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Título: Síndrome Hemolítico Urémico atípico
Title: Atypical Hemolitic Uremic Syndrome Autores: Miquel Blasco1, Santiago Rodríguez de Córdoba2, Josep M. Campistol Plana1
1. Servicio de Nefrología y Trasplante Renal, Hospital Clínic, Barcelona 2. Departamento de Medicina Celular y Molecular. Centro de
Investigaciones Biológicas (CSIC). Madrid Correspondencia:
Miquel Blasco Pelicano
Servicio de Nefrología y Trasplante Renal, Hospital Clínic
c/ Villarroel nº 170; CP: 08036; Barcelona
Tel: (34) 932275444
Fax: (34) 932275498
E-mail: miblasco@clinic.ub.es
Palabras clave: síndrome hemolítico urémico atípico; vía alternativa del complemento; terapia plasmática; eculizumab. Keywords: atypical hemolytic uremic syndrome; alternative pathway of complement system; plasma therapy; eculizumab.
Conflictos de interés: El Dr. Blasco, el Dr. Campistol y el Dr. Rodríguez de Córdoba han desarrollado actividades de consultoría y docencia para Alexion Pharmaceuticals. El Dr. Blasco y el Dr. Campsitol han participado en estudios esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals.
2
Resumen El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica caracterizada por
la presencia de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y daño
renal, y en el que el estudio histológico demuestra la presencia de
microangiopatía trombótica (MAT). Tradicionalmente el SHU ha sido clasificado
en dos formas: el SHU típico, que ocurre más frecuentemente en niños y es
debido mayoritariamente a infecciones entéricas por bacterias productoras de
toxina Shiga (STEC-SHU); y el SHU atípico (SHUa) que se asocia en el 50-60%
de los pacientes con mutaciones en genes del sistema del complemento y que
tiene un peor pronóstico, causando en la mayoría de pacientes una insuficiencia
renal crónica terminal. En el trasplante renal, el SHU se manifiesta como
consecuencia de la recurrencia del SHUa o como un proceso de novo post-
trasplante. Durante los últimos años, numerosos estudios han puesto de
manifiesto que la desregulación del sistema complemento es la causa
responsable del daño endotelial que dispara el desarrollo de la MAT en la
mayoria de los pacientes con SHUa. Estos avances en el conocimiento de los
mecanismos fisiopatologicos responsables del SHUa, conjuntamente con la
aparición reciente de nuevas opciones terapéuticas, han permitido desarrollar
mejores estrategias para conseguir un diagnóstico precoz y un tratamiento
etiológico, que estan cambiando la historia natural del SHUa.
Esta revisión resumirá en primer lugar la entidad clínica del SHUa, para a
continuación centrarse en la desregulación de la vía alternativa del
complemento como responsable de dicha enfermedad. Finalmente, revisaremos
3
el diagnóstico diferencial y las opciones terapéuticas del paciente con
diagnóstico clínico de SHUa.
4
Abstract The hemolytic uremic syndrome (HUS) is a clinical entity characterized by
thrombocytopenia, non-immune hemolytic anemia and renal impairment.
Kidney pathology shows thrombotic microangiopathy (TMA) with endothelial cell
injury leading to thrombotic occlusion of arterioles and capillaries. Traditionally,
HUS is classified in two forms. Typical HUS, most frequently occuring in children
and caused by Shiga-toxin-producing bacteria (STEC-SHU), and atypical HUS
(aHUS). aHUS is associated with mutations in complement genes in 50 – 60%
of patients and has worse prognosis, with the majority of patients developing
end stage renal disease. After kidney transplantation HUS may develop as a
recurrence of aHUS or as de novo disease. Over the last years, many studies
have demonstrated that complement dysregulation underlies the endothelial
damage that trigger the development of TMA in most of these patients. These
advances in our understanding of the pathogenic mechanisms of aHUS,
together with the availability of novel therapeutic options, enable better
strategies for the early diagnosis and etiological treatment, that are changing
the natural history of aHUS.
This review will summarize the aHUS clinical entity and describe the role of
complement dysregulation in the pathogenesis of aHUS. Finally, we will review
the differential diagnosis and the therapeutic options available to a patient with
aHUS.
5
INTRODUCCIÓN El Síndrome Hemolítico Urémico (SHU) se caracterizada por la triada de
anemia hemolítica microangiopática (no inmune), trombopenia e insuficiencia
renal aguda1. La lesión anatomo-patológica responsable del cuadro y presente
en los diferentes territorios afectos es la microangiopatía trombótica (MAT),
caracterizándose por la presencia de trombos plaquetarios en la
microcirculación.
El 90% de los casos de SHU son causados por infecciones entéricas,
siendo la más frecuente la infección por Escherichia coli productora de Shiga
toxina (STEC-SHU o SHU típico). El la mayoria del 10% de los casos restantes,
el SHU se asocia con desregulación de la vía alternativa del complemento,
causante del daño endotelial que resulta en el desarrollo subsecuente de MAT.
Esta entidad se denomina Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa), una
enfermedad ultra-rara, grave, sistémica y con elevada morbi-mortalidad. El
hecho que la MAT sea una lesión común a múltiples enfermedades (generando
por tanto un amplio diagnóstico diferencial), su elevada variabilidad clínica (por
su carácter sistémico) y su baja incidencia, dificultan el diagnóstico del SHUa y
la elección del tratamiento.
Desde la primera comunicación por parte de Gasser en 19552 - pero
sobretodo los constantes avances en el estudio genético-molecular de la vía
alternativa del complemento realizados en las últimas décadas - han permitido
un mayor conocimiento fisiopatológico del SHUa. La identificacio y posterior
caracterizacion funcional de mutaciones y polimorfismos en distintos genes
codificando proteínas del complemento han revelado que el daño endotelial
6
mediado por sistema complemento es el principal evento en la fisiopatología del
SHUa. Este conocimiento fisiopatológico ha justificado la implementacion de
estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo de la via terminal del
complemento que estan demostrando una elevada eficacia y seguridad respecto
al tratamiento convencional mediante terapia plasmática.
El objetivo principal de esta revisión es recoger los recientes avances en
los estudios fisiopatológicos, así como los últimos avances terapéuticos en el
tratamiento del SHUa. Ambos han permitido un mayor conocimiento de dicho
síndrome por parte de los clínicos (agilizando y optimizando su diagnóstico) y la
posibilidad de cambiar la historia natural de la enfermedad a través de la
instauración precoz de tratamientos etiológicos de alta eficacia.
ENTIDAD CLÍNICA EPIDEMIOLOGÍA:
El desarrollo del SHUa puede producirse en cualquier época de la
vida, no obstante se da con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. El
debut se produce en un 60-67% de los casos en menores de 18 años3-6. No
existen diferencias significativas entre sexos, aunque cuando la enfermedad
aparece en la edad adulta tiene una mayor apetencia por las mujeres5,6. En
Estados Unidos su incidencia se estima en aproximadamente 1 a 2 casos por
millón de población/año7. En el ámbito europeo se desconoce la incidencia
exacta, no obstante, se han descrito más de 1000 casosnen diferentes series o
registros5-10 y en un estudio multicéntrico internacional reciente se observa una
incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes entre 0 y 18 años11.
7
CLÍNICA:
La sospecha clínica inicial se establece ante la co-existencia de la triada:
anemia hemolítica microangiopática (no inmune), trombopenia y daño en
diferentes órganos diana1. El principal órgano afecto es el riñón1,12,
predominantemente en forma de insuficiencia renal aguda aunque el inicio
puede ser insidioso en hasta un 20% de los casos e incluso con función renal
preservada5. Puede aparecer también microhematuria y/o proteinuria
moderada. A pesar de la predilección por el endotelio de la microvasculatura
renal las manifestaciones extra-renales no son infrecuentes (20%-48% de los
casos)5,8,13; destacan la afectación del sistema nervioso central (síntomas extra-
renales más frecuentes)13, del sistema cardiovascular, gastrointestinal (siendo
la diarrea un síntoma inicial en hasta un 30% de los pacientes)14 y pulmonar5.
Debido a su condición sistémica el SHUa puede presentar gran variabilidad de
manifestaciones clínicas (ver tabla 1), dificultando en gran medida su
diagnóstico diferencial.
Los pacientes suelen presentar hipertensión arterial severa en el
momento del debut, probablemente en el contexto del daño endotelial
sistémico-renal y la retención hidro-salina (insuficiencia renal) 8,13,15,16. Los
hallazgos de laboratorio iniciales mostrarán signos de hemólisis intravascular
como son la elevación de los valores de lactato deshidrogenasa (LDH), el
consumo de haptoglobina, la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre
periférica, un aumento en el recuento de reticulocitos y un test de Coombs
directo negativo (no inmune). La plaquetopenia (hallazgo común) puede no
8
estar presente, aunque la mayoría de pacientes experimentan un descenso
significativo respecto al recuento basal de plaquetas durante la evolución (>
25%).
LESIÓN ANATOMOPATOLÓGICA:
Ante dichos hallazgos clínicos la sospecha anatomo-patológica será la
presencia en los diferentes órganos afectos de MAT. Ésta lesión se caracteriza
por la presencia en la microscopía óptica de trombos en el interior de las
arteriolas y/o capilares glomerulares (formados por plaquetas y fibrina),
habitualmente con la acumulación de hematíes fragmentados en la luz, así
como ovillos glomerulares focalmente isquémicos o congestivos1. También
puede existir ensanchamiento subendotelial por acúmulo de proteínas y
material de lisis celular, desprendimiento de células endoteliales y
engrosamiento e inflamación de la pared vascular29 (Figura 1). En la
inmunofluorescencia pueden observarse depósito de fibrina o fibrinógeno en el
glomérulo, el mesangio y en la pared de los vasos. También puede observarse
la presencia de factores o fragmentos del complemento e inmunoglobulinas en
los capilares glomerulares30.
La biopsia renal, principal órgano afecto, no es imprescindible en el
diagnóstico del SHUa, por ser esta una entidad de diagnóstico clínico y
presentar la histología renal las lesiones características de MAT, que no son
patognomónicas de SHUa. No obstante, en pacientes adultos y tras estabilizar
el cuadro clínico y minimizar el riesgo de sangrado (control presión arterial,
recuperación cifra de plaquetas, diálisis en caso de ser necesaria) suele
9
recomendarse la práctica de una biopsia renal, ya que puede ser de gran
utilidad para confirmar el diagnóstico de MAT y sobretodo como valor
pronóstico11.
FISIOPATOLOGÍA:
El sistema del complemento es un componente fundamental del sistema
inmune innato con importantes funciones en la defensa contra las infecciones,
el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la
eliminación de restos apoptóticos. En las últimas décadas numerosos estudios
han establecido una estrecha asociación entre el SHUa y la presencia de
mutaciones en varios genes del complemento cuya consecuencia funcional es la
desregulación de la activacion del complemento y el daño tisular.
La activacion del complemento, a traves de la vía clásica (CP,mediada
por anticuerpos), de las lectinas (LP, mediada por carbohidratos) o la
alternativa (AP, activada constitutivamente), lleva a la formación de unos
complejos enzimáticos denominados C3-convertasas (CP/LP, C4b2a; AP,
C3bBb), cuya funcion es la activacion proteolitica de C3 en C3a y C3b. La
activación de C3 expone en la molecula de C3b un enlace tioester hiper-reactivo
que media su interacion covalente con la superficie sobre la que se ha activado
el complemento, etiquetandola (opsonización) para su eliminación mediante
fagocitosis por parte de macrófagos y polimorfonucleares. C3b es tambien un
componente de la C3-convertasa de la AP por lo que su generacion conlleva la
activación exponencial del complemento promoviendo la formación de más AP
C3-convertasas (loop de amplificación)31. La unión de una molecula adicional de
10
C3b a las AP C3-convertasas sobre las superficies celulares genera complejos
C3bBbC3b con actividad C5-convertasa. Dicho enzima escindirá la proteína C5
nuevamente en dos moléculas: C5a (potente anafilotoxina que media el
reclutamiento leucocitario) y C5b, que participará en el ensamblaje del
complejo de ataque de membrana que conduce a la lisis celular (C5b-C9).
Con el objetivo de evitar una hiperactivación descontrolada que lleve al
consumo total del complemento y cause daño a los tejidos propios, la activacion
del complemento está estrechamente controlada por proteínas reguladoras en
fase fluida (circulantes en plasma) y en las superficies celulares. El factor H
(FH) es el principal regulador de la AP del complemento tanto en fase fluida (a
nivel plasmático), como sobre las superficies celulares. FH ejerce su funcion
reguladora a dos niveles, acelerando la disociacion de los componentes C3b y
Bb de la AP C3-convertasa y actuando como cofactor de la serin proteasa factor
I (FI) para inactivar proteoliticamente la molécula de C3b en iC3b. El FI tambien
escinde la molécula de C3b en presencia de otros cofactores como la proteína
cofactor de membrana (MCP; CD46) o el receptor de complemento 1 (CR1,
CD35). Otras dos proteínas de membrana limitan la activación del complemento
sobre las superficies celulares: DAF (decay acceleration factor), mediante la
disociación de las C3- y C5-convertasas; y CD59 inhibiendo la formación del
complejo de ataque de membrana.
Entre un 40-60% de los pacientes con diagnóstico clínico de SHUa son
portadores de mutaciones y/o polimorfismos en genes que codifican proteinas
del complemento3-10. Diferentes ensayos han demostrado que dichas
mutaciones conducen a una desregulación de la AP del complemento, bien por
11
una pérdida/disminución de la actividad de las proteínas reguladoras
(mutaciones en CFH, CFI, MCP), bien por una actividad anormalmente elevada
de las C3-convertasas (mutaciones C3 y CFB; ganancia de función) y que esta
desregulacion afecta fundamentalmente la proteccion de las superficies
celulares al daño causado por el complemento .
Entre un 5-10% de los pacientes con SHUa son portadores de auto-anticuerpos
frente a FH32,33. Estos anticuerpos tienen elevada afinidad por la región C-
terminal del FH, comportando un déficit de función del FH, muy similar al
generado por las mutaciones en dicha región del gen de FH.
ES importnate señalar que el SHUa manifiesta una penetrancia
incompleta (aproximadamente un 50%) entre los portadores de mutaciones en
genes del complemento. Ello sugiere que para que se produzca patología deben
coexistir factores genéticos adicionales y/o factores ambientales que actuen
como disparadores o triggers (teoría de los multiple hits). Respecto a los
factores genéticos adicionales se ha identificado que entre un 5 y un 10% de
los pacientes con SHUa presentan más de una mutación en los genes del
complemento4,8,35. Ademas, se ha demostrado la existencia de variantes
geneticas frecuentes en la población normal (polimorfismos) de los genes de
MCP y CFH34,35 que aumenta la predisposicion a la enfermedad e incrementan la
penetrancia de la enfermedad en los portadores de mutaciones. Respecto a los
factores ambientales cabe destacar la identificación de una infección como
disparador del debut en al menos el 50% de los casos de SHUa8 (80% en las
cohortes pediátricas)4,5, siendo principalmente infecciones del tracto
respiratorio superior y gastroenteritis. Otros triggers descritos son la infección
12
por el virus de la influenza H1N136, varicela37, tóxicos endoteliales (cocaína,
inhibidores de la calcineurina, cisplatino), y el embarazo (80% asociados con el
periodo post-parto)38.
Aparte de mutaciones y polimorfismos en genes del complemento se han
identificado mutaciones en el gen que codifica trombomodulina (THBD), una
proteína anticoagulante que actúa como cofactor de la trombina y que tambien
regula la inactivacion del C3b mediada por el FI, se han asociado con SHUa
(Delvaeye et al., 2009). Aunque el análisis funcional de las mutaciones en THBD
asociadas con SHUa ha demostrado que los mutantes de trombomodulina
tienen alterada su actividad reguladora del complemento (Delvaeye et al.,
2009), se desconoce si los mutantes de trombomodulina asociados con SHUa
tiene también alterada la actividad anticoagulante y por lo tanto si alteraciones
del sistema de la coagulacion pudieran ser también relevantes en SHUa, como
ha sugerido un estudio reciente (Bu et al, 2013).
La busqueda de nuevos genes asociados con SHUa en pacientes sin mutaciones
en genes del complemento ha identificado mutaciones en homocigosis en el
gen que codifica la proteína diacilglicerol quinasa-ε (DGKE) (Lemaire te al.
2013). Aunque las consecuencias del deficit de DGKE no estan todavia
establecidas, recientemente se han identificado pacientes con mutaciones en
DGKE que ademas llevan mutations en otros genes previamente asociados con
SHUa, como THBD y C3 (Sánchez-Chinchilla et al, 2014), lo que sugiere que al
menos en algunos pacientes la desregulación del complement podria modular la
presentacion y evolucion de la enfermedad en portadores de mutaciones en
DGKE.
13
Pese a que el diagnóstico del SHUa es clínico (tras excluir otras causas
de MAT), es altamente recomendable realizar un estudio genético-molecular
completo de la vía alternativa del complemento, debiendo extraer las muestras
antes de iniciar cualquier tratamiento (especialmente la terapia plasmática).
Estos estudios ofrecen una información útil permitiendo relaciones genotípicas-
fenotipo tales como: estimar de forma individualizada el pronóstico de nuestros
pacientes, conocer la respuesta a diferentes tratamientos y el riesgo de
recurrencia de la enfermedad tras un trasplante renal. No obstante, el estudio
genético-molecular no debe nunca diferir el diagnóstico ni la aplicación de la
terapia más efectiva.
PRONÓSTICO:
El daño severo producido en la microvasculatura, así como el carácter
sistémico del SHUa conllevan una elevada morbi-mortalidad de la enfermedad.
El pronóstico varía en función de la edad en el momento del debut de la
enfermedad, del genotipo (mutación genética que presentan los pacientes) y de
la severidad del cuadro clínico. Se ha descrito que la mortalidad durante el
primer año tras el diagnóstico es superior en los niños que en adultos (6,7% vs.
0,8%)39, mientras que los adultos progresan con mayor frecuencia a la
insuficiencia renal crónica terminal (IRCT; 46 vs. 16 %)39. Tras 3 a 5 años del
debut, hasta un 48% de los niños y un 67% de los adultos desarrollan IRCT o
han fallecido8,39. Respecto al genotipo, los pacientes portadores de mutaciones
aisladas en MCP presentan un mejor pronóstico (el 6% a los 3 años8 y el 35% a
14
los 5 años desarrollan IRCT39). Por el contrario, pacientes con mutaciones en
CFH, CFI, C3 y CFB tienen un peor pronóstico. Entre los 3 y 5 años de
evolución, hasta un 77% de los pacientes portadores de mutaciones en CFH
desarrollan IRCT o mueren8,39. Similares porcentajes han sido descritos en
pacientes con mutaciones en CFI y C3 (60-70% mueren o desarrollan IRCT a
los 5 años) 8,39.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Ante la sospecha clínica y/o confirmación histológica de MAT se abre un
amplio abanico de posibilidades diagnósticas entre las que se incluye el SHUa.
La clasificación de las entidades clínicas que pueden cursar con MAT está en
constante revisión, no obstante parece imponerse la distinción entre MAT
primarias y secundarias, pudiendo existir solapamiento clínico y/o etiológico
entre ambas11.
MAT - PRIMARIAS:
a) SHU asociado a infecciones: La mayoría de casos de SHU (alrededor del
90%) se asocian a la infección por enterobacterias productoras de toxina
Shiga (STEC-HUS), siendo la más frecuente Escherichia coli serotipo
O157:H7 40. El SHU típico afecta habitualmente a niños, siguiendo un
buen pronóstico en la mayoría de casos (mortalidad < 5%; recuperación
completa en el 80%)41,42. No obstante, durante la epidemia producida
en 2011 en Alemania, se observó una elevada incidencia en adultos, con
manifestaciones clínicas severas y elevada mortalidad (E. Coli O104:4)43.
15
La toxina Shiga produce una lesión directa sobre el endotelio vascular
causando el desarrollo de MAT en estos pacientes.
Existen otras infecciones que pueden cursar con SHU como son:
Infecciones entéricas por Shigella y Campylobacter; Infección por
Streptococcus pneumoniae (productor de neuroaminidasa, toxina que
puede generar falsos positivos en el test de Coombs directo).
b) Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT): Un déficit severo (< 5-10%)
en la actividad de la metaloproteasa ADAMTS13 (A Disintegrin And
Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), ha
sido identificada en el 48-90% de los pacientes con diagnóstico clínico de
PTT44. Dicho déficit en la mayoría de casos está causado por la presencia
de auto-anticuerpos, mientras que entre el 5-10% es debido a
mutaciones en ADAMTS13 (homocigotas o heterocigotas)45. Ante un
déficit severo de la actividad de dicho enzima los multímeros ultra-largos
de Factor de Von Willebrand no pueden ser escindidos en multímeros
menores, propiciando la formación de trombos de plaquetas en la
microvasculatura (MAT)46.
c) SHUa: La causa es una desregulación del complemento. Hasta en un 40-
60% de los pacientes se han identificado mutaciones en genes que
codifican proteínas del complemento1,3. Un 5-10% son portadores de
auto-anticuerpos frente a FH23,32,33. En la mayoría de casos existe un
factor precipitante o trigger8, que en el contexto de una susceptibilidad
16
genética llevan al daño endotelial mediado por complemento,
precipitando la aparición de MAT.
MAT - SECUNDARIAS:
a) Fármacos: Anticonceptivos orales, Mitomicina C, Gemcitabina,
Cisplatino, Inhibidores del factor de crecimiento endotelial (VEGF),
Anti-calcineurínicos (ciclosporina y tacrolimus), Interferon,
Valaciclovir, Inhibidores de m-TOR (mammalyan target of Rapamycin;
sirolimus, everolimus); Radiación ionizante; Ticlopidina; Clopidogrel.
b) Relacionados con el embarazo: SHU post-parto, Síndrome de HELLP,
PTT asociada a embarazo.
c) Relacionados con el trasplante: Trasplante médula ósea (Enfermedad
injerto contra huésped; MAT asociada al tratamiento de
acondicionamiento). Trasplante de órgano sólido (Rechazo agudo
humoral; Infecciones oportunistas: citomegalovirus, parvovirus B19,
virus BK; Toxicidad por anticalcineurínicos).
d) Enfermedades sistémicas: Lupus Eritematoso Sistémico (LES),
Síndrome antifosfolípido, Esclerodermia, Artritis reumatoide.
e) Relacionados con otras enfermedades: Virus inmunodeficiencia
humana (VIH), Hipertensión arterial maligna, Infección H1N1,
Aciduria metilmalónica con homocistinuria, Neoplasias, Infección por
citomegalovirus, Infección por virus Epstein-Barr.
17
Del mismo modo que frente a otras patologías, para abordar inicialmente
el diagnóstico de las MAT será imprescindible una detallada anamnesis (historia
clínica detallada, antecedentes personales y familiares, medicación habitual,
etc.) y exploración física completa (incluyendo en pacientes con hipertensión
arterial severa la práctica de un fondo de ojo). La presentación clínica y la edad
del paciente son de gran utilidad para la orientación inicial, aunque los signos y
síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos1. El SHU típico o
STEC-SHU afecta predominantemente a niños (entre 6 meses y 5 años de
edad), debutando con afectación gastrointestinal en forma de dolor abdominal,
náuseas, vómitos y diarreas (inicialmente sanguinolentas), apareciendo
típicamente a los 4-10 días el fracaso renal agudo41,42. No obstante, en el SHU
típico se tiende a abandonar el concepto de SHU asociado a diarrea, ya que un
porcentaje elevado de pacientes ya no presentan diarrea en el momento de la
consulta y hasta un 30% de los pacientes con SHUa pueden debutar con dicha
clínica8. En neonatos y niños < 6 años el diagnóstico más frecuente es el de
SHUa, no obstante, deben descartarse también la aciduria metilmalónica47, la
PTT congénita y la infección por Streptococcus pneumoniae48 entre otras. En los
adolescentes y adultos jóvenes las MAT más frecuentes son el SHUa y la PTT
adquirida. La presentación clínica habitual de la PTT se caracteriza por una
importante afectación del sistema nervioso central, mientras que el SHUa suele
producir afectación renal severa, no obstante, hasta un 48% de los pacientes
con SHUa pueden presentar sintomatología neurológica13 y un 50% de los
pacientes con PTT afectación renal.
18
Debido al carácter sistémico de las diferentes causas de MAT su
presentación clínica puede ofrecer gran variabilidad, por ello tras la orientación
clínica inicial deben confirmarse los diferentes diagnósticos a través de un
conjunto de pruebas complementarias. En la tabla 2 proponemos un seguido de
pruebas requeridas para dicho propósito. Respecto al SHUa cabe remarcar que
su diagnóstico es clínico y se establecerá por exclusión de otras causas de MAT.
TRATAMIENTO TRATAMIENTO DE SOPORTE:
Todos los pacientes con sospecha clínica de MAT deberían ser
transferidos a un centro especializado con capacidad y amplia experiencia en
realizar terapias tales como diálisis, terapia plasmática y curas intensivas en
caso de ser requeridas. Será necesario un periodo inicial, que puede incluso
comprender días, para establecer el diagnóstico definitivo. En dicho periodo es
fundamental un tratamiento de soporte avanzado, habiendo demostrado una
reducción de la morbi-mortalidad de estos pacientes. Entre otros es
imprescindible un óptimo control de la presión arterial, el inicio de diálisis en
caso de estar indicada (mayoritariamente por hipervolemia, sintomatología
urémica y/o trastornos hidroelectrolíticos) y soporte transfusional de hematíes.
Por el contrario la transfusión de plaquetas está contraindicada (excepto en
pacientes con sangrado activo o cuando deba realizarse un procedimiento
invasivo con elevado riesgo de sangrado) ya que pueden empeorar el proceso
de MAT. Si el diagnóstico diferencial se encuentra entre PTT o SHUa,
deberemos extraer una muestra de sangre para futuros estudios (actividad
19
ADAMTS13 y estudio genético-molecular de la vía alternativa del complemento)
e iniciar de forma precoz e intensiva RP. Una vez establecido el diagnóstico
definitivo de SHUa podríamos suspender la técnica e iniciar eculizumab si se
estima oportuno.
TERAPIA PLASMÁTICA:
Pese a no existir ensayos clínicos prospectivos-randomizados, la terapia
plasmática (TP) constituyó durante décadas el tratamiento de elección frente a
SHUa al conseguir reducir la mortalidad en dicha entidad. Mediante la infusión
de plasma fresco congelado (FFP: fresh frozen plasma) se pretendía infundir
proteínas reguladoras de la vía alternativa del complemento
normofuncionantes49, mientras que con los recambios plasmáticos (RP) además
se buscaba eliminar las proteínas mutantes (disfuncionantes), los anticuerpos
anti-FH en caso de estar presentes, así como posibles disparadores de la
agresión endotelial (factores trombogénicos y/o inflamatorios), evitando las dos
principales complicaciones de la infusión de plasma (hipervolemia e
hiperproteinemia).
La mayor parte de la evidencia está aportada a través de registros
retrospectivos5,8, mostrando la TP tasas de recuperación completa hematológica
y renal inferiores al 50%. Pacientes con mutaciones en CFH tratados con TP
han conseguido únicamente recuperación completa en el 5% de los casos y
hasta un 37% de los pacientes desarrolla IRCT o muere8. Respecto a pacientes
con mutaciones en CFI, un 75% desarrollaron IRCT o murieron durante la
20
evolución pese a la TP8. MCP es una proteína no circulante (anclada en las
membranas celulares) por lo que la TP no se considera eficaz en pacientes con
mutaciones en dicha proteína (el 90% de los pacientes experimenta una
remisión completa, recibiendo o no TP)5,8. En los pacientes con anticuerpos
anti-FH el tratamiento con RP asociados a diferentes esquemas
inmunosupresores han demostrado una elevada eficacia23,50. Las evidencias en
pacientes con mutaciones en THBD, C3 y CFB tratados con TP son muy
escasas.
Se desconoce el esquema terapéutico más eficaz, no obstante, las guías
de consenso recomendaban un inicio precoz de la TP, que debía ser a la vez
intensa (sesiones diarias de RP usando 2 volúmenes plasmáticos en adultos y
100 mL/kg en niños) y mantenida (disminución lenta tras el control de la
hemólisis para prevenir la recurrencia de la enfermedad y la IRCT, sobretodo en
niños ante la presencia de infecciones).
ECULIZUMAB: La activación de la fase terminal de la vía alternativa del complemento es
fundamental para producir el daño endotelial que genera el desarrollo de MAT
en los pacientes con SHUa. Eculizumab, anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado, es una Ig G2/4κ con elevada afinidad por la molécula de C5.
Uniéndose a dicha molécula, bloquea su escisión en C5a (potente anafilotoxina)
y sobretodo C5b, evitando de esta manera la formación del complejo de ataque
de membrana (C5b-C9), responsable final del daño endotelial.
Existen numerosos casos clínicos con el uso de eculizumab en pacientes
con SHUa en los tres escenarios posibles: debut de la enfermedad (riñones
21
nativos), recurrencia de la enfermedad y prevención/profilaxis de la recurrencia
(trasplante renal)14-17,19,20,22,51-65. Los resultados en dichos casos clínicos
sugieren que eculizumab es altamente eficaz en el tratamiento del SHUa (tanto
en riñones nativos como en trasplantados renales), consiguiendo una
recuperación hematológica completa en la mayoría de ellos y una recuperación
renal significativa en los pacientes con un uso precoz del fármaco. Por el
contrario, todos aquellos pacientes (un total de 4) que recibieron una única
dosis de eculizumab presentaron recurrencia del SHUa. Respecto al uso
preventivo/profiláctico post-trasplante renal, eculizumab puede constituir una
alternativa válida en aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia y
pérdida del injerto.
Los resultados más determinantes en cuanto a eficacia y seguridad de
eculizumab provienen de dos ensayos clínicos (fase II) internacionales,
multicéntricos, prospectivos, abiertos, realizados en pacientes adolescentes y
adultos (≥ 12 años) con diagnóstico de SHUa, tanto resistentes a la TP (n=17
pacientes; estudio C08-002) como pacientes en tratamiento prolongado con TP
(n=20 pacientes; estudio C08-003)66. Los estudios fueron diseñados para su
análisis a las 26 semanas de tratamiento aunque la mayoría de pacientes
entraron en estudios de extensión (actualmente más de 3 años de
seguimiento). Se consiguieron tasas de normalización hematológica
(normalización en la cifra de plaquetas y LDH en al menos 2 mediciones
consecutivas) del 76% en el estudio de resistentes y del 90% en el de
tratamiento prolongado. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT
(endpoint definido como la no disminución en la cifra de plaquetas >25% del
22
basal y el no requerimiento de nuevas diálisis ni nuevas sesiones de TP) fueron
del 88% y del 80%. La TP pudo ser discontinuada en el 88% de los pacientes
en el estudio de resistentes y en la totalidad (100%) de los pacientes en
tratamiento prolongado. El tratamiento con eculizumab se asoció con una
mejoría del filtrado glomerular estimado (FGe) continua, significativa y tiempo-
dependiente en ambos estudios (resistentes TP: +31 ml/min/1,73 m2 , p =
0,0001; TP prolongada: + 6,1 ml/min/1,73 m2 , p = 0,0003). Hasta 4 de los 5
pacientes que requerían diálisis en el momento de ser incluidos en el estudio de
resistentes a TP consiguieron abandonar el tratamiento substitutivo renal. Un
concepto fundamental es la necesidad de una instauración precoz del
tratamiento con eculizumab. Ambos estudios demostraron que una intervención
precoz (un intervalo de tiempo menor entre el debut de la enfermedad y el
inicio del tratamiento con eculizumab) se asoció con una mayor probabilidad de
mejoría del FGe. Los pacientes que iniciaron el tratamiento únicamente 10 días
tras el debut del SHUa presentaron una mejoría del FGe de +59 ml/min/1,73
m2 de media, frente a los +7 ml/min/1,73 m2 (p = 0,03) en los que se demoro
entre 2 y 4 meses el inicio del eculizumab66. El uso de eculizumab también se
asoció con una mejoría significativa en la calidad de vida y únicamente se
reportaron 4 efectos adversos graves durante el estudio (peritonitis, infección
por influenza, hipertensión severa y trastorno venoso). No se observaron
diferencias significativas en la respuesta al eculizumab entre los pacientes con
mutaciones identificadas en las proteínas reguladoras del complemento y
aquellos en los que no se identificaron mutaciones. A raíz de dichos resultados
el uso de eculizumab en pacientes adultos y pediátricos con SHUa fue aprobado
23
por la Food and Drug Administration (FDA) en Mayo de 2011 y por la European
Medicines Agency (EMEA) en Agosto del mismo año.
El bloqueo de la fase terminal del complemento supone una
predisposición a sufrir infecciones por gérmenes encapsulados, aumentando
sobretodo el riesgo de infección por Neisseria menigitidis. Por ello, todos los
pacientes que vayan a recibir tratamiento con eculizumab deben ser vacunados
previamente frente a Neisseria meningitidis (vacuna tetravalente conjugada
frente a los serotipos A, C, Y y W135). Así mismo es necesaria una profilaxis
antibiótica frente a dicho germen hasta que la vacuna genere una adecuada
respuesta inmunitaria (aproximadamente 2 semanas en pacientes
inmunocompetentes). Algunos países como Francia recomiendan mantener
dicha profilaxis antibiótica durante todo el tratamiento con eculizumab en
pacientes pediátricos (como mínimo hasta estar disponible la vacuna frente al
serotipo B) por el riesgo de infección1.
Las dosis de eculizumab en ficha técnica para pacientes adultos son 900
mg semanales durante 4 semanas. Y a partir de la quinta semana la dosis de
mantenimiento pasa a ser de 1200 mg cada 2 semanas (dosis 30% mayor que
en la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, con el objetivo de un adecuado
bloqueo de la fase terminal del complemento). La dosis en pacientes pediátricos
y adolescentes se ajusta según el peso.
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO:
Ante las evidencias reportadas, un grupo español de expertos en SHUa ha
publicado recientemente unas recomendaciones de tratamiento para pacientes
24
con elevada sospecha clínica de SHUa11. Dicho documento de consenso posee
la aprobación de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), Asociación Española
de Nefrología Pediátrica (ANEP) y Sociedad Española de Trasplante (SET).
Tanto en pacientes pediátricos como en pacientes adultos con un diagnóstico
por exclusión de SHUa recomiendan el uso precoz de eculizumab como primera
opción terapéutica (haciendo especial énfasis en los pacientes pediátricos por
las complicaciones y dificultades asociadas a la terapia plasmática). En el caso
que el tratamiento con dicho fármaco se vea demorado, debería iniciarse de
forma precoz e intensiva RP hasta que esté disponible eculizumab (Figura 2).
Antes del uso del fármaco todos los pacientes deberán ser vacunados con la
vacuna tetravalente frente a Neiseria meningitidis (A, C, Y y W135) debiendo
los pacientes pediátricos recibir también vacunación frente a Haemophilus
influenzae y neumococo. Se recomienda profilaxis antibiótica concomitante en
pacientes pediátricos (amoxicilina o penicilina) durante toda la duración del
tratamiento con eculizumab (como mínimo hasta tener disponible la vacuna
frente a Meningococo B) y en pacientes adultos un mínimo de 2 semanas tras la
vacunación.
TRASPLANTE RENAL
MAT POST-TRASPLANTE RENAL:
La MAT puede desarrollarse tras el trasplante renal en el contexto de una
recurrencia de SHUa (en pacientes con IRCT secundaria a dicho síndrome) o
bien en forma de SHU de novo. En ambos supuestos la presentación clínica
puede ser muy variable, desde la triada clásica (anemia hemolítica
25
microangiopática, plaquetopenia e insuficiencia renal aguda), hasta el deterioro
agudo de la función renal sin manifestaciones hematológicas. Será
imprescindible la realización de una biopsia del injerto renal tras estabilizar al
paciente para realizar un diagnóstico certero y ofrecer una estrategia
terapéutica etiológica efectiva.
La incidencia del SHU de novo varía entre el 0,8 y el 14% de los
trasplantados renales67-68. Existen gran número de agresores endoteliales del
injerto renal que podrían contribuir al desarrollo de MAT en dichos pacientes
entre los que destacan: la terapia inmunosupresora (inhibidores de la
calcineurina68, inhibidores de m-TOR69 y la combinación de ambos70);
infecciones oportunistas (citomegalovirus71, parvovirus B1972, poliomavirus73);
daño por isquemia-reperfusión74; rechazo humoral agudo75 y otros menos
frecuentes (neoplasias; síndrome antifosfolípido). En una serie de 24
trasplantados renales se evidenció que hasta un 29% de ellos presentaban
mutaciones en CFH y CFI76, sugiriendo que determinados pacientes pueden
presentar susceptibilidad genética para el desarrollo de un SHU de novo. Una
vez establecido el diagnóstico mediante la biopsia y las pruebas
complementarias pertinentes (niveles de inmunosupresores; Serologías víricas;
monitorización inmunológica; etc.) deberá ofrecerse un tratamiento etiológico
precoz y específico para cada paciente y circunstancia (Figura 3).
Los avances en los estudios genético-moleculares de la vía alternativa del
complemento han determinado que el riesgo de recurrencia del SHUa tras el
trasplante renal y su pronóstico están íntimamente ligados a las anormalidades
genéticas que presentan los pacientes (Tabla 3). El documento de consenso
26
español11 recomienda que aquellos pacientes con IRCT secundaria a SHUa que
presentan una recurrencia de dicho síndrome tras un trasplante renal deben ser
tratados con eculizumab de forma precoz (Figura 3).
TRASPLANTE RENAL EN PACIENTES CON SHUa:
Dado que el pronóstico de un trasplante renal (riesgo de recurrencia y
pérdida del injerto) en pacientes con SHUa está directamente relacionado con
la anormalidad genética que presentan, todos los pacientes con IRCT
secundaria a SHUa deberán tener un estudio genético-molecular de la vía
alternativa del complemento antes de ser incluidos en la lista de espera para un
trasplante renal. En aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia
(mutaciones: CFH, C3, CFB, CFI; títulos elevados de anticuerpos anti-FH) se
recomienda evitar la recurrencia del SHUa mediante una actitud profiláctica (RP
o eculizumab) o bien valorar un trasplante hepato-renal (ya que la mayoría de
proteínas reguladoras se sintetizan a nivel hepático). Por el contrario, en
pacientes considerados de riesgo bajo de recurrencia (mutaciones aisladas en
MCP o anticuerpos anti-FH negativizados) podría realizarse el trasplante renal
aislado.
27
CONCLUSIONES
El Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa) es una enfermedad
ultrarara, de afectación sistémica y elevada morbi-mortalidad asociada. La
causa es una desregulación en la vía alternativa del complemento que produce
daño endotelial, desencadenando el desarrollo de microangiopatía trombótica
(MAT) a nivel histológico.
Su debut puede producirse en cualquier época de la vida, debiendo
sospecharse ante hallazgos clínicos y pruebas complementarias que muestren
datos de anemia hemolítica microangiopática (no inmune), trombocitopenia y
afectación de diferentes órganos diana (especialmente el riñón). Su diagnóstico
es clínico, tras excluir todas las causas de MAT, aunque se recomienda un
completo estudio genético-molecular de la vía alternativa del complemento en
todos los pacientes (permitiendo establecer relaciones genotipo-fenotipo).
La introducción de la terapia plasmática en los años 80 supuso una
disminución importante de la mortalidad en los pacientes con SHUa, no
obstante, no ha demostrado un adecuado control del daño crónico orgánico.
Eculizumab, anticuerpo monoclonal frente a la fracción C5, bloquea la fase
terminal del complemento evitando la producción de inflamación por parte de
C5a, así como la formación del Complejo de Ataque de Membrana, responsable
28
final del daño endotelial en pacientes con SHUa. Recientes ensayos clínicos han
demostrado su eficacia y seguridad en pacientes pediátricos y adultos con SHUa
llevando a su aprobación por parte de las agencias reguladoras. Ante dichas
evidencias un grupo español de expertos recomiendan su uso como primera
línea ante pacientes con elevada sospecha clínica de SHUa.
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36
ANEXOS
Tabla 1. Manifestaciones clínicas asociadas al SHUa
Manifestaciones extrarenales
Sintomatología Referencias
Renales Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, proteinuria, microhematuria.
5, 9, 15, 16, 19-22
Sistema nervioso central
Confusión, parálisis facial, disartria, afasia, disfagia, alteración nivel de consciencia, agitación psicomotora, convulsiones, infarto cerebral, coma.
5, 8, 13, 17, 18
Gastrointestinales Diarrea, dolor abdominal, vómitos, pancreatitis, diabetes mellitus, isquemia intestinal, hepatitis.
8, 14, 17, 23, 24
Cardiovasculares Hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, lesiones vasculares estenosantes.
8, 13, 15, 16, 23, 25,
Pulmonar Disnea, edema agudo de pulmón, hemorragia alveolar
5, 15
Otras Afectación ocular, insuficiencia adrenal, vasculopatía periférica.
26-28
37
Tabla 2. Pruebas complementarias en el diagnóstico diferencial del SHUa, adaptado de 1,11. 1. Infección por STEC Mustra fecal o frotis rectal para: Cultivo de STEC; PCR para
genes de Stx 0157:H7 y otros serotipos; ELISA y/o ensayo de cultivo celular Vero para suero Stx; Anticuerpos anti-LPS contra serotipos prevalentes.
2. Infección por neumococo Cultivo bacteriano de fluidos corporales estériles; DAT (test de
Coombs), prueba viral respiratoria; Radiografía de tórax; Citoquímica y cultivo de LCR en casos de meningitis por neumococo.
3. Déficit adquirido o Actividad plasmática de ADAMTS13 o cuantificación (ELISA) congénito de ADAMTS13 Detección anticuerpos inhibidores. 4. Alteraciones en la regulación C3, C4 (plasma/suero), CH50. FH, FI, FB (plasma/suero). del complemento Anticuerpos anti-FH. Expresión de MCP superficial en leucocitos. Análisis de mutación en FH, FI, MCP, C3, FB ± THBD ± DKED 5. Aciduria metilmalónica Cromatografía de aminoácidos en plasma/orina
(hiperhomocisteinemia; hipometioninemia; homocistinuria) Cromatografía de ácidos orgánicos en orina (aciduria
metilmalónica) Análisis de mutación del gen MMACHC 6. Embarazo Test embarazo; Enzimas hepáticos; Estudio actividad
ADAMTS13 y estudio genético-molecular vía alternativa complemento
7. Otros Serología y carga viral VIH; Cultivo y PCR H1N1; PCR
Citomegalovirus; PCR Virus Epstein-Barr; Despistage de neoplasias; Anticuerpos anti-nucleares; Anticuerpos anti-DNA; Anticuerpos anti-Scl70; Anticuerpos anti-coagulante lúpico; Anticuerpos anti-fosfolipasa; Fondo de ojo (HTA maligna).
ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; LPS: lipopolisacárido de membrana externa; Stx: toxina Shiga; DAT: prueba de antiglobulina directa; ELISA: ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas; FB: factor B del complemento; FH: factor H del complemento; FI: factor I del complemento; LCR: líquido cefalorraquídeo; MCP: proteína cofactor de membrana; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; STEC: Escherichia coli productor de toxina Shiga; THBD: trombomodulina;VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
38
Tabla 3. Características clínicas de pacientes con con SHUa dependiendo de la anormalidad genética, adaptado de 1,11.
Gen Riesgo de recurrencia Riesgo recurrencia post-TR
CFH 75-90% 75-90% CFI 10-30% 45-80% MCP 70-90% <20% C3 50% 40-70% CFB 3/3 sin IRCT 100% THBD 30% 1 paciente Anti-CFH 40-60% Mayor con títulos
elevados
Anti-CFH: anticuerpos anti-factor H del complemento; CFB: factor B del complemento; CFH: factor H del complemento; CFI: factor I del complemento; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; MCP: gen de la proteína cofactora de membrana; THBD: trombomodulina.
Figu
A. Trplaquede An
ura 1. Hist
rombosis intraetarios. D. Ar
natomía Patoló
tología re
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39
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MTS13: a dis1
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con SHUa
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40
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Figu
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ura 3. te
virus del polionosupresores; co atípico.
MAT poerapéutic
oma humano;RAH: rechazo
ost-trasplco, adapta
; CMV: citomo agudo humo
lante reado de 11.
megalovirus; IRoral; RP: recam
enal, alg.
RCT: insuficiembios plasmá
goritmo
encia renal crticos; SHUa: S
diagnóst
rónica terminSíndrome hem
41
tico-
al; IS: molítico
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