestra labor en la
medicina veterinaria es realmente cumplida.
Foto 1. Fractura del acetbulo, isquion y cabeza
femoral
.
El dolor puede ser el resultado de la estimulacin de los receptores del dolor
(nociceptores) que se localizan en las tres zonas corporales principales: la piel,
estructuras msculo esquelticas y vsceras. Los nociceptores cutneos, los menos
diferenciados de todas las neuronas implicadas en la sensacin somtica, transducen los
estmulos mecnicos, trmicos o qumicos en potenciales de accin que se transmiten a
lo largo de sus axones a la mdula espinal. Las neuronas aferentes primarias detectan
los estmulos nocivos (que daan los tejidos).
El desarrollo de unas estrategias de manejo racional y efectivo del dolor requiere de un
entendimiento bsico de la fisiloga del dolor, incluyendo: (1) una apreciacin de los
diferentes tipos de estmulos incitantes, (2) la va neural envuelta en el proceso de
estmulos nocivos, (3) la respuesta del sistema nervioso a repetidas o sostenidas seales
nocivas, y (4) las consecuencias sistmicas del dolor. Con este conocimiento, la
anticipacin y el reconocimiento del dolor se facilita, y el uso de agentes
farmacolgicos y varias tcnicas hipoalgsicas pueden ser optimizadas para un mejor
manejo de una variedad de sndromes dolorosos ( Lamont et al, 2000).
Foto 2. Monitorear al paciente antes y despus de una ciruga acerca de su nivel de dolor es uno de las
responsabilidades del equipo veterinario.
La Asociacin Americana de Mdicos Veterinarios recientemente ha reconocido que el dolor es una
condicin clnica importante, la cual requiere una terapia apropiada
2.0 EICOSANOIDES INFLAMACIN Y DOLOR
Caractersticas clave:
- El trmino eicosanoides deriva del cido eicosatetraenoico (araquidnico) - El entendimiento de los eicosanoides y su funcin ha permitido deslumbrar
los mecanismos que producen los efectos benficos y perjudiciales del uso de los AINES
Desde hace mucho, la significancia de las prostaglandinas y sus compuestos
relacionados, conocidos en su conjunto como eicosanoides, ha sido evidenciada en
numerosos procesos fisiolgicos y patolgicos.
El termino eicosanoides es derivado del compuesto precursor llamado cido
eicosatetraenico, mejor conocido como cido araquidnico. Un entendimiento de los
procesos que envuelven a los eicosanoides en el cuerpo ha permitido la explicacin
racional de los muchos efectos benficos y perjudiciales de los antiinflamatorios no
esteroidales (AINES) basados en su habilidad para interferir con la sntesis de estos
compuestos (Livingston, 2000)
Como consecuencia del dao celular, la fosfolipasa acta sobre los fosfolpidos libres
transformando a estos en cido araquidnico, el cual es convertido por el complejo
enzimtico ciclooxigenasa en prostaglandinas PGG2 y posteriormente en PGH2. El
dao celular tambin libera potasio e inicia la produccin de bradicinina. Las
prostaglandinas incrementan la sensibilidad de las terminaciones aferentes a la
bradicinina y otras sustancias productoras de dolor.
Figura 1. Rol de las prostaglandinas en la inflamacin
n un proceso conocido como activacin secundaria, los impulsos generados en la
. Esta
or
ay muchos pasos en el proceso de sntesis de eicosanoides desde el cido
. Esta
or
ay muchos pasos en el proceso de sntesis de eicosanoides desde el cido
Prostaglandinas
Informacin
CapilaresSanguneos
VasodilatacinAumento del flujo sanguneo
Exudado
CalorRubor
Tumefaccin
Terminaciones nerviosas
Nocicepcin
DOLOR
.
E
terminacin nerviosa estimulada se propagan hacia la mdula espinal y a otras
terminaciones, donde inducen la liberacin de pptidos, incluyendo sustancia P
sustancia P provoca Vasodilatacin y edema neurognico, dando por resultado mayor
acumulacin de bradicinina. La sustancia P tambin provoca liberacin de histamina p
los mastocitos y de serotonina por las plaquetas, provocando mayor sensibilidad al dolor
alrededor del sitio de la lesin. El mensaje doloroso es relevado al cerebro por las vas
ascendentes del dolor, p. Ej. El tracto espinotalmico.
dos, incluyendo sustancia P
sustancia P provoca Vasodilatacin y edema neurognico, dando por resultado mayor
acumulacin de bradicinina. La sustancia P tambin provoca liberacin de histamina p
los mastocitos y de serotonina por las plaquetas, provocando mayor sensibilidad al dolor
alrededor del sitio de la lesin. El mensaje doloroso es relevado al cerebro por las vas
ascendentes del dolor, p. Ej. El tracto espinotalmico.
HH
araquidonico, y hay mas de una va por las que el proceso puede tomar lugar
(Livingston, 2000).
araquidonico, y hay mas de una va por las que el proceso puede tomar lugar
(Livingston, 2000).
3.0 CICLOOXIGENASAS (COX)
Caractersticas clave:
de accin de los AINES en la COX es el de un inhibidor
uchos de los efectos atribuidos a los AINES han sido confirmados debido a su
se encuentra en amarillo y la COX-2 en rosado.
- El mecanismo
- La enzima COX-1 aparece como constitutiva, la enzima COX-2 como inducible.
- La enzima COX-2 aumenta su concentracin en respuesta a diversos estmulos.
- Las investigaciones estn dirigidas a inhibir especficamente la formacin de COX-2
M
habilidad para inhibir la enzima COX, la cual aparece tempranamente en la va de
sntesis de los EICOSANOIDES o cido araquidnico. No obstante, otras actividades
han sido sugeridas para describir algo de sus acciones como lo son la inhibicin de la
actividad de la lipooxigenasa y la activacin neutrofilica (Livingston, 2000).
Figura 2 : Estructura de la COX-1 y COX-2. COX-1
Note como las dos estructuras estn casi perfectamente superimpuestas. Las hlices anfipaticas que
forman el sitio de unin de la membrana monotopica es indicado (Membrana binding helices). El sitio de
actividad de la peroxidasa (POX) yace en el lado opuesto de la molcula desde donde tiene su entrada en
la COX hacia su sitio activo en este canal. La posicin actual del centro activo de la COX es sealado
por el asterisco, que se encuentra cerca al centro de la molcula. Tomado de Garret A. Fitzgerald and
Patrick Loll Series Introduction: COX in a crystal ball: current status and future promise of
prostaglandin research Clin Invest, June 2001, Vol 107.
l mecanismo de accin de los AINES en la COX es considerado como el de un
e una dcada, sin embargo, una segunda isoforma de COX fue
E
inhibidor competitivo.
Aproximadamente hac
reconocida, resultando en la designacin de COX-1 y COX-2. La ms importante
diferencia entre las dos isoformas es que en muchas de las situaciones examinadas, la
enzima COX-1 aparece como constitutiva, esta es parte de las enzimas complementarias
normales de la clula y esta aparentemente presente en concentraciones reducidas
constantes, mientras que la enzima COX-2 parece ser inducible, esta aparece e
incrementa su concentracin en respuesta a algunas formas de estmulos. Estos
estmulos pueden ser citoquinas, mitogenos o endotoxinas y un incremento en sus
concentraciones es comn en sitios de inflamacin (Livingston,2000).
COX-1 COX-2
mRNA 2.8 kB 4.5 kB
Protena 72 kDa 600-601 aminocidos 72 kDa, 603-604 aminocidos
Homologa Aminocidos: 90% entre especies para ambas enzimas
COX-1 y COX-2
Diferencias Los glucocorticoides inhiben la expresin de la COX-
2, no de la COX-1
Regulacin Constitutiva Inducible
Expresin
tisular
Mayora de tejidos, particularmente plaquetas,
estmago, rin
Inducida por estmulos
inflamatorios Tabla 2. Estructura, distribucin y regulacin de la COX-1 y la COX-2 (Pairet & Engelhardt, 1996)
Fosfolpidos de Membrana
Fosfolipasa A2
cido AraquidnicoCOX
Figura 3. Cascada inflamatoria.
La forma constitutiva de la COX es normalmente asociada a tejidos, donde las
prostaglandinas cumplen con funciones fisiolgicas. Por ejemplo, en la mucosa gstrica,
las prostaglandinas que cumplen un papel citoprotectivo son sintetizadas por la va de
COX-1. Por lo tanto se ha confirmado los efectos indeseables en la mucosa
gastrointestinal y los riones por parte de los AINES, que son debidos a la inhibicin de
la COX-1, y especficamente a la inhibicin de la sntesis de las PGI2 y PGE2, las dos
envueltas en la patognesis de la ulcera gstrica por AINES (Laudanno et al, 2000;
Forrester, 1999) de manera similar, la produccin de tromboxanos en las plaquetas es
un proceso mediado por la COX-1 y por ende su inhibicin causa efectos indeseables en
el proceso de la coagulacin sangunea.
Debido a una significante proporcin de efectos laterales no deseados de los AINES,
los cuales estn asociados a los efectos de inhibir la accin de la COX-1, como antes se
mencion, diversos investigadores volcaron su atencin a los efectos de la inhibicin
PGG2PGH2
Lipooxigenasas
Leucotrienos yLipoxinas
Prostaglandinas D2, E2, FD2Prostaciclinas PGI2Tromboxanos TXA2
de las funciones inducidas por la COX-2 y la proteccin de los efectos constitutivos de
la COX-1. Esto llev en aumento al concepto de la buena COX y la mala COX
(Livingstone, 2000)
Figura 4 : Una revisin del borde de
bolsillo ( side Pocket) hallado en el lado del sitio activo de la COX-2. El inhibidor selectivo de la COX-
2 es mostrado en azul, unido al sitio activo. Los residuos de protenas son mostrados como esferas de van
der Waals; valina 434 y valina 523 son mostradas en rosado. En la COX-1 , los dos residuos son
isoleucinas. Tomado de Garret A. FitzGerald and Patrick Loll Series Introduction: COX in a crystal ball: current status and future promise of prostaglandin research Clin Invest, June 2001, Volume
107, Number 11, 1335-1338
Los AINES se diferencian, entonces, por su afinidad hacia cada una de las dos
isoformas de la COX. El AINE ideal ser aquel que presente una mayor actividad sobre
la COX-2 y apenas actu sobre la COX-1, reduciendo la inflamacin y el dolor sin
producir efecto secundario alguno (Doig, 1999)
COX-1 (constitutiva) COX-2 (inducible)
Estmulofisiolgico
Estmuloinflamatorio
Figura 5. Generalidades de las ciclooxigenasas
4.0 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES) Caractersticas clave:
- Casi todos los AINES son cidos orgnicos. - Moloc tiene una vida de eliminacin promedio de 24 horas en el perro. - Moloc no influencia la sntesis de prostaglandinas renales.
Los frmacos antiinflamatorios , analgsicos y antipirticos de esta categora incluyen
muy diversos compuestos que casi nunca tienen relacin qumica alguna (aunque casi
todos son cidos orgnicos) pero que comparten algunas actividades teraputicas y
efectos colaterales (Insel, 1996).
PGE2Funcin renal Prostaglandinas proinflamatorias
Otros mediadores inflamatoriosProstaglandinas proinflamatoriasOtros mediadores inflamatorios
Tromboxano A2Funcin plaquetaria
InflamacinProstaciclina PGI
Proteccin gstrica
Los frmacos antiinflamatorios no esteroidales (AINES) comprenden un gran grupo de
compuestos que pueden ser subdivididos en dos subgrupos principales: cidos
carboxlicos (R-COOH) y cidos enlicos (R-COH). Adicionales divisiones, basadas en
su estructura qumica, pueden ser realizadas.
Los principales subgrupos de los cidos enlicos son las pirazolonas (fenilbutazona,
dipirona, p.ej.) y los oxicam ( meloxicam [principio activo de Moloc ], piroxicam y
tenoxicam p.ej.). Los subgrupos del cido carboxlico comprenden los salicilatos
(acetilsalicilato [aspirina]), cido propinico( ibuprofeno, ketoprofeno, vedaprofeno,
naproxeno y carprofen p.ej), cido antranlico ( cido meclofenmico, cido
tolfenmico), entre otros.
A travs del tracto gastrointestinal, pero particularmente en el estomago de los animales
monogstricos el pH es normalmente mas cido que el del plasma. Un ambiente cido
promueve la absorcin de los AINES que como cidos orgnicos dbiles, estn menos
ionizados en los fluidos gstricos y por lo tanto son absorbidos por el mecanismo de
atrapamiento inico o difusin. La baja solubilidad en medios cidos de algunos AINES
(aspirina, P.Ej.) lleva a su precipitacin en el estomago, lo cual retrasa su absorcin e
incrementa la irritacin local (Insel, 1996).
La unin a protenas plasmticas de muchos AINES es alta (>95%), aunque los
salicilatos son la excepcin, con una unin de ~50%. Este alto grado de unin a
protenas limita la excrecin renal de muchos AINES, aunque algunos metabolitos
pueden ser secretados activamente por las clulas tubulares proximales.
Moloc (Meloxicam) es completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal y
tiene una vida media de eliminacin de 24 horas en el perro (Poulsen, 1999).
Moloc circula principalmente en la forma del compuesto original en el plasma de los
caninos y otras especies (Busch, 1998). Es excretado en heces y orina. El metabolito
detectable en orina es biolgicamente inactivo y no influencia la sntesis de
prostaglandinas renales (Poulsen, 1999)
Tabla #3. Vida media de eliminacin en horas de algunos AINES
Especies Carprofen S(+), R(-)
Flunixin Indomethacin Ketoprofen S(+), R(-)
MeloxicamMoloc
Naproxen Phenylbutazone Salicilato cido Tolfenamico
Caballos 22a 1.6-2.1
1.0, 0.7 3 5 4.5-9.0b 1.0-3.0 7.3
Bovinos 37, 50 8 0.4, 0.4 13 36-55 0.5 (IV) 3.7 (PO)
11.3
Cerdos 4 5 4 5.9 3.1
PERROS 8-15a 3.7 0.3 3.5a 12-36 35-74c 2.5-6.0b 8.6 5.3
GATOS 15, 20 1.6a 22-45b 10.8
Simios 0.3 1.9 7
Humano 12a 2 20 14 72 3.0 (PO)
2.2
aValor para el total del frmaco farmacocintica dosis-dependiente farmacocintica dependiente de la raza
5.0 GENERALIDADES
Caractersticas clave:
- Los efectos deseados de los AINES estn ligados a la inhibicin de la COX-2 - Moloc (MELOXICAM) ha demostrado en varios sistemas de prueba ser un
inhibidor selectivo de la COX-2 - Este frmaco permite el tratamiento prolongado de afecciones dolorosas e
inflamatorias de origen osteomuscular con efectos secundarios muy inferiores a los tradicionales
En la practica veterinaria de pequeos animales, el trauma, el dolor posquirrgicos y las
afecciones ortopdicas crnicas son eventos a los que el profesional del rea se ve
enfrentado a diario.
http://www.merckvetmanual.com/mvm/htm/bc/tphm47.htm#Value for total drug#Value for total drughttp://www.merckvetmanual.com/mvm/htm/bc/tphm47.htm#Dose-dependent pharmacokinetics#Dose-dependent pharmacokineticshttp://www.merckvetmanual.com/mvm/htm/bc/tphm47.htm#Breed-dependent pharmacokinetics#Breed-dependent pharmacokinetics
Durante aos el tratamiento de este tipo de afecciones con frmacos antiinflamatorios
no esteroidales (AINES) ha ido acompaada de los riesgos y efectos secundarios que
dichos frmacos suelen producir al inhibir de manera no especifica tanto a la enzima
ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Los efectos deseados
de los AINES estn ligados a la inhibicin de la COX-2, mientras la inhibicin de la
COX-1 ha sido sindicada a los tpicos efectos laterales de estos frmacos, especialmente
en estomago y riones (Poulsen, 1999; Forrester, 1999) con los consecuentes efectos
ulcerognicos, afeccin de la funcin renal y del sistema de coagulacin.
Figura 6: Ciclooxigenasa-2. La enzima es un dmero de dos subunidades idnticas, y cada subunidad
contiene dos sitios activos separados. El sitio activo de la ciclooxigenasa, que realiza la primera
reaccin en la sntesis de prostaglandinas, es hallado profundo dentro de un bolsillo que se abre hacia
una membrana, permitiendo un fcil acceso al cido araquidnico insoluble. En la ilustracin de la
derecha , la molcula del frmaco antiinflamatorio no esteroidal se observa en verde unida al interior
del bolsillo. El sitio activo de la peroxidasa es en la superficie superior de la enzima. ( Tomado de The
Oncologist, Vol. 5, No. 2, 169-171, April 2000. David S. Goodsell The Molecular Perspective: Cyclooxygenase-2 )
Hoy en da se encuentra presente y al alcance del profesional de la medicina veterinaria,
Moloc MELOXICAM, un AINE de la familia oxicam (Spencer, 1997) que ha
mostrado en varios sistemas de prueba ser un inhibidor preferencial de COX-2 (Poulsen,
1999) y no selectivo de COX-1 (Jones, 2000) con un margen de seguridad y eficiencia
que disminuye en gran medida los efectos secundarios que tiene los AINES clsicos
http://theoncologist.alphamedpress.org/content/vol5/issue2/images/large/T00-FCM_5_2_fig1.jpeg
igura 7. Cascada de inflamacin y AINES.
uficientes estudios clnicos han demostrado que los pacientes, perros o gatos, tratados
6.0 Moloc (MELOXICAM)
(Serrano et al, 2002; Forrester,1999). Este frmaco permite el tratamiento prolongado de
afecciones dolorosas e inflamatorias de origen osteomuscular con un potencial de
efectos secundarios muy inferior a lo tradicional..
Membrana celular
FosfolpidosFosfolipasa
cido araquidnicoAINES
Inhibicin
Ciclooxigenasa
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Tromboxano PGF2 PGE PGD2 Prostaciclina
Lipooxigenasa
Hidroperoxieicosatetraenoico
Leucotrienos
F
S
con meloxicam desarrollan menos fenmenos adversos gastrointestinales y renales que
aquellos tratados con otros tipos de AINES, llevando esto a un menor deterioro del
paciente y a un menor costo en dicho tratamiento.
Caractersticas clave:
- Moloc (MELOXICAM) es puesto a disposicin de los mdicos veterinarios en su presentacin de tabletas con agrad ble sabor a Miel.
- Estudios recientes in es renales, gstricas o hepticas tras la administracin aguda de MELOXICAM, lo que demuestra su elevado perfil de seguridad.
ICAM) tiene un ratio COX-2/COX-1 de 0.8 lo cual lo
- n osteomuscular es
El s , cuya
exp i rma
COX-2 n
nsel , rma constitutiva
adican la ausencia de anormalidad
- Moloc (MELOXconvierte en un inhibidor de la COX-2 altamente selectivo Su uso en alteraciones inflamatorias y dolorosas de origeampliamente respaldado por estudios mundiales convirtindole en la primeraeleccin teraputica para la inflamacin y el dolor.
de cubrimiento de una forma inducible de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)
res n es intensificada por mediadores de inflamacin, ha sugerido que la isofo
quizs sea la encargada de producir prostaglandinas en sitios de inflamaci
1996; Doig, 1999). Los productos de COX-1 expresados en fo(I
son citoprotectores para el rin y en particular para la mucosa gstrica y por ello se
prev que la inhibicin selectiva de la isoforma COX-2 puede reducir la inflamacin sin
mostrar los efectos adversos en los riones ni en vas gastrointestinales, los cuales son
caractersticos de los antiinflamatorios no esteroideos mas utilizados (Insel , 1996;
Doig, 1999; Mathews, 2000). De hecho, como se expuso, una interpretacin de las
diferencias en las complicaciones gstricas de diversos antiinflamatorios no esteroideos
de uso habitual puede ser su selectividad en cuanto a COX-1, en comparacin COX-2.
Figura 7. Ciclooxigenasa- 2 en accin. Ciclooxigenasa-2 (rojo) se halla en el retculo endoplsmico liso
y en la membrana nuclear. La enzima extrae cido araquidnico (naranja) directamente desde la
membrana. La molcula resultante es liberada y luego es modificada por el sitio activo de la peroxidasa,
que se halla en el retculo endoplsmico. Otras enzimas realizan los retoques finales y la prostaglandina
madura (molculas amarillas en forma de V) se difunde fuera de la clula hacia sus objetivos. ( Tomado
de The Oncologist, Vol. 5, No. 2, 169-171, April 2000. David S. Goodsell The Molecular Perspective:
Cyclooxygenase-2 )
Meloxicam es adquirible como una formulacin parenteral y una suspensin liquida oral
con estudios completos que indican seguridad
eficacia (Engelhardt, 1996). Moloc (Meloxicam) es un antiinflamatorio no esteroidal
h, 2002; Spencer, 1997; Forrester, 1999).
Moloc es uno de los primeros frmacos utilizados en medicina veterinaria que inhibe
la isoenzima COX-2 de 3 a 77 veces mas que la COX-1. (Martn and Papich, 2002).
y ahora se pone a disposicin de los profesionales de la medicina veterinaria en su
nueva presentacin en comprimidos orales, con el nombre de Moloc . El Meloxicam
para uso veterinario se encuentra aprobado en Europa y Canad, estados Unidos y
Amrica Latina.
Su uso en gatos esta bajo investigacin,
y
(AINE) con selectividad sobre COX-2. Estudios recientes indican la no presencia de
anormalidades renales o hepticas tras su administracin aguda y una mnima actividad
antitromboxana, sugiriendo que la hemostasis en animales sanos puede no ser un
problema (Mathews, 2000) y que su perfil toxicolgico renal y gastrointestinal es bajo
(Martn and Papic
Para medir la afinidad de cada AINE hacia las dos isoformas de COX, esta ampliamente
aceptado el uso del ratio COX-2/COX1. Un ratio mayor que 1 indica una mayor
afinidad hacia la isoforma COX-1. Un ratio igual a 1 indica igual afinidad por las dos
isoformas. Un ratio menor que 1 indica una afinidad superior por la isoforma COX-2.
uanto menor sea el ratio COX-2/COX-1 del AINE mayor eficacia antiinflamatoria y
enor ndice de efectos secundarios presentar (Doig, 1999).
Tabla 4. Ratio Cox-2/Cox-1 en algunos
ntiinflamatorios no estomado de Vane y Boting, 1995 999 Cromlish y K y, 1996.
La adm eloxicam principio activo de Moloc , suprime
significativam ncentracin de prostaglandina E2 (PGE2) en sangre y fluidos
ecto en las concentraciones de tromboxano B2 (TXB2) en
sangre o de PGE2 en la mucosa gstrica, lo c
el tratamiento de la inflamacin y el dolor sin riesgos
ca.
C
m
En las siguiente tabla se indican los ratios COX-2/COX-1 de diferentes AINES de
amplio uso en medicina veterinaria.
.
AINE RATIO COX-2/COX-
1
MELOXICAM
a eroidales. . Doig Paul, 1T enned
inistracin de m
ente la co
sinoviales, pero no tiene ef
ual lo hace al Meloxicam (Moloc ) el
frmaco de primera eleccin para
de alteracin de la funcin coagulatoria normal y la mucosa gstri
( ) 0.8 Moloc
CARPROFENO 1
PIROXICAM 250
DICLOFENACO 2
NAPROXENO 14
KETOPROFENO 82
osa gstrica y de
XB2 en sangre por la administracin aspirina es consistente con la actividad
Estudios in vitro mostraron que meloxicam no antagoniza las propiedades de
ediadores como histamina, PGE2 y angiotensina II. Meloxicam (Moloc ) mostr los
in de meloxicam ( Sauve et
l, 2003)
La supresin de lipopolisacaridos, estimulados por las concentraciones de PGE2 en
sangre y fluidos sinoviales, por la administracin de aspirina y meloxicam es
consistente con la actividad inhibitoria hacia la isoenzima COX-2 (Jones, et al. 2002) ,
una ventaja mas de meloxicam (Moloc ) para el control de la inflamacin.
De otra parte, la supresin de las concentraciones de PGE2 en la muc
T
especifica con la isoenzima COX-1. Meloxicam, en contraste, tuvo mnimos efectos en
las funciones mediadas por COX-1, lo cual reafirma su utilidad como antiinflamatorio y
como terapia en el manejo del dolor (Jones, et al. 2002), .
m
menores efectos en la alteracin de la acidez gstrica. En dosis por encima de las
requeridas para su accin antiinflamatoria, meloxicam no influenci la excrecin de
agua, electrolitos o creatinina (Engelhardt, 1996-2). Tampoco se encontraron
alteraciones en la funcin tiroidea canina por administrac
a
7.0 ANTIINFLAMATORIOS Y FUNCIN INTESTINAL
Caractersticas clave:
- El uso de (Moloc ) no alterara la permeabilidad intestinal como si lo hacen AINES no COX-2 selectivos.
El inhibidor de la proteinasa alfa-1 fecal (alfa(1) PI), un importante marcador para la
enteropatia por prdida de protena, es medido como mtodo no invasivo de deteccin
encionada. Debido a que la medicacin con AINES en
tracto gastrointestinal, incluyendo ulceracin
intestinal y alterac te evaluar
acoterapia con dichos frmacos. En un estudio
e medido este marcador en 7 perros referidos para esta
inv ig con
mel xi s ltimos 30 das. El estudio sugiri que el uso de
AINES con selectividad para COX-2, como el meloxicam (Moloc ) , no afecta de
- El Colegio Veterinario de Ontario (OVC) no a reportado efectos adversos por la
de la alteracin intestinal m
perros puede tener efectos adversos en el
gastro iones de la permeabilidad de la mucosa, es importan
las consecuencias que deriven de la farm
realizado en 2003, fu
est acin, que presentan problemas ortopdicos y que fueron medicados
cam o carprofen a diario por loo
manera significativa las mediciones del alfa(1) PI fecal. Obviamente la pequea muestra
del estudio abre la ventana hacia futuras investigaciones en el tema que despejen la duda
respecto a la asociacin de meloxicam con alteraciones de la permeabilidad intestinal
(Murphy, 2003).
8.0 REACCIONES ADVERSAS
Caractersticas clave:
utilizacin de Meloxicam (Moloc ).
aras reacciones adversas han sido reportadas por la divisin de proteccin a la salud
el gobierno federal de Canad, entre las que se incluyen vomito y diarrea con el uso
rnico, que disminuyen con la disminucin de la dosis. En pacientes humanos,
meloxicam tiene el mejor inal en comparacin con
nte usados. Meloxicam ha sido usado por casi dos aos en el
Col io
despu quirrgicos, condiciones inflamatorias y
roblemas ortopdicos crnicos; no se han reportado efectos adversos. Es por los
ticosteroides
- El Meloxicam, principio activo de Moloc , ha mostrado una gran eficacia en el
control del dolor musculoesqueltico y la inflamacin.
Las medicaciones edico de
steoartritis (OA) en perros. Estos agentes tienen un papel importante en la disminucin
, aunque estos no detienen o reversan la progresin patolgica
de l n
Los n
antiinfl des ( Johnston and Fox
1997).
R
d
c
perfil de tolerabilidad gastrointest
otros AINES comnme
eg Veterinario de Ontario (OVC) y ha probado ser efectivo para el control de dolor
s de una variedad de procedimientos
p
argumentos ya mencionados que frmacos a base de Meloxicam (Moloc ) han aliviado
la incomodidad asociada a la estomatitis inducida por radiacin en gatos y ha probado
ser benfico en la sinovitis y panostetis inducida por uratos de sodio (Mathews, 2000),
lo mismo que en sinovitis qumica inducida (Spencer, 1997).
9.0 LA OSTEOARTRITIS (OA) Y LOS AINES
Caractersticas clave:
- Los antiinflamatorios mas comnmente usados para el tratamiento de OA son
los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) y los cor
antiinflamatorias son la base para el tratamiento m
o
del dolor asociado a OA
a e fermedad y sus mecanismos de accin no son completamente entendidos.
a tiinflamatorios mas comnmente usados para el tratamiento de OA son los
amatorios no esteroidales (AINES) y los corticosteroi
(no
stadsticamente diferentes de los placebo) cuando dosis de 0.2 mg/kg (doble de la
n marzo de 2003 en un estudio de eficacia de tratamientos para osteoartritis en 71
El Meloxicam, principio activo de Moloc ha mostrado una gran eficacia en el control
del dolor musculoesqueltico y la inflamacin, adems de que fue bien tolerado, en
perros en un estudio realizado en Holanda en 2002 (Nell et al, 2002). Leves a
moderadas erosiones gstricas se desarrollaron en el 50% de los perros
e
dosis recomendada) fueron administradas a perros por 28 das. Como en el caso de
todos los AINES, la atencin cuidadosa a las dosis es importante (Mathews, 2000).
E
perros, los resultados mostraron resolucin en la sintomatologa en los animales
sometidos a la administracin de meloxicam, habindose utilizado, tambin, carprofeno
y frmacos nutraceuticos en la investigacin ( Moreau et al, 2003).
Foto 4. Displasia de cadera.
10.0 EFICACIA TERAPEUTICA EN OTRAS ENTIDADES PATOLGICAS
Caractersticas clave:
- meloxicam (Moloc )ha sido utilizado con xito en varios procedimientos
quirrgicos, solo o en combinacin, para el control de la analgesia
posquirrgica.
- Meloxicam (Moloc )tambin mostr tener efecto analgsico en la dermatitis
aguda del perro.
En un estudio en el ao 1996, el meloxicam, principio activo de Moloc no ha
influenciado la presin sangunea, frecuencia cardiaca, electrocardiograma y el volumen
luenci la presin sangunea,
frecuencia cardiaca y el volumen minuto respiratorio de perros anestesiados (Engelhardt
et
realizada ovario histerectoma (OVH) selectiva demostraron
sign ic fue
admini torfanol, que
experim or segn sus test, en las primeras 12 horas post quirrgicas. Este
estu o
analgesia post quirrgica que el butorfanol (Caulkett, 2003). Incluso, Budsberg y
colaboradores en 2002 encontraron que la utilizacin de meloxicam en combinacin con
utilizacin de dos dosis perioperativas de butorfanol. El Meloxicam, Principio activo de
minuto respiratorio de gatos anestesiados y tampoco inf
al, 1996).
Perras a las que les fue
if ativamente menos dolor, en sus respectivos test de dolor, cuando les
strado meloxicam a diferencia de las que fueron medicadas con bu
entaron mas dol
di sugiere que frmacos basados en el meloxicam (Moloc ) produce mejor
butorfanol en forma preoperativa produce mejor analgesia en el post quirrgico que la
Moloc tambin ha mostrado tener un efecto analgsico en la dermatitis aguda en
perros (Viking, 2002).
Foto 5. Dermatitis en almohadillas digitales de un perro.
Evidencia de excelentes
resultados en el manejo teraputico del dolor con el Meloxicam
loc ) ha sido reportadas en varias fuentes. Fowler et al, 2003, report que la
combinacin de anestesia epidural con morfina y mepivacaina mas la administracin de
meloxicam en perros durante la correccin quirrgica de la ruptura de ligamento
cruzado craneal, demostr disminucin en los resultados del test de dolor para los
perros sometidos a la investigacin. Este estudio mostr que la analgesia lograda
intraquirurgicamente y postquirurgicamente por la combinacin de meloxicam y
anestesia epidural es mejor que la analgesia proveda por la anestesia local sola, incluso
mantenindose hasta por 24 horas despus de su administracin, tambin se ha
reportado su uso en ciruga cardiovascular, utilizado en la analgesia post quirrgica
( Brisson, 2001
(Mo
).
11.0 DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN
Moloc se administra por va oral.
Moloc se puede administrar con o sin alimentos.
La dosis inicial de Moloc es de 0.2 mg\kg, seguida de una dosis diaria de 0.1mg/kg.
se presenta en cajas de 10 tabletas, con agradable sabor a miel, con 1 y 4 mg de
eloxicam.
Conservacin al am
so veterinario
REFERENCIAS
oss A, Quandt J, Pablo L, Runk A. Evaluation of intravenous
J Vet Res:63:1557-63, Nov 2002.
id J, Heinzel G, Schmaus H, Baierl J, Huber C, Roth W.
harmacokinetics of meloxicam in animals and the relevance to humans. Drug Metab
ispos. 26: 576-84, Jun 1998.
aulkett N, Read M, Fowler D, Waldner C. A comparison of the analgesic effects of
butorphanol with those of meloxi ovariohysterectomy in dogs. Can
Debido a la falta de efectos sobre la funcin plaquetaria, Moloc puede ser
administrado pre y perioperatoriamente para el manejo de la analgesia posquirrgica.
Debe usarse con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica o renal
Presentacin
Moloc
m
paro del calor, la luz y la humedad.
U
Brisson B, Holmberg D. Use of pericardial patch graft reconstruction of the right atrium
for treatment of hemangiosarcoma in a dog. JAVMA. 218: march, 2001.
Budsberg S, Cr
administration of meloxicam for perioperative pain management following stifle joint
surgery in dogs. Am
Busch U, Schm
P
D
C
cam after elective
Vet J;. 44:565-70, Jul 2003.
ado de la
y
tion. Gen Pharmacol. 27:673-7, Jun 1996.
e and interactions with paracetamol, pirenzepine,
hlorthalidone, phenprocoumon and tolbutamide. Gen Pharmacol. 27:679-88, Jun 1996.
rgoing cranial
ruciate ligamente repair. Can Vet J. 44:643-8, Aug 2003.
novial fluid prostanoid synthesis in dogs. Am J Vet res.
3:1527-31, Nov 2002.
Doig P. Eficacia y tolerancia de meloxicam en el tratamiento prolong
osteoartritis crnica del perro. Recent advances in non steroidal antiinflammator
therapy in small animals. Paris 1999.
Engelhardt G, Homma D, Schlegel K, Schnitzler C, Utzmann R. General Pharmacology
of meloxicam- Part I: Effects on CNS, gastric emptying, intestinal transport, water,
electrolyte and creatinine excre
Engelhardt G, Homma D, Schlegel K, Schnitzler C, Utzmann R. General Pharmacology
of meloxicam- Part II: Effects on blood pressure, blood flow, heart rate, ECG,
respiratory minute volum
c
Forrester D, Troy G. Renal effects of nonsteroidal antiinflamatory drugs. Compendium
on cont educat. 21: oct, 1999.
Fowler D, Isakow K, Caulkett N, Waldner C. An evaluation of the analgesic effects of
meloxicam in addition to epidural morphine/mepivacaine in dogs unde
c
Insel P. Analgsicos-antipireticos y antiinflamatorios, y frmacos antigotosos. En
Godman and Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 9 ed. Mc Graw-Hill
Interamericana. 1996.
Jones C, Streppa H, Harmor B, Budsberg S. In vivo effects of meloxicam and aspirin on
blood, gastric mucosal, and sy
6
amont L, Tranquilli W, Grimm K. Physiology of pain. Vet Clin North Am: Small
J, Esnarriaga J, San Miguel P, Bedini O. In vivo selectivity of
onsteroidal antiinflammatory drugs and gastrointestinal
m of action of nonsteroidal antiinflamatory drugs. Vet Clin
orth Am: Small anim pract. 30: 773-81, July 2000.
s. En Botana L,
andoni F, Martn-Jimenez T. Farmacologa y terapeutica veterinaria. Mc Graw-Hill
athews K. Nonsteroidal anti-inflammatory analgesics: Indications and
oreau M, Dupuis J, Bonneau N, Desnoyers M. Clinical evaluation of a nutraceutical,
Nell T, Bergman J, Hoeijmakers M, Van Laar P, Horspool L. Comparison of
vedaprofen and meloxicam in dogs with musculoskeletal pain and inflammation.
Jones C, Budsberg S. Physiologic characteristics and clinical importance of the
cyclooxygenase isoforms in dogs and cats. JAVMA. 217: sept, 2000.
L
anim pract. 30: 703-28, July 2000.
Laudanno O, Cesolari
n
ulcers in rats. Digestive Diseases and Sciences. 45, July 2000.
Livingston A. Mechanis
N
Martin T, Papich M. Prostaglandinas y antiinflamatorios no esteroideo
L
Interamericana, Espaa, 2002.
M
contraindications for pain management in Dogs and Cats. Vet Clin North Am: Small
anim pract. 30: 783-804, July 2000.
M
carprofen and meloxicam for the treatment of dogs with osteoarthritis. Vet Rec.152:
323-9, Mar 15 2003.
Murphy K, German A, Ruaux C, Steiner J, Williams D, Hall E. Fecal alpha(1)-
proteinase inhibitor concentration in dogs receiving long-term nonsteroidal anti-
inflammatory drug therapy. Vet Clin Pathol. 32:136-9, 2003.
odynamic and pharmacokinetic aspects of the non-
flammatory non-steroidal agent meloxicam in dogs. Dtsch Tierarztl Wochenschr. 106:
Refsal K, Moreau M, Beauchamp G, Dupuis J. Effects of oral
dministration of meloxicam, carprofen, and nutraceutical on thyroid function in dogs
rmacos antitusigenos y
roncodilatadores. En Botana L, Landoni F, Martn-Jimenez T. Farmacologa y
lamatory drugs and corticosteroids for the
anagement of canine osteoarthrosis. Vet Clin North Am. Small anim pract.4:853,
J. Analgesic effect of meloxicam in canine acute dermatitisa pilot
udy. Acta Vet Scand. 43:247-52, 2002.
J Small Anim Pract. 43:208-12, May 2002.
Poulsen N, Horstermann D. Pharmac
in
94-100, mar 1999.
Sauve F, Paradis M,
a
with osteoarthritis. Can Vet J. 44:474-9, Jun 2003.
Serrano J, Ponferrado C, Carceles C, Escudero E. F
b
terapeutica veterinaria. Mc Graw-Hill Interamericana, Espaa, 2002.
Spencer A, Budsberg S. Nonsteroidal anti-inf
m
1997.
Viking H, Frendin
st
El dolor puede ser el resultado de la estimulacin de los receptores del dolor (nociceptores) que se localizan en las tres zonas corporales principales: la piel, estructuras msculo esquelticas y vsceras. Los nociceptores cutneos, los menos diferenciados de todas las neuronas implicadas en la sensacin somtica, transducen los estmulos mecnicos, trmicos o qumicos en potenciales de accin que se transmiten a lo largo de sus axones a la mdula espinal. Las neuronas aferentes primarias detectan los estmulos nocivos (que daan los tejidos). 2.0 EICOSANOIDES INFLAMACIN Y DOLOR Caractersticas clave: - El mecanismo de accin de los AINES en la COX es el de un inhibidor COX-1COX-2mRNA2.8 kB4.5 kBProtena72 kDa 600-601 aminocidos72 kDa, 603-604 aminocidosHomologaAminocidos: 90% entre especies para ambas enzimas COX-1 y COX-2DiferenciasLos glucocorticoides inhiben la expresin de la COX-2, no de la COX-1RegulacinConstitutivaInducibleExpresin tisularMayora de tejidos, particularmente plaquetas, estmago, rinInducida por estmulos inflamatorios4.0 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES) Meloxicam MolocPERROS
5.0 GENERALIDADES Figura 6: Ciclooxigenasa-2. La enzima es un dmero de dos subunidades idnticas, y cada subunidad contiene dos sitios activos separados. El sitio activo de la ciclooxigenasa, que realiza la primera reaccin en la sntesis de prostaglandinas, es hallado profundo dentro de un bolsillo que se abre hacia una membrana, permitiendo un fcil acceso al cido araquidnico insoluble. En la ilustracin de la derecha , la molcula del frmaco antiinflamatorio no esteroidal se observa en verde unida al interior del bolsillo. El sitio activo de la peroxidasa es en la superficie superior de la enzima. ( Tomado de The Oncologist, Vol. 5, No. 2, 169-171, April 2000. David S. Goodsell The Molecular Perspective: Cyclooxygenase-2 ) 6.0 Moloc (MELOXICAM) Figura 7. Ciclooxigenasa- 2 en accin. Ciclooxigenasa-2 (rojo) se halla en el retculo endoplsmico liso y en la membrana nuclear. La enzima extrae cido araquidnico (naranja) directamente desde la membrana. La molcula resultante es liberada y luego es modificada por el sitio activo de la peroxidasa, que se halla en el retculo endoplsmico. Otras enzimas realizan los retoques finales y la prostaglandina madura (molculas amarillas en forma de V) se difunde fuera de la clula hacia sus objetivos. ( Tomado de The Oncologist, Vol. 5, No. 2, 169-171, April 2000. David S. Goodsell The Molecular Perspective: Cyclooxygenase-2 ) RATIO COX-2/COX-17.0 ANTIINFLAMATORIOS Y FUNCIN INTESTINAL 8.0 REACCIONES ADVERSAS 9.0 LA OSTEOARTRITIS (OA) Y LOS AINES
11.0 DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN Presentacin REFERENCIAS
Jones C, Budsberg S. Physiologic characteristics and clinical importance of the cyclooxygenase isoforms in dogs and cats. JAVMA. 217: sept, 2000.
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