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TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN
Institut für Anästhesiologie
Deutsches Herzzentrum München
Klinik für Anästhesiologie der Technischen Universität München
Tranexamsäure versus ε -Aminocapronsäure
bei kinderherzchirurgischen Eingriffen
Anne Sterner
Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines
Doktors der Medizin
genehmigten Dissertation.
Vorsitzender: Univ.- Prof. Dr. E.-J. Rummeny
Prüfer der Dissertation: 1. Univ. – Prof. Dr. P. Tassani - Prell
2. apl. Prof. Dr. M. Blobner
Die Dissertation wurde am 23.01.2012 bei der Technischen Universität München
eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 18.04.2012 angenommen.
1
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ....................................................................................................... 5
1.1 Herzchirurgie und die Herz-Lungen-Maschine .......................................... 5
1.2 Antifibrinolytika .......................................................................................... 9
1.2.1 Tranexamsäure ................................................................................. 10
1.2.2 ε-Aminocapronsäure ......................................................................... 11
1.3 Fragestellung .......................................................................................... 13
2 Methodik ....................................................................................................... 14
2.1 Ethikkommission ..................................................................................... 14
2.2 Patienten ................................................................................................. 14
2.3 Anästhesiologisches Vorgehen ............................................................... 14
2.4 EKZ/Kardioplegie .................................................................................... 16
2.5 Verabreichung der Antifibrinolytika .......................................................... 17
2.6 Messzeitpunkte und Datenerfassung ...................................................... 18
2.7 Statistik .................................................................................................... 21
3 Ergebnisse ................................................................................................... 22
3.1 Demographische und präoperative Daten ............................................... 22
3.2 Intraoperative Daten ................................................................................ 24
3.3 Primäre Zielgröße / Blutverlust ................................................................ 26
3.4 Sekundäre Zielgrößen ............................................................................. 27
3.4.1 Transfusionsbedarf ........................................................................... 27
3.4.2 Postoperativer Verlauf / Komplikationen ........................................... 28
4 Diskussion .................................................................................................... 29
4.1 Studiendesign ......................................................................................... 29
4.2 Blutsparende Wirkung und Effektivität..................................................... 29
4.3 Renale Komplikationen ........................................................................... 33
4.4 „Low-output“- Syndrom ............................................................................ 35
2
4.5 Neurologische Komplikationen ................................................................ 36
4.6 Gefäßthrombosen ................................................................................... 39
4.7 Mortalität ................................................................................................. 41
5 Zusammenfassung ...................................................................................... 42
6 Literaturverzeichnis ..................................................................................... 43
7 Tabellen- und Abbildungsverzeichnis ....................................................... 49
8 Anhang ......................................................................................................... 50
8.1 Publikationen ........................................................................................... 50
8.2 Danksagung ............................................................................................ 51
3
Abkürzungsverzeichnis
A
ACT Activated Clotting Time
AoX Aortenabklemmung
ASD Atrioseptal defect (Vorhofseptumdefekt)
B
BTA Blalock-Taussig-Anastomose
C
CAVSD Kompletter atrioventrikulärer Septumdefekt
CoA Coarctatio aortae
CPB Cardiopulmonary Bypass
D
DHCA Deep hypothermic circulatory arrest
DIC disseminierte intravasale Gerinnung
E
EACA ε-Aminocapronsäure
E-Gruppe ε-Aminocapronsäure-Gruppe
EK Erythrozytenkonzentrat
EKG Elektrokardiogramm
EKZ Extrakorporale Zirkulation
F
FFP Fresh Frozen Plasma
G
GABA γ-aminobutyric acid (gamma-Aminobuttersäure)
4
H
Hb Hämoglobin
HLM Herz-Lungen-Maschine
K
KG Körpergewicht
P
PA Pulmonalarterie
PCPC Partielle cavopulmonale Anastomose
R
RACHS Risk Adjustment for Congenital Heart Surgery
RVOT Right ventricular outflow tract
RV-PA Right ventricular to pulmonary artery conduit
S
SIRS Systemic inflammatory response syndrome
T
T-Gruppe Tranexamsäure-Gruppe
TA Tranexamsäure
TCPC Totale cavopulmonale Anastomose
TK Thrombozytenkonzentrat
tPA tissue-type plasminogen activator
TrA Trikuspidalatresie
V
VSD Ventrikelseptumdefekt
vWF von-Willebrand Faktor
Z
ZNS Zentralnervensystem
5
1 Einleitung
1.1 Herzchirurgie und die Herz-Lungen-Maschine
Allgemein wird der Beginn der Herzchirurgie auf den 09.09.1896 datiert, als es L.
Rehn in Frankfurt gelang, eine Stichverletzung am Herzen erfolgreich durch eine
Naht zu verschließen (Bircks 2002). Prägend für die weitere Entwicklung waren
zwei Verfahren, die erstmalig in den fünfziger Jahren des vorigen Jahrhunderts
angewandt wurden: die sogenannte Oberflächenhypothermie (Bigelow 1950) und
die extrakorporale Zirkulation (EKZ) (Gibbon 1954). Durch Kombination dieser
beiden Methoden wurde es schließlich möglich, Operationen am stillstehenden
Herzen durchzuführen. Die HLM übernimmt hierbei die Pumpfunktion des Herzens
und durch gleichzeitige Oxygenierung des Blutes auch die Funktion der Lunge.
Abbildung 1: Schematische Darstellung der HLM http://213.183.4.198/shared/data/pdf/1_einfuehrung-in-die_herzchirurgie.pdf.
6
Der Einsatz der HLM führt jedoch auf Grund mehrerer Faktoren zu einer ganzen
Reihe von Veränderungen der Hämostase. Als Hauptfaktoren sind hier zu nennen:
Kontakt mit Fremdoberfläche
Hämodilution
Hypothermie
Kontakt mit Fremdoberfläche
Das Hauptproblem bei Einsatz der Herz-Lungen-Maschine besteht in der Reaktion
des Körpers auf die ca. 3 m2 große Fremdoberfläche (Oxygenator, Schläuche,
Wärmeaustauscher, Entschäumer, Filter). Durch Kontakt mit Fremdoberflächen
werden sowohl die intrinsische, die extrinsische als auch die thrombozytäre
Gerinnung aktiviert. Ohne ausreichende Antikoagulation würde durch die
Aktivierung der Gerinnung an den Oberflächen der Herz-Lungen-Maschine eine
rasche Koagulation im System entstehen. Applikation von hochdosierten
Antikoagulantien, in der Regel Heparin, verhindert diese überschießende
Blutgerinnung. Gleichzeitig zur Aktivierung der Gerinnung kommt es jedoch immer
auch zu einer Aktivierung der Fibrinolyse. Hierdurch wird eine überschießende
Gerinnung verhindert und so herrscht normalerweise im Organismus ein
dynamisches Gleichgewicht aus Gerinnung und Fibrinolyse. Bei massiven
Gerinnungsaktivierungen, wie zum Beispiel bei Einsatz einer Herz-Lungen-
Maschine, kann es zu einer Hyperfibrinolyse kommen. Neben der reinen
Kontaktaktivierung der Gerinnungskaskade durch Fremdoberfläche spielen
außerdem Membranschädigungen der korpuskulären Blutbestandteile eine Rolle.
Im Extremfall kann die Reaktion des Körpers in Form einer inflammatorischen
Antwort, die dem traumatischen Schock ähnlich ist, bis zum akuten Lungen- und
Multiorganversagen führen (Hind 1988; Colman 1995; Levy 2003; Paparella
2004).
Gerade bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern ist das Gleichgewicht
aus Gerinnung und Fibrinolyse noch irritabler. So finden sich bei Neugeborenen
sowohl 30%-70% niedrigere Plasmaspiegel der pro- und antikoagulatorischen
7
Proteine als auch strukturelle Unterschiede der Proteine im Vergleich zu
Erwachsenen (Andrew 1987; Albisetti 2003; Kuhle 2003).
Hämodilution
Eine weitere Irritation der Hämostase resultiert aus der sogenannten
Hämodilution. Hierbei handelt es sich um eine Verdünnung des Blutes durch die
Füll-Lösung (priming) der HLM und durch den Ersatz von Blutverlusten. Durch
diese Verdünnung sind Viskosität, Hämostasefähigkeit und
Sauerstofftransportkapazität des Blutes herabgesetzt. Da das Ausmaß der
Hämodilution vom Verhältnis der Blutmenge des Patienten zum Füllvolumen der
HLM abhängt, findet bei Kindern auf Grund des geringeren Blutvolumens eine
stärkere Verdünnung statt (Kern 1992; Mossinger 2003).
Zur Veranschaulichung: Am Deutschen Herzzentrum München liegen die Priming-
Volumina bei ca. 1500 ml für erwachsene Patienten und bei ca. 300 ml für Kinder.
Aus einem durchschnittlichen Körpergewicht von 80 kg bzw. 3 kg, ergeben sich
somit Priming-Volumina von ca. 20 ml / kg KG bei Erwachsenen und 100 ml / kg
KG bei Kindern.
Hypothermie
Ein weiterer relevanter Faktor bezüglich der Gerinnungsaktivität ist die Temperatur
des Patienten. Da der Sauerstoffbedarf der Gewebe und Organe mit sinkender
Temperatur abnimmt, bedient man sich der sogenannten Hypothermie, um
Schäden der Hypoperfusion und der damit einhergehenden Ischämie zu
minimieren. Mit dieser Art der Organprotektion möchte man vor allem das
zerebrale Gewebe schonen. Man unterscheidet hierbei eine milde (36-32°C), eine
moderate (32-28°C) und eine tiefe (20-16°C) Hypothermie. Aus der Abnahme der
Temperatur resultiert ein Anstieg des pH-Werts, eine Linksverschiebung der O2-
Dissoziationskurve und eine Erhöhung der Blutviskosität. Als unerwünschte
Nebenwirkung der Hypothermie tritt eine Abnahme der Thrombozytenfunktion
(Berest 1998) und der Gerinnungsaktivität auf.
8
Größe, Dauer und Komplexität herzchirurgischer Eingriffe bedingen das Auftreten
massiver Blutverluste. Durch oben beschriebene Irritation der Hämostase und
damit verbundene Gerinnungsstörungen werden Blutverluste zusätzlich
begünstigt. Hohe Blutverluste führen ihrerseits zu vermehrtem Bedarf an
Fremdtransfusionen und dieser wiederrum zu einer Verschlechterung des
klinischen Erfolgs. Deshalb wird versucht die Gerinnung durch medikamentöse
Therapie zu optimieren. Ein Ansatz hierbei ist die Hemmung der überschießenden
Fibrinolyse in Form der antifibrinolytischen Therapie. Sie soll den intra- und
postoperativen Blutverlust reduzieren und hierdurch nicht nur den Gebrauch von
Fremdtransfusionen, sondern auch die Dauer des Aufenthalts auf der
Intensivstation und die Mortalität vermindern (Unsworth-White 1995; Kneyber
2007). Gerade in der Kinderherzchirurgie ist eine Verminderung des Blutverlustes
besonders wichtig, da Kinder durch die bereits erwähnten veränderten
physiologischen Eigenschaften des Blutes relativ gesehen höhere Blutverluste
erleiden als Erwachsene (Petaja 1995).
9
1.2 Antifibrinolytika
Die Fibrinolyse dient der Auflösung von Fibrin, dem Endprodukt der Blutgerinnung.
Sie setzt gleichzeitig mit der Thrombozyten- und Gerinnungsaktivierung ein und
verhindert so eine überschießende Blutgerinnung. Das Schüsselenzym der
Fibrinolyse ist die Protease Plasmin, die durch limitierte Proteolyse aus ihrer
inaktiven Vorstufe Plasminogen gespalten wird. Hierfür verantwortlich sind
Plasminogenaktivatoren wie zum Beispiel der sogenannte tissue-type
plasminogen aktivator (tPA). Das aktivierte Plasmin spaltet Fibrin und verursacht
somit die Auflösung des Fibringerinnsels. Um Blutverluste zu mindern liegt es also
nahe die Fibrinolyse zu hemmen und somit eine vorzeitige Auflösung der
Fibringerinnsel zu verhindern.
Abbildung 2: Gerinnungskaskade nach Oberflächenaktivierung durch CPB (cardiopulmonary bypass); weiße Pfeile stehen für Aktivierung, schwarze Pfeile für Inhibierung. Tranexamsäure (TA) und ε-Aminocapronsäure (EACA) hemmen die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin (Eaton 2008).
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1.2.1 Tranexamsäure
Tranexamsäure (trans-4-(aminomethyl)-cyclohexancarboxylsäure, Summenformel:
C8H15NO2) ist ein synthetischer Stoff mit einer Molmasse von 157,2 g/mol, der
dem Lysin ähnelt. Er blockiert den Lysinbindungsplatz des Plasmins und hemmt
dadurch, in niedrigen Dosen kompetitiv, in hohen Dosen nicht-kompetitiv, die
Funktion des Enzyms. Die Halbwertszeit beträgt zwei Stunden, die Elimination
erfolgt renal (Pilbrant 1981). Durch die Blockierung des Lysinbindungsplatzes des
Plasmins wird zwar dessen katalytische Funktion gehemmt, nicht jedoch seine
Bindungsfähigkeit an Thrombozyten. Plasmin kann also weiterhin die thrombin-
induzierte Thrombozyten-Aktivierung hemmen und so die Thrombozyten-Funktion
für die postoperative Zeit bewahren, somit die Hämostase verbessern und
Blutungen vermindern (Soslau 1991). Außerdem besitzt Tranexamsäure
entzündungshemmende Eigenschaften, die bei Einsatz der extrakorporalen
Zirkulation ebenfalls von Nutzen sind (Casati 2004). Tranexamsäure wird seit
Jahrzehnten in der Herzchirurgie verwendet um Blutungskomplikationen und
Transfusionsbedarf zu vermindern (Levi 1999).
Abbildung 3: Strukturformel von Tranexamsäure http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f8/Tranexamic_acid.svg/83px-Tranexamic_acid.svg.png.
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1.2.2 ε-Aminocapronsäure
ε-Aminocapronsäure (Summenformel: C6H13NO2 ) ist ein synthetisches
Lysinanalogon mit einer Molmasse von 131,2 g/mol. Es blockiert ebenso wie
Tranexamsäure den Lysinbindungsplatz des Plasmins. Die Halbwertszeit beträgt
zwei Stunden, die Elimination erfolgt renal (Nilsson 1960). Auch ε-
Aminocapronsäure besitzt zusätzlich anti-inflammatorische Wirkung (Greilich
2003). ε-Aminocapronsäure wird ebenfalls seit Jahrzehnten zur Verminderung von
Blutungskomplikationen und Transfusionsbedarf eingesetzt (Munoz 1999).
Abbildung 4: Strukturformel von ε-Aminocapronsäure http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/89/6-Aminocaproic_acid.png.
12
Aktuelle Situation der Antifibrinolytika
Im Januar 2006 wurden im New England Journal of Medicine die Ergebnisse einer
Beobachtungsstudie veröffentlicht (Mangano 2006), nach denen Aprotinin, das bis
dahin am häufigsten verwendete Antifibrinolytikum, mit einer erhöhten Rate
postoperativen Nierenversagens einhergeht. Am 5. November 2007 stoppte Bayer
daraufhin die Vermarktung von Aprotinin. Es folgten weitere Studien über die
Sicherheit von Aprotinin (Mouton 2008; Schneeweiss 2008; Shaw 2008). Nach
Veröffentlichung der kanadischen BART Studie am 14. Mai 2008, wonach
Aprotinin mit einer erhöhten Mortalitätsrate einhergeht (Fergusson 2008), nahm
Bayer alle verbliebenen Restbestände an Aprotinin vom Markt. Anschließend
wurde hauptsächlich Tranexamsäure als Antifibrinolytikum verwendet.
Bei einer Studie am Deutschen Herzzentrum München im Jahr 2008 kamen die
Autoren jedoch zu dem Ergebnis, dass bei Operationen am offenen Herzen bei
Erwachsenen Tranexamsäure nicht länger zum Einsatz kommen sollte (Martin
2008). Sie hatten einen Vergleich der Risiken von Aprotinin und Tranexamsäure
gezogen und konnten eine signifikant erhöhte Inzidenz für das Auftreten von
Krampfanfällen im Tranexamsäure-Patientenkollektiv nachweisen. Danach wurde
am Deutschen Herzzentrum München nur noch ε-Aminocapronsäure als
Antifibrinolytikum verwendet. Ein Vergleich von Aprotinin und Tranexamsäure bei
kinderherzchirurgischen Operationen konnte lediglich einen Trend, nicht jedoch
eine signifikant erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Krampfanfällen aufzeigen
(Breuer 2009).
Die Effektivität aller drei genannten Antifibrinolytika bezüglich der Senkung des
Blutverlusts und Transfusionsbedarfs in der Herzchirurgie bei Erwachsenen ist
durch viele Studien bestätigt worden. In der Kinderherzchirurgie, wo Blutverlust
und Transfusionsbedarf eine noch größere Rolle spielen, ist der Erkenntnisstand
bis dato jedoch nicht zufriedenstellend.
13
1.3 Fragestellung
Studien zur Effektivität der antifibrinolytischen Therapie in der Kinderherzchirurgie
lieferten widersprüchliche Ergebnisse. Studien zu Nebenwirkungen der
antifibrinolytischen Therapie in der Kinderherzchirurgie existierten bis dato nicht.
Die wegen physiologischer und anatomischer Strukturunterschiede schlechte
Übertragbarkeit von Ergebnissen aus Studien mit erwachsenen Patienten auf
Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder gab Anlass zur Erhebung und
Auswertung eigener Daten. Ziel der vorliegenden Studie war die Beurteilung des
Nutzen-Risiko-Profils von Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure. Es wurden
folgende Fragestellungen bearbeitet:
1. Effektivität
Unterscheiden sich Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure hinsichtlich
der Verminderung des postoperativen Blutverlusts?
Unterscheiden sich Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure hinsichtlich
der Auswirkungen auf den Transfusionsbedarf und die
Rethorakotomierate?
2. Sicherheit
Unterscheiden sich die Auswirkungen von Tranexamsäure und von ε-
Aminocapronsäure auf den postoperativen Verlauf und auf postoperative
Komplikationen?
14
2 Methodik
2.1 Ethikkommission
Die Studie wurde durch die Ethikkommission der Technischen Universität
München genehmigt (Nummer 2346/09).
2.2 Patienten
Es wurden die Daten von allen Patienten mit einem Körpergewicht von unter 20 kg
erhoben, die innerhalb zweier fünfmonatiger Intervalle zur Palliation oder Korrektur
von kongenitalen Herzfehlern mit Einsatz der EKZ im Deutschen Herzzentrum
München operiert worden waren. Das erste Kollektiv beinhaltete Patienten, die
zwischen Februar 2006 und Juli 2006 mit Tranexamsäure (Cyclokapron®, Pfizer)
behandelt worden waren, das zweite Patienten, die zwischen Mai 2008 und
September 2008 mit ε-Aminocapronsäure (Aminocaproic acid®, Hospira, Inc.,
Lake Forest, IL USA) behandelt worden waren. Im Folgenden werden die beiden
Gruppen als T-Gruppe (Tranexamsäure-Gruppe) und E-Gruppe (ε-
Aminocapronsäure-Gruppe) bezeichnet. Ausgeschlossen wurden Patienten, die
entweder keine antifibrinolytische Therapie oder nicht die im Behandlungsprotokoll
vorgesehene Dosis des Anitfibrinolytikums oder mehrere antifibrinolytische
Medikamente verabreicht bekommen hatten. Bei Mehrfachoperation während
desselben Krankenhausaufenthalts wurden nur die Daten der Erstoperation
berücksichtigt.
2.3 Anästhesiologisches Vorgehen
Ca. 45 Minuten vor Anästhesieeinleitung erfolgte eine Prämedikation mit
0,66mg/kg KG Midazolam (Dormicum®, Hoffmann-La Roche) und 2,5 mg/kg KG
Ketamin (Ketanest S®, Pfizer).
Die Einleitung der Narkose erfolgte mit 1-4 μg/kg KG Sufentanil (Janssen-Cilag,
Neuss), 0,1-0,5 μg/kg KG Midazolam (Dormicum®, Hoffmann-La Roche) und 0,1-
15
0,2 mg/kg KG Pancuronium (Pancuronium-Actavis®, Actavis Deutschland GmbH
& Co. KG, München-Riem). Aufrechterhalten wurde die Narkose durch
Bolusgaben der Medikamente. Zur Infektionsprophylaxe wurde 50 mg/kg KG
Cefuroxim (Zinazef®, Hoechst) intravenös verabreicht und 75 mg/kg KG als Bolus
in Vorfüllung der Herz-Lungen-Maschine gegeben. Das intra- und postoperative
Monitoring erfolgte durch Pulsoxymetrie, EKG, arterielle Druckmessung über
Katheterisierung der Arteria radialis und zentralvenöser Druckmessung durch
einen zentralen Venenkatheter. Angestrebt wurde ein arterieller Mitteldruck von >
50 mmHg. Als inotrope Unterstützung wurde bei Bedarf Dopamin, Adrenalin,
Noradrenalin oder Amrinon verabreicht.
Transfusionstrigger
Transfusionstrigger waren während der Operation und während des Aufenthalts
auf der Intensivstation identisch. Im Einzelnen:
Indikation zur EK-Transfusion
EKs wurden transfundiert
ab einem Hb < 14g/dl bei zyanotischen Patienten
ab einem Hb < 10g/dl bei nicht-zyanotischen Patienten
bei klinischen Zeichen einer nicht ausreichenden Sauerstoffversorgung
(z.B.: Atemnot, Unruhe, Tachypnoe, Einsatz der Atemhilfsmuskulatur,
Nasenflügeln, zunehmende Bewusstseinstrübung)
Indikation zur FFP-Transfusion
FFPs wurden ab einer Prothrombinzeit unter 40% bei zusätzlicher klinischer
Blutungsneigung transfundiert.
Indikation zur TK-Transfusion
TKs wurden ab einer Thrombozytenzahl unter 50000/μl bei zusätzlicher
klinischer Blutungsneigung transfundiert.
16
2.4 EKZ/Kardioplegie
Die Herz-Lungen-Maschine (HLM) (Stöckert S5, Sorin, Mirandola Modena, Italien)
und der Membranoxygenator (<7 kg Dideco D 901 Liliput I, 7-20 kg Dideco D 902
Liliput II, Sorin, Mirandola Modena, Italien) wurden mit 100-250 ml Ringer Laktat, 3
ml/kg KG Mannit 20 % und 2,5 ml/kg KG Bikarbonat 4,2 % vorgefüllt. Diesem
Priming wurde EK (Erythrozytenkonzentrat) zugegeben, um nach Start der EKZ
einen Hämatokrit von 30 % zu erreichen. Fresh Frozen Plasma (FFP) wurde dem
Priming in einem Verhältnis von eins zu eins zur Menge der EKs hinzugefügt, um
den onkotischen Druck und die Konzentration der Gerinnungsfaktoren aufrecht zu
erhalten. Als Antikoagulans wurden 500 IE/kg KG Heparin hinzugefügt. Hierbei
wurde eine ACT-Gerinnungszeit (Activated Clotting Time) von > 480 Sekunden
angestrebt. Falls nötig, wurde im Verlauf der EKZ hierfür weiteres Heparin
verabreicht. Nach Abklemmung der Aorta wurde der Herzstillstand durch 4° C
kalte kristalloide Kardioplegielösung (Custodiol®; Köhler Pharma GmbH, Alsbach,
Deutschland) induziert und das Myokard lokal mit kalter Kochsalzlösung gekühlt.
Nach Ende der EKZ erfolgte mit Protamin eine Antagonisierung von Heparin
(Anfangsdosis 6 mg/kg). Ziel war hierbei eine Normalisierung der ACT-
Gerinnungszeit. Das in der Herz-Lungen-Maschine zurückgebliebene und das im
Saugsystem gesammelte Blut wurde nach Aufbereitung mit einem
Autotransfusionsgerät (CellSaver5®, Fa. Haemonetics, München) retransfundiert.
17
2.5 Verabreichung der Antifibrinolytika
Tranexamsäure (Cyklokapron®; Pfizer, Karlsruhe, Deutschland) wurde als Bolus
(50 mg/kg KG) vor bzw. nach der extrakorporalen Zirkulation intravenös
verabreicht und 100 mg/100 ml wurden der Vorfüllung der HLM zugesetzt. Dieses
Schema entspricht einer mittleren Dosierung der in anderen Studien verwendeten
Dosierungen (Reid 1997; Chauhan 2004).
ε-Aminocapronsäure (Aminocaproic acid®, Hospira, Inc., Lake Forest, IL USA)
wurde als Bolus (75 mg/kg KG) vor bzw. nach der extrakorporalen Zirkulation
intravenös verabreicht und 75 mg/100 ml wurden der Vorfüllung der HLM
zugesetzt (Ririe 2002).
Tabelle 1: Dosierungsschema der Antifibrinolytika
Tranexamsäure ε-Aminocapronsäure
Bolus zu Beginn der EKZ (i.v.) 50 mg/kg KG 75 mg/kg KG
Bolus nach Ende der EKZ (i.v.) 50 mg/kg KG 75 mg/kg KG
Priming der HLM 100 mg/100 ml 75 mg/100 ml
18
2.6 Messzeitpunkte und Datenerfassung
Es wurden folgende prospektiv erhobene Daten ermittelt:
Quellen hierfür waren die Datenbanken des Instituts für Anästhesiologie bzw. der
Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie, Laborbefunde des Institutes für klinische
Chemie, Operationsberichte, Prämedikationsprotokolle, Narkoseprotokolle,
Untersuchungsbefunde und Überwachungsbögen der Intensivstation.
1) Demographische und präoperative Daten
Geschlecht
Geburtsdatum / Alter in Tagen bei OP-Datum
Körpergewicht
Körpergröße
Laborwerte (maximal 4 Tage vor OP ermittelt)
i) Hämoglobin-Wert in g/l
ii) Kreatinin-Wert in mg/dl
iii) Thrombozytenzahl in 1000/µl
Neurologischer Status
Vorhandensein von Chromosomen-Aberrationen, Verhaltensauffälligkeiten,
Krampfanfällen in der Anamnese, geistiger Retardierung oder
Auffälligkeiten einer präoperativen Schädel-Sonographie wurden dem
Aufnahmebericht und den Untersuchungsbefunden entnommen.
Kardiale Grunderkrankung
Relevante Begleiterkrankungen
Z. n. Frühgeburt, Z. n. Multiorganversagen, Vorliegen von
Gedeihstörungen, akuten Infekten, pulmonalen Begleiterkrankungen,
Nephropathien, Thyreopathien, etc. wurde dem Aufnahmebericht und den
Untersuchungsbefunden entnommen.
19
2) Intraoperative Daten
Durchgeführte OP
Dauer der extrakorporalen Zirkulation
Aortenabklemmzeit
Dauer des Kreislaufstillstands
3) Primäre Zielgröße / Blutverlust
Blutverlust nach 24h
Zur Abschätzung des postoperativen Blutverlusts wählten wir die Förderung
von Blut über die Thoraxdrainagen. Diese wurde stündlich abgelesen und
im Überwachungsbogen der Intensivstation vermerkt.
4) Sekundäre Zielgrößen
Transfusionsbedarf (EK, FFP, TK)
Der intraoperative Transfusionsbedarf wurde dem Narkoseprotokoll, der
postoperative Transfusionsbedarf innerhalb der ersten 24 Stunden dem
Überwachungsbogen der Intensivstation entnommen.
Rethorakotomie auf Grund von Blutung
Beatmungsdauer in Stunden
Die Beatmungsdauer wurde anhand des im Anästhesieprotokoll vermerkten
OP-Endes und anhand des im Überwachungsbogen der Intensivstation
vermerkten ersten dauerhaft erfolgreichen Extubationsversuchs errechnet.
Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
Laborwerte
Hämoglobin- und Kreatinin-Werte wurden direkt postoperativ und am ersten
postoperativen Tag erhoben.
20
Renale Komplikationen
Eine postoperative Niereninsuffizienz wurde als 50-prozentiger Abfall der
Kreatininclearance nach den modifizierten RIFLE-Kriterien definiert (Akcan-
Arikan 2007).
Tabelle 2: modifizierte RIFLE Kriterien zur Beurteilung zur Beurteilung eines ANVs bei kritisch-kranken Kindern
Geschätzte
Kreatinin-Clearance Urinmenge
Risk (Risiko) >25% >0,5 ml/kg KG/h x 8h
Injury (Schädigung) >50% >0,5 ml/kg KG/h x 16h
Failure (Versagen) >75% oder
>35 ml/min/1,73 m2
>0,3 ml/kg KG/h x 24h
oder Anurie für 12h
Loss (Funktionsverlust) Persistierendes ANV
>4 Wochen
ESRD Terminale Nieren-
insuffizienz >3 Monate
ANV, akutes Nierenversagen;
Die Kreatininclearance wurde hierfür mittels der Schwartz-Formel berechnet
(Schwartz 1987).
Formel: GFR = (k x Körpergröße [cm]) / Krea [mg/dl]
Wobei der Faktor k gleich 0,33 bei Frühgeborenen jünger als ein Jahr,
gleich 0,45 bei Reifgeborenen jünger als ein Jahr und gleich 0,55 bei
Kindern älter als ein Jahr und jünger als 12 Jahre ist.
Da die Urinproduktion in der frühen postoperativen Phase kein geeigneter
Parameter ist um eine Aussage über die Nierenfunktion zu treffen (Szekely
2008), wurden die Nierenfunktionsstörungen nur aus den
Clearanceberechnungen abgeleitet.
Ein akutes Nierenversagen wurde als neu aufgetretene Notwendigkeit einer
Behandlung mittels Dialyse definiert.
21
„Low-output“-Syndrom
Das „Low-output“-Syndrom wurde als Bedarf von hochdosierten
katecholaminergen Substanzen (mindestens 0,1 µg/kg/min Epinephrine)
zur Aufrechterhaltung eines adäquaten Kreislaufs definiert.
Neurologische Komplikationen
Neurologische Komplikationen, wie erstmalig aufgetretene Krampfanfälle,
Hirnödeme oder intrakranielle Blutungen, wurden klinisch diagnostiziert und
mittels CT oder Ultraschall bestätigt.
Gefäß-Thrombosen
Gefäß-Thrombosen wurden klinisch diagnostiziert und durch CT, Ultraschall
oder Angiographie bestätigt.
sonstige Komplikationen
Krankenhausmortalität
2.7 Statistik
Normalverteilte Daten wurden durch Mittelwerte und Standardabweichungen
beschrieben. Schiefe Verteilungen wurden durch Median und
Interquartilenabstände dargestellt. Kategorische Daten wurden als absolute
und relative Häufigkeiten in Kontingenztabellen zusammengefasst. Effekt-
Stärken wurden durch mittlere Differenzen und relative Risiken mit 95%
Konfidenzintervall dargestellt. Kontinuierliche Parameter wurden, jeweils
abhängig von der Annahme über die Normalverteilung der Daten, mittels T-
Test oder Mann-Whitney U-Test analysiert. Für kategorische Parameter wurde
abhängig von den vorliegenden Werten der Kreuztabellierung entweder der
Chi-Quadrat-Test oder der Exact Test nach Fisher verwendet. Zähldaten, wie
beispielsweise der Transfusionsbedarf, wurden mittels Poisson Regression
verglichen. Unterschiede hinsichtlich der Komplexität der durchgeführten
chirurgischen Eingriffe gemäß der RACHS Klassifizierung wurden mit Hilfe des
Cochran-Armitage Trendtests abgeschätzt. Alle Tests waren zweiseitig und
wurden für ein Signifikanzniveau von 5 % berechnet. Die statistische
Auswertung erfolgte mittels SPSS für Windows 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL,
USA) und R 2.10.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
22
3 Ergebnisse
Wir erhoben die Daten von 250 Patienten und analysierten nach Ausschluss von
16 Patienten die Daten der verbliebenen 234 Patienten. 114 Patienten hatten
Tranexamsäure und 120 Patienten ε-Aminocapronsäure als Antifibrinolytikum
erhalten. Der Ausschluss der oben genannten 16 Patienten erfolgte auf Grund zu
hohen Gewichts in 7 Fällen, unzureichender Dosis des verabreichten
Antifibrinolytikums in 6 Fällen und Reoperation während desselben Aufenthalts in
3 Fällen.
3.1 Demographische und präoperative Daten
Die Kollektive zeigten im Bezug auf alle präoperativen Daten keine signifikanten
Unterschiede.
Tabelle 3: Präoperativer Status
Tranexamsäure (n = 114)
ε-Aminocapronsäure (n = 120)
P Wert
Demographische Daten
Männliches Geschlecht 64 (56,1%) 68 (56,7%) 0,935
Alter in Tagen 124 (29 – 578) 146 (15 – 582) 0,753
Größe [cm] 62 (52 – 80) 65 (52 – 80) 0,849
Gewicht [kg] 5,4 (3,5 – 10,0) 5,6 (3,6 – 9,8) 0,837
Präoperative Daten
Hämoglobin [g/l] 139 ± 26 138 ± 23 0,877
Kreatinin [mg/dl] 0,39 ± 0,21 0,38 ± 0,17 0,587
Thrombozyten [103/μl] 348 ± 136 323 ± 107 0,126
Intensivpflichtigkeit 40 (35,1%) 36 (30,0%) 0,406
Beatmungspflichtigkeit 14 (12,3%) 12 (10,0%) 0,579
Neurologische Vorerkrankungen 21 (18,4%) 25 (20,8%) 0,643 Werte sind als Absolutwert (Häufigkeit in Prozent), Durchschnittswert ± Standardabweichung oder Medianwert (25. – 75. Perzentile) angegeben.
Das durchschnittliche Alter betrug in der T-Gruppe 124 Tage und in der E-Gruppe
146 Tage. Die jeweilige Verteilung auf die Altersklassen Neugeborene (jünger als
30 Tage), Säuglinge (älter als 30 Tage und jünger als ein Jahr) und Kleinkinder
(älter als ein Jahr) ist Abbildung 5 zu entnehmen.
23
Abbildung 5: Altersverteilung
Neurologischer Status
Präoperativ hatten 46 Patienten einen auffälligen neurologischen Status. Hiervon
befanden sich 21 Patienten in der T-Gruppe und 25 Patienten in der E-Gruppe.
In der T-Gruppe lag bei 10 Patienten Trisomie 21, bei 2 Patienten Mikrodeletion
22q11, bei 2 Patienten Zustand nach intrakranieller Blutung mit psychomotorischer
Retardierung, bei 2 Patienten Zustand nach Krampfanfall und bei 5 Patienten
neurologische Auffälligkeit ohne weitere Bemerkung vor.
In der E-Gruppe lag bei 11 Patienten Trisomie 21, bei 4 Patienten Mikrodeletion
22q11, bei 3 Patienten Zustand nach intrakranieller Blutung und bei 2 Patienten
Zustand nach Krampfanfall vor. Mowat-Wilson-Syndrom, Mosaiktrisomie 8,
partielle Trisomie 20, paracentrische Inversion im langen Arm eines Chromosom 1
und Klinefelter Syndrom lagen in der E-Gruppe jeweils einmal vor.
0
10
20
30
40
50
60
0 - 30 31 - 365 > 365
An
zah
l d
er
Pati
en
ten
Alter in Tagen
Tranexamsäure
ε-Aminocapronsäure
24
3.2 Intraoperative Daten
Die beiden Kollektive zeigten bezüglich der intraoperativen Daten keine
signifikanten Unterschiede.
Tabelle 4: Intraoperative Daten
Tranexamsäure (n=114)
ε-Aminocapronsäure (n=120)
P Wert
Herzchirurgische Eingriffe Re-Operation 44 (38,6%) 41 (34,2%) 0,481 Notfalloperation 30 (26,3%) 26 (21,7%) 0,405 RACHS-Kategorie 0,190 1 5 (4,4%) 10 (8,3%) 2 38 (33,3%) 29 (24,2%) 3 54 (47,4%) 46 (38,3%) 4 10 (8,8%) 25 (20,8%) 5 0 (0%) 0 (0%) 6 7 (6,1%) 10 (8,3%) HLM-Daten EKZ-Dauer [min] 89 ± 42 88 ± 43 0,856 AoX-Dauer [min] 54 ± 25 54 ± 26 0,864 DHCA 18 (15,8%) 18 (15,0%) 0,867 Werte sind als Absolutwert (Häufigkeit in Prozent) oder Mittelwertwert ± Standardabweichung angegeben
Um das Risiko der jeweils angewandten Operationsverfahren besser abschätzen
zu können, wurden den Operationsverfahren gemäß dem RACHS1-Score nach
Jenkins (Jenkins 2002) Kategorien von 1 bis 6 zugeteilt, wobei 1 für das niedrigste
und 6 für das höchste Risiko einer Krankenhausmortalität stand. Die Verteilung
der verschiedenen Operationsverfahren ist Tabelle 4 zu entnehmen. Hieraus
ergab sich, dass die Kollektive im Bezug auf das von dem jeweiligen
Operationsverfahren ausgehende Risiko für eine Krankenhaus-Mortalität
vergleichbar waren.
25
Tabelle 5: Fallzahlen der herzchirurgischen Eingriffe
OP Tranexamsäure
(n=114) ε-Aminocapronsäure
(n=120)
VSD- /ASD-Verschluss 23 (20,2%) 28 (23,3%) Eingriffe an A. pulmonalis (RVOT, RV-PA, BTA)
16 (14,0%) 12 (10,0%)
Aortenchirurgische Eingriffe (CoA, AP-Shunt, Aorten-Bogen)
13 (11,4%) 20 (16,7%)
Arterielle Switch Operation 12 (10,5%) 13 (10,8%) TCPC 12 (10,5%) 8 (6,7%) PCPC 10 (8,8%) 12 (10,0%) CAVSD-Korrektur 8 (7,0%) 7 (5,8%) Norwood-Operation 7 (6,1%) 6 (5,0%) Fallot-Korrektur 6 (5,3%) 4 (3,3%) Klappenersatz 3 (2,6%) 6 (5,0%) Ross-Konno-Operation 2 (1,8%) 0 (0,0%) Sonstige 2 (1,8%) 4 (3,3%) Werte sind als Absolutwert (Häufigkeit in Prozent) angegeben
26
3.3 Primäre Zielgröße / Blutverlust
Die beiden Kollektive zeigten bezüglich des Blutverlusts keine signifikanten
Unterschiede.
Tabelle 6: Postoperativer Blutverlust
Tranexamsäure
(n=114) ε -Aminocapronsäure
(n=120) P Wert
Postoperativer Blutverlust Nach 24 h [ml/kg] 21 (14-38) 29 (14-40) 0,242 Werte sind als Medianwert (25. – 75. Perzentile) angegeben
Der postoperative Blutverlust wurde aus den im Intensivprotokoll verzeichneten
Werten zur Drainagenförderung ermittelt. In der T-Gruppe betrug der mittlere Wert
21 ml/kg. In der E-Gruppe ergab sich mit 29 ml/kg ein höherer Wert. Der
Unterschied war nicht signifikant.
27
3.4 Sekundäre Zielgrößen
Die beiden Kollektive zeigten bezüglich der sekundären Zielgrößen keine
signifikanten Unterschiede.
3.4.1 Transfusionsbedarf
Tabelle 7: Transfusionsbedarf
Tranexamsäure (n=114)
ε-Aminocapron- säure (n=120)
Effekt- größe
P Wert
Intraoperativer Transfusionsbedarf EK [Einheiten] 1,2 ± 0,6 1,2 ± 0,6 MD: 0,02 (-0,13; 0,17) 0,821 FFP [Einheiten] 1,8 ± 0,8 1,7 ± 1,0 MD: 0,17 (-0,06; 0,39) 0,152 TK [Einheiten] 0,1 ± 0,4 0,2 ± 0,4 MD: -0,03 (-0,12; 0,07) 0,589 EK [Anz. Pat.] 107 (93,9%) 107 (89,2%) RR: 1,05 (0,97; 1,14) 0,199 FFP [Anz. Pat.] 106 (93,0%) 105 (87,5%) RR: 1,06 (0,98; 1,16) 0,159 TK [Anz. Pat.] 14 (12,3%) 18 (15,8%) RR: 0,77 (0,41; 1,47) 0,435 Postoperativer Transfusionsbedarf
EK [Einheiten] 0,3 ± 0,6 0,3 ± 0,6 MD: -0,04 (-0,19; 0,11) 0,565 FFP [Einheiten] 0,9 ± 0,8 1,0 ± 1,5 MD: -0,06 (-0,38; 0,25) 0,694 TK [Einheiten] 0,1 ± 0,3 0,1 ± 0,3 MD: -0,01 (-0,09; 0,06) 0,717 EK [Anz. Pat.] 25 (21,9%) 34 (28,3%) RR: 0,07 (0,49; 1,21) 0,260 FFP [Anz. Pat.] 83 (72,8%) 73 (60,8%) RR: 1,20 (0,99; 1,44) 0,052 TK [Anz. Pat.] 6 (5,3%) 8 (6,7%) RR: 0,79 (0,28; 2,20) 0,651 Werte sind als Absolutwert (Häufigkeit in Prozent) oder Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Anz. (Anzahl), Pat. (Patienten), MD (mittlere Differenz), RR (relatives Risiko)
Die für das Priming der HLM verwendeten Einheiten an EK und FFP wurden als
intraoperativer Transfusionsbedarf berücksichtigt.
Im Durchschnitt lag der intraoperative Verbrauch von Erythrozytenkonzentraten
bei 1,2 Einheiten pro Patient in der T- und in der E-Gruppe, der von „Fresh Frozen
Plasma“ bei 1,8 Einheiten pro Patient in der T-Gruppe und bei 1,7 Einheiten pro
Patient in der E-Gruppe und der von Thrombozytenkonzentraten bei 0,1 Einheiten
pro Patient in der T-Gruppe und bei 0,2 Einheiten pro Patient in der E-Gruppe. Die
Unterschiede waren nicht signifikant.
Der durchschnittliche postoperative Verbrauch von Erythrozytenkonzentraten lag
bei 0,3 Einheiten pro Patient in der T- und in der E-Gruppe, der von „Fresh Frozen
Plasma“ bei 0,9 Einheiten pro Patient in der T-Gruppe und bei 1,0 Einheiten pro
28
Patient in der E-Gruppe und der von Thrombozytenkonzentrat bei 0,1 Einheiten
pro Patient in der T- und in der E-Gruppe. Die Unterschiede waren nicht
signifikant.
3.4.2 Postoperativer Verlauf / Komplikationen
Tabelle 8: Postoperativer Verlauf / Komplikationen
Tranexamsäure (n=114)
ε–Aminocapron säure (n=120)
Relatives Risiko (95% KI)
P Wert
Postoperativer Verlauf Beatmungsdauer [h] 23 (10-81) 31 (14-72) 0,385 Aufenthaltsdauer Intensivstation [d]
7 (4-13) 6 (4-10)
0,086
Postoperative Komplikationen Rethorakotomie 11 (9,6%) 10 (8,3%) 1,16 (0,51; 2,67) 0,725 Niereninsuffizienz 11 (9,6%) 16 (13,3%) 0,72 (0,35; 1,49) 0,378 Akutes Nierenversagen 2 (1,8%) 5 (4,2%) 0,42 (0,08; 2,13) 0,447 „Low-output“-Syndrom 14 (12,3%) 13 (10,8%) 1,13 (0,56; 2,31) 0,729 Krampfanfälle 4 (3,5%) 1 (0,8%) 4,21 (0,48; 37,11) 0,203 Andere neurologische Komplikationen
3 (2,6%) 2 (1,7%) 1,58 (0,27; 9,28) 0,677
Gefäßthrombosen 5 (4,4%) 6 (5,0%) 0,88 (0,28; 2,79) 0,824 Krankenhausmortalität 3 (2,6%) 4 (3,3%) 0,79 (0,18; 3,45) >0,999 Werte sind als Absolutwert (Häufigkeit in Prozent) oder Medianwert (25. – 75. Perzentile) angegeben. KI (Konfidenzintervall).
Eine Tendenz zur ungleichen Verteilung war bei der Häufigkeit von Krampfanfällen
(relatives Risiko von Tranexamsäure gegenüber ε-Aminocapronsäure lag bei 4,2)
und der Häufigkeit von akutem Nierenversagen (relatives Risiko von
Tranexamsäure gegenüber ε-Aminocapronsäure lag bei 0,42) zu beobachten.
Statistische Signifikanz konnten diese Abweichungen jedoch nicht erreichen.
29
4 Diskussion
Mit der vorliegenden Untersuchung konnten wir zeigen, dass sich das Wirkungs-
und Nebenwirkungsprofil von Tranexamsäure bzw. ε-Aminocapronsäure bei
Anwendung in der Kinderherzchirurgie nicht unterscheidet. Es zeigten sich weder
für die primäre Zielgröße „Blutverlust“, noch für die sekundären Zielgrößen „intra-
und postoperativer Transfusionsbedarf“, „Rethorakotomierate“ und „renale,
kardiale und neurologische Komplikationen“ signifikante Unterschiede.
4.1 Studiendesign
Im Rahmen von Qualitätssicherungsprojekten prospektiv erhobene Daten wurden
zusammengetragen und ausgewertet. Die beiden Gruppen unterschieden sich nur
durch das unterschiedliche Zeitintervall der Operationszeitpunkte; alle anderen
externen Einflussgrößen, wie behandelnde Operateure, Anästhesisten,
Kinderkardiologen und deren Behandlungsleitlinien blieben unverändert. Da die
Zuteilung der Patienten zu einer der beiden Gruppen über das OP-Datum, also
rein zufällig erfolgte, sollten sich zwei gut vergleichbare Kollektive ergeben,
wodurch eine mathematische Risikoadjustierung nicht notwendig wäre. Die zu
erwartende Vergleichbarkeit der beiden Gruppen wurde durch Analyse und
Vergleich von demographischen und präoperativen Daten bestätigt.
4.2 Blutsparende Wirkung und Effektivität
Wir errechneten keine signifikanten Unterschiede bezüglich des postoperativen
Blutverlusts, des Transfusionsbedarfs und der Rethorakotomierate.
Die blutsparende Wirkung der antifibrinolytischen Therapie bei großen operativen
Eingriffen mit erheblichen Blutverlusten wurde bereits in einer Vielzahl
veröffentlichter Studien bestätigt. Dabei wurde jedoch vorrangig die Anwendung
der Antifibrinolytika Aprotinin, Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure bei
herzchirurgischen Eingriffen an erwachsenen Patienten untersucht (Laupacis
1997; Levi 1999). Etliche Studien konzentrierten sich vor dem Hintergrund der
30
kontroversen Diskussion zur Sicherheit von Aprotinin auf den Vergleich von
Aprotinin mit den Lysinanaloga (Munoz 1999; Diprose 2005; Karkouti 2006).
Direkte Vergleiche von Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure tauchen meist
nur begleitend zum Vergleich mit Aprotinin auf (Mangano 2006). Mangano
berechnete hierbei für ein Kollektiv von 4374 Patienten, die einer chirurgischen
Behandlung zur Revaskularisation nach ST-Hebungsinfarkt unterzogen wurden,
dass Aprotinin, Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure den Blutverlust senken,
Aprotinin jedoch mit einer erhöhten Inzidenz von Nierenversagen, Myokardinfarkt
und Schlaganfällen assoziiert ist.
Während also dieser Aspekt der antifibrinolytischen Therapie bei erwachsenen
Patienten oft Forschungsgegenstand ist, ist die Erkenntnislage im speziellen
Bereich der Kinderherzchirurgie deutlich weniger ausgereift. Wahrscheinliche
Ursachen dafür sind einerseits ein eher gedämpftes Interesse der
pharmazeutischen Industrie an entsprechender Forschung auf Grund geringer
Patientenzahlen und auf Grund des Vertriebs in Form günstiger Generika und
andererseits relativ schlechte Erfolgsaussichten auf Zulassung prospektiver
Studien durch die Ethikkommission (Eaton 2008). Gerade die Kinderherzchirurgie
sieht sich hier aber deutlich höherem Komplikationspotential gegenüber: So ist bei
Kindern das Gleichgewicht von Blutgerinnung und Fibrinolyse durch die erhöhte
Hämodilution deutlich labiler als bei Erwachsenen. 1992 fand Kern hierzu heraus,
dass durch Hämodilution direkt nach Beginn des kardiopulmonalen Bypasses die
Gerinnungsfaktoren und die Antithrombin III Spiegel um 50% und die Anzahl der
Thrombozyten sogar um 70% absinken (Kern 1992). Zwar hat die
Weiterentwicklung der HLM-Systeme mittlerweile geringere Priming-Volumina
ermöglicht, dennoch findet bei Kleinkindern im Vergleich zu Erwachsenen eine
verstärkte Hämodilution statt (Neema 2010). Bei Neugeborenen kommt die
Unreife des Gerinnungssystems erschwerend hinzu. So haben Neugeborene etwa
30% - 70% niedrigere Plasmaspiegel von pro- und antikoagulatorischen Proteinen
(Andrew 1987; Albisetti 2003; Kuhle 2003).
2007 stellte Kneyber durch eine retrospektive Kohortenstudie fest, dass eine
Transfusion von Erythrozyten-Konzentraten bei kritisch-kranken Kindern mit einer
erhöhten Mortalität, einer verlängerten Beatmungsdauer und einem verlängerten
Aufenthalt auf der Intensivstation einhergeht (Kneyber 2007). Insofern ist eine
31
optimale Therapie zur Verminderung des Blutverlustes erstrebenswert und somit
die Frage nach der Wirksamkeit bzw. der Optimierung der antifibrinolytischen
Therapie bei Kindern mehr als gerechtfertigt.
1999 erstellte Williams hierzu eine Fall-Kontroll-Studie mit 140 Kindern, die zur
einen Hälfte ε-Aminocapronsäure erhalten hatten und zur anderen Hälfte die
Kontroll-Gruppe bildeten (Williams 1999). Sie fand heraus, dass ε-
Aminocapronsäure zwar signifikant den intraoperativen Blutverlust, nicht jedoch
die Anzahl der Bluttransfusionen senkte. Sie vermutete, dass dies an einer
falschen Dosierung liegen könnte. Eine weitere Studie zur Wirksamkeit von ε-
Aminocapronsäure bei Kindern erschien 2000 (Rao 2000). Hierbei handelte es
sich um eine prospektive Studie mit 85 Patienten in der ε-Aminocapronsäure-
Gruppe und 85 Patienten in der Placebo-Gruppe. Rao errechnete hier einen
signifikanten Unterschied für den postoperativen Blutverlust, für den Verbrauch
von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten und für die Häufigkeit von
Rethorakotomien.
2008 erschien in Anesthesia & Analgesia eine Metaanalyse in der die Ergebnisse
der bisherigen Studien zur antifibrinolytischen Therapie in der Kinderherzchirurgie
zusammengefasst wurden (Eaton 2008). Dieser Artikel verdeutlicht, dass die
Resultate der einzelnen Studien kaum vergleichbar sind. Es existieren keine
einheitlichen Dosierungsschemata, sehr große Unterschiede bezüglich des Alters
der Patienten und geringe Fallzahlen in den einzelnen Studien. Vor allem die
Variabilität der Dosierungsschemata ist bemerkenswert. So wurden für ε-
Aminocapronsäure in vier Studien zwei verschiedene Dosierungsschemata
verwendet, für Tranexamsäure in sieben Studien sogar sechs verschiedene
Dosierungsschemata. Grund hierfür mag die fehlende Empfehlung des Herstellers
sein, da weder Tranexamsäure noch ε-Aminocapronsäure für die Verwendung
während kardiopulmonalen Bypasses explizit zugelassen ist. Dadurch sind
verschiedene Dosierungsschemata durch Übertragung von bewährten Schemata
für erwachsene Patienten auf pädiatrische Patienten entstanden. Eigentlich sollten
Dosierungsschemata jedoch auf Wissen über Pharmakokinetik und –dynamik des
jeweiligen Medikaments basieren. Die Pharmakokinetik von ε-Aminocapronsäure
bei Anwendung während kardiopulmonalen Bypasses bei Kindern wurde von Ririe
an 8 Patienten im Alter von neun Monaten bis vier Jahren untersucht (Ririe 2002).
32
Wir wählten das von Ririe empfohlene Dosierungsschema. Über die
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Tranexamsäure ist weniger bekannt.
Durch Kombinierung von Daten über den Einsatz von ε-Aminocapronsäure bei
Erwachsenen und Wissen über die relative Kinetik von ε-Aminocapronsäure bei
Kindern und Erwachsenen, wurde die Pharmakokinetik von Tranexamsäure
abgeschätzt und verschiedene Dosierungsregime abgeleitet. Chauhan verglich
2004 vier verschiedene Dosierungsregime miteinander (Chauhan 2004). 10 mg/kg
als Bolus zu Beginn der EKZ, ebenfalls 10 mg/kg in das Priming der Herz-Lungen-
Maschine und ebenfalls 10 mg/kg als Bolus zum Ende der EKZ erwies sich,
obwohl von Seiten der Pharmakokinetik nicht nachvollziehbar, als am effektivsten.
In unserer Studie verabreichten wir Tranexamsäure zu denselben Zeitpunkten,
jedoch in höherer Dosierung.
Chauhan veröffentlichte 2004 außerdem die einzige direkte randomisierte
prospektive Vergleichsstudie von Tranexamsäure, ε-Aminocapronsäure und
Placebo (Chauhan 2004). Es wurden 150 Patienten im Alter von 2 Monaten bis 15
Jahren, die aufgrund zyanotischer, angeborener Herzfehler am kardiopulmonalen
Bypass operiert wurden untersucht. Chauhan kam zu dem Ergebnis, dass
Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure gleichermaßen den postoperativen
Blutverlust und den Bedarf an Transfusionen zu senken vermögen. Chauhans
Patientenkollektiv wich jedoch in der Altersstruktur deutlich von unserer Ziel-
Gruppe ab, was insofern zu bedenken ist, da die Physiologie des Blutes eines 15-
jährigen Kindes eher der eines Erwachsenen als der eines Neugeborenen
entspricht. Auch das Dosierungsregime dieser Studie weicht von dem unserer
Studie ab. So wurden die Medikamente zwar zum selben Zeitpunkt,
Tranexamsäure jedoch in niedrigerer Dosierung, ε-Aminocapronsäure in höherer
Dosierung verabreicht. Trotz unterschiedlicher Altersverteilung und trotz
unterschiedlicher Dosierungsregime erzielten wir dasselbe Resultat:
Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure waren bezüglich des postoperativen
Blutverlusts, des Transfusionsbedarfs und der Rethorakotomierate gleichwertig.
33
4.3 Renale Komplikationen
In unserer Untersuchung konnten wir bezüglich der Rate an postoperativer
Niereninsuffizienz und postoperativem akutem Nierenversagen keine signifikanten
Unterschiede nachweisen.
Die postoperative renale Dysfunktion zählt zu den schwerwiegenden
Komplikationen der Herzchirurgie. Sie geht mit erheblichem Anstieg der
postoperativen Morbidität und Mortalität einher (Mangano 1998; Conlon 1999).
Insbesondere bei Patienten, die bereits präoperativ eine eingeschränkte
Nierenfunktion hatten, ist das Risiko einer postoperativen renalen Dysfunktion
deutlich erhöht (Rao 1997; Mangano 1998; Conlon 1999). Diese Zusammenhänge
konnten auch für die Kinderherzchirurgie nachgewiesen werden (Werner 1997;
Dittrich 1999).
Ob die hohe Inzidenz von postoperativer Niereninsuffizienz allein durch die
Komplexität des Eingriffs und den reduzierten Gesundheitszustand der meisten
Patienten bedingt ist oder auch als Nebenwirkung der antifibrinolytischen Therapie
betrachtet werden muss ist fraglich. In den 2008 und 2009 erschienenen Studien
zur Sicherheit von Aprotinin konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von
Aprotinin nicht der ausschlaggebende Faktor für die hohe Inzidenz (10 – 20%) von
postoperativer Niereninsuffizienz ist (Szekely 2008; Manrique 2009), sondern dass
bei Neugeborenen vielmehr eine EKZ-Dauer von mehr als 100 Minuten als
ursächlich anzusehen ist (Guzzetta 2009).
ε-Aminocapronsäure wurde in der Vergangenheit vor allem in Form von Einzelfall-
Berichten in Zusammenhang mit Nierenfunktionsstörungen gebracht (Manjunath
2002). Im Einzelnen fanden sich hier Nierenversagen durch
Nierenarterienthrombose (Tubbs 1979), Nierenversagen durch Verlegung der
ableitenden Harnwege durch Blutkoagel (Pitts 1986), Nierenversagen durch ε-
Aminocapronsäure-induzierte Rhabdomyolyse (Seymour 1997), Nierenversagen
durch glomeruläre Thrombenbildung und Nierentubulusnekrose (Charytan 1969;
Clarkson 1969) und Nierenschädigung durch erhöhte β2-Mikroglobulin
Konzentrationen (Garwood 1997). Die Patienten dieser Fallberichte litten jedoch
alle an schweren Grunderkrankungen mit komplizierten Verläufen. Und obwohl ε-
Aminocapronsäure die Durchblutung des äußeren Nierenmarks beeinträchtigt
34
(Heyman 2004), konnte eine klinisch-retrospektive Studie mit 1502 Patienten
keinen Zusammenhang zwischen der Verwendung von ε-Aminocapronsäure und
dem Auftreten von postoperativer Niereninsuffizienz nachweisen (Stafford-Smith
2000).
Die bisher erwähnten Studien bezogen sich auf Patienten im Erwachsenenalter. In
der Kinderherzchirurgie wurde bis jetzt keine Studie zu Nierenfunktionsstörungen
nach Einsatz von Tranexamsäure oder ε-Aminocapronsäure veröffentlicht.
Auf Basis der von uns erhobenen Daten errechneten wir für die postoperative
Niereninsuffizienz Inzidenzen von 9,6% für die T-Gruppe und 13,3% für die E-
Gruppe. Damit lagen wir im unteren Bereich der Inzidenzen anderer Studien. Da in
der oben erwähnten Studie von Guzzetta (Guzzetta 2009) gezeigt worden war,
dass durchschnittliche Inzidenzraten für postoperative Nierenschädigung bei 10
bis 20% lagen und diese nicht durch die Verwendung von Aprotinin verursacht
waren, gehen wir davon aus, dass die Lysinanaloga in unserer Studie das Risiko
einer postoperativen Niereninsuffizienz ebenfalls nicht erhöhten. Postoperatives
akutes Nierenversagen trat bei 1,8% der Patienten der T-Gruppe und bei 4,2% der
Patienten in der E-Gruppe auf. Auch hier konnten wir keinen signifikanten
Unterschied feststellen. Auf Grund der fehlenden Placebo-Gruppe können wir
einen nierenschädigenden Effekt der beiden Medikamente nicht gänzlich
ausschließen. Zur Klärung dieses Sachverhalts wäre der Vergleich zu einer
Placebo-Gruppe im selben Kollektiv, also im besten Fall eine prospektive,
randomisierte Studie mit Placebo-Gruppe erforderlich.
35
4.4 „Low-output“- Syndrom
In unserer Untersuchung konnten wir bezüglich des Auftretens kardialer
Komplikationen nach Verwendung von Tranexamsäure bzw. ε-Aminocapronsäure
keine signifikanten Unterschiede nachweisen.
Somit könnten wir uns oberflächlich betrachtet den Ergebnissen der von Mangano
2006 veröffentlichen Studie zur Sicherheit von Aprotinin anschließen. Hier wurde
zwar für Aprotinin, nicht jedoch für Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure, ein
signifikant erhöhtes Auftreten von kardialen Komplikationen, wie zum Beispiel
Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz nachgewiesen (Mangano 2006). Da
Manganos Patientenkollektiv aus Erwachsenen bestand, lassen sich seine
Resultate jedoch nicht ohne weiteres mit unseren Ergebnissen vergleichen, da im
höheren Alter die Arteriosklerose der Herzkranzgefäße als komplizierende
Begleiterkrankung im Vordergrund steht. Bei unseren Patienten sind hingegen
eher Anlageanomalien des Herzens und die damit einhergehenden myokardialen
Funktionsstörungen von Bedeutung.
Da eine Herzzeitvolumen-Messung bei unserem Patientenkollektiv unter
klinischen Bedingungen technisch nicht möglich war, definierten wir ersatzweise
das „Low-output“-Syndrom im Sinne einer postoperativen Herz-Kreislauf-
Insuffizienz als den Bedarf von mindestens 0,1 µg/kg/min Epinephrine. Mit 14
Patienten in der T-Gruppe und 13 Patienten in der E-Gruppe ergaben sich Anteile
von 12,3% bzw. 10,8%. Um zu klären ob diese hohen Raten im Zusammenhang
mit der antifibrinolytischen Therapie stehen, bedürfte es auch hier eines
Vergleichs mit einer Placebo-Gruppe. Festzuhalten bleibt jedoch, dass sich für das
Auftreten kardialer Komplikationen kein signifikanter Unterschied zwischen T- und
E-Gruppe ergab.
36
4.5 Neurologische Komplikationen
In unserer Untersuchung konnten wir bezüglich des Auftretens von postoperativen
Krampfanfällen keine signifikanten Unterschiede nachweisen, obwohl vor allem
Tranexamsäure in der Vergangenheit immer wieder mit epileptogenem Potential in
Verbindung gebracht wurde. Experimentelle Studien in den frühen 80er Jahren
des vorigen Jahrhunderts hatten zum Beispiel gezeigt, dass die kortikale
Applikation von Tranexamsäure verstärkte Hirnaktivität bei Katzen auslöst
(Pellegrini 1982). Yamaura empfahl, antifibrinolytische Medikamente, wie
Tranexamsäure in keinem Fall intrathekal zu applizieren, nachdem er, ebenfalls in
einem Tierexperiment, nachgewiesen hatte, dass intrathekale Applikation von
Tranexamsäure Auswirkungen auf EEG, Blutfluss und Hirndruck hatte (Yamaura
1980). Erneutes Interesse an der ZNS-Verträglichkeit von Tranexamsäure
entstand, als chirurgischer Kleber mit Tranexamsäure als antifibrinolytischem
Bestandteil zugelassen wurde (Nur 1998). Die Autoren kamen zu dem Ergebnis,
dass die Bioverfügbarkeit von Tranexamsäure als Bestandteil des chirurgischen
Klebstoffes höher sei als bei intravenöser Applikation, dass jedoch zu keinem
Zeitpunkt pharmakologisch wirksame systemische Spiegel erreicht würden. 2000
erschien eine weitere experimentelle Studie zu Nebenwirkungen von
Tranexamsäure als Bestandteil chirurgischen Klebers bei lokaler Applikation auf
die Großhirnrinde von Ratten (Schlag 2002). Die Autoren stellten fest, dass
Tranexamsäure als Bestandteil des Klebers ihre epileptogene Wirkung abhängig
von der Konzentration behält und deshalb nicht für chirurgische Eingriffe nahe
oder innerhalb des ZNS verwendet werden sollte. 2002 erforschte schließlich
Furtmüller den Mechanismus, der der zentralen Übererregbarkeit mit folgender
epileptogener Wirkung zu Grunde liegt (Furtmuller 2002). Er fand heraus, dass
Tranexamsäure in kortikalem Gewebe von Ratten an die GABA-Bindungsstelle
von GABA-Rezeptoren, nicht jedoch an NMDA-Rezeptoren bindet und sah in
diesem Sachverhalt die Ursache der zentralen Übererregbarkeit. In dieser Arbeit
wurde außerdem erwähnt, dass nicht nur Tranexamsäure, sondern auch ε-
Aminocapronsäure den GABA-Agonisten Muscimol von der Bindungsstelle
verdrängt; genauere Daten hierzu wurden jedoch nicht veröffentlicht.
Alle oben genannten Erkenntnisse wurden im Rahmen von Tier-Experimenten
gewonnen. De Leede-van der Maarl berichtete 1999 als erste von epileptogener
37
Wirkung von Tranexamsäure bei Einsatz am Menschen. Sie beschrieb einen 68-
jährigen Patienten, der während einer spinalen Anästhesie akzidentell intrathekal
Tranexamsäure appliziert bekommen hatte (de Leede-van der Maarl 1999).
Unmittelbar nach der Applikation verfiel der Patient in einen Status epilepticus,
konnte jedoch nach intensiver Therapie gesund entlassen werden. Ein weiterer
vergleichbarer Fall wurde 2009 von Mohseni beschrieben (Mohseni 2009). Im
darauffolgenden Jahr konnte schließlich die epileptogene Wirkung nicht mehr nur
für die intrathekale, sondern auch für die intravenöse Applikation nachgewiesen
werden (Murkin 2010). Eine vergleichende Untersuchung von Aprotinin und
Tranexamsäure als Antifibrinolytika bei herzchirurgischen Eingriffen erschien 2008
als Ein-Jahres-Follow-Up-Studie (Martin 2008). Die Autoren wiesen eine
signifikante Häufung postoperativer Krampfanfälle bei Anwendung von
Tranexamsäure nach und sprachen die Empfehlung aus diese bei Herz-Klappen-
Operationen nicht weiter einzusetzen. Dieser Zusammenhang wurde durch einen
2010 veröffentlichten Bericht bestätigt (Murkin 2010). Die Autoren betrachteten
gezielt retrospektiv Patienten mit postoperativen Krampfanfällen in der
Herzchirurgie und wiesen nach, dass der Einsatz hoch-dosierter Tranexamsäure
mit postoperativen nicht-ischämischen Krampfanfällen assoziiert ist.
Als Risikofaktoren für das Auftreten von Krampfanfällen bei herzchirurgischen
Eingriffen an Erwachsenen gelten neben der antifibrinolytischen Therapie das
Vorhandensein eines Aortenaneurysmas, Herzklappenchirurgie, hohes Alter,
weibliches Geschlecht und der Einsatz einer intraaortalen Ballonpumpe (Carrascal
1999). Das Alter unserer Patienten schließt Risikofaktoren wie Arteriosklerose und
Aortenaneurysma aus; intraaortale Ballonpumpen stehen für ein Kollektiv wie
unseres nicht zur Verfügung. Darüber hinaus fanden wir für unser Kollektiv eine
niedrige Inzidenz für Schlaganfälle und zerebrale Blutungen, zwei weitere häufige
Ursachen von Krampfanfällen. Somit erhärtet sich der Verdacht gegenüber der
antifibrinolytischen Therapie als Ursache für das Auftreten von Krampfanfällen.
Da bereits 1998 durch Rappaport gezeigt worden war, dass postoperative
Krampfanfälle mit einer verschlechterten neuronalen Entwicklung einhergehen
(Rappaport 1998) und insofern Kinder durch postoperative Krampfanfälle
besonders gefährdet sind, erschien 2009 eine Studie zum Wirkungs- und
Nebenwirkungsprofil von Aprotinin und Tranexamsäure bei
38
kinderherzchirurgischen Eingriffen (Breuer 2009). Hier zeigte sich eine Tendenz
zum erhöhten Auftreten von Krampfanfällen in der Tranexamsäure-Gruppe im
Vergleich zur Aprotinin-Gruppe, der Unterschied war jedoch, möglicher Weise auf
Grund zu geringer Fallzahl, nicht signifikant. Da ε-Aminocapronsäure ebenso wie
Tranexamsäure ein Lysinanalogon ist, liegt die Vermutung nahe, dass sie ähnliche
Nebenwirkungen wie Tranexamsäure besitzen könnte.
In unserem Kollektiv verzeichneten wir insgesamt 5 postoperative, erstmalig
aufgetretene Krampfanfälle. Einschränkend ist hier zu sagen, dass für die
Diagnose „Krampfanfall“ keine prospektiv festgelegte klare Definition vorlag (z.B.
kein EEG). 4 der 5 betroffenen Patienten hatten Tranexamsäure erhalten. Auch
hier zeigte sich eine Tendenz für eine epileptogene Wirkung von Tranexamsäure.
Signifikanz konnte auf Grund zu kleiner Fallzahl und Seltenheit des Ereignisses
jedoch nicht erreicht werden. Eine retrospektive Berechnung, basierend auf der
Auftretenswahrscheinlichkeit von Krampfanfällen ergab, dass eine Anzahl von 447
Patienten pro Gruppe nötig gewesen wäre, um ein signifikantes Ergebnis zu
erzielen.
39
4.6 Gefäßthrombosen
In unserer Untersuchung konnten wir bezüglich des Auftretens von
Gefäßthrombosen keine signifikanten Unterschiede feststellen, obwohl die
antifibrinolytische Wirkung von Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure den
Verdacht nahe legt, dass diese Medikamente mit einer erhöhten
Thromboseinzidenz einhergehen könnten. Bis jetzt konnte, im Einklang mit
unseren Ergebnissen, in keiner der prospektiven Studien ein erhöhtes Risiko für
das Auftreten von Thrombosen im Rahmen der antifibrinolytischen Therapie
nachgewiesen werden (Eaton 2008). Lediglich einige Einzelfall-Berichte bestärken
diesen Verdacht (Hocker 1995). Die wesentlichen Risikofaktoren für
thrombembolische Komplikationen sind Entzündungsvorgänge, DIC und eine
reduzierte Leber-Funktion. Weitere Auslöser, welche vor allem in unserem
Patientenkollektiv vermehrt zu finden sind, sind Schwankungen der
Auswurfsleistung des Herzens, angeborene Herzfehler und exogene Faktoren, wie
zum Beispiel zentrale Venenkatheter (Kuhle 2004; Veldman 2008). Zusätzlich sind
unsere Patienten auf Grund ihres geringen Alters und der damit einhergehenden
geringen Größe weiteren Risikofaktoren, wie lang dauernder Immobilität, geringen
Gefäßdurchmessern und hoher Blutviskosität ausgesetzt (Petaja 1997). Im
Allgemeinen unterliegt die Inzidenz von Thrombembolien im Kindes- und
Jugendalter einer zweigipfligen Verteilung, wobei der erste Gipfel auf Grund der
genannten Faktoren die peri- bzw. neonatale Periode, der zweite Gipfel das
postpubertäre Jugendalter umschreibt (Stein 2004; Schneppenheim 2006). Der
zweite Gipfel wird vor allem durch das Auftreten von Thrombembolien während
bestehenden Schwangerschaften bei weiblichen Patientinnen verursacht und ist
somit für unser Kollektiv nicht relevant.
Tatsächlich konnten wir feststellen, dass zumindest in der E-Gruppe die meisten
Thrombosen bei Neugeborenen, also bei Kindern die jünger als 30 Tage sind,
auftraten. Insgesamt wurden 5 Gefäßthrombosen in der T-Gruppe und 6
Gefäßthrombosen in der E-Gruppe diagnostiziert. Damit bestand kein signifikanter
Unterschied zwischen Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure bezüglich
thrombogener Wirkung. Um einschätzen zu können in wie weit sie
thrombembolische Ereignisse hervorrufen, wäre ein Vergleich mit einer Placebo-
Gruppe erforderlich. Die Fallzahl müsste aufgrund der geringen Inzidenz von
41
4.7 Mortalität
Wir konnten hinsichtlich des Auftretens von Krankenhausmortalität keinen
signifikanten Unterschied zwischen Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure
feststellen.
Bislang veröffentlichte Studien über Zusammenhänge zwischen antifibrinolytischer
Therapie und Mortalitätsraten beschäftigten sich im wesentlichen mit Aprotinin, mit
erwachsenen Patienten und mit Langzeitüberlebensraten. Es erschienen Studien,
die für alle drei Antifibrinolytika verminderte Mortalitätsraten errechneten (Levi
1999), Studien, die für keines der drei Antifibrinolytika verminderte Mortalitätsraten
errechneten (Munoz 1999; Brown 2007) und Studien, die für Aprotinin im
Vergleich zu Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure eine erhöhte
Mortalitätsrate errechneten (Mangano 2006; Schneeweiss 2008; Henry 2009). Die
genannten Studien bezogenen sich, wie schon erwähnt, jedoch nur auf
erwachsene Patienten und fast ausschließlich auf Langzeitüberlebensraten. Für
unsere Studie wählten wir den Parameter der Krankenhausmortalität, da wir davon
ausgingen, dass in unserem Kollektiv Langzeitüberlebensraten vor allem durch die
Schwere der Grunderkrankung beeinflusst wurden.
In unserem Kollektiv verstarben 7 von insgesamt 234 Patienten. 3 der
Verstorbenen hatten Tranexamsäure, 4 ε-Aminocapronsäure erhalten. Gesicherte
Aussagen über den Einfluss der beiden Lysinanaloga auf die Höhe der
Mortalitätsrate wären wiederum nur durch Vergleich mit einer Placebo-Gruppe
möglich.
Anzumerken bleibt, dass die Mortalitätsraten in unserem Kollektiv
höchstwahrscheinlich vor allem durch die schwerwiegende Grunderkrankung
verursacht waren. Unter Anbetracht des von der Grunderkrankung ausgehenden
hohen Risikos waren die Mortalitätsraten sogar bemerkenswert niedrig.
42
5 Zusammenfassung
Studien zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen der antifibrinolytischen Therapie in
der Kinderherzchirurgie sind rar und ihre Ergebnisse widersprüchlich. Die
aufgrund physiologischer und anatomischer Strukturunterschiede schlechte
Übertragbarkeit von Ergebnissen erwachsener Patienten auf Neugeborene,
Säuglinge und Kleinkinder, gaben Anlass zur Gewinnung und Auswertung eigener
Daten.
Wir analysierten Daten von 234 Patienten, wovon 114 konsekutive Patienten
Tranexamsäure und 120 konsekutive Patienten ε-Aminocapronsäure als
Antifibrinolytikum erhalten hatten. Wir erhoben demographische, präoperative und
intraoperative Daten um die Vergleichbarkeit der Gruppen zu überprüfen. Als
primären Endpunkt betrachteten wir den Blutverlust. Als sekundäre Zielgrößen
interessierten uns Transfusionsbedarf, Rethorakotomierate, Beatmungsdauer,
Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, das Auftreten von postoperativen
renalen, kardialen und neurologischen Komplikationen und die
Krankenhausmortalität.
Weder für den Blutverlust, noch für die Rethorakotomierate, noch für den
Transfusionsbedarf konnten wir signifikante Unterschiede nachweisen. Somit
gehen wir davon aus, dass in der Effektivität der blutsparenden Wirkung zwischen
Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure kein Unterschied besteht. Für die
sekundären Zielgrößen ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede.
Lediglich eine Tendenz für vermehrtes Auftreten von Kampfanfällen nach
Behandlung mit Tranexamsäure konnte vermerkt werden. Eine Studie zur
Hypothese „Ist die Verwendung von Tranexamsäure in der Kinderherzchirurgie mit
einer erhöhten Inzidenz von Krampfanfällen assoziiert?“ wäre wünschenswert.
Weitere Studien sind außerdem notwendig um die Fallzahl und somit die
Aussagekraft bezüglich seltener Ereignisse zu erhöhen. Prospektive placebo-
kontrollierte Studien sind erforderlich, um Nebenwirkungen, die möglicherweise
von allen Antifibrinolytika gleichermaßen verursacht werden, nachzuweisen. Bis
dahin sollte die Indikation zur Gabe dieser Medikamente kritisch gestellt werden.
43
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49
7 Tabellen- und Abbildungsverzeichnis
Tabelle 1: Dosierungsschema der Antifibrinolytika ...........................................................17
Tabelle 2: modifizierte RIFLE Kriterien .............................................................................20
Tabelle 3: Präoperativer Status ........................................................................................22
Tabelle 4: Intraoperative Daten ........................................................................................24
Tabelle 5: Fallzahlen der herzchirurgischen Eingriffe .......................................................25
Tabelle 6: Postoperativer Blutverlust ................................................................................26
Tabelle 7: Transfusionsbedarf ..........................................................................................27
Tabelle 8: Postoperativer Verlauf / Komplikationen ..........................................................28
Abbildung 1: Schematische Darstellung der HLM ............................................................. 5
Abbildung 2: Gerinnungskaskade nach Oberflächenaktivierung durch CPB ..................... 9
Abbildung 3: Strukturformel von Tranexamsäure .............................................................10
Abbildung 4: Strukturformel von ε-Aminocapronsäure ......................................................11
Abbildung 5: Altersverteilung ...........................................................................................23
50
8 Anhang
8.1 Publikationen
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Martin K, Gertler R, Sterner A, Macguill M, Schreiber C, Hörer J, Vogt M, Tassani
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Thorac Cardiovasc Surg 2011; 59: 276-280
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8.2 Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. Peter Tassani-Prell, Direktor des Instituts für Anästhesiologie
am Deutschen Herzzentrum München danke ich für die Überlassung des Themas.
Herrn Dr. med. Klaus Martin, Oberarzt am Institut für Anästhesiologie am
Deutschen Herzzentrum, gebührt außerordentlicher Dank für die ausgezeichnete
persönliche Betreuung. Durch seine konstante Präsenz, seine uneingeschränkte
Hilfsbereitschaft, seinen hohen Erfahrungsschatz und vor allem durch seine
absolute Zuverlässigkeit, ermöglichte er stets einen reibungslosen und optimalen
Ablauf.
Herrn Dr. med. Tamás Breuer danke ich für die Unterstützung bei der Auswertung
der Daten.
Herrn Prof. Dr. Rüdiger Lange, Direktor der Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie am
Deutschen Herzzentrum München, danke ich für die Möglichkeit in seiner Klinik
diese Arbeit durchführen zu können.
Herrn Prof. Dr. John Hess, Direktor der Klinik für Kinderkardiologie und
angeborene Herzfehler am Deutschen Herzzentrum München, danke ich ebenfalls
für die Möglichkeit in seiner Klinik diese Arbeit durchführen zu können.
Außerdem danke ich Frau Doris Kienmoser und den Herren vom Daten-Archiv des
deutschen Herzzentrums für die Unterstützung, die eine schnelle und reibungslose
Datenerhebung ermöglichte.
Zuletzt möchte ich meinen Eltern und Großeltern für die bedingungslose
Unterstützung in allen Bereichen meines Lebens danken. Ihnen ist diese Arbeit
gewidmet.
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