Tejido adiposo como órgano endocrino · 2017. 12. 21. · Tejido adiposo como órgano endocrino...

TejidoadiposocomoórganoendocrinoDra.VillanuevaOrtegaEréndiraClínicadeObesidadInfantilydelAdolescente

Diciembre,2017

Tejidoadiposo

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Journal ofLimb Lengthening &Reconstruction,2017

Handbook ofExperimentalPharmacology,2015

JClinInvest.2015;125(2):478–486

Origen

JClinInvest.2015;125(2):478–486

Distribuciónanatómica

Frontiers inEndocrinology,2016(7)

Localizacióntejidopardo

JClinInvest.2015;125(2):478–486

Distribuciónanatómica

http://medcell.med.yale.edu/systems_cell_biology/blood_vessels_lab.php

Expansióndetejidoadiposo

Funcionesmetabólicasdeltejidoadiposo

La principal función del tejido adiposo esalmacenar energía en forma de lípidos,así como la regulación del catabolismode lípidos en diferentes tejidos mediantela acción de adipocinas.

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017

El tejido adiposo tiene la capacidad dereconocer el estado metabólico del organismo

Regula el metabolismo de colesterol por suproducción de HDL

Esterificación

Glycogen

Eicosanoids

Expresiónenadipocitosymacrófagos

Captacióndelípidos

Adipogénesis:diferenciacióndepreadipocitos aadipocitosmaduros

EnobesidadseinhibePPARgà inhibicióndeadipogénesisàexpansióntipo hipertrofia

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017ArchMedSci 2013; 9, 2: 191-200

ReguladoporAdiponectina

Controlaexpresióndegenesinvolucradosenoxidacióndelípidos

Expresiónentejidosconactividadcatabólica:músculoesqueléticoehígado.

Regulacióndecolesterol

Synthesis ofbiliary acids

/Apo A1

Funciónendocrinadeltejidoadiposo

• Adipocinas

• Citocinas

• Quimiocinas

• Factoresdecoagulación

• Factoresvasoactivos

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015

Funciónendocrinadeltejidoadiposo• Hastaahorahaymásde600factoresidentificados.Cuyafunciónintervieneenlossiguientesprocesos:o Metabolismodeglucosaylípidoso Apetito/Saciedado Funciónvascularo Inflamacióno Coagulacióno Funcióncardiovascular

Leptina• Primerfactororiginalmenteidentificado• 95%desuproduccióneseneladipocito(proporcionalamasagrasa)

• Másactivalafraccióndeorigensubcutáneo• Actúaenhipotálamosuprimiendoapetitoymodulandoelgastoenergético

• Inhibesecrecióndeinsulina,preservafunciónysupervivenciadelacélulab

• Incrementalacaptaciónyoxidacióndelípidosentejidomuscularyhepático

Leptina

• Susecreciónesestimuladaporinsulina• SecrecióninhibidaporAMPc• Aumentasusnivelesdespuésdealimentosydisminuyeenperíodosdedemandaenergética

• Mutacionesdeleptina odesureceptorinducenobesidad• Estimulacióndeangiogénesis• Participacomomoduladordelarespuestainmune

Leptina

•TambiénactivaAMPKinduciendooxidaciónlipídicaypromoviendolasensibilidadainsulina

• InhibelasíntesisdeácidosgrasosatravésdelasupresióndelfactordetranscripciónSREBP-1c

Adiponectina

• Secaracterizaporserunaadipocina anti-inflamatoria• Deacuerdoasumorfología,seencuentrantresformasmolecularescirculantes:

o Triméricao Hexaméricao Isoforma dealtopesomolecularcompuestadevarios

hexámeros(HMW)• NivelesreducidosdeHMWsehanasociadoconalteracionesmetabólicas

Adiponectina• Estimuladordelaoxidacióndeácidosgrasos• SesintetizaeneladipocitoporactivacióndePPARg.• EsinhibidaporvíasdeinflamaciónyAMPc• Efectoscardioprotectores:promueveviabilidadcelulareinhibeapoptosisduranteeventosdeisquemia

• Efectoprotectordeaterosclerosisinhibiendolaexpresióndemoléculasdeadhesión

• ReceptoresAdipoR1(músculoesquelético)yAdipoR2(hígado)• TercerreceptorT-cadherina,anclajeamembrana,sinseñalizaciónintracelular.

Adiponectina

Resistina

• Proteínaricaencisteínas,activabiológicamenteenformadimérica

• Asociadaaresistenciaainsulina• NiveleselevadosenmodelosclínicosdeobesidadyDM2• Enhumanosseproduceenmacrófagos,adipocitosenmurinos• Laactivacióninmunológicasecundariaalaalteraciónmetabólicainducesecreciónderesistina

• Bloquealacaptacióndeglucosaylípidosenadipocitoshipertróficosypromuevelaliberacióndeloyaalmacenado.

• InduceangiogénesisObesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017

Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015

Resistina

• Incrementalacaptacióndelípidosporlosmacrófagos,inhibiendoeleflujodelípidosdeestascélulas.

• Laactivacióncrónicadeestosmecanismosllevaalaformacióndecélulasespumosas(aterosclerosis)

• Bloqueadirectamentelaseñalizacióndeinsulinaeneladipocito,hígadoymúsculoesquelético.

• Neutralizaciónderesistina mejorasensibilidadainsulina• Enmodelosanimalesaumentalipólisisydepósitoectópicoenmúsculoesqueléticodeácidosgrasoslibres

Resistina

Visfatina

• InicialmentesedescubriócomofactorcontroladordeldesarrollodelinfocitosBycatalizadordeformacióndeNAD

• Factorconactividadenzimáticayendocrina• Susnivelesestánasociadosalacantidaddetejidoadiposovisceraleincrementoponderal

• Asociadaadiversasentidadespatológicas:inflamaciónportal,NASH,placadeaterosclerosisinestable,eventosisquémicosydisfunciónrenal.

• Efectosprotectoreseneventosisquémicosporactivacióndefactoresdeproliferaciónendotelialà angiogénesis

Apelina

• Aparentementereguladistintosprocesosbiológicos:angiogénesis,tonovascular,funcióncardiacaysecrecióndeinsulina

• Antagonizaefectosdeangiopoyetina (Ang-2),incrementadolavasodilatacióndependientedeóxico nitríco.

Apelina

• SeunealasneuronashipotalámicasproductorasdeADHdisminuyendosuproducción,mejorandoelinotropismocardiacoyelcontroldelatensiónarterial.

• Insulinaincrementalasecrecióndeapelina,yasuvezéstatieneunefectoinhibitorioenlasecrecióndeinsulina

Vaspina• Inhibidordeproteasasserina• Incrementasensibilidadainsulina•Mecanismosdeestimulaciónysecrecióndesconocidos

• Secretadaporgrasavisceralposterioraalimentos•NivelesdisminuidosenDM2•Suadministraciónmejoralatoleranciaaglucosaylasensibilidadainsulina.

Omentina

• Producidaportejidoadiposodelomento

• Expresiónencélulasvascularesdelafraccióndelestroma

vascular

• Aumentalacaptacióndeglucosamediadaporinsulina

• Concentracionesbajasenpacientesobesos,eincrementaante

lapérdidaponderal

Efectosdelosfactoresendocrinosderivadosdetejidoadiposo

Desregulacióndeltejidoadiposoenobesidad

Desregulacióndelmetabolismodelípidos

Enprocesodeacumulaciónde

lípidosincrementanenzimasdeesterificación

AlnotenermáscapacidadseliberanAGLacirculaciónàdepósitoectópico

Oxidacióndelípidosenmitocondriaesunprocesolimitado

Aumentoyacumulacióndeproductosintermediosdel

metabolismodeAG:ceramidas ydiacilglicerol.Riesgodemuertecelularporestrésoxidativo.

Se inhibecaptacióndeglucosaymásAG

Mecanismoscrónicamenteactivadosconducena

resistenciaainsulinayDM2

Hipoxiadetejidoadiposo

Angiogénesisesdegranimportanciaparaexpansiónapropiadadeltejidoadiposo

Secrecióndefactoresangiogénicosà homeostasis

Hipoxiacrónica:cambioensecrecióndeadipocinas

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Biol. Chem.2016;397(8):709–724

Hipoxiadetejidoadiposo

Disminucióndeadiponectina yaumentodeadipocinasproinflamatorias

Distanciadedifusióndeoxígeno100µm,menoraldiámetrodeadipocitoenobesidad(150– 200µm)

Aúncontroversiashipoxia– hiperoxia.Causasrealesdealteracióndelafunciónvascularesdesconocida.

Activaciónvíasdeestréseinflamación

ActivacióndeNF-KBeHIF-1à Expresióndecitocinas proinflamatorias:IL-6,MCP-1,PAI-1,TGF-B,MMPyleptina.

Hipoxiainhibediferenciacióndepreadipocitos aadipocitos,ypromuevesutransformaciónamacrófagos

LiberacióndeMCP-1incrementamacrófagoseneltejido.

Sistemainmunedeltejidoadiposo

Laactivacióndelsistemainmuneesunmecanismoimportanteenmomentosdeflujosnutricionalesexcesivosafindemantenerlaviabilidadcelular

Inflamacióndebajogradoenobesosobedeceaexcesodenutrientesdeformacrónica,llevandoaresistenciaainsulinaenadipocitos

Sistemainmunedeltejidoadiposo

Excesodemacrófagosprovenientesdemonocitosodiferenciadosapartirdepreadipocitos

MacrófagosM1.Reclutadosporquimioatracción,mayorperfilinflamatorioà célulasespumosas

MacrófagosM2.Residentes.Secretanfactoresangiogénicos yderemodelación,mejoranadaptaciónalahipoxiaytienenunaactividadinflamatoriamenor.

Angiogénesis

Procesoaltamenteregulado

Laactivacióndelsistemainmuneensíndromemetabólicocambiadeformadramáticaelestímuloacélulasendoteliales,promoviendovascularizaciónpararestaurarlahomeostasis

Pacientesconobesidadcontejidoadiposohipóxico cursanconpresióndeoxígeno,concentracióndehemoglobinaysaturaciónnormal,loquesugierequelahipoxiaderivadecambioslocales.

Angiogénesis

Disminucióndeadiponectina yaumentodeadipocinasproinflamatorias

HIF-1seactivaencasodequelaangiogénesisnoseasuficiente,paraestimularVEGF,angiopoyetinas,leptina.Sinembargo,suactivacióncrónicallevaasecrecióndefactoresfibróticos.

Angiogénesis

VEGFasociadoaobesidad,producidoporcélulasdelestromayadipocitosmaduros

LaresistenciaainsulinacontribuyeaunamayorexpresióndeVEGFenDM2

Sepensóinhibirparadisminuirobesidad,actualmentesesabequeserequiereparaunaadecuadaangiogénesisyfuncióndeltejidoadiposo.

Angiogénesis

ReceptoresAng-1yAng-2.Ang -1daestabilidadvasculareincrementaadhesióncélula– célula.

Ang-2inestabilidaddeinteraccionescelularesparapermitirlaproliferaciónymigración.

Leptina,proangiogénica.

Adiponectina previeneelcrecimientovascularexcesivo.

Causasyconsecuenciasdelosprocesosinflamatorioseneltejidoadiposo

Eréndira Villanueva Ortega pediaendocrino@gmail.com

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