Tratamiento combinado de la DM2 Dr, Javier Lafita Servicio de Endocrinología Hospital de Navarra...

Tratamiento combinado de la DM2

Dr, Javier LafitaServicio de EndocrinologíaHospital de Navarra

Terapia combinada en DM 2

UKPDS: 10 años de seguimiento

Años

HbA1c

N.Eng.J.Med 2008; 359: 1577 - 1589

Mediana: 7,9 (6,8 – 9,2)

Mediana: 8,5 (7,3 – 9,7)Mediana: 8 (6,9 – 9,4)

ADA (US)1

HbA1c < 7% IDF (Mundial)3

HbA1c < 6.5%

CDA (Canadá)4

HbA1c 7%

NICE (UK)5

HbA1c 6.5–7.5%

AACE (US)2

HbA1c 6.5% ALAD (Latino América)6

HbA1c < 6–7%

Australia8

HbA1c 7%

IDF (Región Oeste del Pacífico)7

HbA1c 6.5%

1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf

3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167.

7Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996.

Las guías recomiendan mantener las cifras de HbA1c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad

Objetivo para HbA1c :

Recomendaciones de las guías

UKPDS Diabetes Tipo 2. . . Una Enfermedad Progresiva Efecto del Tratamiento sobre la HbA1c

Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

9

8

7

6

00 3 6

6.2% límite alto del rango normal

Objetivo de la ADA

Acción de la ADA

9 12 15Años desde la randomización

ConvencionalIntensivo

Med

ian

a d

e H

bA

1c (

%)

Valores de la mediana (7.0% vs. 7.9%)

7.4%

8.4%

8.7%

6.6%

7.5%

8.1%

Relación entre HbA1c y glucemia

HbA1c (%) Glucemia media (mg/dL)

5 100

6 135

7 170

8 2059 240

10 275

Relación entre mg/dL y mmol/l1 mmol/l = 18mg/dL

ADA 2005

CONSENSO MULTIDISCIPLINAR DIABETES MELLITUS TIPO 2*

* SED, SEC, SEMI, Gedaps. Av Diabetología 2005;21(supl 1).

Indicadores de resultados

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

HbA1c<7 HbA1c<8 HbA1c>10

1996

1998

2000

2002

2004

2006

GEDAPSNA

p: 0,000

p: n.s.

%

p: 0,001

HiperglucemiaHiperglucemia

Absorción de HC

INSULINA

Descenso de la captación muscular de la

glucosa

Aumento de laproducción hepáticade glucosa

Secreción inapropiadade insulina

Sulfonilureas

Inh. glucosidasa

Glitazonas

MetforminaMetformina

Glitazonas

Tratamientos de la Diabetes tipo 2Tratamientos de la Diabetes tipo 2

Incretinas: GLP-1 – Análogos DPP IV

Glinidas

Insulina

33,8

27,5 28,431,2 32

24,2

51,454,3

50,5 51,9

59,8

12,916,2 14,7

12,110,5 9,4

1,9 2

6,44,8 5,6 6,6

51,9

0

10

20

30

40

50

60

70

1996 1998 2000 2002 2004 2006

Dieta %

Fármacos orales %

Insulina solo %

Insulina + f.orales%

Tratamiento farmacológico

p = 0,016GEDAPSNA

Dieta ADO Insulina Combinada

Tratamiento de la diabetes

6,0

7,0

8,0

9,0 Año de evaluación

1996

1998

2002

2004

2006

Estimated Marginal Means of Hb glicada

Niveles de HbA1c según tratamientos y años de evaluación

GEDAPSNA

Año: p<0,000

Tratamiento: p<0,000

Interacción: n.s.

ESTUDIO KUMAMOTO. GRADO DE CONTROL METABOLICO A LO LARGO DEL ESTUDIO.

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7 8

AÑOS

Hb

A1

c

MITCIT

DIABETES CARE 2000; 23 (SUP 2): 21 - 29

Algoritmo ADA – EASD 2009

Resistencia insulínica vs insulinopenia

Paciente descontrolado

Algoritmo ADA – EASD 2009

UKPDS – Sulfonilureas ¿Alternativa?

NEJM 2008; 359:1577 - 1589

Nutrición enteral. Respuesta insulínica

Nutrición parenteral. Respuesta insulínica

Vía nutricional y respuesta insulínica . Efecto incretina

Efectos del GLP-1 en Humanos: Descripción del papel Glucorregulatorio de las Incretinas

Promueve la saciedad y reduce el apetito

Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Hígado: ↓ glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa

Células alfa:↓ Secreción postprandial de glucagón

Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico

GLP - 1 segregado tras la ingesta de alimentos

Respuesta célula Beta

Respuesta célula Alfa

Farmacología del sistema de incretinas

Efecto GLP-1

Análogos de GLP-1 Inhibidores de DPP-4

El 68% de los Pacientes que Completaron 3 Años de Tratamiento Presentaban Pérdida de Peso y Reducción de HbA1c

N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

10%

68%

6%

16%

Cambio de HbA1c desde el valor inicial (%)

Cam

bio

de p

eso

desd

e el

val

or in

icia

l (kg

)

Estudios Clínicos en Fase 3 (Combinados): Acontecimientos Adversos Comunes

10 µg Exenatida (N = 483)

5 µg Exenatida (N = 480)

Placebo(N = 483)

Resultados Combinados de los Estudios en Fase 3 de Exenatida de 30 Semanas

25%15%8%Hipoglucemia

48%39%18%Náuseas

7%10%6%Cefalea

10%9%4%Sensación de nerviosismo

13%13%4%Vómitos

15%11%6%Diarrea

Datos de archivo. Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Sitagliptina con metformina redujo el peso (frente al aumento de peso) y se caracterizó por una incidencia de hipoglucemia mucho menor

Siagliptina 100 mg/día con metformina (≥1500 mg/día); bconcretamente glipizida; cpoblación de todos los pacientes tratadosDiferencia media de MC entre los grupos en la semana 52 (IC del 95%): variación del peso corporal = –2,5 kg [–3,1, –2,0](P < 0,001);

Estudio de Sitagliptina añadida a metformina frente a sulfonilurea con metformina.Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Variación media de MC con el tiempoc

Peso

cor

pora

l (kg

± E

E)

Sulfonilurea + metformina (n=416)Sitagliptina+ metformina (n=389)

-3

-2

-1

0

1

2

3

Semanas0 12 24 38 52

Hipoglucemiac

P<0,001

32%

5%

0

10

20

30

40

50

Semana 52

% d

e pa

cien

tes

con

≥ un

epi

sodi

o

Sulfonilurea + metformina (n=584)

Sitagliptina+ metformina (n=588)

Sustratos de DPP-4

Farmacológicos Fisiológicos

Aprotinina IP-10 GLP-1 Bradikinina MDC GLP-2 β-Casomorfina 2 MCP-1 GIP CG MCP-2 SDF-1α/β CLIP MCP-3 Sustancia P Endomorfina-2 Tyr-Melanostatina Enterostatina α1-Microglobulina Eotaxina NPY GCP-2 PHM GHRH Prolactina GRP PYY IGF-1 RANTES IL-2 Tripsinogeno IL-1β Tripsinogeno propeptido colipasa

Drucker. Diabetes Care 2007; 30: 1335 – 1343

Resistencia insulínica vs insulinopenia

Paciente descontrolado

Algoritmo ADA – EASD 2009

UKPDS – Sulfonilureas ¿Alternativa?

NEJM 2008; 359:1577 - 1589

Insulinización

• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario

Absorción

Hexámeros Dímeros Monómeros

Insulina humana Análogo rápido

30 minutos

Mecanismo de absorción

Humana rápida Análogo rápido

8 14 18 22 8 8 14 18 22 8

Nombres

Actrapid ®

Humulina regular ® Humalog®

Novorapid® Apidra®

Nombres

• Superposición de acciones• Mayor riesgo hipos• Peor control postprandial

• No se superponen• Menor riesgo de hipoglucemias• Mejor control postprandial

Insulinas rápidas

Humana rápida + NPH Análogo rápido + NPH

8 14 18 22 8 8 14 18 22 8

%

25+7530+7050+50

%Nombres

30+70 Mixtard® 30Humulina® 30

Humalog® Mix 25NovoMix® 30Humalog® Mix 50

Nombres

• Superposición de acciones• Mayor riesgo hipos• Peor control postprandial

• No se superponen• Menor riesgo de hipoglucemias• Mejor control postprandial

Mezclas de insulinas

Estructura de la insulina

Ácido graso de 14C(ácido mirístico)

Detemir

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RECEPTOR

RECEPTOR

Mecanismo de retardo (Detemir)

Tejido subcutáneo Sangre Líquido intersticial

Albúmina

Detemir

Punto isoeléctrico: 5,4pH de la formulación: 7SOLUBLE

Punto isoeléctrico: 5,4pH del tejido: 7,38SOLUBLE

Punto isoeléctrico: 6,7pH del tejido: 7,38INSOLUBLE (Precipita)

Absorción rápida

Absorción lenta

21ª - Glicina; 30B - Arginina - Arginina (Insulina Glargina)

Insulina glargina

Punto isoeléctrico: 6,7pH de la formulación: 4SOLUBLE

Algoritmo ADA – EASD 2009

Pauta basal

Pauta basal - plus

Algoritmo ADA – EASD 2009

Pauta con análogos de acción rápida prandiales

Pauta convencional

?

Insulina NPH + análogo rápido

Pauta bolo-basal

Adición de insulina bifásica, prandial o basal al tratamiento oral en Diabetes Tipo 2

N.E.J.M. 2007; 357: 1716 - 1730

Insulinización

• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario

Sistemas de administración de insulina: Jeringuilla

Sistemas de administración de insulina: FlexPen

Sistemas de administración de insulina: Pen y Kwikpen

Sistemas de administración de insulina: SoloStar y Optiset

Sistemas de administración de insulina: Innolet

Normas de conservación de insulinas

Las insulinas de reserva se conservarán en nevera con Tª de 2 a 8 ºC

Nunca deben congelarse

La insulina en uso se conserva a Tª ambiente

Duración: los envases en uso deben desecharse tras 1 mes

Insulinización

• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario

Guía de actuación para Diabetes tipo 2 (Navarra 2006)

Insulinización

• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario

¿Cuándo?

Objetivos Pauta a seguir

Insulinización

• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario

Tratamiento de hipoglucemia grave: Glucagon

Insulinización

• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario