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Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus
Jean-François TIMSIT
CHU Grenoble
Conférence de Consensus commune13 mai 2004 – Paris – Institut Pasteur
Avec la participation de
Président du JuryPrésident du Jury : : B. RegnierB. Regnier Réanimation Médicale et Infectieuse, Paris Réanimation Médicale et Infectieuse, Paris
Membres du JuryMembres du Jury : : M. AttalM. Attal Hématologie, Toulouse - Hématologie, Toulouse - Y. BezieY. Bezie Pharmacie, Paris - Pharmacie, Paris - V. BlancV. Blanc Microbiologie, Antibes - Microbiologie, Antibes - A. BuzynA. Buzyn Hématologie, Paris Hématologie, ParisP. Choutet P. Choutet Infectiologie, Tours - Infectiologie, Tours - O. MimozO. Mimoz Anesthésie, Réanimation, Poitiers - Anesthésie, Réanimation, Poitiers - L. PapazianL. Papazian Réanimation Médicale, Marseille - Réanimation Médicale, Marseille - G. PialouxG. Pialoux Infectiologie,Paris Infectiologie,ParisT. PottecherT. Pottecher Anesthésie Réanimation, Strasbourg - Anesthésie Réanimation, Strasbourg - C. PoyartC. Poyart Microbiologie, Paris – Microbiologie, Paris – A. TaziA. Tazi Pneumologie, Paris - Pneumologie, Paris - P. TilleulP. Tilleul Pharmacie, Paris Pharmacie, Paris
Jury du Consensus
Prise en charge des aspergilloses etPrise en charge des aspergilloses etcandidoses invasives de l’adulte candidoses invasives de l’adulte
Organisée conjointement par
SFARSFAR Société Française d’Anesthésie et de RéanimationSociété Française d’Anesthésie et de Réanimation www.sfar.orgSPILFSPILF Société Française de Pathologie Infectieuse de Langue FrançaiseSociété Française de Pathologie Infectieuse de Langue Française www.infectiologie.comSRLFSRLF Société de réanimation de Langue FrançaiseSociété de réanimation de Langue Française www.srlf.org
SFHSFH Société Française d’HématologieSociété Française d’Hématologie http://sfh.hematologie.netSFMMSFMM Société Française de Mycologie MédicaleSociété Française de Mycologie Médicale http://mycolmed.chez.tiscali.frSFGMSFGM Société Française de Greffe de MoelleSociété Française de Greffe de Moelle www.med.univ-tours.fr/sfgm
3
Les 5 questions posées au Jury
11 Quels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidosesQuels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidoseset aspergilloses invasives ?et aspergilloses invasives ?
22 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ?les candidoses et aspergilloses invasives ?
33 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ?Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ?
44 Quelle chimioprophylaxie antifongique en réanimation et Quelle chimioprophylaxie antifongique en réanimation et en hématologie ?en hématologie ?
55 Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ?Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ?
4
Définitions (3)Traitement selon le niveau de documentation
API chez le patient neutropénique et le patient allogreffé de CSHAPI chez le patient neutropénique et le patient allogreffé de CSH Candidémies du patient non neutropénique, notamment en oncologie etCandidémies du patient non neutropénique, notamment en oncologie et
en réanimationen réanimation
Traitement curatifTraitement curatif des IFI «prouvées» des IFI «prouvées»
Traitement préemptifTraitement préemptif des IFI «probables» ou «possibles» des IFI «probables» ou «possibles»
Traitement empiriqueTraitement empirique en l’absence de documentation mycologique en l’absence de documentation mycologique
Traitement prophylactiqueTraitement prophylactique en l’absence d’infection chez des patients en l’absence d’infection chez des patients à haut risque d’IFIà haut risque d’IFI
Traitements les mieux standardisésTraitements les mieux standardisés
NB : Traitements non abordés dans cette Conférence de Consensus : Fièvre résistante aux antibiotiques du neutropénique, les IFI du transplantéd’organe, du patient infecté par le VIH ou en pédiatrie
5
6
Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité Mais affinité au cholesterol des cell. humaines
Inhibition de la synth. De la C14- d methylase ergosterolstérols toxiques
Inh la synth du 1,3 D glucane rupture de la paroiinstabilité osmotique et lyse cellulaire
capté par la cytosine perméase Transformé en 5 FU (cytosine désaminase)altération de l’ARN
7
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
SSSSSSRRRRSSterreusterreus
SSSSSSRRRRSSflavusflavus
S/R*S/R*SSS/RS/RRRRRSSfumigatusfumigatus
AspergillusAspergillus sp. sp.
SSSSSSSSSSS/RS/Rlusitaniaelusitaniae
SSSSSDD/RSDD/RRRI/RI/RS/IS/Ikruseikrusei
SSSSSSS/SDDS/SDDSSSStropicalistropicalis
S/ ?S/ ?SSSSSSSSSSparapsilosisparapsilosis
SSS/ ?S/ ?SDD/RSDD/RSDD/RSDD/RSSS/IS/Iglabrataglabrata
SSSSSSSSS/RS/RSSalbicansalbicans
CandidaCandida sp. sp.
caspofunginecaspofunginevoriconazolevoriconazoleitraconazoleitraconazolefluconazolefluconazoleflucytosineflucytosineamphotéricine Bamphotéricine Bdésoxycholatedésoxycholate
S : sensible - SDD : sensibilité dose-dépendante - I : intermédaire - R : résistantS : sensible - SDD : sensibilité dose-dépendante - I : intermédaire - R : résistant
Spectre d’activité des antifongiques
* Malgré des CMI élévées rapportées par quelques études, et dont la significativité clinique est incertaine, A. * Malgré des CMI élévées rapportées par quelques études, et dont la significativité clinique est incertaine, A. fumigatusfumigatus est considéré comme sensible est considéré comme sensibleà la caspofungine.à la caspofungine.
Q2Q2
8
Quels sont les moyens du diagnostic et du suivides candidoses et aspergilloses invasives ? (5)
Test de sensibilité Choix de l’antifongique fonction de l’épidémiologie locale et/ou espèce isoléeChoix de l’antifongique fonction de l’épidémiologie locale et/ou espèce isolée En routine, méthode EtestEn routine, méthode Etest®®, seule corrélée à la méthode de référence NCCLS , seule corrélée à la méthode de référence NCCLS (B2)(B2)
Candida Candida sp.sp. : : détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) du fluconazoledu fluconazole de l’itraconazolede l’itraconazole de la flucytosinede la flucytosine
Proposition de seuils de sensibilité pour Proposition de seuils de sensibilité pour CandidaCandida sp. sp.
** Le concept SDD permet de distinguer dans ** Le concept SDD permet de distinguer dans la catégorie I, les cas pour lesquels une efficacitéla catégorie I, les cas pour lesquels une efficacité
thérapeutique est possible en augmentantthérapeutique est possible en augmentantles doses de la molécule testée sur la soucheles doses de la molécule testée sur la soucheconsidéréeconsidérée
Seuils de sensibilité (μg/ml)*Seuils de sensibilité (μg/ml)*
32328-168-16 44flucytosineflucytosine
11--0,25-0,50,25-0,5 0,1250,125itraconazoleitraconazole
6464--16-3216-32 88fluconazolefluconazole
RISDD**SAntifongique* Données obtenues avec la méthode NCCLS :* Données obtenues avec la méthode NCCLS : S :S : sensiblesensible SDD:SDD: sensibilité dose dépendantesensibilité dose dépendante I :I : intermédiaireintermédiaire R :R : résistanterésistante
Q1Q1
9
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
Activité in vitro des antifongiques
……pertinence clinique ?pertinence clinique ?
amphotéricine B (AmB)amphotéricine B (AmB)
fongicidefongicide
voriconazolevoriconazole
fongistatique sur fongistatique sur Candida Candida sp.sp. et fongicide sur et fongicide sur AspergillusAspergillus sp sp..
caspofunginecaspofungine
fongicide sur fongicide sur CandidaCandida sp. sp. et fongistatique sur et fongistatique sur AspergillusAspergillus sp. sp.
Q2Q2
10
Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (1)
*Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale, ne pas utiliser en monothérapieAjustement posologique en cas d’insuffisance rénale, ne pas utiliser en monothérapie
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
Dose journalièreDose journalièrehabituellehabituelle
Biodisponibilité (%)Biodisponibilité (%)
Voie d’administrationVoie d’administration
25 mg/kg/6h25 mg/kg/6h
80 - 9080 - 90
IV / POIV / PO
flucytosine*
5 mg/kg5 mg/kg
< 5< 5
IVIV
amphotéricine Blipid complex
(ABLC)
3 mg/kg3 mg/kg
< 5< 5
IVIV
amphotéricine Bliposomale
(ABLp)
1 mg/kg1 mg/kg
< 5< 5
IVIV
amphotéricine Bdésoxycholate
(AmB)
Effets indésirablesEffets indésirablesfréquentsfréquents
Troubles digestifsTroubles digestifs
Cytopénie jusqu’àCytopénie jusqu’àaplasie médullaireaplasie médullairelors de surdosagelors de surdosage
Cytolyse hépatiqueCytolyse hépatique
Mêmes complications queMêmes complications quel’amphotéricine B désoxycholatel’amphotéricine B désoxycholatemais fréquence moindremais fréquence moindre
Tolérance supérieure pourTolérance supérieure pourABLp ABLp
HypokaliémieHypokaliémieHypomagnésémieHypomagnésémieInsuffisance rénaleInsuffisance rénale
FièvreFièvreFrissons lors de l’injectionFrissons lors de l’injection
CytopénieCytopénie
Q2Q2
11
Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (2)
**Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiquesAjustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
Dose d’entretienDose d’entretien
Dose de chargeDose de charge(J1)(J1)
Biodisponibilité (%)Biodisponibilité (%)
Voie d’administrationVoie d’administration
50 mg/j (si poids < 80 kg)50 mg/j (si poids < 80 kg)
70 mg/j (si poids > 80 kg)70 mg/j (si poids > 80 kg)
70 mg70 mg
< 5< 5
IVIV
IV 4 mg/kg /12hIV 4 mg/kg /12h
PO 200 mg/12hPO 200 mg/12h
IV 6 mg/kg/12 hIV 6 mg/kg/12 h
PO 400 mg/12 hPO 400 mg/12 h
(si poids > 40 kg) (si poids > 40 kg)
ou ou
200 mg/12 h 200 mg/12 h
(si poids < 40 kg)(si poids < 40 kg)
9090
IV/POIV/PO
400 mg/j400 mg/j
800 mg800 mg
9595
IV/POIV/PO
IV 200 mg/jIV 200 mg/j
PO 400 mg/j *PO 400 mg/j *
IV 200 mg/12 hIV 200 mg/12 h
PO 400 – 600 mgPO 400 – 600 mg
pendant 48 hpendant 48 h
55 (variable ++)55 (variable ++)
IV/POIV/PO
caspofunginecaspofunginevoriconazolevoriconazolefluconazolefluconazoleitraconazoleitraconazole
Q2Q2
12
Effets indésirablesEffets indésirablesfréquentsfréquents
Troubles digestifs,Troubles digestifs,cytolyse hépatique,cytolyse hépatique,choléstase,choléstase,réactions allergiquesréactions allergiquescutanéescutanées
InsuffisanceInsuffisancecardiaque congestivecardiaque congestive
Insuffisance hépatiqueInsuffisance hépatiquemodéréemodérée 35 mg35 mg2 mg/kg/12h2 mg/kg/12hNonNonNonNon
Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (3)
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
Clairance créatinineClairance créatinineentre 10 et 50 ml / minentre 10 et 50 ml / min NonNonVoie orale à privilégier **Voie orale à privilégier **400 mg/48 h400 mg/48 hNonNon
caspofunginecaspofunginevoriconazolevoriconazolefluconazolefluconazoleitraconazoleitraconazole
* Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques* Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques** Chez l’insuffisant rénal, relais précoce par voie orale préconisé (toxicité rénale de l’excipient de la forme injectable)** Chez l’insuffisant rénal, relais précoce par voie orale préconisé (toxicité rénale de l’excipient de la forme injectable)
Clairance créatinineClairance créatinine< 10 ml / min< 10 ml / min NonNonVoie orale à privilégier **Voie orale à privilégier **200 mg/48 h**200 mg/48 h** 400 mg/72 h400 mg/72 h
Troubles digestifs,Troubles digestifs,cytolyse hépatique,cytolyse hépatique,choléstase,choléstase,réactions allergiquesréactions allergiquescutanéescutanées
Troubles digestifs, cytolyseTroubles digestifs, cytolysehépatique, cholestase,hépatique, cholestase,réactions allergiquesréactions allergiquescutanéescutanées
Troubles visuelsTroubles visuelsréversibles, toxicité rénaleréversibles, toxicité rénalede l’excipient IVde l’excipient IV
Peu fréquentsPeu fréquentset béninset bénins
Q2Q2
13
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
Interactions médicamenteuses AmB : co-prescription déconseillée avecAmB : co-prescription déconseillée avec
médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…)médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…) digitaliques digitaliques diurétiques hypokaliémiantsdiurétiques hypokaliémiants médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointemédicaments susceptibles d’induire des torsades de pointe
voriconazole : contre-indiqué en co-prescription avecvoriconazole : contre-indiqué en co-prescription avec sirolimussirolimus inducteurs enzymatiques susceptibles d’en diminuer les concentrationsinducteurs enzymatiques susceptibles d’en diminuer les concentrations
plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital)plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QTmédicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT taux de cicloporine et tacrolimus à adapter taux de cicloporine et tacrolimus à adapter
Q2Q2
14
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
Interactions médicamenteuses (suite)
itraconazoleitraconazoleinteractions proches de celles du voriconazoleinteractions proches de celles du voriconazole
fluconazolefluconazoleinteractions moindres qu’avec les autres azolésinteractions moindres qu’avec les autres azolés
caspofunginecaspofungine Peu d’interactions médicamenteusesPeu d’interactions médicamenteuses Avec un inducteur enzymatique Avec un inducteur enzymatique maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j
Q2Q2
15
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
Aspects médico-économiques
Nouveaux antifongiques coûteuxNouveaux antifongiques coûteux
Dépenses consacrées à cette classe : Dépenses consacrées à cette classe : + 85 % entre 2001 et 2003 + 85 % entre 2001 et 2003 (GERS)(GERS)
……expliquant le choix de l’AmB en 1expliquant le choix de l’AmB en 1èreère intention pour plusieurs IFI, intention pour plusieurs IFI, malgré sa mauvais tolérance et sa toxicité. malgré sa mauvais tolérance et sa toxicité.
Financement spécifique pour les plus coûteux depuis 2004,Financement spécifique pour les plus coûteux depuis 2004,sans dotation budgétaire complémentaire…..sans dotation budgétaire complémentaire…..
Q2Q2
05
10
1520
25
30
3540
45
50
< 0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 2 ou plus
Dose totale d’AmB (g)
n = 266
n = 227n = 100
n = 55 ptend = 0,001
Risque décès (après ajustement : OR, 6,6 ; IC95 % ; 4,5-9,7
IRA :30%
AmB : insuffisance rénale aiguë
n = 59
Bates et al. CID 2001; 32: 686-693
%
AmB: DMS-coûts
IRA + IRA- p
Tous pts 212 495
DMS (j) 26,5 + 15 18,3 + 0,9 0,0001
$/pt 101411 + 3914 71588 + 2542 0,0001
Décès exclus 97 416
DMS (j) 31,4 + 2,1 17,8 + 01 0,0001
$/pt 93246 + 5243 63235 + 2514 0,0001
______________________________________________
Après ajustement Bates et al. CID 2001
Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial.
Eriksson U, Seifert B, Schaffner A.
BMJ 2001; 322: 1-6
80 patients randomisés : 1 mg/kg en 4 h vs continu sur 24 h
La néphrotoxicité est diminuée par la perfusion continue..
0
0.5
1
1.5
2
Cfin/Cdébut ClCfin/ClCdébut
4h
Continu
Ratio p = 0,001
p = 0,001
C = créatinine en C = créatinine en mol/l, Cl : clairancemol/l, Cl : clairance
20
Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?
Aspects médico-économiques (suite)
Coûts des antifongiquesCoûts des antifongiques Tarif AP-HP 2004 Tarif AP-HP 2004 (en euros)(en euros)
1 mg/kg = 9,21 mg/kg = 9,24,64,6AmBAmB FungizoneFungizone®® IV 50 mgIV 50 mg
100 mg/kg = 5,6100 mg/kg = 5,6100 mg/kg = 135100 mg/kg = 135
0,40,44545
flucytosineflucytosine AncotilAncotil®® cp 500 mgcp 500 mgIV 2,5 gIV 2,5 g
400 mg = 24,60400 mg = 24,60400 mg = 43,2400 mg = 43,2
6,156,1510,810,8
fluconazolefluconazole TriflucanTriflucan®® gél. 100 mggél. 100 mgIV 100 mgIV 100 mg
400 mg = 23,2400 mg = 23,2400 mg = 23,25400 mg = 23,25
5,85,8itraconazoleitraconazole SporanoxSporanox®® caps. 100 mgcaps. 100 mgsolutionsolution
5 mg/kg = 5005 mg/kg = 500125125ABLCABLC AbelcetAbelcet®® IV 100 mgIV 100 mg
3 mg/kg = 608 - 7603 mg/kg = 608 - 760152152ABLpABLp AmBisomeAmBisome®® IV 50 mgIV 50 mg
200 mg/12 h = 85,2200 mg/12 h = 85,26 mg/kg/12 h = 640 *6 mg/kg/12 h = 640 *4 mg/kg/12 h = 640 *4 mg/kg/12 h = 640 *
42,642,6160,3160,3
voriconazolevoriconazole VfendVfend®® cp. 200 mgcp. 200 mgIV 200 mgIV 200 mg
70 mg = 61870 mg = 61850 mg = 48650 mg = 486
caspofunginecaspofungine CancidasCancidas®® IV 70 mgIV 70 mg50 mg50 mg
618618486486
Coût journalierCoût journalier(adulte de 70 kg)(adulte de 70 kg)
Coût unitaireCoût unitaireMoléculesMolécules
* Le calcul du coût est basé sur le nombre de flacons ouverts, le reliquat non administré étant considéré comme non utilisable* Le calcul du coût est basé sur le nombre de flacons ouverts, le reliquat non administré étant considéré comme non utilisable(6 mg/kg = 420 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h ; 4 mg/kg = 280 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h).(6 mg/kg = 420 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h ; 4 mg/kg = 280 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h).
Q2Q2
21
Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ?
Stratégie thérapeutique en 2 temps en fonction dugenre et de l’espèce
Actuellement pas d’arguments suffisants en faveurActuellement pas d’arguments suffisants en faveurd’une association d’antifongiques sauf… dans certaines localisationsd’une association d’antifongiques sauf… dans certaines localisations
11èreère Etape EtapeAPRESAPRES isolement d’une levure et isolement d’une levure etAVANTAVANT identification de l’espèceidentification de l’espèce
22èmeème Etape EtapeAPRESAPRES isolement d’une levure et isolement d’une levure et
APRESAPRES identification de l’espèce de identification de l’espèce de CandidaCandida sp. sp.
Q3Q3
22
AmB vs Fluconazole : AmB vs Fluconazole : toxicité rénale (%)toxicité rénale (%)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rex Anaissie Phillips
AmB
Fluco
%
P<0.01
P<0.0001
P<0.001
23
RexRex AnaissieAnaissie Phillips Phillips
n=237n=237 n=106 n=106 n=164 n=164
Efficacité (%)Efficacité (%)
FlucoFluco 72 72 64 64 50 50
Amp B Amp B 80 80 66 66 58 58
Mortalité (%)Mortalité (%)
FlucoFluco 30*30* 9° 9° 26** 26**
Amp BAmp B 37*37* 13° 13° 21** 21**
* J60, ° fin de traitement, ** J14* J60, ° fin de traitement, ** J14
AmB vs Fluconazole AmB vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasivesCandidémies/Candidoses invasives
24
Facteurs de risque d'apparition des espèces non-albicans
M.D. Anderson Cancer Center, 1988-1992 (1)
C. tropicalis Pas prophylaxie / fluconazole (OR = 13.11)Neutropénie (OR = 3.50)
C. krusei Prophylaxie / fluconazole (OR = 27.07)Neutropénie (OR = 3.71)
C. parapsilosis Pas de lien avec fluconazole
4 centres hospitaliers universitaires, 1990-1994 (2)
C. tropicalis : Neutropénie (p = 0,0001)
C. krusei : Traitement antérieur / fluconazole (p = 0,0001)
C. parapsilosis : Traitement antérieur / fluconazole (p = 0,004)
(1) Abi-Saïd, CID 1997. (2) Hong-Nguyen, Am J Med 1996.
25
Ampho B versus Ampho B liposomiale ? Walsh T, N Engl J med 1999
Patients neutropéniques avec fièvre persistante Étude randomisée, en double aveugle, multicentrique
343 patients : ampho B liposomiale pd 10,8 jours 344 patients : ampho B conventionnelle pd 10,3 jours
Même efficacité: 58% de résolution de la fièvre dans les 2 groupes
Même taux de survie : 93% et 90% Néphrotoxicité inférieure avec l’Ampho B liposomiale
19% vs 34% (p<0,001)
L’amphotéricine B liposomiale est aussi efficace que l’Ampho B conventionnelle mais moins toxique chez le patient neutropénique
fébrile
26
Coprescription avec des agents néphrotoxiques*
*Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la valeur de base
Moins de néphrotoxicité* avec AmBisome®
15,2 %
40,5 %
45,4 %
6,3 %
30,0 %
22,3 %
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
0 ou 1 médicaments> 2 médicaments> 3 médicaments
% de toxicité rénale
Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j(n = 344)
AmBisome® 3 mg/kg/j(n = 343)
Walsh. N Engl J Med 1999.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.
p<0,05
p<0,05
p<0,001
27
Caspofungine versus ampho BMora-Duarte J, N Engl J Med 2002
Étude randomisée, multicentrique en double aveugle Caspo 70mg puis 50mg/j vs Ampho B 0,6 à 0,7 mg/kg/j TT probabiliste de première intention d’une candidose invasive
chez 224 patients Score Apache II identique dans les 2 groupes Durée de TT identique (12 j en moyenne) Taux de réponses thérapeutique favorable identique:
73,4% vs 61,7% (ampho B) Délai d’obtention de la première hémoc négative identique
Taux d’échec par toxicité: Interruption de TT : 2,6% (caspo) vs 23,2% (ampho B)
28
AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques
80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe
Mortalité 34,2% caspofungine vs 30,4% amphoB (p=0,54)
Mora-Duarte, NEJM 2002
29
AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques
Mora-Duarte, NEJM 2002
30
Voriconazole versus Ampho BAbstract, ECCMID, 2004
Voriconazole compared with a strategy of amphotericin B followed by fluconazole for treatment of candidemia in non-
neutropenic patients Etude prospective randomisée, ouverte
Traitement de première intention des candidémies chez le patient non neutropénique
Critères d’inclusion: 1 hémoc + à Candida
Signes cliniques d’infection Vorico : 6 mg/kg iv /12h puis 3mg/kg /12h
Ampho B : 0,7 à 1 mg/kg/j pdt 3 à 7 jours puis fluco 400mg /j po Analyse par un comité indépendant
31
Voriconazole versus Ampho BAbstract, ECCMID, 2004
Critère de jugement: Patients survivants avec réponse satisfaisante au TT à 12
semaines après la fin du TT 422 patients inclus, 370 : au moins une hémoc +
Apache II : 13,8 (vorico) versus 14,7 (ampho B) Candida non albicans : 60,5% (vorico) versus 50% (ampho B) Kt enlevé dans les 3 jours dans 86,6% des patients Durée médiane de TT : 15 jours
Résultats: Succès TT à 12 sem: 40,72% (Vorico) versus 40,7% (ampho B) Délai de négativation des hémocs identique: 2 jours Kaplan-Meier: survie à 98 jours = 63% (Vorico) versus 57,7%
(ampho B)
32
Intérêt de l’association Fluco + Ampho B ?
Rex JH. CID 2003, 36: 1221-1228 Étude randomisée, en aveugle, multicentrique
219 patients non neutropéniques présentant au moins 1 hémoc + depuis moins de 4 jours + signes cliniques d’infection
Les candidémies à C.krusei étaient exclues TT:
Fluco : 800mg/j iv pendant 5 jours puis po si possible pd 14 jours + Ampho B (0,6 à 0,7 mg/kg/j) ou placebo pendant 5 à 8 jours en début
de TT Groupes comparables
sauf pour le score Apache II
33
Rex JH, CID 2003
P = 0,039
34Rex JH, CID 2003
35
Rex JH, CID 2003
Taux de succès à J 30: 56% (FP) vs 69% (FA) Hémocs positives plus longtemps dans le groupe FP (17%) vs FA (6%) (p = 0,02)
36
Association d’antifongiques ? Fluco + ampho B
Documentation clinique d’un effet au moins équivalent à la monothérapie
Pas d’antagonisme Echinocandines + azolés ou + ampho B ??
Efficacité difficile à mettre en évidence in vitro Du fait de la fongicidie très importante de la Caspo. seule
Johnson MD, AAC 2004
Pas de données suffisantes pour recommander une association d’antifongiques dans le traitement des
candidoses invasives
37
Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ?
1ère EtapeAPRES isolement d’une levure et AVANTAVANT identification de l’espèce de Candida sp.
AmB = amphotéricine B désoxycholateAmB = amphotéricine B désoxycholateABLp = amphotéricine B liposomaleABLp = amphotéricine B liposomale
CréatininémieCréatininémie
caspofungine IVcaspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) (70 mg J1 puis 50 mg/j)OUOU
ABLp IVABLp IV (3mg/kg/j) (3mg/kg/j)
NeutropéniqueNeutropéniqueNon-NeutropéniqueNon-Neutropénique
Traitement antérieurTraitement antérieurpar un azolé?par un azolé?
1,5 fois1,5 foisla normalela normale
NeutropéniqueNeutropénique
Recevant Recevant 2 traitements 2 traitementsnéphrotoxiques ?néphrotoxiques ?
Non-NeutropéniqueNon-Neutropénique
Traitement antérieurTraitement antérieurpar un azolé ?par un azolé ?
< 1,5 fois< 1,5 foisla normalela normale
OUIOUI NONNON OUIOUI NONNON OUIOUINONNON
AmB IVAmB IV (1 mg/kg/j) (1 mg/kg/j)OUOU
fluconazole IVfluconazole IV (12 mg/kg/j) (12 mg/kg/j)
AmB IVAmB IV(1 mg/kg/j)(1 mg/kg/j)
fluconazole IVfluconazole IV(12 mg/kg/j)(12 mg/kg/j)
Q3Q3
38
fluconazole IVfluconazole IV(6 mg/kg/j)(6 mg/kg/j)
Relais Relais per osper osdès que possibledès que possible
Neutropéniqueou
non
CandidaCandida fluconazole - S fluconazole - S
AmB = amphotéricine B désoxycholateAmB = amphotéricine B désoxycholateABLp = amphotéricine B liposomaleABLp = amphotéricine B liposomaleS : sensible , SDD : sensibilité dose dépendanteS : sensible , SDD : sensibilité dose dépendanteR : résistantR : résistant
Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ?
2ème EtapeAPRES isolement d’une levure et APRESAPRES identification de l’espèce de Candida sp.
Relais par voriconazole oral si infection contrôlée
OUINONNON
CandidaCandida fluconazole - R ou - SDD fluconazole - R ou - SDD
CréatininémieCréatininémie
< 1,5 fois la normale< 1,5 fois la normale
CréatininémieCréatininémie
1,5 fois la normale1,5 fois la normale
AmB IVAmB IV(1 mg/kg/ j)(1 mg/kg/ j)
caspofungine IVcaspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) (70 mg J1 puis 50 mg/j)OUOU ABLp IV ABLp IV (3 mg/kg/j)(3 mg/kg/j)
OUOU sisi C.kruseiC.krusei
voriconazolevoriconazole (12 mg/kg J1 puis 8 mg/kg/j) (12 mg/kg J1 puis 8 mg/kg/j)
Non- Neutropénique Neutropéniquerecevant 2 traitements
néphrotoxiques ?
Neutropéniqueou
non
Q3Q3
39
Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ?
Selon les localisations
Candidose hépato-splénique Candidose hépato-splénique (chronique disséminée)(chronique disséminée)
Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3)Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3)
CandidémieCandidémie
Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive ETET
disparition des symptômes (C3)disparition des symptômes (C3)
Si neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500 / mmSi neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500 / mm33) ) ETET
disparition des symptômes disparition des symptômes
Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3)Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3)
Q3Q3
40
Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ?
Autres localisationsPas de recommandation possible à niveau de preuve élevé pour les autresPas de recommandation possible à niveau de preuve élevé pour les autreslocalisations associées ou non à une candidémie…localisations associées ou non à une candidémie… Infections intra-abdominalesInfections intra-abdominales
Péritonites postopératoires et pancréatites aiguës nécrosantes :Péritonites postopératoires et pancréatites aiguës nécrosantes : Présence de Présence de Candida spCandida sp. sur les prélèvements peropératoires ou les ponctions directes. sur les prélèvements peropératoires ou les ponctions directes
pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines (C3) pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines (C3) Péritonites sur cathéter de dialyse : ablation du cathéterPéritonites sur cathéter de dialyse : ablation du cathéter
Traitement antifongique de 2 semaines recommandé avant de reposer un cathéter (B3)Traitement antifongique de 2 semaines recommandé avant de reposer un cathéter (B3) EndocarditeEndocardite
AmBAmB (forme liposomale en cas d’insuffisance rénale)(forme liposomale en cas d’insuffisance rénale) ++ flucytosine flucytosine (B3)(B3) avec possibilité de relais par le avec possibilité de relais par le fluconazolefluconazole (C3) + chirurgie précoce (C3) + chirurgie précoce(valves natives ou prothétiques)(valves natives ou prothétiques)
Durée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillanceDurée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillanceprolongée car risque de rechute prolongée car risque de rechute (> 1 an)(> 1 an)
Si chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant s’avérer nécessaireSi chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant s’avérer nécessaire
Q3Q3
41
Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ?
Autres localisations (suite)
MéningiteMéningite
AmB + flucytosineAmB + flucytosine, seule association documentée , seule association documentée (B3)(B3)
Durée de traitementDurée de traitement : au moins 4 semaines après la disparition : au moins 4 semaines après la disparitiondes symptômes, soit 6-8 semainesdes symptômes, soit 6-8 semaines
EndophtalmieEndophtalmie
AmB seule AmB seule ouou AmB + flucytosine AmB + flucytosine, possibilité de relais par, possibilité de relais parle fluconazolele fluconazole (B3)(B3)
Durée de traitementDurée de traitement : au moins 6 à 12 semaines : au moins 6 à 12 semaines
Q3Q3
42
Environ 1 % de CI en réanimationEnviron 1 % de CI en réanimation
Mortalité : 35-60 %Mortalité : 35-60 %
Difficulté d’identifier les patients les plus à risqueDifficulté d’identifier les patients les plus à risque
(facteurs patient, index de colonisation non validé)(facteurs patient, index de colonisation non validé)
Pas de validation, mais… en cas de sepsis sévère, non documenté,Pas de validation, mais… en cas de sepsis sévère, non documenté,
colonisation de plusieurs sites, facteurs de risque de CI….colonisation de plusieurs sites, facteurs de risque de CI….
traitement préemptif ? traitement préemptif ? (C3)(C3) (cf. Schéma général proposé pour les candidémies)(cf. Schéma général proposé pour les candidémies)
Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ?
Place du traitement préemptif des infectionsà Candida sp. en réanimation
Q3Q3
43
Les limites
Patients de réanimation Levures Non neutropéniques Non immunodéprimés …encore que…
44
Position du problème1. La candidémie en réanimation est un événement tardif, grave,
rare, quoique sous-estimé.
2. La colonisation à Candida est fréquente
3. L’infection à Candida pourrait compliquer une colonisation
multiple
4. Les différences entre un traitement prophylactique et un
traitement précoce (« préemptif ») sont rendues floues par les
difficultés diagnostiques
5. Molécules plus efficaces et moins toxiques…coût du sur-
traitement mal connu
45
Impact du délai de traitement
Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997
46 patients avec une candidémie
Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc +
Facteurs de risque de candidémie Antibiothérapie à spectre large Immunodépression (neutropénie, chimiothérapie, GDM,
corticoïdes) Cathéter central, nutrition parentérale Insuffisance rénale, dialyse Chirurgie abdominale majeure Brûlure > 50 % Traumatisme grave Sévérité des patients de réanimation Colonisation 2 sites
Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191
47
Patient en réanimation: plusieurs facteurs de risque
Patient en réanimationDurée de séjour
MSJ
AntibiotiquesIntervention chirurgicale
Procédures “invasives“- cathéters vasculaires- sonde vésicale- intubation
Alimentation
parentérale
Hémodialyse
Sévérité
48
Traiter tôt: Un traitement préventif en réanimation est il
indiqué?
Résultats (surtout avec fluconazole) Diminution de la colonisation Diminution des candidoses invasives?
Prématurés, brûlés, rea chir > 3 j Pas de diminution de mortalité Bonne tolérance
49
260 patients de Réa Chir ( > 3 jours)
Mortalité: Fluconazole Placebo11% 12%
50
Fluconazole 100 mg IV vs PlaceboGarbino et al – Intensive Care Med 2002; 28:1708
30
60
78
53
41 39
104
91
0
10
20
30
40
50
60
70
80
succèsprophylaxie
Emergencecolo.
DC Candidoseinvasive
Candidémie
Placebo
Fluconazole
* *
(*): p<0.01
51
Trop tôt:La mortalité est elle un bon
critère de jugement?
100 malades à risque (VM > 72h): Mortalité 40% 50 malades colonisés
10 malades infectés Si un traitement pré-emptif diminue de moitié la mortalité des
candidoses invasives (60 30%) 3 décès évités pour 100 malades à risque
Mortalité 41 à 38%
Question: Quelle population? Quand? Quel critère de jugement? Peux t ‘on réellement espérer une différence de mortalité? Connaît on les risques écologiques?
52
Traiter un peu plus tard…Faut il traiter un patient colonisé à Candida
spp. ?
Évidence d ’un continuum colonisation / infection
La colonisation est un facteur de risque indépendant de candidose invasive
53
La colonisation fungique
50 à 70 % après 7 jours de réanimation chirurgicale, inf. invasive : 1 à 5 %
Rangel-Fausto MS et al. Clin Infect Dis 1999Eggimann P et al. Crit Care Med 1999
Petri et al. Intens Care Med 1997
650 patients (6 mois) ; 5 sites (HC, Urines, redons, oropharynx, selles), 2 fois par semaine
29 Pts plus de 2 sites : 11 candidoses invasivesPittet D et al. Ann Surg 1994
54
Valeurs prédictives d’infection fongiquePittet, Annals of Surgery 1994
Se Sp VPP VPN
≥ 2 sites colonisés 100 22 44 100
> 2 sites 73 56 50 77
> 3 sites 45 72 50 68
Candida colonization index > 0.5 100 69 66 100
CCI "corrigé" 100 100 100 100
55
Index de colonisation (3)
Garbino, Intensive Care Med 2002
56
L’étude qui manque
Patients intubés
ventilés en réanimation
et colonisés > 2 sites
à Candida
Sepsis sévère avec
au moins 2 défaillances
d’organe (VM+autre)
Antibiotiquesempiriques
Antibiotiquesempiriques
+ antifongiques
57
Comment avancer ?
Outils de diagnostic précoce
Affiner les critères de jugement
Continuer à démembrer les situations à risque
Proposer une vraie évaluation du traitement antifongique précoce
(préemptif) chez des patients de réanimation médicale et chirurgicale
colonisés à Candida dans plus d ’un site
avec comme objectif de réduire la mortalité
58
Pts à risque
Vori 144 (0) 131 (0) 125 (0) 117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0)
AMB 133 (0) 117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0)
1.0
0 14 28 42 56 70 840.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Nbre de jours de traitement
Pro
bab
ilit
é d
e s
urv
ie
Amphotéricine B +/- OLAT
Voriconazole +/- OLAT
J84 survie: voriconazole 71%; amphotéricine B 58%Hazard ratio = 0.6095% CI (0.40, 0.89)
p = 0.02
Voriconazole versus amphotéricine B ± OLAT dans l’aspergillose invasiveHerbrecht R et al. N Engl J Med 2002.
Supériorité de 10% de survie/VCZ : 570 pts évaluables !
59
Quelle stratégie thérapeutiquepour les aspergilloses invasives ?
Traitement de 1ère lignedes aspergilloses invasives documentées (A1)
voriconazole IVvoriconazole IV 6 mg /kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12 h6 mg /kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12 h
maismais une seule étude randomisée de non-infériorité (voriconazoleune seule étude randomisée de non-infériorité (voriconazole versus versus AmB) AmB) voriconazole non comparé aux différentes formes lipidiques d’amphotéricine Bvoriconazole non comparé aux différentes formes lipidiques d’amphotéricine B impact de l’utilisation prolongée des triazolés à large spectre sur écologie fongique ?impact de l’utilisation prolongée des triazolés à large spectre sur écologie fongique ?
Non recommandé dans certaines situations cliniquesNon recommandé dans certaines situations cliniques insuffisance rénale (voie IV)insuffisance rénale (voie IV) insuffisance hépatique sévèreinsuffisance hépatique sévère en association avec le sirolimusen association avec le sirolimus
Molécules de choix en 2ème intentionen cas d’insuffisance rénale ou d’aspergillose invasive réfractaire
ABLpABLp 3 à 5 mg/kg/j 3 à 5 mg/kg/j OUOU caspofunginecaspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j70 mg J1 puis 50 mg/j
Alternative :Alternative : itraconazole IVitraconazole IV
Q5Q5
60
Q5Q5
Quelle stratégie thérapeutiquepour les aspergilloses invasives ?
Réponse clinique 2 - 6 semainesRéponse clinique 2 - 6 semainesRéponse complèteRéponse complète 10 -12 semaines 10 -12 semaines (C2)(C2)
Relais oral par voriconazole ou itraconazoleRelais oral par voriconazole ou itraconazole à envisager quand à envisager quandl’infection paraît contrôlée l’infection paraît contrôlée (C3)(C3)
Traitement à poursuivreTraitement à poursuivre jusqu’à guérison de l’aspergillose et disparition jusqu’à guérison de l’aspergillose et disparitiondes facteurs prédisposants des facteurs prédisposants
ChirurgieChirurgie en urgence en urgence (risque hémorragique)(risque hémorragique) de complément de complément (non réponse au traitement, à visée de diagnostic(non réponse au traitement, à visée de diagnostic
mycologique formel)mycologique formel) de propreté de propreté (avant nouvelle aplasie)(avant nouvelle aplasie)
Place des associations encore incertaine…Place des associations encore incertaine…
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