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TeratogéneseNoções básicas
medicação na grávida
FML – Licenciatura em Medicina
2008
Teratogénese
A grávida tem
QUASE SEMPRE
uma percepção exagerada dos riscos teratogénicos
Efeitos teratogénicos
Etiologia das malformações
• Desconhecida 65-75%• Genética 10-25%• Ambiencial 10%• Situações maternas 4%• Infecções 3%• Factores mecânicos 1-2%• Medicamentos, radiações <1%
Efeitos teratogénicos
Malformações congénitas
Efeitos teratogénicos
• Período embrionário (18º-60º dia)• Formação
Efeitos fetais• Período pós-organogénese
• Estrutura• Função
Efeitos teratogénicos
Factores genéticos
• Deficiência/anomalia dos genes
• Delecção cromossómica
• Translocações desequilibradas
• Aneuploidia/cromossomas supranumerários
Efeitos teratogénicos
Factores extrínsecos
• Medicamentos• Substâncias químicas• Radiações• Agentes ambienciais• Hipertermia• Anomalias metabólicas maternas• Infecções• Factores mecânicos
Efeitos teratogénicos
Conceitos básicos de teratogénese
• Estado do desenvolvimento embrionário
• Dose e duração da exposição teratogénica
• Farmacocinética e metabolismo dos agentes teratogénicos
• Transporte placentário
• Diferenças relacionadas com a espécie
Fármacos com elevado potencial teratogénico (1) (Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico Fármaco Classe
Retinóides Isotretinoína XEtretinato X
Hormonas Androgénios XDanazol
XDietilstilbestrol X
Anticoagulantes orais Varfarina X
Antineoplásicos Metotrexato XAminopterina XCiclofosfamida DBusulfan
D
Fármacos com elevado potencial teratogénico (2) (Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico Fármaco Classe
Anticonvulsivantes Hidantoínas DDionas DÁcido valpróico DCarbamazepina DFensuximida Dfenobarbital D
Antimicrobianos Tetraciclinas DEstreptomicina D/XRibavirina XQuinino D/X
Fármacos com elevado potencial teratogénico (3) (Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico Fármaco Classe
Outros Talidomida XIodo radioactivo
XLeuprolide XLítio DPenicilamina DInibidores da ECA DMetimazol D
Teratogénese - Categorias C, D e X da FDA
Categoria C• Usados correntemente nas grávidas, não existem estudos
controlados• Efeitos adversos registados só em animais de laboratório
Categoria D• Evidência de risco para o feto humano• O risco pode ser aceitável se:
– O fármaco for necessário para tratar situação de alto risco da grávida– Não houver alternativas eficazes com menor risco fetal
Categoria X• Anomalias fetais demonstradas na espécie humana• O risco fetal ultrapassa claramente o benefício materno• Os fármacos desta categoria estão CONTRAINDICADOS nas
grávidas ou em mulheres em situação de engravidar
Risco iatrogénico na gravidez
Causas da incorrecta avaliação do risco iatrogénico pela
grávida
Informação errada ou insuficiente
Percepção errada do risco
Risco iatrogénico na gravidez
Com raras excepções,os fármacos de uso comum
(analgésicos, antieméticos, antibióticos...)
NÃO TÊM EFEITOS TERATOGÉNICOS
Mas, como princípio geral, o seu uso na gravidez deverá ser SEMPRE restringido às
indicações terapêuticas formais
Risco iatrogénico na gravidez
Informação deficiente da grávida:
• Órgãos de informação geral
• Livros pretensamente didácticos(Will my baby be normal?, J. Scher, 1983)
• Profissionais de saúde
Risco iatrogénico na gravidez
Percepção errada do risco pela grávida:
• Atitude negativista
• Ambivalência face à gravidez
• Desculpabilização de uma opção
Efeitos teratogénicos
Retinóides
• Isotretinoína (Acne)Ouvido, encéfalo, coração, timo
• Etretinato (Psoríase)SNC, crânio-faciais, esqueleto
Efeitos teratogénicos
Hormonas
• AndrogéniosVirilização genitais externos feto feminino
• Danazol (~ aos androgénios)
• DietilstilbestrolPPT, aborto, grav. ectópica, carcinoma vaginal
de células claras
Efeitos teratogénicos
Anticoagulantes orais
• Varfarina Embriopatia varfarínica (15-25%)
Hipoplasia nasalRarefação das epífisesHidro/microcefalia
Efeitos fetais
Microcefalia, cataratas, hemorragias
Efeitos teratogénicos
Antimicrobianos
• TetraciclinasColoração amarelo-acastanhada da 1ª dentição,
hipoplasia do esmalte, cáries
• CloranfenicolColoração acinzentada da pele dos RN
• QuininoRisco de aborto. Só indicado em quadros graves de malária a p. falciparum resistente à Cloroquina
• Ribavirina: Antiviral em aerosol (vírus sinciciais)Altamente teratogénico em roedores.
Formalmente contraindicado na gravidez.
Efeitos teratogénicos
Antineoplásicos
• Antagonistas do ácido fólico (aminopterina, MTX)
Síndrome fetal da aminopterina
ACIU, craniostose, hidrocefalia, hipertelorismo, micrognatismo, fenda palatina...
• Agentes alquilantes (Busulfan, ciclofosfamida, etc.)
Fenda palatina, def. oculares, agenésia digital, imperfuração anal, ACIU, etc.
Efeitos teratogénicos
Anticonvulsivantes
• Grupo da hidantoína (fenitoína, etc.)
Síndrome fetal da hidantoína• Anomalias crânio-faciais• Hipoplasia das falanges distais e das unhas• ACIU, atraso mental
• Grupo das dionas: Como o anterior
• Carbamazepina: Menor incidência de anomalias
• Ácido valpróico: Deficiências do tubo neural < 2%
Efeitos teratogénicos
Outros medicamentos (1)
• LítioSindrome de Ebstein, anomalias do SNC
• Penicilamina
Alterações do tec. conjuntivo (cutis laxa, hiperflexibilidade articular, etc.)
• Talidomida
Focomélia
Efeitos teratogénicos
Outros medicamentos (2)
• IECADisplasia renal, oligoânios, insuf. renal RN
• Metimazol Rara/ aplasia cutis (couro cabeludo), hipotiroidismo no RN
• IodoRisco de hipotiroidismo e aum. vol. da tiróide do RN
• LeuprolideAgonista GnRH. Hidrocefalia e malf. vertebrais no coelho.
Medicação na mulher grávida
• Analgésicos• Antimicrobianos• Antimicóticos• Antivirais• Antiparasitários• Anticonvulsivantes• Terap.
cardivascular
• Terap. da asma• Psicofármacos• Medicação tiroideia• Imunossupressores• Antineoplásicos• Progestagéneos e
estro-progestativos
Medicação na mulher grávida
Analgésicos
• Paracetamol (acetominofeno)Analgésico 1ª escolha
• Aspirina Evitar uso prolongado (hemorragias, abol. contractilidade)
• AINEConstrição canal arterial, oligoâmnios (> 32ª sem.!)
• NarcóticosDepressão respiratória NN, síndrome de privação no RN
Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Penicilina, amoxicilina, ampicilina (B)Muito seguros. Conc. fetais = conc. maternas
• Cefalosporinas (B/C) Como as penicilinas. Se contêm N-metiltioterazol: hipoplasia testicular (só observada em animais de laboratório)
• Eritromicina/Azitromicina (B)Fraca concentração fetal
• Aminoglicosidos (C/D)Alta conc. fetal, usar SÓ em 2ª escolha. ESTREPTOMICINA (D)
Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Aztreonam, Clindamicina, Vancomicina (C)Não há ensaios controlados. O seu extenso uso na grávida não
revelou efeitos fetais significativos
• Sulfonamidas (B)Hiperbilirrubinémia NN se usados pouco tempo antes do parto
• Trimetroprim (C)Fraco antagonista do ácido fólico, sem efeitos fetais adversos
• Nitrofurantoína (B)Só contraindicada em grávidas com défice de G6-PD (hemólise RN)
Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Fluoroquinolonas (C)Sem efeitos no feto humano. Artropatia
irreversível em animais de laboratório.
• Tuberculostáticos (B)Exceptuando a ESTREPTOMICINA (D), estes agentes não afectam o feto.
Medicação na mulher grávida
Antimicóticos
• Derivados do econazol, anfotericina B (B)Não comportam riscos fetais.
• Griseofulvina (C/D)Avaliação insuficiente. Anomalias do esqueleto e SNC em animais de laboratório.
Medicação na mulher grávida
Antivirais
• Aciclovir (B)Sem efeitos no feto humano.
• Zidovudine (AZT) (C)Não estão registados efeitos fetais, continua em estudo.
• InterferãoPouco estudado. Benefícios superiores ao possível risco
Medicação na mulher grávida
Antiparasitários
• Metronidazol (B)Sem efeitos no feto humano
• Antimaláricos (B)Não afectam o feto se usados em profilaxia e terapêutica. QUININO!
• Espiramicina (C) e sulfadiazina (B)Terap. da toxoplasmose. Sem efeitos no feto humano.
• Anti-helmínticos (C)Sem estudos controlados, sem anomalias descritas no feto
humano.
Medicação na mulher grávida
Anticonvulsivantes• Fenobarbital, etosuximida (B)
Sem efeitos significativos no feto humano.
Terapêutica da asma• Beta-adrenérgicos, corticóides, fluidificantes
(B)
Não afectam o feto se usados em doses profilácticas e terapêuticas. Atenção aos efeitos combinados!
Medicação na mulher grávida
Psicofármacos
• Sedativos, hipnóticos e tranquilizantesBarbitúricos: Sem efeitos significativos no feto humano
Benzodiazepinas: Sem efeitos teratogénicos demonstrados; não usar antes/durante o parto.
• AntidepressivosTricíclicos (amitriptilina, imipramina) (C): Sem efeitos
teratogénicos demonstrados.
Inibidores da MAO (C/D): Riscos secundários potenciais, não devem ser prescritos a grávidas.
Fluoxetina (B): Sem efeitos teratogénicos.
Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
Fármaco Possíveis efeitos adversos
Bloq. canais Ca++ Fluxo plac. ⇩, depressão do miocárdio
Diazóxido Hipoglicémia, anomalias das faneras
Nitroprussiato Na+ Toxicidade do cianeto
Furosemida (C) Fluxo placentário ⇩, hiperbilirrubinémia
Espironalactona (D) Feminização do feto masculino
Acetazolamida (C) Anomalias dos membros *
Tiazidas (C/D) Risco 1º trim.(?), trombocitopénia NN
* Só em animais de laboratório
Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
À excepção dos IECA, os fármacos correntemente usados no tratamento da HTA
Bloqueadores beta-adrenérgicos, metildopa, hidralazina, atenolol,
etc., apesar de classificados na categoria C, não
comportam riscos teratogénicos
Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
• Anticoagulantes• Heparina
• Antiarrítmicos• Digoxina, quinidina, lidocaína, bretílio, amiodarona (C)
• Disopiramida (C): Provoca contractilidade uterina
• Antianginosos• Nitritos, dipiridamole (C): Uso seguro
• Bloq. canais Ca++ (C): Possível diminuição da perfusão U-P, utilizados no PPT pelo seu efeito tocolítico
Medicação na mulher grávida
Medicação tiroideia
• Tiroxina: Fraca conc. fetal, sem riscos
• Antitiroideus
• PTU: Hipotiroidismo NN raro
• Metimazol e Iodo: Já discutidos
Imunossupressores• Corticosteróides: Usar sempre que justificado
• Azatioprina e ciclofosfamida: Imprescindíveis em grávidas transplantadas
Medicação na mulher grávida
Progestagéneos e estro-progestativos
• Mesmo que estes fármacos (ACO, progestagéneos) tenham risco teratogénico potencial, este é diminuto e sem significado biológico
• A exposição no início da gravidez (<60º dia) do embrião masculino aos progestagéneos derivados da testosterona (etisterona, noretindrona, norgestrel, noretinodiol) pode duplicar o risco de hipospádias que, contudo, se mantém muito baixo
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Álcool • Síndrome fetal alcoólico (>80g/d, risco se >40g/d)
• Deficiente crescimento fetal e NN
• Anomalias do SNC– Irratibilidade RN– Desenvolvimento mental e intelectual retardado
• Duas das seguintes anomalias morfológicas crânio-faciais:– Microcefalia– Microftalmia / Fendas palpebrais encurtadas– Lábio superior fino e maxilar superior hipoplásico
• Malformações cardíacas e do esqueleto
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Tabaco • > 5 cigarros/dia Dim. média do peso fetal = 200g
• Aumento da incidência de:– Aborto 2º trimestre– DPPNI– PPT– RPM– Mortalidade PN
• Incidência de malformações NÃO aumentada
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Cafeína (1 café: ± 75mg de cafeína)
• > 200mg/dia Duplica o risco de aborto precoce *
• > 300mg/dia Dim. do crescimento fetal
• Sem malformações associadas
Cocaína• Malformações génito-urinárias (?)
• Vasoconstrição placentária Infartos cerebrais
• Efeitos fetais aos provocados pelo tabaco
• Síndrome de abstinência NN
* Weng X et al. AJOG 2008; 198: 279-81
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Anfetaminas • Taxa de malformações não aumentada
• Aumento hemorragia IV no RN (?)
Cannabis• Provavelmente por associação ao tabagismo:
– ACIU– PPT
• Anomalias de redução dos membros (?)
• Não provoca síndrome de abstinência NN
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Opiáceos (Heroína)
• ACIU, PPT, morte PN
• Síndr. de abstinência NN (30 – 90% dos RN)
• Risco de malformações devido à associação com outras substâncias (estricnina, quinino, coumadina, etc.)
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Radiações ionizantes
• Exames radiológicos comuns
Exposição < 5 rads Sem riscos p/ embrião e feto
• Radioterapia
Microcefalia, atraso mental, neoplasias
• Raios catódicos (TV, monitores)
Sem riscos para o embrião e feto
Ultrassons• US para diagnóstico Sem riscos para embrião e feto
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Radiações ionizantes Irradiação fetal em exames radiológicos comuns
Tipo de exame Rads por exame (Irradiação média)
Tórax 0,01Série gastro-duodenal 0,56Clister opaco 0,80Urografia de eliminação 0,40Abdómen simples 0,30Colecistografia 0,30Coluna lombar 0,28Bacia 0,04
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Agentes ambienciais
Pouco estudados!
• Metil-mercúrio Microcefalia, atraso mental, paralisia cerebral
• Chumbo Abortos, toxicidade SNC, morte fetal
• Bifenilos clorados ACIU, exoftalmia, pele acastanhada no RN
• Tolueno Malformações semelhantes às do álcool (?)
• Pesticidas Organofosforados e carbamatos: Malformações não estudadas
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Hipertermia ( ≥ 38,9ºC)
• Atraso de crescimento
• Defeitos do SNCAtraso mental, microcefalia, microftalmia, hipotonia
• Dismorfias faciaisHipoplasia facial, micrognatismo, fenda labial/palatina
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Factores mecânicos
• Oligoâmnios (RPM)
– Deformações do maciço facial e abóbada craniana
– Hipoplasia pulmonar
• Bridas amnióticas
– Amputações dos membros, deformações somáticas
Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Infecções
Factor teratogénico importante
Tema de outras aulas!
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