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Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) : quels sont les
besoins thérapeutiques non satisfaits ?
JP Galmiche, Nantes, France
Le traitement idéal du RGO
Soulagement rapide et complet des symptômes et retour à une qualité de vie normale
Cicatrisation des lésions
Efficacité à long-terme
prévention des récidives
Prévention et traitement des complications
Le monde merveilleux des IPP Une méta-analyse historique!
anti- H2 PPI
Cicatrisation (%) 52±17 84±11
Soulagement des symptomes (%) 48±15 77±10
Chiba et al Gastroenterology 1997 (7635 patients)
Retour sur terre
Le monde des iPP est il merveilleux?
Pourquoi le monde des IPP n’est il pas (toujours) merveilleux ?
Comment rendre le monde meilleur?
Le soulagement des symptômes: pas si rapide que celà !
31
49 55
0
20
40
60
80
100
Complete 24-h
Daytime Night time
Relative risk
Symptom relief at day 1 (first PPI dose)
McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553–63
La réponse des symptômes aux IPP est moins bonne en l’absence d’oesophagite
Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34
*p<0.0001 compared to patients with endoscopic
negative reflux disease
0
10
20
30
40
50
60
Endoscopic negative reflux
disease (n=1854)
Erosive oesophagitis
(n=705)
Standard dose proton pump inhibitor therapy Placebo
Po
ole
d s
ymp
tom
atic
res
po
nse
rate
at
4 w
eeks
(%
)
9 6
37
56*
La majorité des essais cliniques ont porté sur des populations atteintes de symptômes
typiques ou d’oesophagite
Esophageal Syndromes
Extra-esophageal Syndromes
Symptomatic Syndromes
Typical reflux syndrome
Reflux chest pain
syndrome
Syndromes with Esophageal Injury
Reflux esophagitis
Reflux stricture
Barrett's esophagus
Adenocarcinoma
Established Association
Reflux cough
Reflux laryngitis
Reflux asthma
Reflux dental erosions
Proposed Association
Sinusitis
Pulmonary fibrosis
Pharyngitis
Recurrent otitis media
Les manifestations extra-oesophagiennes représentent un défi thérapeutique
Esophageal Syndromes
Extra-esophageal Syndromes
Symptomatic Syndromes
Typical reflux syndrome
Reflux chest pain
syndrome
Syndromes with Esophageal Injury
Reflux esophagitis
Reflux stricture
Barrett's esophagus
Adenocarcinoma
Established Association
Reflux cough
Reflux laryngitis
Reflux asthma
Reflux dental erosions
Proposed Association
Sinusitis
Pulmonary fibrosis
Pharyngitis
Recurrent otitis media
Souvent associées à • un reflux nocturne • une mauvaise qualité vie
Dean et al Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 327-37
Echec des IPP chez les malades ayant des symptômes laryngés sans pyrosis associé
145 patients (ITT)
Throat clearing (50%), hoarseness (20%), cough (13%), globus (9%),
sore throat (8%)
Exclusion criteria included more than 2 episodes heartburn per week
Placebo n=40 Esomeprazole 40mg bid
16 wk treatment n=95
14.7% 16%
Complete
resolution
of primary
symptoms
Vaezi MF et al. Gastroenterology 2004;126 (suppl. 2):A22
Le traitement IPP n’améliore pas l’asthme mal contrôlé
Parallel-group, double-blind controlled trial of esomeprazole 40 mg bid versus placebo (for 24 weeks) in patients with inadequately controlled asthma
412 patients with minimal or no GERD symptoms
40% of participants with abnormal esophgeal acid exposure at pH-metry (silent GERD)
NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor asthma control) and secondary outcome measures
Abnormal pH result did not identify responders to PPI
N Engl J Med 2009;369: 1487-99
Reflux nocturne et troubles du sommeil au cours du RGO
75% des reflueurs auraient des troubles du sommeil
40% déclarent que cela affecte leur activité diurne
39% font la sieste
34% dorment en position demi-assise
37% des conjoints se plaignent aussi!
Shaker et al Am J Gastroenterol 2003; 98:1487-93
Les IPP contrôlent mal l’acidité nocturne
Peghini PL, et al Gastroenterology. 1998;115:1335–1339
2
3
4
5
6
7
8
Intr
ag
astr
ic p
H
Placebo Rantidine 150 mg
Ranitidine 300 mg Omeprazole 20 mg
10:30 pm 6:30 am
La prévention des complications ?
Sténoses OUI
Barrett’s ?
Adénocarcinome ?
El Serag et al Am J Gastroenterol (2004)
Réduction du risque de dysplasie sur EBO chez les malades sous IPP
Finalement le monde des IPP n’est pas si merveilleux !
15% des patients atteints d’oesophagite
érosive continuent de se plaindre de symptômes malgré une cicatrisation complète de leurs lésions endoscopiques
Seulement 58% des malades traités par des IPP se déclarent complétement satisfaits de leur traitement anti-reflux
Adapted from Fass et al Aliment Pharmacol Ther (2005)
Quelles sont les causes de résistance aux IPP ?
Le RGO n’est pas responsable des symptômes
Le contrôle de la sécretion acide est insuffisant
Il s’agit d’un reflux non acide
Hypersensibilité viscérale
Troubles Psychologiques
Comorbidités (dyspepsie, intestin irritable)
Métabolisme des IPP (polymorphismes génétiques)
Retard de vidange gastrique
???
No symptoms
n=11
Symptoms
n=60 (100%)
Negative SAP
n=38 (63%)
Positive SAP
n=22 (37%)
Acid only
n=3 (5%)
Acid and non
Acid n=9 (15%)
Non-acid only
n=10 (17%)
Patients on therapy
n=71
Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy
Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006)
An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients
Sharma et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4
Locke et al, Neurogastroenterol Motil (2005)
Association du RGO avec d’autres troubles fonctionnels digestifs
Comment faire mieux?
Développement de «bio-marqueurs » susceptibles d’identifier les patients répondeurs
Développement de médicaments efficaces sur les mécanismes du RGO Inhibition de la secrétion acide
Inhibition des RTSIOs
Impact des résultats de la pH-impédancemétrie
Becker et al Aliment Pharmacol Ther (2007)
• Symptômes typiques
• pHmétrie positive
• Bonne réponse aux IPP
• Patient informé et préférence pour la chirurgie
Consensus Résistance aux IPP ?
• En moyenne moins bons résultats de la chirurgie
• Association symptômes reflux prouvée par pH (impédance) métrie
Indications chirurgicales
Approche individuelle de la chirurgie : Intérêt de la pH-impédancemétrie ?
19 patients - fundoplication après pH-impédance préopératoire
Femme: 14 (77%)
Age: 40 ans (8 mois – 78 ans)
Follow-up médian: 14 mois (6 – 25 mois)
Mainie et al Br J Surg (2006)
Symptômes prédominants
RGO Typique (9)
pyrosis (6)
Régurgitations (3)
RGO atypique (10)
Toux (7)
Sx pharyngés (1)
Nausées (1)
Enrouement (1)
Résultats de la Fundoplication
19 Patients
Non Acid R Acid Symptoms not
associated with reflux
Cough-7 Throat Clearing-1
Hoarseness-1
Heartburn-2
Regurgitation-3
Heartburn-3 Heartburn-1 Nausea-1
(14) (4)
Mainie et al Br J Surg (2006)
Comment prédire l’avenir?
Foie étrusque en bronze Musée de Plaisance
Les perspectives
Les Médicaments
Les traitements endoscopiques
Accroître l’inhibition acide?
Plus vite et plus fort?
Potassium competitive acid blockers (PCABs)
Plus fort et plus longtemps?
Prolonged half-life proton pump inhibitors (tenato and S-tenatoprazole)
L’amélioration du profil pHmétrique n’a pas forcément des conséquences
cliniques
Comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole 40 mg
Kahrilas et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1385-91
Relation entre pH gastrique et cicatrisation des lésions d’oesophagite
Katz et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 617-28
Absence de relation dose-effet sur les symptômes du RGO sans oesophagite
Katz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:875-882
Study 1 Study 2
Gamma-Amino-Butyric Acid
GABA
GABA
Puissant inhibiteur de la conduction nerveuse dans le SNC
Presence de GABA B recepteurs
- Nucleus tractus solitarius
- Gastric mechanoreceptors
GABA B agonists déjà disponible chez l’homme (baclofène)
Inhibition of TLESRs with baclofen in GERD patients
Zhang et al Gut 2002; 50: 19-24
40%
Effect of baclofen (40 mg) on acid and non-acid reflux
253
151
72
30
77
59
153
0
50
100
150
200
250
300
Total Acid Nonacid Rereflux
No
. re
flu
x e
pis
od
es
Placebo
Baclofen
*p<0.05
Vela et al. Al Pharm Ther (2003)
* *
* *
Effect of baclofen on symptom events
97
70
20
7
2115
5 10
20
40
60
80
100
120
Total Acid-related Nonacid-
related
Non-
correlated
Placebo
Baclofen
No
. sym
pto
m e
ve
nts
* *
* *
* p<0.05
Vela et al. Al Pharm Ther (2003)
Ciccaglione and Marzio, 2003
GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE Baclofen and symptoms in GERD
PPI PPI + baclofen
* p < 0.05
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Acid reflux exposure DGER exposure
Ex
po
su
re (
% o
f ti
me
)
*
Koek et al., 2003
PH AND BILITEC MONITORING PPI + baclofen
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
Chest pain Heartburn
Throat ache Odynophagia Acid
regurgitation Choking
Sym
pto
m s
eve
rity
sco
re
*
* *
†
Inhibitory Motor Neuron
- -
-
NO
+ +
Interneuron Vagal efferent
CNS
Vagal afferent Fundic mechanoreceptors
CCK1 antagonist
-
5-HT3 antagonist GABAB agonist
mGLUR5 antagonist (mGLUR8 agonist) GABAB
agonist
-
-
Atropine L-NMMA
Cannabinoid agonist
- -
Morphine
Comment inhiber les relaxations
transitoires du SIO?
0
2
4
6
8
10
12
Total
Acid
ex
po
su
re (
% t
ime
pH
<4
)
Placebo
ADX10059 250 mg t.i.d.
*
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Nu
mb
er
of
sym
pto
m e
ve
nts
*
Keywood et al., UEGW 2007
mGluR5 antagonist in GERD
Conclusions
Les IPP n’éliminent pas le RGO …ils modifient seulement l’acidité du reflux
Il y a matière à amélioration
Symptômes nocturnes
Manifestations extra-esophagiennes
Nouvelles molécules plus orientées vers les mécanismes physiopathologiques (inhibition des RTSIO)
10
implantation
A Radiofrequency B Endoscopic suturing C Injection at the LOS
D Prosthesis insertion
1RCT (+)
Withdrawn
safety 3 RCT (+) Withdrawn
1 RCT (-) Withdrawn
2 RCT (+) EndoCinch withdrawn
Les espoirs du traitement endoscopique
Cadière Surg Endos 2008
Endoluminal Fundoplication (EsophyX): endoscopic therapy or NOTES?
Une place pour le traitement endoscopique du RGO?
Oui si
SÛR EFFICACE
Durable
Endoscopiste expérimenté
Patient informé
Remboursé
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