trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych...

Historia trazodonu ...................................................................................................................................................... 3

Budowa chemiczna i farmakodynamika .......................................................................................... 5

Farmakokinetyka ........................................................................................................................................................... 11

Wskazania terapeutyczne ................................................................................................................................. 15

Trazodon w zaburzeniach depresyjnych ........................................................................................ 17

Trazodon w zaburzeniach l´kowych .................................................................................................... 25

Trazodon w zaburzeniach snu ..................................................................................................................... 31

Trazodon w zaburzeniach seksualnych ............................................................................................ 37

Zastosowanie trazodonu u pacjentów geriatrycznych ................................................. 41

Bezpieczeƒstwo stosowania ............................................................................................................................ 47

Dawkowanie TRITTICO® CR ........................................................................................................................ 53

Bibliografi a ............................................................................................................................................................................. 55

Charakterystyka produktu leczniczego ........................................................................................... 61

MONOGRAFIA LEKUtrazodon

Trazodon jest substancjà, której w∏aÊciwoÊci przeciwdepresyjne zosta∏y odkryte i przedstawione

przez Silvestriniego w programie badawczym fi rmy Angelini w 1968 roku (1). Pierwsze badania kli-

niczne przeprowadzono we W∏oszech, a nied∏ugo potem w pozosta∏ej kontynentalnej cz´Êci Europy.

W 1972 roku fi rma Angelini wprowadzi∏a TRITTICO® do sprzeda˝y na rynek w∏oski i by∏ to pierw-

szy preparat trazodonu na Êwiecie. W Anglii przeprowadzono badania kliniczne leku po raz pierwszy

w 1976 roku, a w Stanach Zjednoczonych dwa lata póêniej.

W latach szeÊçdziesiàtych i siedemdziesiàtych dominowa∏y w psychiatrii dwie grupy leków prze-

ciwdepresyjnych (LPD) – trójpierÊcieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz nieodwracalne

inhibitory monoaminooksydazy (IMAO).

Zastosowanie w praktyce klinicznej trazodonu oznacza∏o wprowadzenie nowej generacji leków

przeciwdepresyjnych – pochodnych triazolopirydyny, których w∏asnoÊci ró˝ni∏y si´ w sposób zasad-

niczy od TLPD i IMAO.

Przedkliniczne badania na zwierz´tach potwierdza∏y odmiennoÊç dzia∏ania przeciwdepresyjnego

trazodonu od typowych TLPD. Trazodon nie wykazywa∏ aktywnoÊci w niektórych testach przesie-

wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

bodêce – hamowa∏ warunkowe odruchy emocjonalne. Wp∏ywa∏ uspokajajàco, zmniejsza∏ agresj´, l´k

i pobudzenie psychomotoryczne (1,2).

W badaniach klinicznych w przeciwieƒstwie do TLPD i nieodwracalnych IMAO trazodon prak-

tycznie nie wykazywa∏ niepo˝àdanych dzia∏aƒ antycholinergicznych i kardiotoksycznych oraz stwa-

rza∏ minimalne ryzyko przedawkowania. Z powodu odmiennego profi lu farmakologicznego, zosta∏

okreÊlony jako lek „atypowy”.

Obecnie trazodon klasyfi kowany jest jako lek przeciwdepresyjny o podwójnym mechanizmie

dzia∏ania: antagonista receptorów serotoninowych 5–HT2 i inhibitor wychwytu zwrotnego seroto-

niny (Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor; SARI) (13).

W drugiej po∏owie lat osiemdziesiàtych, trazodon by∏ najcz´Êciej przepisywanym lekiem prze-

ciwdepresyjnym w Stanach Zjednoczonych (3). O jego popularnoÊci zadecydowa∏y: szeroki zakres

zastosowaƒ terapeutycznych, bezpieczeƒstwo stosowania oraz przyst´pna cena. Pomimo wprowa-

dzenia nowych leków, trazodon pozostaje wcià˝ w grupie najcz´Êciej stosowanych leków przeciw-

depresyjnych (USA, Austria, Belgia, Wlk. Brytania itd.). W roku 2002 spo˝ycie trazodonu na Êwiecie

wzros∏o o 11% w stosunku do roku poprzedniego!

Trazodon wykazuje wysokà skutecznoÊç w leczeniu depresji (57–74,105–109).

Dowiedziona jest jego wysoka skutecznoÊç u chorych pobudzonych oraz z zaburzeniami snu

w przebiegu depresji (34–36), jak równie˝ b´dàcymi wynikiem stosowania innych leków przeciwde-

presyjnych (4).

Wykazano skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach l´kowych o typie l´ku uogólnionego (79),

czy pourazowego zaburzenia stresowego (151,152), jak równie˝ w redukowaniu l´ku w depresji

(43–45).

Trazodon stanowi bezpiecznà alternatyw´ dla leków przeciwl´kowych o du˝ym potencjale

uzale˝niajàcym (7,196) i dzia∏aniu depresyjnym na oÊrodek oddechowy (8). JednoczeÊnie u∏atwia

przerwanie uzale˝nienia od tych Êrodków (7,49).

HISTORIA

TRAZODONU

Potwierdzona zosta∏a skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach seksualnych

towarzyszàcych depresji, przede wszystkim w psychogennych zaburzeniach

wzwodu (5,42,167).

Trazodon to bezpieczny lek dla pacjentów w wieku podesz∏ym (63,174,177).

Wykazuje skutecznoÊç w stanach niepokoju i agresji u chorych z objawami

ot´piennymi i chorobami organicznymi mózgu (6,197).

Mo˝e korzystnie wp∏ywaç na pacjentów z objawami negatywnymi w schizofrenii (9,50) oraz byç

stosowany w leczeniu bulimii (10), dr˝eƒ i dyskinez polekowych (11), czy przewlek∏ych zespo∏ów

bólowych (12).

Trazodon to lek dobrze poznany i posiadajàcy obszernà dokumentacj´ klinicznà. Na jego temat

w bazie Medline mo˝na znaleêç ponad 1170 publikacji (w tym 122 nowe – od 2000 roku i ponad 80

badaƒ porównawczych z innymi lekami przeciwdepresyjnymi).

Aktualnie zarejestrowanych jest 138 ró˝nych preparatów trazodonu pod tak znanymi nazwa-

mi jak: TRITTICO®, Desyrel®, Molipaxin®, Trazolan®, Thombran®, Pragmarel®, Deprax®, Reslin®,

Sideril® i in.. Trazodon obecny jest w blisko pi´çdziesi´ciu krajach Êwiata, mi´dzy innymi w USA,

Kanadzie, Japonii, wi´kszoÊci krajów Unii Europejskiej.

W roku 2002 TRITTICO® CR zosta∏ zarejestrowany równie˝ w Polsce jako pierwszy dost´pny

w naszym kraju lek z grupy SARI.

Budowa chemiczna

Trazodon, chemicznie 2–{3–[4–(m.chlorofenylo)–1–piperazynylo]–propylo}–1,2,4–triazolo[4,3–a]

pirydy–3(2H)–non jest substancjà czynnà leku TRITTICO® CR, u˝ywanà pod postacià chlorowo-

dorku. Chlorowodorek trazodonu to bia∏y, bezwonny, gorzkawy proszek, stopniowo rozpuszczalny

w chloroformie, metanolu, etanolu i wodzie (26). Masa czàsteczkowa trazodonu wynosi 408.33,

temperatura topnienia 231–232,5 oC.

Wykres 1: Budowa chemiczna trazodonu.

Dzia∏anie biochemiczne

Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o podwójnym mechanizmie dzia∏ania, klasyfi kowanym

(13) jako antagonista receptorów serotoninowych i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny

– Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI). Trazodon, oprócz zdolnoÊci hamo-

wania wychwytu zwrotnego serotoniny posiada powinowactwo do niektórych receptorów w OUN.

Zahamowanie wychwytu monoamin

Trazodon hamuje wychwyt zwrotny serotoniny z mniejszà si∏à ni˝ leki z grupy SSRI. Wykres 2

przedstawia si∏´, z jakà trazodon i inne leki przeciwdepresyjne hamujà wychwyt serotoniny

w zwierz´cych modelach doÊwiadczalnych.

Wykres 2: Si∏a blokowania wychwytu serotoniny przez leki przeciwdepresyjne. Dane przedstawione jako iloczyn

odwrotnoÊci sta∏ej Ki i czynnika 107. Wg Richelsona (53), 1994.

BUDOWA CHEMICZNA

I FARMAKODYNAMIKA

Hamowanie wychwytu serotoniny jest bardzo selektywne, poniewa˝ trazodon

wp∏ywa w minimalnym stopniu na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy.

Wykres 3: SelektywnoÊç leków przeciwdepresyjnych w blokowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny w stosunku

do wychwytu noradrenaliny. SelektywnoÊç wyra˝ona jako iloraz sta∏ej Ki wychwytu noradrenaliny i sta∏ej Ki wychwytu

serotoniny. Wg Richelsona, 1994.

Powinowactwo do receptorów

• Uk∏ad serotoninergiczny

Trazodon wykazuje wysokie powinowactwo oraz dzia∏anie antagonistyczne w stosunku do

receptorów 5–HT2 (14). Antagonizm do receptorów 5–HT2 jest g∏ównà cechà odró˝niajàcà

trazodon od innych leków przeciwdepresyjnych dzia∏ajàcych poprzez uk∏ad serotoninergiczny (15)

i dzielonà z niektórymi TLPD; np. z imipraminà, amitryptylinà.

Wykres 4: Blokowanie receptorów 5–HT2 przez leki przeciwdepresyjne. Dane o powinowactwie do receptorów

przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 102.

Wg Cusacka (75), 1994.

NOÂå

CzynnoÊciowe znaczenie blokowania receptora 5–HT2 nie jest w pe∏ni

wyjaÊnione. Wiadomo, ˝e powoduje z∏agodzenie zaburzeƒ snu, objawów l´ku

i wed∏ug niektórych autorów popraw´ nastroju u chorych z depresjà.

Ustalono, ˝e poÊrednia stymulacja receptora 5–HT2 (np. poprzez nag∏y

wzrost st´˝enia serotoniny w synapsie wtórny do hamowania wychwytu

zwrotnego) wywo∏uje efekty odwrotne. Szczególnie na poczàtku leczenia, leki nasilajàce trans-

misj´ serotoninergicznà (np. z grupy SSRI) mogà spowodowaç nieprzyjemne efekty zwiàzane

z pobudzeniem takie jak: niepokój, agitacj´, bezsennoÊç u osób z depresjà (16) oraz niektóre

zaburzenia seksualne (anorgazmia, spadek libido). Przypuszcza si´, ˝e te ostatnie wynikajà ze

stymulacji receptorów serotoninowych w rdzeniu kr´gowym.

Zablokowanie receptorów postsynaptycznych 5–HT2 hamuje wyst´powanie tych niepo˝àdanych

dzia∏aƒ. Trazodon szybko zmniejsza bezsennoÊç oraz nadmierne pobudzenie i l´k u chorych na

depresj´. Ponadto nie wywo∏uje istotnego przyrostu masy cia∏a, wykazujàc s∏abszy antagonizm do

receptorów 5–HT2C, ni˝ niektóre inne leki przeciwdepresyjne np. mirtazapina. Silne blokowanie

5–HT2C wywo∏uje przyrosty masy, natomiast stymulacja receptora np. przez fl uoksetyn´, powodu-

je na poczàtku kuracji przejÊciowy (do 6 miesi´cy) spadek masy cia∏a.

Trazodon wykazuje równie˝ wysokie powinowactwo do receptora 5–HT1A, któremu przypisuje

si´ potencjalny zwiàzek z dzia∏aniem przeciwdepresyjnym i przeciwl´kowym leków.

• Uk∏ad adrenergiczny

Trazodon stosunkowo silnie blokuje receptory α1–adrenergiczne, silniej ni˝ imipramina. Z zablo-

kowaniem obwodowego uk∏adu adrenergicznego wià˝à si´ korzystne efekty kliniczne, jak poprawa

zaburzeƒ wzwodu u pacjentów z depresjà, jak równie˝ wyst´powanie niektórych dzia∏aƒ niepo˝à-

danych: ortostatycznych spadków ciÊnienia, zawrotów g∏owy, czy bardzo rzadko - priapizmu (17).

Z nieznanych powodów spadki ciÊnienia po trazodonie ró˝nià si´ od wywo∏anych przez TLPD i majà

zwiàzek z maksymalnym st´˝eniem leku w surowicy.

Wykres 5: Blokowanie receptorów α1–adrenergicznych przez leki przeciwdepresyjne.

Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 107.

Wg Richelsona, 1994.

Trazodon blokuje receptory α2–adrenergiczne 8 razy s∏abiej ni˝ receptory α1. Niektórzy bada-

cze (18) sugerujà, ˝e zablokowanie przez trazodon receptorów α2 w korze czo∏owej mo˝e mieç

dzia∏anie przeciwdepresyjne i przeciwl´kowe.

• Uk∏ad cholinergiczny

Trazodon wykazuje wyjàtkowo niskie powinowactwo do receptorów

muskarynowych i nie wp∏ywa na receptory nikotynowe. To t∏umaczy brak

antycholinergicznych dzia∏aƒ niepo˝àdanych podczas stosowania trazodonu.

Ta w∏aÊciwoÊç jest szczególnie korzystna w geriatrii, np. u chorych z ∏agodnym rozrostem stercza,

czy z jaskrà z wàskim kàtem przesàczania (19). W przeciwieƒstwie do amitryptyliny trazodon nie

zaburza funkcji poznawczych u starszych pacjentów (20).

Wykres 6: Blokowanie receptorów muskarynowych przez leki przeciwdepresyjne.

Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 107.

Wg Richelsona, 1994.

• Uk∏ad histaminergiczny

Trazodon blokuje receptor histaminowy H1 z niewielkà si∏à i jest ma∏o prawdopodobne, aby jego

uspokajajàce dzia∏anie odbywa∏o si´ za poÊrednictwem uk∏adu histaminergicznego.

Mechanizm dzia∏ania psychotropowego

Pomimo, ˝e mechanizm dzia∏ania psychotropowego trazodonu nie jest dotàd w pe∏ni poznany,

wi´kszoÊç podr´czników psychofarmakologii podkreÊla wag´ jego po∏àczonego antagonistyczno–

agonistycznego wp∏ywu na uk∏ad serotoninergiczny.

Pierwsi badacze (21,22) sugerowali, ˝e przeciwdepresyjne dzia∏anie trazodonu jest spowodowa-

ne zahamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny (selektywnym wobec wychwytu zwrotnego

noradrenaliny i dopaminy). Jednak, jak widaç na wykresie nr 2, trazodon hamuje wychwyt zwrotny

5–HT o rzàd wielkoÊci s∏abiej ni˝ leki z grupy SSRI. Majàc to na uwadze, niektórzy autorzy sàdzà, ˝e

jest ma∏o prawdopodobne, aby to dzia∏anie mia∏o podstawowe znaczenie kliniczne w odniesieniu do

mechanizmu dzia∏ania przeciwdepresyjnego (15,23,24).

Trazodon mo˝e wykazywaç efekt przeciwdepresyjny równie˝ poprzez inne mechanizmy. Jego

d∏ugotrwa∏e podawanie, podobnie jak w przypadku wielu innych leków przeciwdepresyjnych,

powoduje obni˝enie wra˝liwoÊci presynaptycznych receptorów serotoninowych (25). Podczas gdy

pobudzanie ich zmniejsza aktywnoÊç bioelektrycznà komórek serotoninowych, desensytyzacja - na-

sila neurotransmisj´.

Trazodon posiada tak˝e wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT1A,

co prawdopodobnie ma zwiàzek z jego w∏aÊciwoÊciami przeciwdepresyjnymi

i przeciwl´kowymi.

Najbardziej widoczne dzia∏anie farmakologiczne trazodonu to antagonistyczny

wp∏yw na receptory 5-HT2 (zw∏aszcza 5-HT2A (15)) oraz hamowanie

modyfi kowanych przez nie reakcji behawioralnych. W wielu badaniach doÊwiadczalnych (29,30)

wykazano, ˝e trazodon hamuje wyst´powanie reakcji typowych dla stymulacji receptorów 5-HT2

Niezale˝nie od antagonizmu farmakologicznego d∏ugotrwa∏e podawanie trazodonu powoduje

zmniejszenie liczby i wra˝liwoÊci („down-regulacj´”) receptorów 5-HT2. To, ˝e antagoniÊci

wywo∏ujà takà zmian´ jest zastanawiajàce, poniewa˝ „down-regulacja” wià˝e si´ zazwyczaj

z przed∏u˝onà stymulacjà agonistami. Nieznane sà mechanizmy tego zjawiska. Antagonizm fi zyczny

po∏àczony z „down-regulacjà” wywo∏ujà silne czynnoÊciowe zablokowanie transmisji modyfi -

kowanej przez receptory 5-HT2.

Mo˝na zatem stwierdziç, ̋ e psychotropowy mechanizm dzia∏ania trazodonu wià˝e si´ z podwójnym

oddzia∏ywaniem na uk∏ad serotoninergiczny: poprzez silny antagonizm 5-HT2 i umiarkowane

zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Z tego powodu trazodon zosta∏ zakwalifi kowany

jako antagonista receptorów serotoninowych (5-HT2) i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny

- Serotonin (5-HT2) Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI).

Prawdopodobnie istotne, aczkolwiek wcià˝ nie potwierdzone znaczenie dla powstawania efek-

tu przeciwdepresyjnego i przeciwl´kowego majà tak˝e dzia∏ania farmakologiczne na inne uk∏ady:

adrenergiczny (blokowanie receptorów presynaptycznych α2 (18)) czy uk∏ad GABA-ergiczny.

Wykazano w badaniach na zwierz´tach, ̋ e trazodon powoduje zwi´kszenie uwalniania noradrenaliny

w OUN (27).

Obserwowana podczas d∏ugotrwa∏ego stosowania trazodonu „down-regulacja” receptorów

β-adrenergicznych (29,31,32), wyst´puje jako epifenomen i nie ma zwiàzku z jego przeciwdepre-

syjnym dzia∏aniem.

FARMAKOKINETYKA

Trójdzielne tabletki TRITTICO® CR (Controlled Release – kontrolowane uwalnianie) zawierajà

sprasowane mikrogranulki, wystandaryzowane pod wzgl´dem zawartoÊci trazodonu i posiadajàce

mikro–pow∏ok´, dzi´ki której trazodon uwalniany jest stopniowo. Dowolne dzielenie tabletki nie

zmienia jej w∏aÊciwoÊci.

W przypadku TRITTICO® CR zalecane jest podawanie leku raz na dob´, wieczorem.

Wch∏anianie

Przy podaniu doustnym nast´puje prawie ca∏kowita resorpcja leku. Biodost´pnoÊç trazodonu jest

niezale˝na od wieku.

Dane z krzywych rozk∏adu st´˝eƒ (wykres 7) pokazujà ró˝nice w st´˝eniach osoczowych trazo-

donu konwencjonalnego o natychmiastowym uwalnianiu i postaci CR.

Wykres 7: Porównanie st´˝eƒ trazodonu w osoczu u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu 75 i 150 mg

postaci konwencjonalnej o natychmiastowym uwalnianiu lub trazodonu CR. Wg Monteleone (136), 1993.

Dzi´ki postaci CR maksymalne st´˝enie leku w surowicy jest ni˝sze i narasta wolniej w stosunku

do konwencjonalnej formy trazodonu, co poprawia tolerancj´ leku (118,136). Pole pod krzywà

zale˝noÊci st´˝enia od czasu (AUC 0–24) nie prezentuje znamiennej ró˝nicy, co znaczy, ˝e ca∏kowita

iloÊç zresorbowanej substancji przy podawaniu obu postaci leku pozostaje prawie jednakowa.

FARMAKOKINETYKA

TRAZODONU

75 mg 150 mg

postaç

klasycznaCR

postaç

klasycznaCR

Tmax (h) czas potrzebny do osiàgni´cia

st´˝enia maksymalnego2 4 2 4

Cmax (µg/ml) maksymalne st´˝enie

osiàgane w osoczu0,98 0,75 1,71 1,20

AUC 0-24 (µgh/ml) pole pod

krzywà zale˝noÊci st´˝enia od czasu

okreÊlajàce stopieƒ absorpcji leku

9,6 8,8 16,5 17,5

T½ (h) czas po∏owicznej eliminacji 7 12 7 12

Tabela 1: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych trazodonu konwencjonalnego o natychmiasto-

wym uwalnianiu i postaci CR. Wg Monteleone (136), 1993.

Kinetyka stanu stabilnego

Po oko∏o trzech dobach podawania TRITTICO® CR ustala si´ stan stabilny na poziomie zerowym

0,16 µg/ml. Nie wyst´puje kumulacja leku podczas d∏ugotrwa∏ego stosowania.

Wykres 8: Porównanie przebiegu krzywych st´˝eƒ trazodonu w osoczu (w piàtej dobie leczenia) przy podawaniu 3 razy

na dob´ 50 mg konwencjonalnego trazodonu lub 150 mg trazodonu CR w jednej dawce. Wg Marzo (dane u producenta).

FARMAKOKINETYKA STANU STABILNEGO

3 x 50 mg 1 x 150 mg CR

Cmax (µg/ml) 1,15 1,37

Cmin (µg/ml) 0,38 0,16

AUCSS (µgh/ml) 14,60 13,50

Tabela 2: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych stanu stabilnego dla dawki dobowej trazodonu

– 150 mg: przy podawaniu 3 razy na dob´ klasycznych tabletek 50 mg lub 150 mg trazodonu CR w jednej dawce.

Wg Marzo (dane u producenta).

Dystrybucja

Trazodon wià˝e si´ silnie (89–95%) z bia∏kami osocza, g∏ównie albuminami (114). Obj´toÊç dystry-

bucji (Vd) wykazuje ró˝nice w zale˝noÊci od p∏ci, wieku i masy cia∏a. WartoÊci te sà wi´ksze u kobiet,

osób w wieku starszym i oty∏ych (111).

Metabolizm

Metabolizm trazodonu odbywa si´ w wàtrobie poprzez reakcje hydroksylacji, oksydacji i N–oksy-

dacji przy udziale enzymów nale˝àcych do systemu cytochromu P450 (114). Lek jest substratem dla

enzymów: CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w∏aÊciwoÊci indukujàcych je lub hamujàcych.

W wyniku przemian powstajà g∏ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane nast´pnie

z moczem i ˝ó∏cià. Jedynym aktywnym spoÊród pi´ciu metabolitów trazodonu jest meta–chloro-

fenylopiperazyna (m–CPP) (112). St´˝enie m–CPP w osoczu osiàga wg ró˝nych autorów od 0,15

do 1% st´˝enia trazodonu i nie wywiera istotnego farmakodynamicznego wp∏ywu po zastosowaniu

trazodonu w dawkach terapeutycznych (110,115,116).

Wydalanie

Czas po∏owicznej eliminacji (t½) dla trazodonu CR wynosi oko∏o 12 godzin. Trazodon wydalany

jest w wi´kszoÊci w postaci metabolitów (poni˝ej 1% w postaci niezmienionej) w 75% z moczem

i 25% z ˝ó∏cià do przewodu pokarmowego.

Badania u osób starszych wskazujà na wyd∏u˝enie czasu po∏owicznej eliminacji trazodonu. Wy-

nika ono ze zmniejszenia szybkoÊci oczyszczania (klirensu) leku, na skutek os∏abienia aktywnoÊci

metabolicznej wàtroby, jak i zwi´kszenia obj´toÊci dystrybucji w tej grupie wiekowej (111,179).

Powy˝sze obserwacje sk∏oni∏y do ustalenia ni˝szych dawek terapeutycznych trazodonu u pacjentów

geriatrycznych.

Podsumowanie

• TRITTICO® CR – trójdzielne tabletki trazodonu o przed∏u˝onym uwalnianiu, dzi´ki zmniejszeniu

maksymalnego st´˝enia leku w osoczu (Cmax) i wyd∏u˝eniu czasu, w którym st´˝enie leku utrzymu-

je si´ w osoczu w granicach st´˝eƒ terapeutycznych umo˝liwiajà stosowanie leku raz na dob´.

• Powy˝sze w∏aÊciwoÊci postaci CR decydujà o lepszej tolerancji leku, uproszczonym dawkowaniu

i wi´kszej wspó∏pracy pacjentów.

WSKAZANIA

TERAPEUTYCZNE

wskazaniem do stosowania trazodonu (TRITTICO® CR)

sà stany depresyjne o ró˝nej etiologii,

w tym depresja przebiegajàca z niepokojem.

SkutecznoÊci trazodonu w grupie zaburzeƒ depresyjnych dowodzà badania kliniczne ró˝nego

typu: otwarte, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie Êlepà próbà oraz porównawcze

z innymi lekami (43–45,57–76,105–109 i in.).

Obszerna dokumentacja kliniczna oraz powszechnoÊç stosowania trazodonu na ca∏ym Êwiecie

(kilkadziesiàt milionów ukoƒczonych terapii lekiem), umo˝liwi∏y zebranie bogatych doÊwiadczeƒ te-

rapeutycznych dotyczàcych leczenia trazodonem depresji, jak równie˝ innych zaburzeƒ.

DOÂWIADCZENIA TERAPEUTYCZNE

• Zaburzenia snu w depresji

Pacjenci z depresjà cierpià powszechnie z powodu obni˝onej jakoÊci snu, zmniejszenia odsetka snu

g∏´bokiego, skrócenia latencji i skracania porannej fazy REM. Trazodon zmienia korzystnie architek-

tur´ snu u pacjentów z depresjà, wyd∏u˝a czas trwania snu ca∏kowitego i g∏´bokiego oraz zwi´ksza

efektywnoÊç snu (33–38).

• BezsennoÊç zwiàzana z przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych

Wiele skutecznych leków przeciwdepresyjnych, mo˝e byç nieefektywnych w leczeniu bezsennoÊci

lub wr´cz jà wywo∏ywaç. W takim przypadku, mo˝na stosowaç benzodiazepiny, jednak efektem ich

d∏ugotrwa∏ego podawania mo˝e byç uzale˝nienie i wzrost tolerancji wobec dzia∏ania nasennego.

Szereg badaƒ (4,39,40,124) wskazuje na to, ˝e trazodon jest skutecznym lekiem u pacjentów depre-

syjnych z przewlek∏à, zaostrzonà lub nabytà bezsennoÊcià w zwiàzku z terapià innymi preparatami

przeciwdepresyjnymi.

• Zaburzenia l´kowe oraz l´k w depresji

W wielu badaniach wykazano skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach l´kowych o typie l´ku

uogólnionego – GAD (79,193,194) i pourazowego zaburzenia stresowego – PTSD (151,152), jak

równie˝ wyraêne i szybko wyst´pujàce dzia∏anie anksjolityczne u pacjentów z pierwotnym rozpozna-

niem depresji (43,44,45) lub mieszanych zaburzeƒ l´kowo–depresyjnych (76,78).

• Zaburzenia seksualne (w depresji i jatrogenne)

Wyd∏u˝enie czasu trwania wzwodu i poprawa funkcji seksualnych u chorych leczonych trazodo-

nem z powodu depresji sta∏y si´ powodem jego zastosowania w doustnej terapii zaburzeƒ wzwodu.

Szereg badaƒ prowadzonych w po∏owie lat dziewi´çdziesiàtych wykaza∏o du˝à skutecznoÊç trazodo-

nu w monoterapii (5,41,167,169) lub stosowanego razem z johimbinà (42) u pacjentów z zaburze-

niami wzwodu pochodzenia psychogennego.

• Przerwanie d∏ugotrwa∏ej terapii benzodiazepinami

SkutecznoÊç trazodonu w redukowaniu l´ku i bezsennoÊci czyni go lekiem

ch´tnie stosowanym u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi o du˝ym nasile-

niu tych objawów. Dodatkowo, terapia trazodonem mo˝e okazaç si´ pomocna

w przerwaniu przewlek∏ego leczenia benzodiazepinami. Niektóre badania (49,86,149,196) wykaza∏y

zdolnoÊç trazodonu do leczenia uzale˝nieƒ od benzodiazepin, mi´dzy innymi na drodze zmniejszania

intensywnoÊci objawów odstawiennych (7).

• Zespo∏y abstynencyjne

Liczne badania potwierdzajà, ˝e trazodon mo˝e pe∏niç pomocniczà rol´ w leczeniu alkoholizmu

(46,47,126). Ostatnie badanie otwarte z udzia∏em pacjentów, którzy przeszli wczeÊniej intensywnà

detoksykacj´ wskazuje na to, ˝e 3–miesi´czna terapia trazodonem w znacznym stopniu redukuje

g∏ód alkoholowy oraz towarzyszàce objawy depresyjne i l´kowe (48).

• Bulimia nervosa

Ukaza∏o si´ dotychczas kilka publikacji na temat stosowania trazodonu w leczeniu bulimii. Wyniki

jednego z badaƒ klinicznych (10) kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udzia∏em 42 kobiet

wskazujà na znaczàcà skutecznoÊç terapeutycznà trazodonu w zakresie zmniejszenia cz´stoÊci epi-

zodów bulimicznych i wymiotów.

• Niepokój i agresja u pacjentów z ot´pieniami i zaburzeniami organicznymi

Wyniki oÊmiu badaƒ otwartych mówià o poprawie u 82% pacjentów z ot´pieniami i uszkodzeniem

mózgu, leczonych trazodonem. W badaniu klinicznym (6) z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym

skutecznoÊç trazodonu i haloperidolu u 28 starszych pacjentów z demencjà, oba leki wywo∏a∏y

podobnà popraw´ w zakresie niepokoju i agresji, przy lepszej ogólnej tolerancji trazodonu.

• Objawy negatywne w przebiegu schizofrenii

Trazodon stosowany ∏àcznie z neuroleptykami ∏agodnie redukuje ci´˝koÊç objawów negatywnych

(wycofania, bladoÊci afektu, alogii) u pacjentów ze schizofrenià rezydualnà, bez zaostrzania objawów

wytwórczych psychozy (9,50,51). Potencjalne korzyÊci pomocniczej terapii trazodonem w tej grupie

chorych sà znacznie wi´ksze, ni˝ ewentualne ryzyko jego zastosowania.

• Przewlek∏e zespo∏y bólowe

Trazodon zosta∏ przebadany w ró˝nych schorzeniach przebiegajàcych z przewlek∏ym bólem. Po-

dobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, trazodon okaza∏ si´ bardziej skuteczny ni˝ placebo w zwal-

czaniu zespo∏ów bólowych u pacjentów z chorobami nowotworowymi, przynoszàc ulg´ w objawach

takich jak ból, bezsennoÊç, l´k i depresja (12).

• Dr˝enia i dyskinezy pochodzenia jatrogennego

Trazodon jest z powodzeniem stosowany w leczeniu dr˝eƒ ró˝nego typu i jatrogennych dyskinez.

Jego dzia∏anie przeciwdr˝enne jest zwiàzane z oÊrodkowym dzia∏aniem adrenolitycznym oraz przy-

najmniej w cz´Êci dzia∏aniem przeciwl´kowym (52). Dyskinezy wywo∏ane przez lewodop´, szczegól-

nie dotyczàce: ust, twarzy i szyi zmniejszajà si´ w znacznym stopniu w trakcie leczenia trazodonem

(11,117). Dyskinezy póêne, wtórne do przewlek∏ego leczenia neuroleptykami równie˝ cofajà si´, ale

w mniejszym stopniu i w niektórych przypadkach tylko przejÊciowo (50,52,54,55,56).

G∏ównym wskazaniem do stosowania trazodonu (TRITTICO® CR) sà stany depresyjne o ró˝nej

etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem. Zespó∏ depresyjny jest jednà z najcz´stszych

sytuacji klinicznych w praktyce psychiatrycznej, jednak jego symptomatologia nie zawsze u∏atwia

rozpoznanie i odpowiednie leczenie przyczynowe. Wielu psychiatrów zwraca uwag´ na

ró˝norodnoÊç postaci subklinicznych i atypowych form depresji, które wymagajà szczególnej

uwagi i zindywidualizowanego podejÊcia. TrudnoÊci diagnostycznych i terapeutycznych nastr´czajà

zw∏aszcza pacjenci z dominujàcymi objawami somatycznymi (tzw. depresja maskowana), l´kiem oraz

objawami poznawczymi.

Trazodon w zaburzeniach depresyjnych

Przeprowadzone w wielu krajach porównawcze badania kliniczne oceniajàce skutecznoÊç

przeciwdepresyjnà trazodonu wykaza∏y, ˝e jest ona znamiennie wi´ksza od placebo i porówny-

walna ze skutecznoÊcià leków trój– i czteropierÊcieniowych oraz nowych leków przeciwdepresyj-

nych (SSRI - Selektywnych Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny, SNRI - Selektywnych

Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny i in.). WÊród osób przyjmujàcych

trazodon wyst´puje znaczàca poprawa w zakresie objawów depresji (definiowana najcz´Êciej jako

ponad 50%–owa redukcja punktacji w Skali Depresji Hamiltona). Ponadto w przeciwieƒstwie do

leków trójpierÊcieniowych (TLPD) trazodon nie ma dzia∏ania antycholinergicznego i kardiotoksycz-

nego, nie wp∏ywa na zmian´ masy cia∏a a tak˝e wolny jest od typowych dzia∏aƒ niepo˝àdanych leków

serotoninergicznych.

Dzia∏anie przeciwdepresyjne trazodonu jest zwiàzane z unikalnym po∏àczeniem silnego antagoni-

zmu wobec receptorów 5–HT2 oraz s∏abszego, ale specyficznego hamowania wychwytu zwrotnego

serotoniny. Dzi´ki temu trazodon wraz z podwy˝szaniem podstawowego nastroju, doÊç szybko

poprawia objawy depresji pod postacià l´ku i zaburzeƒ snu, nie wywo∏ujàc jednoczeÊnie typowych

dzia∏aƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z nasileniem przewodnictwa serotoninergicznego (niepokoju,

pobudzenia, bezsennoÊci i zaburzeƒ seksualnych). Ponadto trazodon wykazuje wysokie powinowac-

two do receptora 5–HT1A, któremu przypisuje si´ zwiàzek z jego dzia∏aniem przeciwdepresyjnym

i przeciwl´kowym. Niektórzy badacze sugerujà, ˝e blokowanie przez trazodon receptorów α2

mo˝e mieç równie˝ dzia∏anie przeciwdepresyjne.

SkutecznoÊç trazodonu w porównaniu

z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi

Leki trójpierÊcieniowe

Porównawcze badania kliniczne wykaza∏y, ˝e skutecznoÊç trazodonu jest podobna do leków

trójpierÊcieniowych, zarówno w depresji endogennej jak i nieendogennej, a tak˝e u osób star-

szych (57–59,82). Trazodon w porównaniu z lekami I generacji charakteryzuje si´ znacznie rzadziej

wyst´pujàcymi dzia∏aniami niepo˝àdanymi i lepszà tolerancjà w d∏ugotrwa∏ej terapii.

TRAZODON

W ZABURZENIACH

DEPRESYJNYCH

Tabela 3: Badania porównawcze trazodonu z trójpierÊcieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Wg Schatzberga (59), 1987.

Trazodon charakteryzuje si´ zwykle szybszym dzia∏aniem przeciwl´kowym i przeciwdepresyjnym

w stosunku do imipraminy (43,60,105–wykres 9,120) i amitryptyliny (44,45,106). Znaczàca redukcja

objawów nast´puje najcz´Êciej w ciàgu kilkunastu dni leczenia. W pierwszych dobach poprawie

ulegajà zaburzenia snu, od oko∏o 4 doby ujawnia si´ dzia∏anie przeciwl´kowe, a po zakoƒczeniu

pierwszego tygodnia leczenia – przeciwdepresyjne. Dzia∏ania cholinolityczne sà znacznie s∏abiej

wyra˝one ni˝ przy stosowaniu TLPD.

Niektórzy badacze (107) wykazali, ˝e zmiana leczenia z TLPD na trazodon spowodowa∏a wzrost

wyleczeƒ w grupie pacjentów nie odpowiadajàcych na poprzednie leczenie o 56%, inni zaÊ (108), ˝e

trazodon jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu w przypadkach, gdy zawiod∏y inne próby

leczenia.

Poczyniono te˝ obserwacj´, ˝e zbyt nag∏e podnoszenie dawki w fazie poczàtkowej mo˝e byç

przyczynà cz´stszego przerywania kuracji (43,182).

Badanie Liczba pacjentów

Tygodnie Leki Dawki poczàtkowe

Dawki maksymalne

Rozpoznanie Wspó∏czynnik poprawy Dzia∏ania niepo˝àdane

Uwagi o skutecznoÊci

Mann1981

30 4 TRAIMIPLA

200100

600300

depresje endogenneAmb

≥50% HAM-D ↓

TRA 70%IMI 22%PLA 11%

AC: IMI>TRA>PLA TRA skuteczniejszyw 1 tygodniuTRA i IMI>PLA w 2 tygodniu

Gershon1981

263 4 TRAIMIPLA

200100

600300

depresje endogenneSzp

≥50% HAM-D ↓

TRA 47%IMI 57%PLA 25%

AC: IMI>TRA=PLA TRA=IMI

Goldberg1981

387 6 TRAAMIPLA

150 75

400 200

depresje nerwicoweAmb

Êrednio-silna poprawa

TRA 63% AMI 68%PLA 34%

AC: AMI=TRA>PLA TRA>AMI w spowolnieniu

Rickels, Case 1982

202 6 TRAAMIPLA

200 100

400 200

depresje45% endogenne55% reaktywne

TRA 72% AMI 78%PLA 34%

AC: AMI>TRA>PLASed: AMI=TRA>PLA

AMI vs. TRAtrudne do oszacowania

Fabre, Feighner 1983

110 52 TRAIMI

200 100

600 300

depresje 89% Êrednie i ci´˝kie

≥50% HAM-D ↓

TRA 67% IMI 37%

AC: IMI>TRA Sed: TRA>IMI

AA: TRA>IMI AD: TRA=IMI

Al - Yassiri 1981

26 6 TRAIMI

150 75

600 300

g∏´bokie depresjeSzp i Amb

HAM-D ↓ TRA 83% IMI 71%

AC: IMI>TRA Sed: TRA>IMI

AA, AD: TRA>IMIdzieƒ 4 i 22

Kerr 1984

75 6 TRAAMI

150 75

300 225

depresje 39% endogenne 61% nieendogenneSzp i Amb

TRA 80% AMI 83%

suchoÊç w ustach:AMI>TRA

TRA=AMI w depresjach endogennych i nieendogennych

Carney1984

50 6 TRAAMI

300150

depresje67% Szp80% endogenne

pozytywna odpowiedê

TRA 71%AMI 73%

suchoÊç w ustach:AMI>TRA

AD: TRA=AMIAA: TRA>AMI w pierwszych 4 tygodniach

TRA - Trazodon

IMI - Imipramina

AMI - Amitryptylina

PLA - Placebo

Szp - pacjenci hospitalizowani

Amb - pacjenci ambulatoryjni

HAM-D - Skala Depresji Hamiltona

Sed - sennoÊç

AD - dzia∏anie przeciwdepresyjne

AA - dzia∏anie przeciwl´kowe

AC - dzia∏anie antycholinergiczne

Wykres 9: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.

Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Feighnera (105), 1980.

Leki czteropierÊcieniowe

Z szeregu badaƒ przeprowadzonych w Europie (61–65,109) wynika, ˝e skutecznoÊç trazodonu

jest porównywalna ze skutecznoÊcià mianseryny. WÊród badanych znaleêli si´ pacjenci z ró˝nych

grup wiekowych (w tym starsi), pozostajàcy pod opiekà placówek psychiatrycznych lub leka-

rzy rodzinnych. Przebadano ∏àcznie 780 pacjentów i wykazano zbli˝onà skutecznoÊç obu leków

w zakresie zwalczania depresji i l´ku. W badaniach porównawczych (64,65,109) prowadzonych

wÊród pacjentów lekarzy rodzinnych (478 osób), zaobserwowano nieco lepszà tolerancj´ trazodo-

nu wyra˝ajàcà si´ mniejszà cz´stoÊcià dzia∏aƒ niepo˝àdanych (65) i zwiàzanym z nià mniejszym odset-

kiem przerwanych kuracji (64). U cz´Êci pacjentów (141) trazodon wykaza∏ wi´kszà skutecznoÊç

w poprawie jakoÊci snu.

Wykres 10: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z mianserynà i amitryptylinà.

Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 5 tygodni leczenia. Wg Altamury (63), 1989.

Dwa badania (66,67) porównywa∏y trazodon z maprotylinà w grupie 288 pacjentów. Przy zbli˝onej

skutecznoÊci trazodon prezentowa∏ mniej dzia∏aƒ antycholinergicznych.

SkutecznoÊç trazodonu w porównaniu

z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi

Badania porównawcze z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi (sertralinà,

fluoksetynà, fluwoksaminà, wenlafaksynà i bupropionem) wykaza∏y, ˝e majà one

podobnà do trazodonu skutecznoÊç przeciwdepresyjnà. Wyniki badaƒ (68,69) sugerujà, ˝e trazodon

dzia∏a szybciej, ni˝ niektóre nowe leki przeciwdepresyjne.

• Badania z sertralinà

Trazodon porównywano z sertralinà w badaniu z podwójnie Êlepà próbà trwajàcym 6 tygodni

przy udziale 218 pacjentów z depresjà (72). Obydwie kuracje by∏y skuteczne a w grupie pacjentów

przyjmujàcych trazodon obserwowano nieznacznie wi´kszà popraw´, mierzonà w Skali Depresji

Hamiltona.

Wykres 11: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z sertralinà.

Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Tsutsui (72), 1996.

• Badania z fluoksetynà

Wykres 12: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z fl uoksetynà.

Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Perry’ego (68), 1989.

W kilku badaniach porównawczych z podwójnie Êlepà próbà (68,70,71,178)

trazodonu i fluoksetyny w ∏àcznej grupie 238 pacjentów ambulatoryjnych, wyka-

zano podobnà skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo obu leków. W jednym z badaƒ (68)

stwierdzono wi´kszà popraw´ wyników w Skali HAM–D w grupie leczonej tra-

zodonem pod koniec 3 tygodnia leczenia (wykres 12), w innym po 6 tygodniach

(71). W czasie pozosta∏ego okresu leczenia nie zaobserwowano znamiennych statystycznie ró˝nic

w skutecznoÊci obu leków. W dwóch badaniach (70,71) trazodon wykaza∏ wi´kszà efektywnoÊç ni˝

fluoksetyna w terapii zaburzeƒ snu.

• Badania z fluwoksaminà

Badanie wielooÊrodkowe z podwójnie Êlepà próbà porównujàce dzia∏anie trazodonu i fluwok-

saminy u 223 pacjentów z depresjà wykaza∏o równowa˝nà skutecznoÊç terapeutycznà obu leków

(73). W tym badaniu wspó∏czynnik poprawy wynosi∏ 61.4% przy leczeniu trazodonem i 63% przy

leczeniu fluwoksaminà.

Wykres 13: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z fl uwoksaminà.

Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Namikiego (73), 1996.

• Badania z wenlafaksynà

Wykres 14: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z wenlafaksynà.

Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Cunninghama (74), 1994.

W wielooÊrodkowym badaniu z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowanym

placebo, przeprowadzonym przy udziale 225 pacjentów ambulatoryjnych ogólne

dzia∏anie przeciwdepresyjne trazodonu by∏o porównywalne z dzia∏aniem wenla-

faksyny (74). Wenlafaksyna wykaza∏a wi´kszà skutecznoÊç w zakresie zaburzeƒ

poznawczych i spowolnienia, natomiast trazodon w zaburzeniach snu.

SkutecznoÊç trazodonu wobec specyficznych objawów

zespo∏u depresyjnego i ró˝nych form depresji

Bioràc pod uwag´ zarówno przes∏anki farmakodynamiczne, jak i doÊwiadczenia terapeutyczne

trazodon powinien byç stosowany zw∏aszcza w umiarkowanych i ci´˝kich przypadkach depresji

przybiegajàcej z nasilonym l´kiem, niepokojem, pobudzeniem oraz ró˝nymi formami bezsennoÊci

(123). Mo˝e byç lekiem alternatywnym w depresji lekoopornej i z cz´stymi nawrotami (107,108).

Wskazany jest jako uzupe∏nienie terapii innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które mogà powodowaç

zaburzenia snu (4,39,124) lub funkcji seksualnych, zw∏aszcza w postaci zaburzeƒ erekcji (SSRI,

wenlafaksyna). Jest równie˝ wskazany w przypadkach wspó∏wyst´powania depresji z zaburzeniami

l´kowymi (zw∏aszcza w mieszanym zaburzeniu l´kowo–depresyjnym) oraz z przewlek∏ymi zespo∏ami

bólowymi.

Jest szeroko stosowany jako skuteczny lek w terapii uzale˝nienienia od benzodiazepin i alko-

holu wspó∏wyst´pujàcych z zaburzeniami nastroju. Trazodon redukuje bowiem niepokój, l´k

i zaburzenia snu zwiàzane z odstawieniem tych substancji, ale tak˝e ze wzgl´du na swoje g∏ówne

dzia∏anie przeciwdepresyjne dzia∏a korzystnie u osób, u których obni˝enie nastroju jest jednym

z czynników sprzyjajàcych nadu˝ywaniu alkoholu lub anksjolityków (48,125,126). JednoczeÊnie

w przeciwieƒstwie do wi´kszoÊci leków przeciwl´kowych i nasennych trazodon nie wywo∏uje tole-

rancji i nie ma dzia∏ania uzale˝niajàcego (86).

Leczenie d∏ugoterminowe i zapobieganie nawrotom

Trazodon to lek skuteczny oraz dobrze tolerowany w terapii d∏ugoterminowej i rzadko odsta-

wiany przez pacjentów z powodu dzia∏aƒ niepo˝àdanych.

Wykres 15: D∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.

Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 12 miesi´cy leczenia. Wg Fabre’a i Feighnera (76), 1983.

Jego d∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna oceniana by∏a w 12-mie-

si´cznym badaniu z podwójnie Êlepà próbà w porównaniu z imipraminà

u pacjentów ambulatoryjnych z umiarkowanà i ci´˝kà depresjà (76). Wyniki

44 pacjentów, którzy ukoƒczyli pe∏ne badanie (wykres 15) wykaza∏y wy˝szà

skutecznoÊç trazodonu we wszystkich pomiarach. Wyraêne ró˝nice by∏y widocz-

ne w poszczególnych wynikach Skali HAM–D oraz CGI. Ponadto pacjenci leczeni imipraminà wyma-

gali wi´kszej modyfikacji dawek podczas kuracji ni˝ pacjenci leczeni trazodonem. Zaobserwowano

znacznie cz´stsze wyst´powanie dr˝eƒ i dzia∏aƒ antycholinergicznych w grupie z imipraminà, nato-

miast sennoÊci u pacjentów stosujàcych trazodon.

Trwa∏a poprawa kliniczna utrzymywa∏a si´ u 12–tu pacjentów stosujàcych trazodon przez kolejne

36 miesi´cy w warunkach badania otwartego.

Powy˝sze wyniki potwierdzajà rezultaty wczeÊniejszego 12–to miesi´cznego badania porównaw-

czego z imipraminà, z u˝yciem podwójnie Êlepej próby (127).

W jednej z metaanaliz (80) oceniono skutecznoÊç trazodonu w profilaktyce nawrotów epizodów

depresyjnych w porównaniu do klasycznych leków trójpierÊcieniowych. Odsetek nawrotów po

12–tu miesiàcach leczenia dla trazodonu wyniós∏ 16% a dla imipraminy – 29%.

Wykres 16: D∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.

Odsetek nawrotów po 12 miesiàcach leczenia. Wg Fabre’a (80), 1989.

Minimalny okres kontynuacji leczenia trazodonem powinien wynosiç 6 miesi´cy. W czasie konty-

nuacji leczenia dawka trazodonu powinna byç nie mniejsza ni˝ stosowana w fazie aktywnej.

Objawy depresyjne w schizofrenii i zaburzeniu schizoafektywnym

Ze wzgl´du na w∏asnoÊci farmakologiczne trazodon posiada pewne istotne cechy upodobniajàce

go do atypowych neuroleptyków, takich jak klozapina, olanzapina i risperidon (antagonizm wobec

receptorów 5–HT2A). Nie wykazuje jednak dzia∏ania przeciwpsychotycznego, natomiast ma zazna-

czony korzystny wp∏yw na objawy depresyjne towarzyszàce tym zaburzeniom (depresja popsycho-

tyczna, typ depresyjny zaburzenia schizoafektywnego) (138). W kolejnych badaniach wykazano, ˝e

trazodon mo˝e zmniejszaç nasilenie objawów negatywnych, nie niosàc ze sobà jednoczeÊnie ryzyka

zaostrzenia objawów wytwórczych (9,50,51).

Podsumowanie

• Trazodon to lek przeciwdepresyjny o szybko wyst´pujàcym i wyraênym efekcie przeciwdepresyj-

nym, przeciwl´kowym i normalizujàcym sen.

• Jest dobrze tolerowany w leczeniu d∏ugoterminowym, nie wymaga cz´stego dostosowywania

dawki i charakteryzuje si´ niskim odsetkiem nawrotów.

• Ma minimalne dzia∏anie antycholinergiczne i kardiotoksyczne, co wraz z niskim ryzykiem

zwiàzanym z przedawkowaniem i stosunkowo rzadko wyst´pujàcymi interakcjami czyni go lekiem

z wyboru w wielu grupach osób, tak˝e ze schorzeniami somatycznymi i w wieku podesz∏ym.

L´k nale˝y do najcz´Êciej spotykanych objawów zaburzeƒ psychicznych. Wyst´puje jako objaw

osiowy w zaburzeniach l´kowych i towarzyszy wi´kszoÊci innych zaburzeƒ – w psychozach, zaburze-

niach afektywnych, zaburzeniach zwiàzanych z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych.

L´k jest z∏o˝onym objawem. Obejmuje zarówno sk∏adniki poznawcze, somatyczne jak i emocjo-

nalne i behawioralne. Sk∏adnikami poznawczymi sà myÊli o zagro˝eniu i wyolbrzymianie rzeczywistej

wielkoÊci niebezpieczeƒstwa. Sk∏adniki somatyczne to m.in. bladoÊç skóry, „g´sia skórka”, napinanie

si´ mi´Êni, wzrost t´tna, przyspieszenie oddechu, rozszerzenie naczyƒ obwodowych, pocenie si´,

suchoÊç w ustach. Elementy sk∏adowe emocjonalne to uczucie silnej obawy, przera˝enia, paniki,

uczucie dreszczy przechodzàcych po ciele. Behawioralne przejawy l´ku obejmujà g∏ównie unikanie,

wycofanie, zastygniecie lub agresj´. W ró˝nych zaburzeniach l´kowych objawy te wyst´pujà w cha-

rakterystycznych uk∏adach.

Zaburzenia l´kowe

Ostatnie dekady zmieni∏y sposób myÊlenia o zaburzeniach l´kowych. Poniewa˝ przez lata trakto-

wano je jako „nerwice” utrwali∏o si´ przekonanie, ˝e metodà leczenia z wyboru jest psychoterapia.

Pionierskie prace Kleina (190) wykaza∏y, ˝e w leczeniu zaburzeƒ l´kowych skuteczne mogà byç leki

psychotropowe. Osiàgni´cia wspó∏czesnej neurobiologii dostarczajàce szeregu danych o biologicz-

nym pod∏o˝u zaburzeƒ l´kowych uzasadniajà podejÊcie farmakoterapeutyczne.

W etiologii zaburzeƒ l´kowych postulowana jest zaburzona transmisja bodêców poprzez postsynap-

tyczne receptory serotoninowe takie jak: 5–HT2A/2C i 5–HT3 oraz cz´Êciowo tak˝e 5–HT1A.

Udzia∏ tego uk∏adu uzasadniajà dane oparte o zwierz´ce modele zaburzeƒ l´kowych, gdzie m.in.

obserwowano zmniejszenie zachowaƒ unikajàcych po podaniu serotoniny oraz przede wszystkim

skutecznoÊç inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w leczeniu wszystkich zaburzeƒ l´kowych

Druga koncepcja wià˝e powstawanie i przewodzenie reakcji l´kowej z uk∏adem noradrenergicz-

nym, zw∏aszcza drogami zwiàzanymi z jàdrem miejsca sinawego (locus coeruleus), poprzez substancj´

szarà oko∏owodociàgowà i jàdrami cia∏a migda∏owatego. Za koncepcjà tà przemawiajà: stwierdzenie

terapeutycznego dzia∏ania leków hamujàcych zwrotny wychwyt noradrenaliny (NA) oraz wyzwalanie

napadów paniki poprzez podawanie antagonisty receptora α2 – johimbiny lub agonisty receptorów

β – izoproterenolu.

Dzia∏anie farmakologiczne trazodonu

Trazodon nale˝y do grupy leków antydepresyjnych okreÊlanej jako SARI.

Silnie blokuje postsynaptyczne receptory 5–HT2 oraz ma umiarkowany wp∏yw hamujàcy na wy-

chwyt zwrotny serotoniny. Blokowanie receptorów 5–HT2A zmniejsza nasilenie l´ku i pobudzenia,

wyd∏u˝a i pog∏´bia sen, poprawia nastrój oraz funkcje seksualne (orgazm, libido).

Innym dzia∏aniem receptorowym trazodonu jest wp∏yw na presynaptyczne receptory serotonino-

we 5–HT1A, os∏abiajàcy przewodzenie l´ku.

Trazodon mo˝e tak˝e modyfi kowaç uwalnianie noradrenaliny poprzez antagonistyczne dzia∏anie

w stosunku do presynaptycznych, hamujàcych receptorów adrenergicznych typu α2.

TRAZODON

W ZABURZENIACH

L¢KOWYCH

Dzia∏anie leków aktywnych w obu uk∏adach: serotoninergicznym i noradre-

nergicznym mo˝na okreÊliç jako dzia∏anie o szerokim zakresie terapeutycznym

i jest to uzasadnienie stosowania tych leków (w tym trazodonu) w ró˝nych za-

burzeniach.

Zastosowanie trazodonu w leczeniu l´ku w depresji

i zaburzeƒ l´kowych

Trazodon z racji wy˝ej wspomnianych w∏aÊciwoÊci farmakologicznych znalaz∏ zastosowanie w lecze-

niu l´ku towarzyszàcego depresji oraz zaburzeƒ l´kowych. Istnieje szereg danych potwierdzajàcych

jego skutecznoÊç w tych wskazaniach. G∏ównie z racji d∏ugiej historii leku, ocena wczeÊniejszych

badaƒ trazodonu w zaburzeniach l´kowych jest utrudniona ze wzgl´du na stosowanie ró˝norodnych

kryteriów diagnostycznych wobec tej grupy zaburzeƒ. Nowsze badania dotyczà g∏ównie leczenia

pourazowego zaburzenia stresowego, zaburzenia z l´kiem panicznym oraz uogólnionego zaburzenia

l´kowego.

Zastosowanie trazodonu w mieszanym zaburzeniu l´kowo–depresyjnym

oraz w leczeniu l´ku towarzyszàcego depresji

W codziennej praktyce lekarskiej cz´sto trudne jest rozró˝nienie pomi´dzy zaburzeniem l´kowym

a afektywnym, poniewa˝ depresja i l´k sà ze sobà mocno powiàzane. Istotny jest wi´c taki dobór

leku przeciwdepresyjnego, który nie nasila∏by l´ku pacjenta.

W badaniach porównawczych trazodonu (43,44) u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi

i towarzyszàcym l´kiem wykazano, ˝e trazodon posiada wczeÊniejsze, porównywalne z imipraminà

i bardziej skuteczne od amitryptyliny – dzia∏anie anksjolityczne.

W badaniu porównujàcym trazodon z amitryptylinà i diazepamem u pacjentów z depresjà w wie-

ku podesz∏ym (45) wykazano, ˝e powoduje on szybkie – obserwowane ju˝ w 2 tygodniu leczenia

– zmniejszenie l´ku, oraz najwi´kszà wÊród wymienionych leków popraw´ w zakresie nasilenia l´ku

po 6 tygodniach leczenia, ocenianà przy u˝yciu Wizualnej Skali Analogowej.

Wykres 17: Wizualna Skala Analogowa i ocena nasilenia l´ku u pacjentów z depresjà leczonych diazepamem,

amitryptylinà lub trazodonem. Wg Athera (45), 1985.

W 6–tygodniowym badaniu (78) z podwójnie Êlepà próbà prowadzonym u 228 pacjentów podstawo-

wej opieki zdrowotnej z mieszanymi zaburzeniami l´kowo–depresyjnymi porównywano skutecznoÊç

i tolerancj´ trazodonu i dotiepiny. Zaobserwowano znamiennà popraw´ stanu klinicznego pacjentów

w obu grupach (spadek nasilenia l´ku mierzonego w Skali L´ku Hamiltona z 21,3

do 7,1 pkt. u pacjentów leczonych trazodonem), bez istotnych ró˝nic pomi´dzy

nimi i podobny profi l dzia∏aƒ niepo˝àdanych obu leków.

W innym badaniu (77) porównywano skutecznoÊç trazodonu i chlordiazepok-

sydu u 83 pacjentów z mieszanymi zaburzeniami l´kowymi. Oba leki wykaza∏y

porównywalnà i wysoce znamiennà popraw´ (p<0,00001) w zakresie redukcji

l´ku.

Zastosowanie trazodonu w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego (PTSD)

Szereg aktualnych badaƒ na zwierz´tach potwierdza udzia∏ uk∏adu serotoninergicznego w regulacji

funkcji jàdra migda∏owatego. Wynikajà z tego istotne wnioski, co do leczenia PTSD. Wzrasta liczba

danych wskazujàcych na skutecznoÊç leków z grupy SSRI u pacjentów z tym zaburzeniem. Dotyczy

to równie˝ stosowania trazodonu w tym wskazaniu (130). Jego udokumentowany wp∏yw na sen

(pog∏´bienie snu, zmniejszenie iloÊci snu REM) jest dodatkowym argumentem przemawiajàcym za

stosowaniem w PTSD. Zaburzenia snu, koszmary senne odgrywajà cz´sto wiodàcà rol´ w przebiegu

pourazowego zaburzenia stresowego (131).

W badaniu Hertzberga i wsp. (152) stwierdzono znaczàcà popraw´ jakoÊci i ca∏kowitego czasu

snu od 2-go miesiàca, jak równie˝ innych objawów PTSD w kolejnych miesiàcach leczenia (powtór-

nego prze˝ywania, nadmiernej czujnoÊci i unikania).

Wykres 18: Poprawa kliniczna u pacjentów z zaburzeniem stresowym pourazowym podczas leczenia trazodonem:

A - redukcja objawów mierzona w Skali Urazu Davidsona (DTS-total), B - wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu snu.

Wg Hertzberga (152), 1996.

W innym badaniu Warner i wsp. (151) oceniali wp∏yw trazodonu na zaburzenia snu i wyst´powanie

koszmarów sennych u pacjentów z PTSD. Stwierdzili, ̋ e u 72% pacjentów trazodon zmniejsza∏ liczb´

koszmarów sennych, u 92% poprawia∏ zasypianie, a u 78% obserwowano popraw´ w zakresie utrzy-

mania ciàg∏oÊci snu.

Trazodon w zaburzeniu z l´kiem panicznym

Istnieje niewiele badaƒ klinicznych z zastosowaniem trazodonu u pacjentów z tym rozpoznaniem.

Charney i wsp. (192) przeprowadzili badanie porównawcze trazodonu, imipraminy i alprazolamu.

KONIECBADANIA

KONTYNUACJADO 3 MIESI¢CY

W badaniu tym wykazali, ˝e trazodon po oÊmiu tygodniach stosowania

w Êredniej dawce 250 mg nie jest skutecznym lekiem w leczeniu l´ku napadowe-

go. Odmienne wnioski wynikajà z badania Mavissakaliana i wsp. (129), w którym

stwierdzano znaczàcà popraw´ wszystkich ocenianych wskaêników nasilenia

zaburzenia (liczba ataków paniki, fobiczne unikanie, nasilenie l´ku mierzone

w Skali L´ku Hamiltona) w czasie oÊmiotygodniowego leczenia. Stosowano w nim wy˝szà dawk´

trazodonu 300 mg dziennie. Ograniczeniem obu badaƒ jest to, ˝e zosta∏y przeprowadzone na ma∏ej

grupie pacjentów.

Wyniki obu badaƒ mia∏y potwierdzaç udzia∏ bàdê uk∏adu noradrenergicznego, bàdê serotoniner-

gicznego w etiologii l´ku napadowego. Wspó∏czeÊnie podejÊcie to wydaje si´ nie mieç uzasadnienia,

bioràc pod uwag´ funkcjonalnà zale˝noÊç obu uk∏adów. Trazodon poprzez dzia∏anie na receptory

α nasila równie˝ transmisj´ noradrenergicznà. SkutecznoÊç trazodonu w leczeniu l´ku napadowego

wymaga sprawdzenia w dalszych randomizowanych i kontrolowanych badaniach.

Trazodon w uogólnionym zaburzeniu l´kowym (GAD)

Mechanizmy receptorowe i przekaênikowe zwiàzane z uogólnionych zaburzeniem l´kowym nie

sà do koƒca poznane. SkutecznoÊç buspironu - cz´Êciowego agonisty 5–HT1A i leków z grupy SSRI

wskazuje na udzia∏ uk∏adu serotoninergicznego w GAD. Stwierdzano równie˝ - choç wyniki badaƒ

nie sà spójne - rol´ uk∏adu noradrenergicznego w tym zaburzeniu: obserwowano wzrost st´˝enia

noradrenaliny i jej metabolitów w osoczu, zmniejszonà liczb´ p∏ytkowych receptorów α2, jak rów-

nie˝ zmniejszonà wra˝liwoÊç receptorów adrenergicznych.

Przeglàd badaƒ z u˝yciem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu GAD potwierdza, ˝e trazodon

obok imipraminy i wenlafaksyny wykazuje w porównaniu do placebo wy˝szà skutecznoÊç w terapii

uogólnionego zaburzenia l´kowego (193,194).

W badaniu Rickelsa i wsp. (79) porównywano skutecznoÊç trazodonu, imipraminy, diazepamu

oraz placebo u 230 pacjentów z zaburzeniami o typie leku uogólnionego. U pacjentów leczonych

diazepamem zaobserwowano najwi´kszà popraw´ w zakresie l´ku podczas 2 pierwszych tygodni,

z najlepszà odpowiedzià na leczenie w zakresie objawów somatycznych.

Od 3 do 8–ego tygodnia badania trazodon i imipramina osiàgn´∏y skutecznoÊç przeciwl´kowà

porównywalnà, bàdê lepszà od diazepamu, z wi´kszà poprawà w zakresie objawów psychicznych:

napi´cia, niepokoju i postrzegania (wykres 19).

WÊród pacjentów, którzy ukoƒczyli leczenie umiarkowanà i znacznà popraw´ obserwowano

u 69% pacjentów leczonych trazodonem, 66% – diazepamem, 73% – imipraminà i 47% – placebo.

Wykres 19: SkutecznoÊç dzia∏ania przeciwl´kowego trazodonu w porównaniu z diazepamem. Ârednia wyników w Skali

HAM–A (Podskala objawów psychicznych) w okresie 8 tygodni leczenia. Wg Rickelsa (79), 1993.

Trazodon w zaburzeniach obsesyjno–kompulsyjnych

Kilka nie kontrolowanych badaƒ klinicznych z drugiej po∏owy lat 80–tych

(119,121,122,134,135) donosi∏o o poprawie w zakresie zaburzeƒ obsesyj-

no–kompulsyjnych towarzyszàcych zaburzeniom depresyjnym podczas leczenia

trazodonem. Jednak póêniejsze kontrolowane badanie Pigotta (195) z podwójnie

Êlepà próbà nie potwierdzi∏o tych obserwacji.

Trazodon w zaburzeniach przystosowawczych

L´k jest cz´stym objawem w zaburzeniach przystosowawczych, równie˝ tych zwiàzanych

z doÊwiadczeniem ci´˝kiej czy nieuleczalnej choroby. Dwa pilota˝owe badania wskazujà na mo˝liwoÊç

leczenia trazodonem tych stanów. Trazodon wykaza∏ wi´kszà skutecznoÊç w porównaniu do klora-

zepatu w zwalczaniu l´ku u pacjentów z rozpoznanà chorobà nowotworowà (133) oraz u pacjentów

– nosicieli wirusa HIV (132).

We wszystkich badaniach z u˝yciem trazodonu u pacjentów z zaburzeniami l´kowymi obserwo-

wano ma∏e nasilenie dzia∏aƒ niepo˝àdanych.

Trazodon, który jest alternatywà dla stosowania benzodiazepin, nie wykazuje dzia∏ania uza-

le˝niajàcego (86). Szczególnie istotne jest to w przypadku pacjentów z PTSD, u których bardzo

cz´sto stwierdzane jest wspó∏istniejàce uzale˝nienie.

Ponadto trazodon mo˝e byç z powodzeniem stosowany w leczeniu uzale˝nienia od benzodiazepin

(7,49,196).

Podsumowanie

• Trazodon stanowi interesujàcà i wiele obiecujàcà alternatyw´ dla leków stosowanych dotychczas

w Polsce w farmakoterapii zaburzeƒ l´kowych.

• Celowe jest zastosowanie trazodonu w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego i uogólnio-

nego zaburzenia l´kowego.

• Trazodon znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów reagujàcych niepokojem i zaburzeniami

snu na terapi´ lekami z grupy SSRI oraz uzale˝nionych jatrogennie od benzodiazepin.

• Jest skuteczny w leczeniu l´ku u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi, a tak˝e – jako lek dodat-

kowy – u pacjentów z psychozami (w odró˝nieniu od TLPD nie nasila objawów psychozy).

Zaburzenia snu, depresja, bezsennoÊç

Zaburzenia snu sà jednà z najcz´stszych dolegliwoÊci psychicznych zg∏aszanych przez pacjentów,

ale jednoczeÊnie jest to objaw ma∏o specyfi czny. Wi´kszoÊç pacjentów z zaburzeniami snu ma tak˝e

inne problemy psychologiczne i psychiatryczne. Najcz´Êciej sà to zaburzenia z kr´gu depresji: epizod

„du˝ej” depresji, dystymia, zaburzenia adaptacyjne przebiegajàce pod postacià reakcji depresyjnej,

a tak˝e inne zaburzenia psychiczne (w tym nadu˝ywanie Êrodków psychotropowych) i somatyczne.

Jedynie ok. 13% pacjentów z zaburzeniami snu cierpi na bezsennoÊç psychofi zjologicznà, co sta-

nowi 1–2% populacji. Skargi na zbyt krótki sen lub z∏à jego jakoÊç zg∏asza natomiast od 10 do 40%

populacji.

Wykres 20: Przyczyny przewlek∏ej bezsennoÊci. Wg Sateii (156), 2000, modyfi kacja.

Kolorem ˝ó∏tym zaznaczone sà grupy zaburzeƒ snu, w których trazodon wykazuje skutecznoÊç leczenia.

Zaburzenia snu, a zw∏aszcza bezsennoÊç, mogà byç pierwszym, wczesnym objawem depre-

sji wyprzedzajàcym jej wystàpienie o wiele lat. Odpowiednio wczesne rozpoznanie i leczenie

bezsennoÊci mo˝e zapobiec wystàpieniu zaburzeƒ depresyjnych. Z drugiej zaÊ strony, niew∏aÊciwe

leczenie zaburzeƒ snu w czasie depresji sprzyja jej nawrotom.

Zwiàzek pomi´dzy depresjà i bezsennoÊcià nie jest do koƒca wyjaÊniony. Neurofi zjologiczne

pod∏o˝e obustronnych powiàzaƒ mi´dzy depresjà i bezsennoÊcià mo˝e byç zwiàzane z czynnika-

mi osobowoÊciowymi, hormonalnymi (nadmierne wydzielanie kortykoliberyny – CRF), wspólnym

pod∏o˝em neuroanatomicznym i genetycznym.

BezsennoÊç w ró˝nych formach jest jednym z g∏ównych objawów zespo∏u depresyjnego.

Najcz´Êciej wyst´pujà trudnoÊci z zasypianiem (wyd∏u˝ona latencja snu), ale najbardziej typowe

jest przedwczesne wybudzanie si´, trudnoÊci z utrzymaniem ciàg∏oÊci snu oraz sen nieregenerujàcy.

TRAZODON

W ZABURZENIACH SNU

Pacjent z zespo∏em depresyjnym mo˝e równie˝ zg∏aszaç subiektywne skargi na

bezsennoÊç, która nie zostaje potwierdzona w badaniu polisomnografi cznym

(PSG), nie mniej jednak stanowi wa˝ny dla pacjenta objaw, ust´pujàcy w trakcie

leczenia. Procentowo szacuje si´, ˝e 80 do 90% osób z depresjà doÊwiadcza

bezsennoÊci, 80% ma trudnoÊci w zasypianiu, a 70% skar˝y si´ na trudnoÊci

w utrzymaniu snu i wczesne wybudzanie si´ (35). Sporadycznie u pacjentów

z depresjà (zw∏aszcza m∏odych) mo˝e wyst´powaç nadmierna sennoÊç.

W trakcie badania polisomnografi cznego obserwuje si´ charakterystyczne zmiany neurofi zjolo-

giczne Êwiadczàce o zaburzeniach struktury (architektury) snu pacjentów z depresjà (wykres 21).

Najcz´Êciej potwierdzajà one typowe skargi pacjentów. Sen jest skrócony (do 6 godz. i mniej), jego

latencja wyd∏u˝ona (60 min. i wi´cej), wi´cej jest wybudzeƒ i mikrowybudzeƒ, zmiany stadiów sà

cz´stsze. Potwierdzenie znajduje równie˝ przedwczesne wybudzanie si´. EfektywnoÊç snu (stosunek

ca∏kowitego czasu snu do czasu sp´dzonego w ∏ó˝ku) jest zmniejszona.

Zmiany dotyczà równie˝ snu REM. Jego czas trwania wyd∏u˝a si´ w stosunku do innych stadiów

snu, a latencja (tj. czas od zaÊni´cia do wystàpienia snu REM) jest skrócona. W przeciwieƒstwie do

osób zdrowych u pacjentów z depresjà wi´kszoÊç epizodów snu REM wyst´puje w pierwszej po∏owie

nocy i zamiast wyd∏u˝aç si´ z up∏ywem snu, epizody te si´ skracajà (tzw. odwrócenie snu REM).

U pacjentów depresyjnych sen jest równie˝ p∏ytszy. Wi´cej jest snu NREM1 (stadium „przejÊciowego”

mi´dzy czuwaniem a snem) i snu NREM2, natomiast mniej g∏´bokiego snu wolnofalowego – NREM3

i NREM4.

Wykres 21: Porównanie prawid∏owego polisomnogramu (B) oraz zapisów u pacjenta z bezsennoÊcià w depresji (A)

i po 100 mg trazodonu (C). Wyraêna normalizacja architektury snu po zastosowaniu trazodonu.

Wg Saletu-Zyhlarz (143), 2002.

Wp∏yw leków przeciwdepresyjnych na sen

Prawie wszystkie leki stosowane w leczeniu depresji wp∏ywajà na sen. Wp∏yw ten uzale˝niony jest

od klasy leku, mechanizmu dzia∏ania, d∏ugoÊci terapii i dawkowania.

Najefektywniej nasennie dzia∏ajà leki z grupy benzodiazepin. Dzia∏ajà szybko i skutecznie, skracajàc

czas zasypiania i wyd∏u˝ajàc ca∏kowity czas snu. Niestety wzrost tolerancji, bezsennoÊç z odbicia i ry-

zyko uzale˝nienia, a tak˝e nasilanie pierwotnych objawów depresyjnych ograniczajà ich zastosowanie

do krótkoterminowego leczenia uzupe∏niajàcego. Benzodiazepiny znaczàco zaburzajà struktur´ snu:

zmniejszajà odsetek snu REM oraz snu wolnofalowego, zwi´kszajà zaÊ odsetek snu NREM2.

W d∏u˝szej perspektywie prawie wszystkie leki przeciwdepresyjne mogà

∏agodziç skargi dotyczàce bezsennoÊci. Jednak ich wp∏yw na sen jest ró˝ny, a czas

wystàpienia oczekiwanego efektu odmienny.

Wiele leków trójcyklicznych (klomipramina, amitryptylina) charakteryzuje

si´ dzia∏aniem antyhistaminowym, wywo∏ujàcym sedacj´ (utrzymujàcà si´ nie-

stety tak˝e w ciàgu dnia) i z tego powodu mogà u∏atwiaç zasypianie. Dzi´ki wp∏ywowi na receptory

5–HT2A (np. amitryptylina) zmniejszajà równie˝ iloÊç wybudzeƒ oraz zwi´kszajà odsetek snu wol-

nofalowego. Silnie zmniejszajà odsetek snu REM i wyd∏u˝ajà jego latencj´.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) ró˝nià si´ od leków trójcyklicznych

wp∏ywem na sen g∏ównie ze wzgl´du na silniejsze dzia∏anie aktywizujàce. Ich dzia∏anie na jakoÊç snu

jest jednak niejednorodne. Wi´kszoÊç z nich pogarsza subiektywnie i obiektywnie jakoÊç snu u pa-

cjentów z depresjà. W wielu badaniach bezsennoÊç wskazywana jest jako cz´ste (5–16%) dzia∏anie

niepo˝àdane leków z tej grupy, zw∏aszcza w poczàtkowym okresie stosowania. Pogorszenie jakoÊci

snu dotyczy zw∏aszcza fl uoksetyny, paroksetyny i sertraliny. Badania polisomnografi czne jedno-

znacznie potwierdzajà te obserwacje zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów (tabela 4). SSRI

wyd∏u˝ajà zasypianie, skracajà ca∏kowity czas snu (TST) i zwi´kszajà iloÊç wybudzeƒ w ciàgu nocy,

zmniejszajàc efektywnoÊç snu. Leki te „sp∏ycajà” sen: zwi´kszajà odsetek stadium NREM1 (a tak˝e

NREM2) na niekorzyÊç snu g∏´bokiego (NREM3+4), cz´stsze sà równie˝ zmiany stadiów snu. Nieco

mniej pogarszajàcy wp∏yw na efektywnoÊç snu majà fl uwoksamina i citalopram.

Równie˝ wenlafaksyna (lek z grupy SNRI), wykazuje podobne niekorzystne dzia∏ania na sen.

Leki serotoninergiczne powodujà supresj´ snu REM. IloÊç epizodów snu REM i jego odse-

tek sà zmniejszone, latencja wyd∏u˝ona i pod tym wzgl´dem leki te dzia∏ajà podobnie do leków

trójcyklicznych. Nie jest jasne, na ile wp∏yw na architektur´ snu jest zwiàzany ze skutecznoÊcià

przeciwdepresyjnà leków. Dotychczas uwa˝ano, ˝e redukcja snu REM i wyd∏u˝enie jego latencji

jest miarà poprawy klinicznej depresji. Trazodon a szczególnie nefazodon, których wp∏yw na sen

REM ró˝ni si´ od innych leków przeciwdepresyjnych podwa˝ajà t´ opini´. Ponadto wielu pacjentów

w stanie remisji ma nadal zwi´kszony odsetek snu REM, u innych zaÊ wraca on do normy.

Tabela 4: W czasie stosowania leków z grupy SSRI architektura snu pacjentów z depresjà nadal si´ pogarsza, podczas

gdy trazodon dzia∏a korzystnie na wi´kszoÊç parametrów snu: porównanie wp∏ywu trazodonu i grupy SSRI na zmiany

architektury snu u pacjentów z depresjà.

Wg Oberndorfera (139), 2000, modyfi kacja.

Parametry snu u pacjentów z depresjà leczonych SSRIleczonych

Trazodonem

Latencja snu

EfektywnoÊç snu

Ca∏kowity czas snu

Ca∏kowity czas wybudzeƒ

Liczba wybudzeƒ

NREM2 N.S.

Sen REM

Latencja snu REM

Liczba epizodów snu REM N.S.

- znamienny wzrost - znamienne zmniejszenie N.S. - zmiana nieznamienna statystycznie

Wp∏yw trazodonu na sen

Wp∏yw trazodonu na sen jest odmienny w stosunku do SSRI i leków trójcyk-

licznych. Wià˝e si´ to z jego dzia∏aniem antagonistycznym wobec receptorów

5–HT2, dzi´ki czemu nie powoduje tak silnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych jak SSRI

zwiàzanych z aktywacjà uk∏adu serotoninergicznego, hamujàc jednoczeÊnie wy-

chwyt zwrotny serotoniny.

Trazodon wp∏ywa na wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu snu oraz skrócenie okresu zasypiania

(4,34,35,65,143,157) obserwowane ju˝ w pierwszych dniach leczenia.

Wykres 22: Wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu trwania snu u pacjentów z du˝à depresjà,

zaburzeniami l´kowymi i snu leczonych trazodonem. Wg Moureta (34), 1988.

Zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z depresjà trazodon znaczàco pog∏´bia sen,

wyd∏u˝ajàc sen wolnofalowy NREM3 i NREM4 (33–35,37,38,143,157) oraz zmniejsza iloÊç wybudzeƒ

(33–35,143,157). Odsetek snu NREM1 spada (33,34,38,157), natomiast wp∏yw na sen NREM2

wydaje si´ niesta∏y.

Wykres 23: Wyd∏u˝enie czasu trwania snu g∏´bokiego (NREM3 i NREM4) u pacjentów z depresjà

w trakcie 28-dniowego leczenia trazodonem. Wg Moureta (34), 1988.

OKRES KONTROLNY OKRES POCZÑTKOWY OKRES KO¡COWY

POCZÑTEK LECZENIA TRAZODONEM

OKRES KONTROLNY OKRES POCZÑTKOWY OKRES KO¡COWY

POCZÑTEK LECZENIA TRAZODONEM

Trazodon nie wp∏ywa na d∏ugoÊç snu REM (34,35,37,38) lub wp∏ywa umiar-

kowanie w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, nieznacznie

zmniejszajàc jego iloÊç (33,140). Wyd∏u˝a natomiast latencj´ snu REM (34–36)

i „przenosi” go na drugà po∏ow´ nocy (35) co bardziej odzwierciedla prawid∏owà

struktur´ snu.

Korzystny wp∏yw trazodonu na efektywnoÊç i jakoÊç snu u pacjentów z depresjà lub bezsennoÊcià

psychofi zjologicznà jest potwierdzony w wielu badaniach (4,33–35,65,141,143,157). W cz´Êci z nich

(34,35) ju˝ w pierwszych dniach nastàpi∏a poprawa efektywnoÊci snu ze stanu klinicznej bezsennoÊci

do poziomu normy (wykres 24).

Wykres 24: Poprawa efektywnoÊci snu u pacjentów z depresjà w trakcie 5-tygodniowego

leczenia trazodonem. Wg Scharfa (35), 1990.

W badaniu z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym trazodon, amitryptylin´, mianseryn´ i dotie-

pin´, trazodon w dawce 150mg/dob´ charakteryzowa∏ si´ najlepszà poprawà parametrów snu (65).

W innym badaniu porównawczym z mianserynà oba leki cechowa∏y si´ takà samà skutecznoÊcià

przeciwdepresyjnà i tolerancjà, natomiast poprawa jakoÊci snu nast´powa∏a szybciej w grupie pacjen-

tów stosujàcych trazodon w dawce 150 mg/dob´ (141).

Trazodon okaza∏ si´ tak˝e skutecznym lekiem w bezsennoÊci towarzyszàcej dystymii, w zakresie

efektywnoÊci snu a tak˝e w redukowaniu objawów l´kowych i objawu „niespokojnych nóg” (restless

legs) (142,143).

W poszczególnych badaniach stosowano trazodon w szerokim przedziale dawek od 50 do 600

mg/dob´, w wi´kszoÊci jednak powy˝ej 150 mg/dob´.

Zastosowanie kliniczne trazodonu w leczeniu bezsennoÊci

Badania nad wp∏ywem trazodonu na sen wskazujà, i˝ lek ten modyfi kuje sen w sposób najbar-

dziej zbli˝ony do fi zjologicznego (34,35,143 - wykres 21). Jego unikalnà cechà jest zwi´kszanie iloÊci

g∏´bokiego snu wolnofalowego, czego nie powodujà tradycyjne leki nasenne z grupy benzodiazepin

i inne leki wp∏ywajàce na uk∏ad GABA–ergiczny (zopiklon, zolpidem i in.). Wp∏yw ten nie anga˝uje

równie˝ uk∏adu histaminergicznego, dzi´ki czemu nie wyst´puje sedacja cz´sto zwiàzana z tradycyj-

nymi lekami przeciwdepresyjnymi, neuroleptykami i lekami antyhistaminowymi stosowanymi spora-

dycznie jako leki u∏atwiajàce zasypianie.

NOÂå

Trazodon mo˝e byç bezpiecznie stosowany u osób starszych, u których prze-

ciwwskazane sà z ró˝nych przyczyn inne leki: benzodiazepiny ze wzgl´du na silny

efekt amnestyczny, kumulacj´ i ryzyko paradoksalnego pobudzenia, leki trójcyk-

liczne ze wzgl´du na interakcje, dzia∏ania antycholinergiczne i kardiotoksyczne

oraz leki antyhistaminowe g∏ównie ze wzgl´du na wywo∏ywanie sedacji w ciàgu

dnia (144).

W leczeniu zaburzeƒ depresyjnych zasadniczym wskazaniem do stosowania trazodonu jest de-

presja zw∏aszcza o cechach endogennych, przebiegajàca z trudnoÊciami w zasypianiu, sp∏yceniem snu

i bezsennoÊcià drugiej po∏owy nocy, a tak˝e z objawami nasilonego l´ku i niepokoju. Inne wskazania

to: depresja maskowana z dominujàcymi objawami somatycznymi (w tym bezsennoÊcià) oraz dysty-

mia z bezsennoÊcià (145). Trazodon w tego typu zaburzeniach okazuje si´ skuteczny w monoterapii

(stosowany jednorazowo wieczorem lub dwukrotnie w ciàgu dnia z wi´kszà dawkà wieczornà)

(146,147).

U wielu pacjentów wskazaniem do zastosowania trazodonu jest uporczywa bezsennoÊç, b´dàca

cz´sto pozosta∏oÊcià epizodu depresyjnego, który uleg∏ remisji dzi´ki zastosowaniu innego leku

przeciwdepresyjnego. Terapia do∏àczona trazodonem dzia∏a nie tylko stabilizujàco na sen, ale wzma-

ga dzia∏anie przeciwdepresyjne leku podstawowego.

Równie˝ w bezsennoÊci psychofi zjologicznej leki przeciwdepresyjne o dzia∏aniu antagonistycznym

na receptory 5–HT2, a wÊród nich trazodon, okaza∏y si´ lekami skutecznymi.

Wiele leków przeciwdepresyjnych mo˝e zarówno wywo∏ywaç, jak i nasilaç istniejàce wczeÊniej:

bezsennoÊç, niepokój i pobudzenie (SSRI, wenlafaksyna, klomipramina i in.), których nie udaje si´

uniknàç poprzez modyfi kacj´ dawkowania. Wystàpienie dzia∏aƒ niepo˝àdanych tego rodzaju cz´sto

sk∏ania do zamiany leku na inny, o odmiennym profi lu, podczas gdy w wielu przypadkach terapia

do∏àczona trazodonem (w dawce 50–150 mg wieczorem) wystarcza do ich ustàpienia (148). Rów-

nie˝ w leczeniu zaburzeƒ snu wywo∏anych przyjmowaniem bupropionu i fl uoksetyny (4) oraz inhibi-

torów monoaminooksydazy (39,40), trazodon wykazuje skutecznoÊç i dobrà tolerancj´.

Trazodon jest pomocny w redukowaniu bezsennoÊci wtórnej do innych zaburzeƒ, zw∏aszcza

bezsennoÊci z odbicia po odstawieniu benzodiazepin lub alkoholu (126,149).

Dost´pne sà publikacje dowodzàce jego skutecznoÊci w leczeniu bezsennoÊci i koszmarów noc-

nych wyst´pujàcych w zaburzeniu stresowym pourazowym (151,152) oraz w leczeniu bezsennoÊci

o pod∏o˝u organicznym (153).

Opisano równie˝ skuteczne stosowanie trazodonu w innych zaburzeniach snu takich, jak l´ki

nocne i narkolepsja (154,155).

Podsumowanie

• Wykazane powy˝ej normalizujàce sen dzia∏anie trazodonu, szybkie wystàpienie poprawy oraz

bezpieczeƒstwo stosowania powodujà, ̋ e trazodon jest jednym z najkorzystniej dzia∏ajàcych leków

w zaburzeniach snu ró˝nego pochodzenia: bezsennoÊci w chorobach afektywnych, psychofi zjolo-

gicznej oraz o innym pod∏o˝u (wykres 20).

• Liczne badania opierajàce si´ na polisomnografi i wykaza∏y, ˝e trazodon ma okreÊlony i powtarzal-

ny wp∏yw na parametry snu (tabela 4), z czego wynika jego skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo w tej

grupie zaburzeƒ.

• Powy˝sze wnioski pozwalajà stwierdziç, ˝e zastosowanie trazodonu (TRITTICO® CR) jest lecze-

niem z wyboru w zaburzeniach snu ró˝nego pochodzenia.

TRAZODON

W ZABURZENIACH

SEKSUALNYCH

Zaburzenia seksualne w depresji

Rosnàcy wachlarz nowych metod farmakoterapii zaburzeƒ seksualnych, zw∏aszcza zaburzeƒ

erekcji, nadaje szczególnego znaczenia kwestii ich w∏aÊciwej diagnostyki. Wiele wskazuje na to, ˝e

cz´stoÊç pierwotnych i wtórnych (w tym jatrogennych) zaburzeƒ seksualnych by∏a dotàd znacznie

niedoszacowana. Na podstawie badaƒ amerykaƒskich ocenia si´ obecnie, ˝e ponad po∏owa (52%)

m´˝czyzn w wieku 40–70 lat cierpi na zaburzenia erekcji lub impotencj´. Znaczàca wi´kszoÊç z nich

(82%) to zaburzenia o lekkim i umiarkowanym nasileniu i stosunkowo krótkim okresie trwania,

prawdopodobnie najlepiej reagujàce na farmakoterapi´ (158).

Spadek zainteresowaƒ seksualnych i ogólnie zaburzenia tej sfery funkcjonowania sà cz´stym ob-

jawem wyst´pujàcym w depresji. Zarówno u kobiet jak i u m´˝czyzn odnosiç si´ one mogà prak-

tycznie do wszystkich faz pobudzenia seksualnego. U kobiet ponadto wyst´powaç mogà zwiàzane

z depresjà zaburzenia miesiàczkowania.

Najcz´stszym objawem jest spadek libido zwiàzany z niemo˝noÊcià czerpania satysfakcji oraz brak

prawid∏owej reakcji na bodêce seksualne. W rezultacie prowadzi to do unikania kontaktów seksu-

alnych, co negatywnie rzutuje na sytuacj´ rodzinnà i mo˝e doprowadziç do konfl iktu ma∏˝eƒskiego.

Tego typu trudnoÊci cz´sto przes∏aniajà pierwotny problem jakim jest depresja.

U m´˝czyzn obni˝enie lub brak libido prowadziç mo˝e do zaburzeƒ erekcji, co jest cz´sto

przyczynà konsultacji endokrynologicznej lub urologicznej. Niejednokrotnie wystàpienie objawów

depresyjnych mylnie uwa˝ane jest za wtórne do zaburzeƒ seksualnych, a odpowiednie leczenie prze-

ciwdepresyjne jest odroczone ze wzgl´du na nadmiernà koncentracj´ lekarza na zg∏aszanych przez

pacjenta objawach seksualnych. W tego typu przypadkach standardowe metody leczenia zaburzeƒ

wzwodu bez odpowiedniego leczenia zaburzeƒ nastroju rzadko sà skuteczne (159).

Wp∏yw leków przeciwdepresyjnych na funkcje seksualne

Cz´sto wyst´pujàce dysfunkcje oraz brak satysfakcji seksualnej zwiàzane ze stosowaniem leków

przeciwdepresyjnych stanowià szczególne wyzwanie dla lekarza, tak˝e ze wzgl´du na fakt, i˝ pacjenci

rzadko zg∏aszajà spontanicznie tego typu dolegliwoÊci. Obni˝one libido i dysfunkcje poszczególnych

faz pobudzenia seksualnego w trakcie prowadzonego leczenia mogà mieç zwiàzek z resztkowymi

objawami depresji lub Êwiadczyç o nawrocie jej objawów. Pewnà rol´ mogà odgrywaç tak˝e choroby

somatyczne, uzale˝nienia, nak∏adajàce si´ pierwotne zaburzenia seksualne lub przyjmowanie innych

leków, poza przeciwdepresyjnymi.

Mechanizm polekowych dysfunkcji seksualnych mo˝e byç z∏o˝ony, ze wzgl´du na fakt, ̋ e w kolejne

fazy pobudzenia seksualnego zaanga˝owane sà ró˝ne uk∏ady przekaêników. W przypadku wi´kszoÊci

leków przeciwdepresyjnych g∏ówny mechanizm wynika z poÊredniej lub bezpoÊredniej stymulacji

receptorów 5–HT2A (zw∏aszcza w przypadku leków hamujàcych wychwyt zwrotny serotoniny

z przestrzeni synaptycznej). Prowadzi to do obni˝enia libido, zmniejszenia reaktywnoÊci seksualnej

i zaburzeƒ orgazmu. Negatywny wp∏yw na funkcje seksualne odbywa si´ równie˝ poprzez redukcj´

st´˝enia dopaminy oraz dzia∏anie antycholinergiczne lub nadmiernà sedacj´. Niektóre leki przeciw-

depresyjne mogà tak˝e wp∏ywaç na os∏abienie dzia∏ania syntetazy tlenku azotu (NO) (160).

Cz´stoÊç wyst´powania zaburzeƒ seksualnych w trakcie leczenia lekami prze-

ciwdepresyjnymi jest szacowana w szerokich granicach od kilku do 80% pacjen-

Najcz´stsze zaburzenia zwiàzane z terapià to opóêniona ejakulacja oraz brak lub

opóênienie orgazmu. Wp∏yw niektórych leków na funkcje seksualne mo˝e byç

równie˝ zwiàzany z ich sk∏onnoÊcià do kumulowania si´ w czasie d∏ugotrwa∏ego

stosowania.

TLPD – leki trojpierÊcieniowe

Liczne badania wskazujà na to, i˝ zarówno u m´˝czyzn, jak i u kobiet leki te mogà upoÊledzaç

wszystkie fazy cyklu seksualnego. U m´˝czyzn redukujà libido, upoÊledzajà erekcj´ i ejakulacj´,

hamujà orgazm. Na tle ca∏ej grupy najsilniejszy negatywny wp∏yw wywiera klomipramina. U kobiet

zaburzenia orgazmu i spadek libido obserwowano po wszystkich TLPD. Niestety wi´kszoÊç publika-

cji na ten temat nie ma charakteru systematycznego.

SSRI i SNRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

W tej grupie leków prawie wszystkie mogà u m´˝czyzn obni˝aç libido oraz upoÊledzaç erekcj´

i ejakulacj´. Niektóre publikacje wskazujà, i˝ obni˝one libido stanowi najcz´Êciej problem w trakcie

leczenia fl uoksetynà i citalopramem. Natomiast zaburzenia erekcji powodujà g∏ównie wenlafaksyna

i paroksetyna, rzadziej fl uwoksamina i citalopram (wenlafaksyna > paroksetyna > fl uoksetyna

> sertralina > fl uwoksamina > citalopram) (199). Wi´kszoÊç SSRI mo˝e opóêniaç ejakulacj´ lub

powodowaç anorgazmi´. Brak jest wiarygodnych danych na temat wp∏ywu SSRI na libido u kobiet:

zaburzenia orgazmu mogà wyst´powaç po ka˝dym z leków tej grupy, ponadto po fl uoksetynie spo-

radycznie obserwowano spontaniczne orgazmy.

SARI oraz inne leki przeciwdepresyjne

Trazodon, mirtazapina i mianseryna wydajà si´ nie mieç negatywnego wp∏ywu na funkcje sek-

sualne. Trazodon, g∏ównie ze wzgl´du na wp∏yw na receptory α1, α2 i 5–HT2 mo˝e powodowaç

u m´˝czyzn wzrost libido, wyd∏u˝enie czasu erekcji oraz opóênienie ejakulacji. DoÊç cz´sto dysfunk-

cje seksualne wyst´pujà po reboksetynie (impotencja).

Farmakoterapia polekowych zaburzeƒ seksualnych

W leczeniu polekowych zaburzeƒ seksualnych post´powanie powinno byç zawsze zindywiduali-

zowane.

Cz´Êç zaburzeƒ seksualnych wywo∏anych lekami przeciwdepresyjnymi mo˝e mieç charakter

samoograniczajàcy, poprzez pojawienie si´ tolerancji wobec tego typu dzia∏ania niepo˝àdanego.

Druga mo˝liwoÊç to redukcja dawki lub okresowa przerwa w przyjmowaniu leku.

Najcz´Êciej konieczna jest zmiana lub do∏àczenie innego leku przeciwdepresyjnego o bezpoÊrednim

dzia∏aniu antagonistycznym na receptory 5–HT2A oraz α2 (trazodon, mirtazapina i inne) lub agoni-

stycznym na receptory dopaminergiczne (bupropion).

Kolejnà mo˝liwoÊcià jest do∏àczenie leku niepsychotropowego ∏agodzàcego objawy dysfunkcji,

jednak wiele z tych leków mo˝e mieç negatywne dzia∏anie na przebieg depresji: johimbina (antago-

nista rec. α2) – l´kotwórcze, a cyproheptadyna (antagonista rec. 5–HT2A) – nasilajàce inne objawy

depresji.

Wreszcie mo˝liwe jest zastosowanie inhibitorów fosfodiesterazy (PDE5) np. sildenafi lu oraz

innych leków (papaweryny, PGE1, fentolaminy), których skutecznoÊç ogranicza si´ jedynie do

zaburzeƒ erekcji (160–162).

Zastosowanie trazodonu w leczeniu zaburzeƒ seksualnych

Trazodon nale˝y do leków ∏àczàcych w sobie dzia∏anie hamujàce wychwyt

zwrotny serotoniny i antagonizm wobec receptorów 5–HT2A, co pozbawia go

wielu typowych niepo˝àdanych dzia∏aƒ serotoninergicznych przy zachowanej

jednoczeÊnie skutecznoÊci przeciwdepresyjnej. Nie hamuje przewodnictwa histaminergicznego, do-

paminergicznego i cholinergicznego w OUN. Dzi´ki tym cechom jego wp∏yw na libido jest mniejszy,

ni˝ wi´kszoÊci innych leków przeciwdepresyjnych. Ponadto bezpoÊrednie dzia∏anie antagonistyczne

trazodonu na receptory α1 i α2 jest g∏ównym mechanizmem nasilajàcym erekcj´ (163). Jego wp∏yw

na mechanizm powstawania zaburzeƒ erekcji, zwiàzany z tlenkiem azotu (NO), nie jest jeszcze

dok∏adnie poznany (164).

Pierwsze sugestie na temat mo˝liwoÊci wykorzystania leku w terapii zaburzeƒ wzwodu powsta∏y

w wyniku obserwacji leków o podobnym dzia∏aniu α–adrenergicznym oraz na podstawie doniesieƒ

o przypadkach przed∏u˝ajàcych si´ erekcji podczas leczenia trazodonem.

Badania kontrolowane trazodonu na szerszej populacji w kierunku jego skutecznoÊci w zabu-

rzeniach seksualnych, poprzedzone zosta∏y badaniami in vivo na izolowanej tkance cia∏a jamistego,

badaniami przedklinicznymi na zwierz´tach, jak i otwartymi badaniami kontrolowanymi z udzia∏em

zdrowych ochotników i pacjentów z dysfunkcjami seksualnymi (166). Potwierdzono dodatni wp∏yw

trazodonu na erekcj´, nie tak silny jak papaweryny (wywo∏ujàcej relaksacj´ mi´Êni g∏adkich), ale

zbli˝ony do innych substancji o dzia∏aniu receptorowym (johimbina, prazosyna).

Kurt i wsp. przeprowadzili badanie randomizowane, z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowane

placebo, w którym badali dzia∏anie trazodonu (150 mg), ketanseryny i mianseryny. W trwajàcym

30 dni badaniu udzia∏ wzi´∏o 100 pacjentów w wieku od 23 do 68 lat, u których stwierdzono zabu-

rzenia wzwodu o pod∏o˝u nieorganicznym. Chocia˝ wszystkie 3 testowane leki przejawia∏y dzia∏anie

antyserotoninergiczne, jedynie w przypadku trazodonu dowiedziono wyraênà popraw´ w zakresie

funkcji seksualnych. Odsetek osób, u których zaobserwowano pozytywne skutki leczenia wynosi∏

w przypadku trazodonu 65.2%, ketanseryny – 19.1%, mianseryny – 31.6% a w przypadku placebo

– 13.6% (167).

Podobnà skutecznoÊç (67% vs placebo 39%) odnotowano równie˝ w kontrolowanym badaniu

Aydina i wsp. (41) w grupie 79 pacjentów z nieorganicznymi zaburzeniami wzwodu.

W otwartym badaniu przeprowadzonym przez Lance’a i wsp. prawie 78% ze 127 pacjentów

skar˝àcych si´ na zaburzenia wzwodu odnotowa∏o popraw´; najlepszà skutecznoÊç uzyskano u osób

o wzgl´dnie krótkim okresie trwania zaburzeƒ (poni˝ej 12 mieÊ.) i pozbawionych czynników ryzyka

choroby naczyniowej (5).

W badaniu Montorsiego i wsp. (42), odsetek skutecznoÊci leczenia impotencji psychogennej

trazodonem w po∏àczeniu z johimbinà wyniós∏ oko∏o 71% ze znamiennà przewagà wobec placebo.

Wykonano równie˝ badanie (169) w grupie pacjentów z zaburzeniami organicznymi wzwodu.

Efekt poprawy po 5–tygodniowym leczeniu wystàpi∏ u 68.6% pacjentów leczonych trazodonem

i u 11.4% w grupie placebo.

W zakresie zaburzeƒ libido u kobiet zosta∏o dotychczas przedstawionych wiele opisów przypadków,

jak równie˝ wyniki badania otwartego (170), z udzia∏em 30 kobiet z rozpoznaniem utraty potrzeb sek-

sualnych (I.S.D. - Inhibited Sexual Desire) w wieku od 20 do 40 lat. W ciàgu 4 miesi´cy przyjmowa∏y one

codziennie 100 mg trazodonu. 60% kobiet bioràcych udzia∏ w badaniu zaobserwowa∏o wzrost libido,

podczas gdy pozosta∏e nie zauwa˝y∏y zmiany w zakresie doznaƒ seksualnych. Podobne badanie na 17

pacjentkach wykona∏a dr Hirch otrzymujàc zbli˝one wyniki, jednak dane te wymagajà potwierdzenia

w kolejnych badaniach kontrolowanych.

Podczas leczenia trazodonem mo˝e powstaç bolesna, nie ust´pujàca erekcja

czyli priapizm – zjawisko niepo˝àdane, ale na szcz´Êcie bardzo rzadkie. Wyst´puje

jako dzia∏anie uboczne podczas stosowania ró˝nych leków. Dla trazodonu ryzy-

ko wystàpienia waha si´ od 1 na 10.000 (165) do 1 na ok. 34.000 (okresowe

raporty producenta) leczonych m´˝czyzn. Dla porównania incydenty priapizmu

w populacji ogólnej wyst´pujà z cz´stoÊcià ok. 1:66.000 m´˝czyzn (200). Ryzyko wystàpienia priapi-

zmu, w przypadku trazodonu nie ma zwiàzku z wysokoÊcià stosowanych dawek.

Trazodon jest lekiem z wyboru w sytuacjach, gdy dotychczas stosowane leczenie przeciwde-

presyjne wywo∏uje dysfunkcje seksualne: zarówno w postaci spadku libido, jak i zaburzeƒ erekcji

i orgazmu. Zale˝nie od nasilenia objawów ubocznych trazodon mo˝e byç alternatywà wobec sto-

sowanego leku lub mo˝e byç bezpiecznie i skutecznie do∏àczony do wi´kszoÊci leków o dzia∏aniu

serotoninergicznym.

W przypadku ca∏kowitej zmiany innego leku przeciwdepresyjnego na trazodon, powinien byç

on zastosowany w indywidualnie dostosowanej dawce skutecznej (maksymalnie do 600 mg/d).

W przypadku, gdy jest stosowany jako lek do∏àczony (np. do fl uoksetyny), skutecznoÊç zapewnia

zwykle dawka rz´du 150 mg/d (168).

Podsumowanie

• AktywnoÊç seksualna uwarunkowana jest dzia∏aniem neurotransmiterów. Pobudzenie serotoni-

nergicznych, oÊrodkowych zakoƒczeƒ nerwowych mo˝e prowadziç do zmniejszenia aktywnoÊci

dopaminergicznej i wp∏ywaç na os∏abienie libido. W ten sposób mo˝na wyt∏umaczyç najcz´stsze

dzia∏ania niepo˝àdane w zakresie sfery seksualnej, podczas stosowania leków nasilajàcych trans-

misj´ serotoninergicznà np. SSRI.

• Dzia∏anie trazodonu opiera si´ na hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i jednoczesnym

blokowaniu receptorów 5–HT2, dzi´ki czemu nie dochodzi do wystàpienia wy˝ej wspomnianych

dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Za pozytywne dzia∏anie trazodonu na funkcje seksualne odpowiedzialne

jest jego wyraênie zaznaczone dzia∏anie α–adrenolityczne, powodujàce rozluênienie ∏o˝yska na-

czyniowego w obr´bie pràcia.

• Powy˝sze w∏asnoÊci farmakologiczne trazodonu sprawiajà, ˝e stanowi on alternatyw´ zarówno

w pierwotnych czynnoÊciowych zaburzeniach wzwodu, jak i w dysfunkcjach seksualnych

zwiàzanych z leczeniem przeciwdepresyjnym, g∏ównie lekami serotoninergicznymi. Charaktery-

zuje si´ wówczas korzystnym wp∏ywem zarówno na obni˝one libido, jak i zmniejszonà sprawnoÊç

seksualnà. Z tego wzgl´du mo˝e byç stosowany jak lek zamienny lub w terapii dodanej do innych

leków przeciwdepresyjnych.

ZASTOSOWANIE

TRAZODONU U PACJENTÓW

GERIATRYCZNYCH

Szacuje si´, ˝e zaburzenia psychiczne u osób starszych (po 65 r.˝.) wyst´pujà u ok. 25% populacji,

co stanowi w Polsce ponad 1,2 mln osób (171). Rozpowszechnienie konkretnych zaburzeƒ psychicz-

nych w tej grupie chorych nie zawsze jest ∏atwe do oceny, g∏ównie ze wzgl´du na niejednorodnoÊç

kategorii diagnostycznych stosowanych w badaniach epidemiologicznych.

Nie istniejà zaburzenia psychiczne specyfi czne dla wieku podesz∏ego, natomiast zmieniajà si´

proporcje wyst´powania: cz´stsze sà ot´pienia i zaburzenia depresyjne, natomiast inne zaburzenia

wyst´pujà rzadziej ni˝ w pozosta∏ych grupach wiekowych. Czynnikami szczególnie obcià˝ajàcymi ry-

zykiem wystàpienia zaburzeƒ psychicznych w tym wieku sà cz´ste przewlek∏e choroby somatyczne:

cukrzyca, choroby uk∏adu krà˝enia, choroby neurologiczne oraz samotnoÊç i izolacja spo∏eczna.

Przeci´tny pacjent w wieku podesz∏ym przyjmuje Êrednio 4 leki na recept´ i 4 leki bez recep-

ty (OTC). Dzia∏ania niepo˝àdane leków oraz interakcje sà istotnym problemem, któremu mo˝na

jednak zaradziç poprzez racjonalnà farmakoterapi´. Osoby po 70 r.˝. siedmiokrotnie cz´Êciej skar˝à

si´ na dzia∏ania niepo˝àdane ni˝ 30–latkowie, zaÊ co szósty starszy pacjent przyjmowany jest do

szpitala z powodu dzia∏aƒ niepo˝àdanych leków. Nie sam wiek jednak warunkuje koniecznoÊç zmian

w dawkowaniu leków, lecz tak˝e wspó∏istniejàce choroby (niewydolnoÊç nerek, wàtroby, choroby

uk∏adu krà˝enia) oraz przyjmowane równolegle leki.

Dobór w∏aÊciwego leku w terapii zaburzeƒ psychicznych wieku podesz∏ego, zale˝y wi´c szcze-

gólnie od wiedzy na temat cz´stoÊci wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych oraz ryzyka interakcji

z innymi lekami. Idealny lek dla osoby starszej to taki, który oprócz skutecznoÊci charakteryzuje

si´ dobrà tolerancjà, jest bezpieczny, ma prosty tor metaboliczny i rzadko wchodzi w interakcje

z innymi lekami. Dodatkowo powinien posiadaç mo˝liwoÊç prostego dawkowania.

Zaburzenia depresyjne u osób starszych

Depresja u osób starszych, pomimo du˝ego rozpowszechnienia (w zale˝noÊci od autorów

i przyj´tych kryteriów: od kilku do 40% populacji) jest cz´sto zaniedbywana (niektóre dane wskazujà,

˝e poni˝ej 10% chorych otrzymuje leczenie przeciwdepresyjne). Jej oznaki bywajà przypisywane

procesowi starzenia si´, a na pierwszy plan wysuwajà si´ zwykle objawy somatyczne, „maskujàce”

obni˝enie nastroju. Cz´sto równie˝ depresja pojawia si´ w nast´pstwie przewlek∏ej choroby

somatycznej (przewlek∏ej obturacyjnej choroby p∏uc, zawa∏u mi´Ênia sercowego, nowotworów) lub

zaburzenia neurologicznego.

Depresja towarzyszy prawie po∏owie pacjentów z ot´pieniem, zarówno typu alzheimerowskiego

(17–31%), jak i naczyniowego (ok. 25%), a zw∏aszcza w przebiegu choroby Parkinsona (50%) (172).

Coraz cz´stsze sà sugestie, ̋ e depresja wieku podesz∏ego u wielu pacjentów mo˝e byç zapowiedzià

choroby organicznej mózgu i ot´pienia, które w pierwszej chwili sà trudno uchwytne. Sugestie te

oparte sà na obserwacji pewnych ró˝nic pomi´dzy depresjà wieku podesz∏ego o wczesnym i póênym

poczàtku; w tej drugiej rzadsze jest obcià˝enie rodzinne chorobami afektywnymi, natomiast cz´stsze

s∏abe wyniki w testach neuropsychologicznych, defi cyty s∏uchu, poszerzenie przestrzeni p∏ynowych

mózgu w badaniach obrazowych i wreszcie wi´ksza cz´stoÊç narastania objawów ot´pienia w czasie

d∏ugoletniej obserwacji.

Ponadto niektóre zespo∏y czo∏owe mogà cz´Êciowo przypominaç depresj´, zw∏aszcza gdy w ich

symptomatologii dominuje apatia, spowolnienie, pobudzenie lub zaburzenia koncentracji.

Jak wynika z powy˝szego, zacieranie si´ ró˝nic mi´dzy „depresjà” jako obja-

wem i chorobà oraz nak∏adanie si´ ró˝nych jednostek chorobowych mo˝e byç

przyczynà trudnoÊci diagnostycznych w depresji wieku podesz∏ego.

Zastosowanie trazodonu u osób starszych

Decyzja o zastosowaniu trazodonu w grupie pacjentów geriatrycznych wià˝e si´ z jego profi lem

klinicznym: przeciwdepresyjnym z silnie zaznaczonym dzia∏aniem uspokajajàco–przeciwl´kowym

i normalizujàcym w zaburzeniach snu (szczególnie cz´sto wyst´pujàcych w wieku podesz∏ym).

W zastosowaniach geriatrycznych stawia go to na wyjàtkowej pozycji, gdy˝ w tej grupie pacjentów

bardzo ograniczone zastosowanie majà benzodiazepiny (g∏ównie ze wzgl´du na ryzyko kumulacji

i reakcje paradoksalnego pobudzenia).

Badania porównujàce skutecznoÊç leków przeciwdepresyjnych w populacji geriatrycznej majà

najcz´Êciej doÊç ograniczony liczebnie charakter. Najcz´Êciej w∏àczani sà do nich pacjenci w dobrym

stanie ogólnym i w wieku poni˝ej 80 lat, a ró˝nice w kryteriach w∏àczenia pacjentów utrudniajà po-

równanie wyników, niemniej jednak mo˝liwe sà pewne uogólnienia.

W metaanalizie 5 badaƒ z 1994 roku (114), oceniono skutecznoÊç trazodonu w populacji ge-

riatrycznej w porównaniu do 4 innych leków przeciwdepresyjnych: amitryptyliny, imipraminy,

mianseryny i fl uoksetyny. We wszystkich badaniach trazodon wykaza∏ równowa˝nà skutecznoÊç

przeciwdepresyjnà z lekami porównywanymi (tabela 5). Charakteryzowa∏ si´ natomiast lepszà lub

porównywalnà tolerancjà, wykazujàc mniej dzia∏aƒ niepo˝àdanych szczególnie w zakresie uk∏adu

autonomicznego i sercowo–naczyniowego (63,174).

Tabela 5: Porównanie skutecznoÊci i tolerancji trazodonu i innych LPD u starszych pacjentów z zaburzeniami depresyj-

nymi w randomizowanych badaniach z podwójnie Êlepà próbà. Wg Harii (114), 1994.

Badanie Liczba pacjentów

Wiek Stosowany lek

Dawki Tygodnie leczenia

Skale oceny SkutecznoÊç Tolerancja

Altamura et al.1989

106 60-83 TRAAMIMIA

1507560

5 HAMD, GDS TRA = AMI = MIA TRA > AMI = MIA

Ather et al.1985

149 >59 TRAAMI

100-30050-150

6 HAMD, VAS TRA = AMI TRA = AMI

Falk et al.1989

27 >62 TRAFLU

50-400 20-60

6 HAMD, CGI TRA = FLU TRA = FLU

Gerner et al. 1980

60 60-90 TRAIMIPLA

100-40050-200

4 HAMD, HAMA,BDS

TRA = IMI > PLA PLA ≥ TRA ≥ IMI

Skardigli & Jans 1982

87 51-88 TRAMIANOM

202-40530-6075-150

4 HAMD, BDS TRA = MIA = NOM MIA ≥ TRA ≥ NOM

AMI - amitryptylina

IMI - imipramina

TRA - trazodon

MIA - mianseryna

NOM - nomifenzyna (wycofana w 1986)

FLU - fl uoksetyna

PLA - placebo

BDS - Skala Depresji Becka

CGI - Ogólne Wra˝enie Kliniczne

GDS - Geriatryczna Skala Depresji

HAMA - Skala L´ku Hamiltona

HAMD - Skala Depresji Hamiltona

VAS - Wizualna Skala Analogowa

= wskazuje równowa˝nà skutecznoÊç

lub tolerancj´

> wskazuje, ˝e pierwszy lek mia∏

znamiennie wi´kszà skutecznoÊç lub

lepszà tolerancj´ (p <0.05)

≥ wskazuje, ˝e pierwszy lek wykaza∏

tendencj´ do lepszej tolerancji

Wyniki kilku innych badaƒ klinicznych i analiz w lecznictwie otwartym

i zamkni´tym (19,57,175) sà zbie˝ne z przedstawionymi powy˝ej. Trazo-

don prezentuje w nich równowa˝nà skutecznoÊç w leczeniu depresji wieku

podesz∏ego z lekami przeciwdepresyjnymi z innych grup, jednak zakres i cz´stoÊç

wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych sà w porównaniu z nimi (zw∏aszcza lekami

I generacji) zdecydowanie mniejsze.

Ponad 2400 mieszkaƒców domów spokojnej staroÊci w wieku Êrednio 82 lat wzi´∏o udzia∏

w wielooÊrodkowym badaniu (177), w którym porównywano leki trójcykliczne (nortryptylin´,

amitryptylin´, doksepin´, imipramin´), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (parokse-

tyn´, fl uoksetyn´, sertralin´) oraz trazodon. Szczególnà uwag´ zwrócono na cz´stoÊç upadków,

które zdarzajà si´ cz´Êciej u ludzi starszych poddawanych leczeniu przeciwdepresyjnemu, ni˝

w przeci´tnej populacji. Badanie wykaza∏o, ˝e pacjenci przyjmujàcy leki trójpierÊcieniowe dozna-

wali dwa razy wi´cej upadków w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali ˝adnych leków

przeciwdepresyjnych. Wraz ze wzrostem dawki zwi´ksza∏a si´ cz´stoÊç upadków, a jednoczesne

podawanie leków kardiologicznych wywiera∏o negatywny wp∏yw w tym zakresie. U pacjentów

przyjmujàcych leki z grupy SSRI, cz´stoÊç upadków by∏a wi´ksza o 80% w porównaniu z grupà nie

otrzymujàcà leczenia przeciwdepresyjnego, równie˝ w tym przypadku wzrost dawek zwiàzany by∏

z cz´stszymi upadkami. Podczas terapii trazodonem wzrost cz´stoÊci upadków w porównaniu

z grupà nie przyjmujàcà leków przeciwdepresyjnych wynosi∏ zaledwie 20%, niezale˝nie od stoso-

wanej dawki dziennej. Okaza∏o si´ równie˝, ˝e dodatkowe leczenie kardiologiczne nie wywiera∏o

wp∏ywu na cz´stoÊç upadków. Wyniki trwajàcego 4 lata badania pokazujà, ˝e trazodon pomi-

mo dzia∏ania α–adrenolitycznego wp∏ywa w mniejszym stopniu ni˝ leki z innych grup na wzrost

cz´stoÊci upadków wÊród starszych pacjentów leczonych przeciwdepresyjnie.

Wykres 25: Cz´stoÊç upadków w grupie starszych pacjentów (Êrednia wieku 82 lata) leczonych ró˝nymi lekami przeciw-

depresyjnymi w porównaniu do grupy pacjentów nie leczonych. Populacja badana - 2428 osób.

Wg Thapy (177), 1998.

Oceniano równie˝ skutecznoÊç trazodonu w farmakoterapii pobudzenia behawioralnego

u pacjentów z ot´pieniem. W badaniu z podwójnie Êlepà próbà trazodon (50–250 mg/d) wykaza∏

porównywalnà skutecznoÊç do haloperidolu i lepszà tolerancj´. Zaobserwowano przewag´ tra-

zodonu w ∏agodzeniu agresji werbalnej i zachowaƒ negatywistycznych, natomiast haloperidolu

w redukcji treÊci o charakterze oskar˝ajàcym oraz pobudzenia ruchowego (6).

TRAZODON

ÂCI U

Trazodon okaza∏ si´ tak˝e racjonalnà alternatywà wobec nieskutecznoÊci

neuroleptyków u pacjentów z organicznymi zespo∏ami behawioralnymi, bez ewi-

dentnego pod∏o˝a depresyjnego (176).

Korzystny efekt odnotowano w badaniu oceniajàcym przydatnoÊç leków

o dzia∏aniu antagonistycznym wobec receptorów 5–HT2, w tym trazodonu,

jako uzupe∏niajàcych wobec neuroleptyków w przewlek∏ej schizofrenii u osób starszych. Trazodon

(podobnie jak mianseryna) nie wp∏ywa∏ na nasilenie objawów pozytywnych, ale redukowa∏ takie ob-

jawy negatywne jak „bladoÊç afektywna” i „alogia”. Ponadto trazodon zmniejsza∏ nasilenie dyskinez

póênych (50).

Trazodon okaza∏ si´ tak˝e bezpieczny i skuteczny w leczeniu abstynencji benzodiazepinowej

u pacjentów geriatrycznych. ¸agodzi∏ objawy abstynencyjne, a ogólna subiektywna jakoÊç snu po

trazodonie by∏a podobna, jak w grupie przyjmujàcej lormetazepam (149).

Farmakokinetyka i farmakodynamika

trazodonu u osób starszych

Badania oceniajàce farmakokinetyk´ trazodonu nie wykazujà zale˝nej od wieku ró˝nicy w jego

biodost´pnoÊci po podaniu doustnym.

Obj´toÊç dystrybucji jest nieznacznie wi´ksza u kobiet, osób starszych i oty∏ych (111).

Metabolizm trazodonu odbywa si´ w wàtrobie poprzez hydroksylacj´, oksydacj´ i N–oksydacj´

przy udziale enzymów nale˝àcych do systemu cytochromu P450. Lek jest substratem dla enzymów:

CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w∏aÊciwoÊci indukujàcych je lub hamujàcych.

W wyniku przemian w wàtrobie powstajà g∏ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane

nast´pnie z moczem i ˝ó∏cià. Badania u osób starszych wskazujà na wyd∏u˝enie czasu po∏owicznej

eliminacji trazodonu (t½). Wynika ono ze zmniejszenia szybkoÊci oczyszczania (klirensu) leku,

os∏abienia aktywnoÊci metabolicznej wàtroby, jak i zwi´kszenia obj´toÊci dystrybucji w tej grupie wie-

kowej (111,179). Efekt anksjolityczno–sedatywny mo˝e byç u osób starszych nieco przed∏u˝ony.

Powy˝sze obserwacje sk∏oni∏y do ustalenia ni˝szych dawek terapeutycznych trazodonu u pacjen-

tów geriatrycznych. W badaniach w tej grupie chorych stosowano maksymalnie do 300–400 mg leku

na dob´ i dawkowanie takie wydaje si´ ca∏kowicie bezpieczne w leczeniu przewlek∏ym. Wykazano

równie˝, ˝e dawka dobowa – 150 mg mo˝e byç skuteczna i wystarczajàca (173).

Bezpieczeƒstwo stosowania trazodonu

w populacji pacjentów geriatrycznych

Trazodon charakteryzuje si´ niskà cz´stoÊcià wyst´powania i ∏agodnym profi lem dzia∏aƒ

niepo˝àdanych. Nie dzia∏a, lub dzia∏a minimalnie kardiotoksycznie (89–91,174) i antycholinergicznie

(76,174,180–183), w bardzo niewielkim stopniu wp∏ywa na funkcje poznawcze (20 – wykres 27,

83,84,184) i nie wp∏ywa na mas´ cia∏a (174).

Wykres 26: Cz´stoÊç wyst´powania antycholinergicznych dzia∏aƒ niepo˝àdanych w grupie 379 pacjentów w trakcie

leczenia depresji endogennej: trazodonem, imipraminà lub placebo. Wg Newtona (183), 1981.

Wykres 27: Ocena zdolnoÊci gromadzenia i odtwarzania informacji u zdrowych ochotników (w wieku 60-75 lat) na pod-

stawie testu przypominania s∏ów Bushkego. Trazodon w przeciwieƒstwie do klasycznych leków przeciwdepresyjnych ma

niewielki wp∏yw na funkcje poznawcze, nie wywo∏uje znacznych ubytków w czasie reakcji, nauce i odtwarzaniu informacji

z pami´ci trwa∏ej.

Wg Branconniera (20), 1981.

Trazodon wykazuje du˝e bezpieczeƒstwo w populacji pacjentów geriatrycznych ze wzgl´du na

rzadkie wyst´powanie interakcji lekowych w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko interakcji farmakokinetycznych jest niewielkie. Interakcje farmakodynamiczne ograniczajà si´

do dzia∏ania synergistycznego z lekami o dzia∏aniu sedatywnym i hipotensyjnym.

Trazodon jest bezpieczny w przypadku przedawkowania, co jest istotne w odniesieniu do pacjen-

tów mogàcych mieç k∏opoty z przestrzeganiem zaleceƒ lekarskich lub z tendencjami samobójczymi

(53,96,185–189).

Tabela 6: Ocena wzgl´dnej toksycznoÊci leków przeciwdepresyjnych przy przedawkowaniu.

Wg Richelsona (53), 1994.

Szczególnie korzystnie w zakresie bezpieczeƒstwa stosowania i skutecznoÊci przedstawia si´

forma trazodonu o kontrolowanym uwalnianiu – TRITTICO® CR. W badaniu na 166 pacjentach

w starszym wieku (118) zaobserwowano popraw´ wyników w Skali HAM–D o 10% wi´kszà po zasto-

sowaniu postaci CR, w stosunku do formy konwencjonalnej. Wykazano, ̋ e przy podawaniu trazodonu

w postaci CR cz´stoÊç pojawiania si´ sennoÊci (jako dzia∏ania niepo˝àdanego) zmniejsza si´ dwu-

krotnie (136). Równie˝ stosowanie klasycznego trazodonu wieczorem, w jednej dawce dobowej

redukuje cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych przy zachowanej skutecznoÊci (137,147,150).

Podsumowanie

Z kilku powodów trazodon uznawany jest za lek z wyboru w leczeniu depresji wieku

podesz∏ego:

• Wiele badaƒ w grupie pacjentów geriatrycznych wykaza∏o wysokà skutecznoÊç trazodonu

– równowa˝nà w stosunku do innych grup leków przeciwdepresyjnych.

• W obrazie depresji u osób starszych, wi´kszà rol´ ni˝ w innych grupach wiekowych odgrywajà

takie objawy, jak bezsennoÊç, l´k, hipochondria, czy myÊlenie obsesyjne, wymagajàce nierzad-

ko stosowania farmakoterapii ∏àczonej. Nale˝y dà˝yç do ograniczania iloÊci leków u pacjentów

geriatrycznych, majàc na uwadze równie˝ preparaty stosowane z powodu schorzeƒ somatycznych.

Redukcja iloÊci leków pociàga za sobà wiele pozytywnych skutków: mniej interakcji, mniej dzia∏aƒ

niepo˝àdanych, uproszczonà procedur´ przyjmowania leków. Leczenie trazodonem pozostaje

w zgodzie z tendencjà do unikania polipragmazji, poniewa˝ poza dzia∏aniem przeciwdepresyjnym,

posiada tak˝e wp∏yw normalizujàcy na zaburzenia snu oraz zmniejsza l´k i pobudzenie i doskonale

sprawdza si´ jako lek wy∏àczny w ró˝nych postaciach zaburzeƒ depresyjnych.

• Kolejnym wa˝nym powodem dla stosowania trazodonu u pacjentów geriatrycznych jest jego dobra

tolerancja i bezpieczeƒstwo stosowania. Trazodon wykazuje niskie ryzyko dzia∏aƒ niepo˝àdanych

wobec uk∏adu sercowo–naczyniowego, bardzo niskie ryzyko zwiàzane z przedawkowaniem, brak

objawów antycholinergicznych (mo˝liwoÊç stosowania w jaskrze i ∏agodnym rozroÊcie stercza),

niewielki wp∏yw na sfer´ poznawczà i brak wp∏ywu na mas´ cia∏a.

• Trazodon posiada postaç o kontrolowanym uwalnianiu – TRITTICO® CR, umo˝liwiajàcà wygodne

i bezpieczniejsze ni˝ w postaci klasycznej dawkowanie (raz na dob´).

Lek przeciwdeprsyjny ToksycznoÊç

przy przedawkowaniu

MAOIs wysoka

TLPD bardzo wysoka

maprotylina bardzo wysoka

trazodon niska

bupropion niska

fl uoksetyna niska

sertralina niska

paroksetyna niska

wenlafaksyna niska

Trazodon jest lekiem dobrze tolerowanym przez chorych i bezpiecznym w stosowaniu. Dzia∏ania

niepo˝àdane wyst´pujà z niskà cz´stoÊcià i majà ∏agodniejszy przebieg, ni˝ przy stosowaniu innych

leków przeciwdepresyjnych np. TLPD.

Bezpieczeƒstwo stosowania trazodonu wià˝e si´ z:

• niskà cz´stoÊcià wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych oraz ich ∏agodnym przebiegiem

• niewyst´powaniem uzale˝nienia i objawów abstynencyjnych

• bardzo niskà toksycznoÊcià przy przedawkowaniu

• niskim ryzykiem wyst´powania interakcji lekowych

• dobrà tolerancjà osiàganà poprzez stosowanie postaci CR leku

(Controlled Release – kontrolowane uwalnianie) i jednej dawki wieczorem

Dzia∏ania niepo˝àdane zwiàzane ze stosowaniem trazodonu

SennoÊç, zawroty g∏owy, zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe oraz suchoÊç b∏on Êluzowych jamy ust-

nej to najcz´stsze dzia∏ania niepo˝àdane wyst´pujàce przy stosowaniu trazodonu.

Tabela 7: Cz´stoÊç wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych w grupie 3047 pacjentów leczonych trazodonem.

Wg Agnoliego i wsp. (11), 1984.

W innej metaanalizie (114) u 1621 pacjentów leczonych trazodonem najcz´Êciej wyst´pujàcymi

dzia∏aniami niepo˝àdanymi by∏y: sennoÊç (5,6%), zm´czenie (3,1%), zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe

(3%), zawroty g∏owy (2,6%) oraz suchoÊç w ustach (2,5%).

Warto podkreÊliç, ˝e wcià˝ brakuje dostatecznej iloÊci publikacji do metaanalizy okreÊlajàcej

cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych trazodonu w formie CR w du˝ej populacji. Dost´pne badania kli-

niczne oraz badania farmakokinetyczne dostarczajà jednak informacji o lepszej tolerancji tej postaci

BEZPIECZE¡STWO

STOSOWANIA

Dzia∏ania niepo˝àdane %

sennoÊç 9.5

zawroty g∏owy 6.1

zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe 4.9

suchoÊç w ustach 4.5

zm´czenie 3.1

ból g∏owy 2.9

bezsennoÊç 1.9

spadek ciÊnienia 1.5

zamazane widzenie 1.3

nerwowoÊç 1.2

pobudzenie 1.1

(dotyczà g∏ównie rzadszego wyst´powania sennoÊci i ortostatycznych spadków

ciÊnienia). Zebrane tutaj zestawienia opierajà si´ na badaniach formy konwencjo-

nalnej trazodonu o natychmiastowym uwalnianiu.

Poni˝sza tabela przedstawia najcz´stsze dzia∏ania niepo˝àdane wybranych

leków przeciwdepresyjnych:

DZIA¸ANIE NIEPO˚ÑDANE

❚ ❚ ❚ ❚ ❚ - bardzo silne ❚ ❚ ❚ - umiarkowane ❚ - bardzo s∏abe

❚ ❚ ❚ ❚ - silne ❚ ❚ - s∏abe - brak dzia∏ania

Tabela 8: Porównanie profi lu dzia∏aƒ niepo˝àdanych g∏ównych leków przecidepresyjnych.

Wg Puzantiana (198), 2002, modyfi kacja.

• Dzia∏anie na OUN

Trazodon mo˝e wywo∏ywaç uspokojenie zale˝ne od dawki leku. Nie dzia∏a depresyjnie na

oÊrodek oddechowy w OUN i nie powoduje niewydolnoÊci oddechowej u chorych ze spoczynkowà

hiperkapnià (8,81). Nie hamuje przewodnictwa dopaminergicznego w mózgu i nie nasila obja-

wów psychotycznych u chorych na schizofreni´. Nale˝y do grupy leków przeciwdepresyjnych

przedstawiajàcych najmniejsze ryzyko wywo∏ania napadów drgawkowych (93).

• Wp∏yw na funkcje poznawcze

Przeprowadzono wiele badaƒ dotyczàcych wp∏ywu trazodonu na funkcje poznawcze u zdrowych

ochotników oraz osób leczonych z powodu depresji. Pierwsze badania (20) dowiod∏y, ˝e trazodon

nie wp∏ywa na funkcje poznawcze potwierdzajàc hipotez´ antycholinergicznà uszkodzenia pami´ci

przez TLPD. Dalsze badania wykaza∏y brak (83,84) lub umiarkowany wp∏yw os∏abiajàcy trazodonu na

funkcje poznawcze oceniane w testach uczenia i pami´ci (86,87).

��

Profi l dzia∏aƒ niepo˝àdanych

�� !��"�#��

��

$��

��%� ��

� AMITRYPTYLINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

DEZIPRAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

DOKSEPINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

IMIPRAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

KLOMIPRAMINA 100-250 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

$�� %�

� ��

MAPROTYLINA 150-225 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

��&'

CITALOPRAM 20-60 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

FLUOKSETYNA 10-80 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

FLUWOKSAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

PAROKSETYNA 20-60 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

SERTRALINA 50-200 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

�(&' TRAZODON 150-600 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ � ❚ ❚ ❚

��&' WENLAFAKSYNA 75-375 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

• Wp∏yw na autonomiczny uk∏ad nerwowy

Trazodon mo˝e wywo∏aç suchoÊç w ustach zale˝nà od zablokowania recepto-

rów α1 (jako, ̋ e wydzielanie Êliny jest kontrolowane zarówno przez uk∏ad adrener-

giczny jak i cholinergiczny). Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych trazodonu zwiàzanych

z dzia∏aniem cholinolitycznym jest zbli˝ona do cz´stoÊci dzia∏aƒ zwiàzanych

z przyjmowaniem placebo.

Dzi´ki temu trazodon jest lekiem bezpiecznym dla pacjentów z grup ryzyka: starszych, z ∏agod-

nym rozrostem stercza, czy z jaskrà (z wàskim kàtem przesàczania). Niemniej jednak, jak wczeÊniej

wspomniano u pacjentów w podesz∏ym wieku nale˝y podawaç mniejsze dawki leku, w zale˝noÊci od

indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji.

• Wp∏yw na uk∏ad sercowo-naczyniowy

Trazodon u niektórych pacjentów wywo∏uje ortostatyczne spadki ciÊnienia w wyniku zablokowa-

nia receptorów α1–adrenergicznych. W przeciwieƒstwie do spadków ciÊnienia wywo∏anych przez

TLPD sà one przejÊciowe i wià˝à si´ z maksymalnym st´˝eniem leku w osoczu (88). Stosowanie

jednej dawki wieczornej trazodonu w postaci o kontrolowanym uwalnianiu (TRITTICO® CR) po-

woduje, ˝e najwi´ksze ryzyko wystàpienia hipotonii ortostatycznej pojawia si´ w nocy, w okresie

ma∏ej aktywnoÊci pacjentów. U chorych leczonych z powodu nadciÊnienia t´tniczego nale˝y w czasie

stosowania trazodonu zmniejszyç odpowiednio dawki leków hipotensyjnych.

Wy˝ej opisanym spadkom ciÊnienia mo˝e towarzyszyç odruchowa tachykardia. Niemniej trazo-

don bezpoÊrednio, w dawkach terapeutycznych nie ma wp∏ywu na prac´ serca i nie jest uznawany

za kardiotoksyczny (89-91). Opisano 3 przypadki zaostrzenia istniejàcej wczeÊniej arytmii komoro-

wej w prawdopodobnym zwiàzku z leczeniem trazodonem (92). Mimo, ˝e dzia∏ania takie sà bardzo

rzadkie, u pacjentów z zaburzeniami rytmu i przewodzenia w wywiadzie nale˝y monitorowaç prac´

serca. Nie zaleca si´ równie˝ stosowania trazodonu u pacjentów z zawa∏em mi´Ênia sercowego

i w okresie wczesnej rekonwalescencji po zawale.

• Wp∏yw na funkcje seksualne

Dzi´ki w∏aÊciwoÊciom blokujàcym w stosunku do receptora α1, trazodon wykazuje korzystny

wp∏yw na funkcje seksualne, w szczególnoÊci zaburzenia wzwodu pochodzenia psychogennego. Nie-

mniej, w tym samym mechanizmie mo˝e powstawaç priapizm, czyli bolesna, nie ust´pujàca erekcja.

Jest to zjawisko bardzo rzadkie, wynikajàce z indywidualnych predyspozycji pacjenta. Wyst´puje

jako dzia∏anie niepo˝àdane podczas stosowania ró˝nych leków (oko∏o 70, w tym 10 LPD), w choro-

bach neurologicznych, uk∏adu krwiotwórczego lub najcz´Êciej samoistnie (50–70% wszystkich przy-

padków). Dla trazodonu ryzyko wystàpienia priapizmu waha si´ od 1 na 10.000 (165) do 1 na ok.

34.000 (okresowe raporty producenta) leczonych m´˝czyzn. Dla porównania incydenty priapizmu

w populacji ogólnej wyst´pujà z cz´stoÊcià ok. 1:66.000 m´˝czyzn (200). Ryzyko jego wystàpienia,

w przypadku trazodonu nie ma zwiàzku z wysokoÊcià stosowanych dawek.

Cz´sto zwiastunem priapizmu jest pojawianie si´ spontanicznych, przed∏u˝ajàcych si´ erekcji.

M´˝czyêni powinni byç uprzedzeni o mo˝liwoÊci wystàpienia takiego dzia∏ania oraz pouczeni

o koniecznoÊci przerwania leczenia i kontaktu z lekarzem. Zaprzestanie przyjmowania trazodonu

w tym okresie zwykle jest wystarczajàce, aby zapobiec rozwini´ciu si´ pe∏no objawowego priapizmu

(58). W przeciwnym razie konieczna jest konsultacja urologa.

• Wywo∏anie hipomanii

Jak przy wszystkich lekach przeciwdepresyjnych, tak i po trazodonie obserwo-

wano przypadki hipomanii zarówno w chorobie afektywnej jedno– i dwubiegu-

nowej (94). Niemniej nie ma wystarczajàcej iloÊci danych, ˝eby okreÊliç cz´stoÊç

wyst´powania manii w zwiàzku z leczeniem trazodonem lub innymi lekami prze-

ciwdepresyjnymi.

Uzale˝nienie i objawy abstynencyjne

W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzale˝nienia

od leku. Objawy abstynencyjne dla trazodonu sà praktycznie nieznane, jednak zalecane jest jego

ostro˝ne, stopniowe odstawianie.

Przedawkowanie

Najwa˝niejsze objawy przedawkowania trazodonu to: uczucie sennoÊci, utrata ÊwiadomoÊci,

nudnoÊci, wymioty, suchoÊç b∏on Êluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania, drgawki. Wskaênik

ÊmiertelnoÊci po celowym lub przypadkowym przedawkowaniu trazodonu jest minimalny i po-

równywalny z benzodiazepinami (95,96). ZejÊcia Êmiertelne sà bardzo rzadkie nawet przy du˝ym

przedawkowaniu i zawsze zwiàzane z polipragmazjà. Opisano pe∏ne wyzdrowienie bez nast´pstw po

spo˝yciu od 6 000 do 9 200 mg (97). Najwy˝sze opisane st´˝enia trazodonu w surowicy to 15–19

µg/ml. Dominujàcymi objawami w tych przypadkach by∏y zawroty g∏owy i ataksja (98). Przy przedaw-

kowaniu nale˝y jak najszybciej udzieliç choremu pomocy: we wczesnym okresie opró˝niç ˝o∏àdek

pacjenta (poprzez sprowokowanie wymiotów lub wykonanie p∏ukania) a nast´pnie zastosowaç lecze-

nie objawowe z uzupe∏nieniem p∏ynów ustrojowych. W razie koniecznoÊci stosowaç podtrzymanie

oddychania oraz monitorowaç prac´ serca i ciÊnienie. Wyzdrowienie jest zwykle szybkie i ca∏kowite

przy zastosowaniu typowych metod interwencyjnych. Nie jest znane specyfi czne antidotum.

Interakcje farmakologiczne

Interakcje farmakologiczne obejmujàce trazodon sà rzadkie i majà niewielkie znaczenie kliniczne.

W porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi trazodon ma ma∏à mo˝liwoÊç wchodzenia

w interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.

Tabela 9: Ryzyko interakcji niektórych leków przeciwdepresyjnych. Wg Richelsona (53), 1994.

Lek Ryzyko in

FARMAKOKINETYCZNYCH

terakcji

FARMAKODYNAMICZNYCH

Inh. MAO niskie Êmiertelne z SSRI

TLPD Êrednie Êrednie

maprotylina Êrednie Êrednie

trazodon niskie niskie

fl uoksetyna wysokie Êmiertelne z inhibitorami MAO

sertralina Êrednie/niskie Êmiertelne z inhibitorami MAO

paroksetyna wysokie Êmiertelne z inhibitorami MAO

wenlafaksyna niskie Êmiertelne z inhibitorami MAO

Podanie trazodonu równoczeÊnie z substancjami wp∏ywajàcymi depresyjnie na

OUN np. z alkoholem mo˝e spowodowaç dzia∏anie synergistyczne. U szczurów

obserwuje si´ wyd∏u˝enie czasu snu wywo∏anego barbituranami (1). Stosowanie

trazodonu w skojarzeniu z lekami z grupy benzodiazepin jest bezpieczne, nale˝y

jednak wziàç pod uwag´ wzmo˝enie dzia∏ania uspokajajàcego. Trazodon mo˝e

nasilaç dzia∏anie Êrodków zwiotczajàcych mi´Ênie szkieletowe oraz lotnych Êrodków znieczulajàcych.

Przeciwdzia∏a w∏aÊciwoÊciom hipotensyjnym klonidyny i α–metyldopy (99). Z drugiej strony tra-

zodon sam mo˝e wywo∏ywaç ortostatyczne spadki ciÊnienia szczególnie w po∏àczeniu z lekami

adrenolitycznymi takimi jak chlorpromazyna (100). Opisano mo˝liwe interakcje farmakokinetyczne

trazodonu z digoksynà (101) i fenytoinà (102) przebiegajàce ze wzrostem st´˝eƒ w surowicy tych

dwóch leków.

Trazodon ∏àczono z fenelzynà (nieodwracalny inhibitor MAO), fl uoksetynà oraz litem i nie

obserwowano dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Niemniej nie zaleca si´ jednoczesnego stosowania trazodonu

i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub stosowania trazodonu w ciàgu dwóch tygodni od

ich odstawienia. Nie zaleca si´ tak˝e podawania inhibitorów MAO w ciàgu tygodnia po odstawieniu

trazodonu. Niezmiernie rzadko (103,104) po∏àczenie trazodonu ze Êrodkami serotoninergicznymi

wywo∏uje zespó∏ serotoninowy (na który sk∏ada si´ l´k, niepokój, dr˝enie, poty i wzrost tempera-

tury).

Dobra tolerancja przy zwolnieniu wch∏aniania

Wzrost tolerancji osiàga si´ przez stosowanie postaci CR (formy o kontrolowanym uwalnianiu leku)

(136), w jednej dawce dobowej – wieczorem i przestrzeganie niskich dawek poczàtkowych, stopnio-

wo zwi´kszanych do dawek terapeutycznych. Preparat TRITTICO® wyst´puje w Polsce wy∏àcznie

w postaci CR.

Ârodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania

• Stosowanie u dzieci

Brak odpowiednich badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania trazodonu w postaci table-

tek o przed∏u˝onym uwalnianiu u pacjentów poni˝ej 18 lat.

• Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji

Kategoria bezpieczeƒstwa stosowania leku w cià˝y C.

Lek mo˝e byç stosowany w cià˝y jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyÊç dla matki

przewa˝a nad potencjalnym zagro˝eniem dla p∏odu (nie przeprowadzono odpowiednich badaƒ kli-

nicznych u kobiet ci´˝arnych).

Trazodon przenika w niewielkich iloÊciach do mleka i nie nale˝y stosowaç go u kobiet karmiàcych

piersià.

• Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi maszyn

Leki przeciwdepresyjne mogà zaburzaç sprawnoÊç psychofi zycznà niezb´dnà do wykonywania

czynnoÊci potencjalnie niebezpiecznych. Dlatego pacjent powinien byç poinformowany, ˝e lek mo˝e

zaburzaç zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi urzàdzeƒ mechanicznych.

DAWKOWANIE

TRITTICO® CR

Dawkowanie leku ustala si´ w zale˝noÊci od nasilenia choroby, masy cia∏a, wieku i ogólnego stanu

zdrowia pacjenta. Dzi´ki temu, ̋ e tabletki TRITTICO® CR (75 mg i 150 mg) sà trójdzielne, ∏atwe jest

dobranie indywidualnej dawki terapeutycznej.

Leczenie rozpoczyna si´ od ma∏ych dawek, stopniowo powi´kszanych wed∏ug poni˝szego schematu:

Dawka Obserwowane efekty 1-3 dzieƒ 50 mg wieczorem Poprawa jakoÊci snu (=1/3 tabletki)

4-6 dzieƒ 100 mg wieczorem Ust´powanie objawów l´kowych (=2/3 tabletki)

7-14 dzieƒ 150 mg wieczorem Ust´powanie objawów depresji (=1 tabletka)

od 15 dnia utrzymanie dawki lub podwy˝szenie do 300 mg (=2 tabl.)

Sugerowane dawkowanie 100 mg (=2/3 tabl.) ok. 16.00

+ 200 mg (=1 1/3 tabl.) wieczorem.

Najcz´stsze dawki docelowe w leczeniu depresji to 150–300 mg/dob´.

W ci´˝kich przypadkach w lecznictwie zamkni´tym mo˝na podawaç do 600 mg/dob´, w dwóch

dawkach podzielonych.

W leczeniu ambulatoryjnym nie nale˝y przekraczaç 400 mg/dob´.

U pacjentów geriatrycznych stosuje si´ ten same zasady i schemat dawkowania, ale dawki do dwóch

razy ni˝sze (w zale˝noÊci od indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji). Z tego powodu dost´pne sà

tabletki 75 mg. Maksymalna dawka dobowa dla pacjentów w wieku podesz∏ym to 300 mg.

W leczeniu zaburzeƒ erekcji w przebiegu depresji zaleca si´ stosowanie dawek 150–200 mg/dob´.

Leczenie depresji powinno trwaç przynajmniej pó∏ roku.

Podczas odstawiania leku nale˝y stopniowo zmniejszaç stosowanà dawk´.

Tabletki nale˝y po∏ykaç nie rozgryzajàc, popijajàc niewielkà iloÊcià p∏ynu.

Zaleca si´ przyjmowanie dawki dobowej jednorazowo wieczorem lub w 2 dawkach podzielonych:

jeÊli po˝àdany jest efekt sedacji w ciàgu dnia – rano i wieczorem, w przeciwnym razie – po po∏udniu

i wieczorem, przy czym wi´kszà cz´Êç dawki nale˝y przyjmowaç wieczorem.

BIBLIOGRAFIA

1. Silvestrini B, Cioli V, Burberi S et al.: Phar macological properties of AF 1161, a new psychotropic agent. Int J Neuropharmacol

7:587-599, 1968.

2. Silvestrini B: Trazodone - a new type of antidepressant: a discussion of pharmacologi cal data and their clinical implications.

In: Typical and Atypical Antidepressants: Mol ecular Mechanisms. Costa E, Racagni G (eds) Raven Press, New York, 327-340,

3. Burke MJ, Preskorn SEE: Short-term treatment of mood disorders with standard antidepressants. In: Bloom FE, Kupfer DJ

(eds) Psychopharmacology: The Fourth Genera tion of Progress. Raven Press. New York, 1053-1065, 1995.

4. Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E et al.: Tra zodone for antidepressant-associated in somnia. Am J Psychiatry 151: 1069-

1072, 1994.

5. Lance R, Albo M, Costabile RA et al.: Oral tra zodone as empirical therapy for erectile dys function: a retrospective review.

Urology 46:117, 1995.

6. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I et al.: Double-blind comparison of trazodone and haloperidol in the treatment of agitation in

patients with dementia. Am J Ger Psychiatry 5:60-69, 1997.

7. Ansseau M, De Roeck J: Trazodone in benzodiazepine dependence. J Clin Psychiatry 54:189-191, 1993.

8. Salazar-Grueso EF, Rosenberg RS, Roos RP: Sleep apnea in olivopontocerebellar de generation: treatment with trazodone. Ann

Neurol 23, 399-401, 1988.

9. Decina P, Mukherjee S, Bocola V et al.: Adjunctive trazodone in the treatment of negative symptoms of schizophrenia. Hosp

Com Psychiatry 45:1220-1223, 1994.

10. Hudson JI, Pope HG, Keck PE et al.: Treatment of bulimia nervosa with trazodone: short-term response and long-term follow-

up. Clin Neuropharmacol 12(sl):38-46, 1989.

11. Agnoli A, De Gregorio M, Dionisio A: Tra zodone, a review of clinical literature and personal experience. Psychopathology 17,

suppl. 2, 88-103, 1984.

12. Ventafridda V, Caraceni A, Saita L, Bonezzi C, De Conno F, Guarise G, Ramella G, Silvani V, Tamburini M, Toscani F:

Trazodone for deafferentation pain. Comparison with amitriptyline. Symposium on trazodone - Re cent advances in psychiatric

treatment, J. Gerlach, Psychopharmacology 95

13. Stahl SM: Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press, 1996.

14. Dubovsky SL et al.: Beyond specificity: effects of serotonin and serotonergic treatments on psychobiological dysfunction.

J Psychosom Res 1995 May; 39(4):429-44.

15. Marek GJ, McDougle CJ, Price LH et al.: A comparison of trazodone and fluoxetine: im plications for a serotonergic mechanism

of antidepressant action. Psychopharmacology 109:2-11,1992.

16. Sharpley AL, Cowen PJ: Effect of pharmacologic treatments on the sleep of depressed patients. Biol Psychiatry 37:645-652,

17. Scher M, Krieger JN, Juergens S: Trazodone and priapism. Am J Psychiatry 140:1362-1363, 1983.

18. Smith TM, Suckow RF: Trazodone and m-chlorophenylpiperazine: concentration in brain and receptor activity in regions in the

brain associated with anxiety. Neuropharmacology 24:1067-1071, 1985.

19. Gershon S: Comparative side effects profile of trazodone and impramine: special refer ence to the geriatric population.

Psychopathology 17(s2):39-50, 1984.

20. Branconnier RJ, Cole JO: Effects of acute ad ministration of trazodone and amitriptyline on cognition, cardiovascular function

and salivation in the normal geriatric subject. J Clin Psychopharmacology 1:82-88, 1981.

21. Garattini S, De Gaetano G, Samanin R et al.: Effects of trazodone on serotonin in the brain and platelets of the rat. Biochem

Pharmacol 25:13-16, 1976.

22. Stefanini E, Fadda F, Medda L et al.: Se lective inhibition of serotonin uptake by trazodone, a new antidepressant agent. LifeSci

18:1459-1466, 1976.

23. Frazer A: Pharmacology of antidepressants. J Clin Psychopharmacology 17(2s):2-18, 1997.

24. Maes M, Westenberg H, Vandoolaeghe E et al.: Effects of trazodone and fluoxetine in the treatment of major depression:

thera peutic pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions through formation of m-chlorophenylpiperazine. J Clin

Psychopharmacology 17:358-364, 1997.

25. Blier P, de Montigny C, Chaput Y: Modifica tions of the serotonin system by antidepressant treatments: implications for the

therapeutic response in major depression. J Clin Psychopharmacology 7(2s):24-35, 1987.

26. Palazzo G: Chemistry of trazodone. Cur Ther Res 15:745-748, 1973.

27. Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ et al.: Neurotransmitter receptor and transporter bind ing profile of antidepressants and their

metabolite. J Pharmacol Exp Ther 283:1305-1322, 1997.

28. Leysen JE, De Chaffoy, De Courcelles D, De Clerk F et al.: Serotonin-S2 receptor bind ing sites and functional correlates.

Neuropharmacology 23:1493-1501, 1984.

29. Clements-]ewery S, Robson PA, Chidley EJ: Biochemical investigation into the mode of action of trazodone. Neuropharmacology

19:1165-1173,1980.

30. Friedman E, Cooper TB, DallobA: Effects of chronic antidepressant treatments on sero tonin receptor activity in mice. EurJ

Pharmacol 86:69-76, 1983.

31. Sulser F: Mode of action of antidepressant drugs. J Clin Psychiatry 44:14-20, 1983.

32. Riblet EA, Taylor DP: Pharmacology and neurochemistry of trazodone. J Clin Psy chopharmacology l(s): 17-22, 1981.

33. Montgomery I, Oswald I, Morgan K et al.: Tra zodone enhances sleep in subjective qual ity but not in

objective duration. Br J Clin Pharmacol 16:139-144, 1983.

34. Mouret J, Lemoine P, Minuit MP, Benkelfat C, Renardet M: Effects of trazodone on the sleep of

depressed subjects - A polygraphic study. Symposium on trazodone - Recent advances in psychiatric

treatment, Gerlach J Psychopharmacology 95 (suppl.), S37-S43, 1988.

35. Scharf MB, Sachais BA: Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of tra zodone in depres-

sed insomniac patients. J Clin Psychiatry 51/9 (Suppl.), 13-17, 1990.

36. Van Bemmel AL, Havermans RG, van Diest R: Effects of trazodone on EEC sleep and clinical state in major depression. Psy-

chopharmacology 107:569-574, 1992.

37. Ware JC, Pittard JT: Increased deep sleep af ter trazodone use: a double blind placebo-controlled study in healthy adults.; J Clin

Psy chiatry 51 (s) 18-22, 1990.

38. Yamadera H, Nakamura S, Suzuki H et al.: Ef fects of trazodone hydrochloride and imipramine on polysomnography in healthy

subjects. Psychiatry Clin Neurosci 52:439-443, 1998.

39. Jacobsen FM: Low-dose trazodone as a hyp notic in patients treated with MAOI’s and other psychotropics: a pilot study. J Clin

Psychiatry 51:298-302, 1990.

40. Nierenberg AA, Keck PE Jr: Management of monoamine oxidase inhibitor-associated insomnia with trazodone. J Clin Psy-

chopharmacology 9:42-45, 1989.

41. Aydin S, Obadas O, Ercan M et al.: Efficacy of testosterone, trazodone and hypnotic sug gestion in the treatment of non-organic

male sexual dysfunction. Br J Urol 77:256, 1996.

42. Montorsi F, Strambi EF, Guazzoni G et al.: Ef fect of yohimbine-trazodone on psychogenic impotence: a randomized a double-

blind, placebo controlled trial. Urology 44:732, 1995.

43. Al-Yassiri MM, Ankier SI, Bridges PK: Tra zodone: a new antidepressant. Life Sci 28, 2449-2458, 1981.

44. Carney PA, Healy D, Leonard BE: A double-blind study to compare trazodone with amitriptyline in depressed patients.

The role of trazodone in antidepressant therapy: safety and clinical efficacy. Psychapathology 17, suppl. 2, 37-38, 1984.

45. Ather SA, Ankier SI, Middleton RSW: A double-blind evaluation of trazodone in the treatment of depression in the elderly.

Br J Clin Pract 39 / 5, 192-199, 1985.

46. Ivanets NN, IgoninAE, Savchenko LM: Tra zodone in chronic alcoholism. In: Depres sion and the role of trazodone in antide-

pressant therapy, 105-108, 1978, G. Morozov, J. Saarma, B. Silvestrini, Edizioni Luigi Pozzi.

47. Santos O, Rodrigues AM: O emprego de tra zodone no tratamento auxiliar de pacientes farmaco-dependentes e alcoolatras.

Folha Med 75, 597-602, 1977.

48. Janiri 1, Hadjichristos A, Buonanno R et al.: Ad juvant trazodone in the treatment of alcoholism: an open study. Alcohol

Alcoholism 33:362-365, 1998.

49. Rickels K, Schweizer E, Garcia Espana F et al.: Trazodone and valproate in patients dis continuing long term benzodiazepine

ther apy: effects on withdrawal symptoms and ta per outcome. Psychopharmacology 141:1-5, 1999.

50. Hayashi T, Yokota N, Takahashi T et al.: Ben efits of trazodone and mianserin for patients with late life chronic schizophrenia

and tar dive dyskinesia: an add-on, double blind, placebo controlled study. Int Clin Psychopharmacol 12:199-205, 1997.

51. Singh AN, Saxena B, Nelson HE: A controlled study of trazodone in chronic schizophrenic patients with pronounced depres-

sive symp tomatology. Cur Ther Research 23:485-499, 1978.

52. Loeb C, Roccatagliata G: Clinical evaluation of the effect of trazodone on involuntary movements. In: Depression and the role

of trazodone in antidepressant therapy, 124-130, 1978, G. Morozov, J. Saarma, B. Silvestrini, Edizioni Luigi Pozzi.

53. Richelson E: Pharmacology of antidepressants characteristics of the ideal drug. Mayo Clin Proc 69: 1069-1081, 1994.

54. Fimiani C, Mundo P: Trittico nelle discinesie tardive da neurolettici. Convivia Med. 3, 186-190, 1982.

55. Papini M, Martinetti MG, Pasquinelli A, Milani Comparetti A, Gidoni EA, Fantini ME: Primi risultati di una ricerca sull’uso del

trazodone nel trattamento delle discinesie. Riv Neurobiol 27, 591-596, 1981.

56. Rubino R, Provera P, Gilardengo P, Penza MT: Il trazodone nei movimenti involontari patologici. Riv Neurol 54, 52-73, 1984.

57. Gerner RH: Geriatric depression and treat ment with trazodone. Psychopathology 20(sl):82-91, 1987.

58. Lader M: Recent experience with trazodone. Psychopathology 20(sl):39-47, 1987.

59. Schatzberg AF: Trazodone: a 5-year review of antidepressant efficacy. Psychopathology 20(sl):48-56, 1987.

60. Mann J, Georgotas A, Newton R, Gershon S: A controlled study of Trazodone, Imipramine, and Placebo in outpatients with

endogenous depression. J ClinPsychopharmacol 1, 75-80, 1981.

61. Bennie EH, Khan MC, Tyrer SP, Siddiqui U, Ankier SI: Comparison of trazodone and mi anserin in depressive illness. Current

Med ical Research and Opinion 9/4, 253-258, 1984.

62. Scardigli G, Jans G: Comparative double-blind study on efficacy and side-effects of tra zodone, nomifensine, mianserin in elderly-

patients. Adv Biochem Psychopharmacol. 32, 229-236, 1982.

63. Altamura AC, Mauri MC, Rudas N et al.: Clin ical activity and tolerability of trazodone, mianserin and amitriptyline in elderly

subjects with major depression: a controlled multicenter trial. Clin Neuropharmacol 12(sl):25-33, 1989.

64. Beaumont G, Gringras M, Ankier SI: Tra zodone and mianserin in general practice. The role of trazodone in antidepressant

ther apy: safety and clinical efficacy. Psychopatology 17, suppl. 2, 24-29, 1984.

65. Blacker R, Shanks NJ, Chapman N et al.: The drug treatment of depression in general prac tice: a comparison of nocte admi-

nistration of trazodone with mianserin, dothiepin and amitriptyline. Psychopharmacology 95(s): 18-24, 1988.

66. Aprile F, Dionisio A, De Gregorio M: Etoperidone, maprotiline and trazodone for the ther apy of severe depressive conditions

requir ing hospital admission - A standard con trolled study - Acta Ther 9, 353-366, 1983.

67. Robinson DS, Corcella J, Feighner JP, Pohl R, Kelwala S, Mann JJ, Chien CP, Gerner RH: A comparison of trazodone, amoxa-

pine and maprotiline in the treatment of endogenous depression: results of a multicenter study. Curr. Ther. Res. 35, 549-560,

68. Perry PP, Garvey MJ, Kelly MW et al.: A com parative trial of fluoxetine versus trazodone in outpatients wit major depression.

J Clin Psychiatry 50:290-294, 1989.

69. Weisler RH, Johnston JA, Lineberry CG et al.: Comparison of bupropion and tra zodone for the

treatment of major depres sion. J Clin Psychopharmacology 14:170-179, 1994.

70. Beasley CM, Dornseif BE, Pultz JA et al.: Fluoxetine versus trazodone: efficacy and ac tivating sedating

effects. J Clin Psychiatry 52:294-299,1991.

71. Debus JR, Rush A, Himmel C et al.: Fluoxetine versus trazodone in the treatment of out patients with

major depression. J Clin Psy chiatry 49:422-426, 1988.

72. Tsutsui S: A clinical evaluation of sertraline hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor

in the treatment of depression and depressive state; A double-blind, group com parison study of sertraline HC1 vs. trazodone

HC1. Jpn J Neuropsychopharmacol 19, 549-568, 1997.

73. Namiki M et al.: A clinical phase III Study of SME3110 (Fluvoxamine Maleate) in De pressed Patients at the Department of

Internal Medicine. A Double-blind, Compar ative Study with Trazodone Hydrochloride. Rinsho Iyaku (Journal of Clinical Ther-

apeutics and Medicines) vol.12, no.4, pp. 651-677, 1996.

74. Cunningham EA, Borison RE, Carman JS et al.: A comparison of venlafaxine, trazodone and placebo in major depression. J Clin

Psy chopharmacology 14:99-106, 1994.

75. Cusack B, Nelson A, Richelson E: Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds.

76. Fabre LF, Feighner JP: Long-term therapy for depression with trazodone. J Clin Psychia try 44, 17-21, 1983.

77. Wheatley D: Evaluation of trazodone in the treatment of anxiety. Curr Ther Res 20:74-83, 1976.

78. Moon CA, Chapman JP, Healey JC, Hannington JA: The treatment of mixed affective disorders in general practice: a compari-

son of trazodone and dothiepin. Curr Med Res Opin; 12(1):34-42, 1990.

79. Rickels K, Downing R, Schweizer E et al.: An tidepressants for the treatment of general ized anxiety disorder: a placebo con-

trolled comparison with imipramine, trazodone and diazepam. Arch Gen Psychiatry 50:884-895, 1993.

80. Fabre LF Jr: United States Experience and Perspective with Trazodone. Clinical Neuropharmacology Vol. 12, Suppl. 1, pp. S11-

S17, 1989.

81. Gunnella G: Trazodone’s effects on patients with partial or total ventilatory insufficien cy. Mod Probl Pharmacopsychiatry 9:

167-172,1974.

82. Patten SB et al.: The comparative efficacy of trazodone and imipramine in the treatment of depression. Can Med Assoc J

146(7):1179-1182, 1992.

83. Rush CR, Madakasira S, Haves Ca et al.: Tra zodone and triazolam: acute subject-rated and performance-impairing effects in

healthy volunteers. Psychopharmacology 131:9-18, 1997.

84. Fudge JL, Perry PJ, Garvey MJ, Kelly MW: A comparison of the effect of fluoxetine and trazodone on the cognitive functioning

of de pressed outpatients. J Affective Disorders 18, 275-280, 1990.

85. Kent JM, Coplan JD, Gorman JM: Clinical utility of the selective serotonin reuptake inhibitors in the spectrum of anxiety. Biol

Psychiatry 44:812– 824, 1998.

86. Rush CR, Baker RW, Wrigth K: Acute be havioral effects and abuse potential of tra zodone, zolpidem and triazolam in hu mans.

87. Sakulsripong M, Curran HV, Lader M: Does tolerance develop to the sedative and amnestic effects of antidepressants. Eur J

Phychopharmacol 40:43-48, 1991.

88. Glassman AH: The new antidepressant drugs and their cardiovascular effects. Psychopharmacol Bull 2:72-79, 1984.

89. Hayes RL, Gerner RH, Fairbanks L et al.: EGG findings in geriatric depressives given trazodone, placebo or imipramine. J Clin

Psychiatry 44:180-183, 1983.

90. Himmelhoch JM, Schechtman K, Auchenback R: The role of trazodone in the treatment of depressed cardiac patients.

Psychopathology 17, suppl. 2, 51-63, 1984.

91. Van der Merwe TJ, Silverstone T, Ankier SI: Electrophysiological and haemodynamic changes with trazodone, amitriptyline and

placebo in depressed outpatients. Curr Med Res Opin 9:339-352, 1984.

92. Janowski D, Curtis G, Zisook S et al.: Ven tricular arrhythmias possibly aggravated by trazodone. Am J Psychiatry 140:796-797,

93. Pisani F et al.: Effects of Psychotropic Drugs on Seizure Threshold Drug Safety 25(2):91-110, 2002.

94. Warren M, Bick PA: Two case reports of trazodone-induced mania. Am J Psychiatry 141,1103-1104,1984.

95. De Jonghe F, Swinkles JA: The safety of antidepressants. Drugs 43(s2):40-47. 1992.

96. Crome P: The toxicity of drugs used for sui cide. Acta Psychiat Scand 371(s):33-37, 1993.

97. Ayd FJ: Which antidepressant to choose - part II. The overdose factor. Psychiatr Ann 14:212-214, 1984.

98. Hayes PE, Kristoff CA: Adverse reactions to five new antidepressants. Clin Pharm 5:471-480, 1986.

99. Van Zweiten PA: Inhibition of the central hypotensive effects of clonidine by trazodone, a novel antidepressant. Pharmacology

15:331-336, 1977.

100. Asayesh K: Combination of trazodone and phenothiazines: a possible additive hypotensive effect. Can J Psychiatry 31:857,

101. Rauch PK, Jenike MA: Digoxin toxicity pos sibly precipitated by trazodone. Psychosomatics 25, 334-335, 1984.

102. Dorn JM: A case of phenytoin toxicity possi bly precipitated by trazodone. J Clin Psychiatry 47:89-90, 1986.

103. Nisijima K: A case of serotonin syndrome in duced by concomitant treatment with low dose trazodone and amitriptyline and

lithi um. Int Clin Psychopharmacol 11:289-290, 1996.

104. Reeves RR, Bullen JA: Serotonin syndrome produced by paroxetine and low-dose tra zodone. Psychosomatics 36:159-160,

105. Feighner JP: Trazodone, a triazolopyridine derivative, in primary depressive disorder. J Clin Psychiatry, 41(7):250-255, 1980.

106. Goldberg HL, Finnerty RJ: Trazodone in the treatment of neurotic depression. J Clin Psychiatry, 41(12Pt 1):430-434, 1980.

107. Thase MA and Rush AJ: Treatment - Resistant Depression - The Fourth Generation of Progress. Bloom & Kupfer, Raven Press,

New York, 1081, 1995.

108. Phillips KA: The assessment and treatment of refractory depression. J Clin Psychitary, 55, (2) suppl.,

20-26, 1994.

109. Richards HH et al.: A Double-Blind Study of Trazodone and Mianserin in the Treatment of

Depression in General Practise. The Journal of International Medical Research, 10(3), 147-156,

110. Caccia S, Fong MH, Garattini S et al.: Plas ma concentration of trazodone and m-chlorophenylpipe-

razine in man after single dose of trazodone. J Pharm Pharmacol 34:605-606, 1982.

111. Greenblatt DJ, Friedman H, Burstein ES et al.: Trazodone kinetics: effect of age, gender and obesity. J Clin Pharmacol Ther,

42:193-200, 1987.

112. Rotzinger S, Fang J, Baker GB: Trazodone is metabolised to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources. Drug

Met Dis 26:572-575, 1998.

113. Nilsen OG, Dale O: Single dose pharmacokinetics of trazodone in healthy subjects. Pharmacol Toxicol 71:150-153, 1992.

114. Haria M, Fitton A, McTavish D: Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic

potential in other disorders. Drugs Aging, 4:331-355, 1994.

115. Lawlor BA, Radcliffe J et al.: Plasma levels of m-chlorophenylpiperazine following single oral dose administration of m-chloro-

phenylpiperazine and trazodone in human volunteers. Biol Psychiatry, 41(6):756-757, 1997.

116. Mihara K et al.: Relationship between plasma concentrations of trazodone and its active metabolite, m-chlorophenylpiperazine,

and its clinical effect in depressed patients. Ther Drug Monit, 24(4):563-566, 2002.

117. El-Awar M, Freedman M, Seeman P: Response of tardive dyskinesia and L-Dopa-induced dyskinesia to antidepressants. Can J

Neurol Sci 14:629-631, 1987.

118. Bayer AJ et al.: A comparative study of conventional and controlled-release formulations of Trazodone in elderly depressed

patients. Clin Neuropharmacology Vol 12, suppl 1, 1989.

119. Kim SW: Trazodone in the treatment of ob sessive-compulsive disorder: a case report. J Clin Psychopharmacology 7:278-279,

120. Al-Yassiri MM et al.: A double blind comparison of the effi cacy and safety of trazodone and imipramine in endogenous

depression. Journal of Affective Disorders 5(4):333-40, 1983.

121. Lydiard RB: Obsessive-compulsive disorder successfully treated with trazodone. Psychosomatics 27:858-859, 1986.

122. Prasad AJ: Obsessive-compulsive disorder and trazodone. Am ] Psychiatry 141:612-613, 1984.

123. Thase ME: Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. The Journal of Clinical Psychiatry 60 Suppl 17:

28-31; discussion 46-8, 1999.

124. Nierenberg AA et al.: Possible trazodone potentiation of fl uoxetine: a case series. The Journal of Clinical Psychiatry 53(3):83-5,

125. Katkov YA et al.: Antidepressants suppress bulbectomy-induced augmentation of voluntary alcohol consumption in C57B1/6j

but not in DBA/2j mice. Physiology & Behavior 56(3):501-9, 1994.

126. Roccatagliata G et al.: Alcohol withdrawal syndrome: treatment with trazodone. International Pharmacopsychiatry 15(2):105-

10, 1980.

127. Feighner JP et al.: Maintenance Antidepressant Therapy: A Double–Blind Comparison of Trazodone and Imipramine. J Clin

Psychopharmacol 1(6,Suppl):35-38S, 1981.

128. Casacalenda N et al.: Pharmacologic treatments effective in both generalized anxiety disorder and major depressive disorder:

clinical and theoretical implications. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie 43(7):722-30, 1998.

129. Mavissakalian M et al.: Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. The American Journal

of Psychiatry 144(6):785-7, 1987.

130. Silvestrini B: The paradoxical stress response: a possible common basis for depression and other conditions. The Journal of

Clinical Psychiatry 51 Suppl:6-8, 1990.

131. Singareddy RK et al.: Sleep in posttraumatic stress disorder. Annals of Clinical Psychiatry: Offi cial Journal of the American

Academy of Clinical Psychiatrists 14(3):183-90, 2002.

132. De Wit S et al.: Effi cacy and safety of trazodone versus clorazepate in the treatment of HIV-positive subjects with adjustment

disorders: a pilot study. The Journal of International Medical Research 27(5):223-32, 1999.

133. Razavi D et al.: Comparative study of the effi cacy and safety of trazodone versus clorazepate in the treatment of adjustment

disorders in cancer patients: a pilot study. The Journal of International Medical Research 27(6):264-72, 1999.

134. Jackson CW et al.: Pharmacologic management of obsessive-compulsive disorder. Southern Medical Journal 87(3):310-21,

135. Baxter LR et al.: Trazodone treatment response in obsessive-compulsive disorder correlated with shifts in glucose metabolism

in the caudate nuclei. Psychopathology 20 Suppl 1:114-22, 1987.

136. Monteleone P, Delrio G: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a con trolled release formulation of trazo-

done versus the conventional formulation in healthy volunteers. Ital J Neurol Sci 14:443-449, 1993.

137. Mungavin JM, Ankier SI: Comparison of two dosage regimens of trazodone in the treatment of depression. Clin Trials J 20:

181-188, 1983.

138. Klieser E et al.: Experimental examination of trazodone. Clinical Neuropharmacology 12 Suppl 1:S18-24, 1989.

139. Oberndorfer S, Saletu-Zyhlarz G and Saletu B: Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on objective and subjective

sleep quality. Neuropsychobiology 42(2):69-81, 2000.

140. Ware JC, Rose FV and McBrayer RH: The acute effects of nefazodone, trazodone and buspirone on sleep and sleep-related

penile tumescence in normal subjects. Sleep 17(6):544-50, 1994.

141. Moon CA and Davey A: The effi cacy and residual effects of trazodone (150 mg nocte) and mianserin in the treatment of

depressed general practice patients. Psychopharmacology 95 Suppl:S7-13, 1988.

142. Saletu-Zyhlarz GM et al.: Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric comparison with normal controls

and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology 44(3):139-49, 2001.

143. Saletu-Zyhlarz GM et al.: Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep

and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Progress in Neuro-

Psychopharmacology & Biological Psychiatry 26(2): 249-60, 2002.

144. Jones D et al.: Sleep and depression. Psychopathology 20 Suppl 1:20-31, 1987.

145. Parrino L et al.: Clinical and polysomnographic effects of trazodone CR in chronic insomnia

associated with dysthymia. Psychopharmacology 116(4): 389-95, 1994.

146. Davey A: A comparison of two oral dosage regimens of 150 mg trazodone in the treatment of

depression in general practice. Psychopharmacology 95 Suppl: S25-30, 1988.

147. Wheatley D: Trazodone: alternative dose regimens and sleep. Pharmatherapeutica 3(9): 607-12, 1984.

148. Zajecka JM: Clinical issues in long-term treatment with antidepressants. The Journal of Clinical Psychiatry 61 Suppl 2:20-5,

149. Petrovic M et al.: A programme for short-term withdrawal from benzodiazepines in geriatric hospital inpatients: success rate

and effect on subjective sleep quality. International Journal of Geriatric Psychiatry 14(9):754-60, 1999.

150. Brooks D et al.: Trazodone: a comparison of single nighttime and divided daily dosage regimens. Psychopharmacology 84:1-4,

151. Warner MD, Dorn MR and Peabody CA: Survey on the usefulness of trazodone in patients with PTSD with insomnia or

nightmares. Pharmacopsychiatry 34(4):128-31, 2001.

152. Hertzberg MA et al.: Trial of trazodone for posttraumatic stress disorder using a multiple baseline group design. Journal of

Clinical Psychopharmacology 16(4):294-8, 1996.

153. Fedoroff JP and Robinson RG: Tricyclic antidepressants in the treatment of poststroke depression. The Journal of Clinical

Psychiatry 50 Suppl:18-23; discussion 24-6, 1989.

154. Sandyk R: Effi cacy of trazodone in narcolepsy. European Neurology 24(5):335-7, 1985.

155. Balon R: Sleep terror disorder and insomnia treated with trazodone: a case report. Annals of Clinical Psychiatry: Offi cial Journal

of the American Academy of Clinical Psychiatrists 6(3):161-3, 1994.

156. Sateia MJ et al.: Evaluation of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 23(2):243-308, 2000.

157. Muratorio A et al.: Polygraphic study of the all-night sleep pattern in neurotic and depressed patients treated with trazodone.

Mod Probl Pharmacopsychiatry 9:182-189,1974.

158. Feldman HA et al.: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. The

Journal of Urology 151(1): 54-61, 1994.

159. Akiskal HS: Mood disorders: clinical features, in Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, BJ Sadock and VA

Sadock, Editors. 2000, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.

160. Rosen RC, Lane RM and Menza M: Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. Journal of Clinical Psychopharmacology

19(1):67-85, 1999.

161. Vitezic D, Pelcic JM: Erectile dysfunction: oral pharmacotherapy options. International Journal of Clinical Pharmacology and

Therapeutics 40(9):393-403, 2002.

162. Becker AJ et al.: Pharmakologische Therapie der erektilen Dysfunktion. Der Urologe. Ausg. A, 37(5):503-8, 1998.

163. Krege S et al.: Affinity of trazodone for human penile α1- and α2- adrenoceptors. Bju International 85(7):959-61, 2000.

164. Maura G et al.: Serotonin inhibition of the NMDA receptor/nitric oxide/cyclic GMP pathway in human neocortex slices: invo-

lvement of 5-HT(2C) and 5-HT(1A) receptors. British Journal of Pharmacology 130(8):1853-8, 2000.

165. Warner MD et al.: Trazodone and priapism. The Journal of Clinical Psychiatry 48(6):244-5, 1987.

166. Azadzoi KM et al.: Effects of intracavernosal trazodone hydrochloride: animal and human studies. The Journal of Urology

144(5):1277-82, 1990.

167. Kurt U et al.: The efficacy of anti-serotoninergic agents in the treatment of erectile dysfunction. The Journal of Urology 152(2

Pt 1):407-9, 1994.

168. Michael A, O’Donnell EA: Fluoxetine-induced sexual dysfunction reversed by trazodone. Canadian Journal of Psychiatry. Revue

Canadienne de Psychiatrie 45(9):847-8, 2000.

169. Chiang PH et al.: The role of trazodone in the treatment of erectile dysfunction. Kaohsiung J Med Sci 10:287-294, 1994.

170. Tordjman G: Treatment of inhibition of sexual desire in woman by trazodone. Contraception fertilite sexualite Vol.14:935-939,

171. Regier DA et al.: One-month prevalence of mental disorders in the United States. Based on five Epidemiologic Catchment

Area sites. Archives of General Psychiatry 45(11):977-86, 1988.

172. Alexopoulos GS: Psychiatric disorders of late life: mood disorders, in Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of

Psychiatry, BJ Sadock and VA Sadock, Editors. 2000, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.

173. Mukherjee PK, Davey A: Differential dosing of trazodone in elderly depressed patients: a study to investigate optimal dosing.

The Journal of International Medical Research 14(5):279-84, 1986.

174. Gerner R et al.: Treatment of geriatric depression with trazodone, imipramine and placebo. A double-blind study. J Clin

Psychiatry 41:216-220, 1980.

175. Flint AJ: Choosing appropriate antidepressant therapy in the elderly. A risk-benefit assessment of available agents. Drugs &

Aging 13(4):269-80, 1998.

176. Simpson DM, Foster D: Improvement in organically disturbed behavior with trazodone treatment. The Journal of Clinical

Psychiatry 47(4):191-3, 1986.

177. Thapa PB et al.: Antidepressants and the risk of falls among nursing home residents: a comparison study of tricyclics antide-

pressants with SSRI and Trazodone. The New England Journal of Medicine 13 Vol.339:875-882, 1998.

178. Falk WE et al.: Fluoxetine versus trazodone in depressed geriatric patients. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology

2:208-214, 1989.

179. Bayer AJ, Pathy MS, Ankier SI: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of trazodone in the elderly. British

Journal of Clinical Pharmacology 16(4):371-6, 1983.

180. Richelson E: Pharmacology of antidepressants in use in the United States. The Journal of Clinical

Psychiatry 43: 4-11, 1982.

181. Gershon S, Newton R: Lack of anticholinergic side effects with a new antidepressant - trazodone.

The Journal of Clinical Psychiatry 41:100-104, 1980.

182. Gershon S, Newton R et al.: Evaluation of trazodone in the treatment of endogenous depression.

Results of a multicenter double-blind study. Journal of Clinical Psychopharmacology 1/6:39s-44s,

183. Newton R: The side effect profile of trazodone in comparison to an active control and placebo. Journal of Clinical

Psychopharmacology 1/6:89s-93s, 1981.

184. Moskowitz H et al.: Cognitive performance in geriatric subjects after acute treatment with antidepressants. Neuropsychobiology

15,suppl.1:38-43, 1986.

185. Henry JA, Ali CJ: Trazodone overdosage: experience from a poisons information service. Hum. Toxicol. 2:353-356, 1983.

186. Henry JA, Ali CJ: Acute trazodone poisoning: clinical signs in plasma concentrations. Psychopathology 17,suppl.2:77-81, 1984.

187. Lesar T et al.: Trazodone overdosage. Ann. Emerg. Med. 12:221-223, 1983.

188. Lippman S et al.: A trazodone overdose. Am J Psychiat 139: 1373, 1982.

189. Hassan E et al.: Toxicity and elimination of trazodone after overdosage. Clin Pharmacol 4:97-100, 1985.

190. Klein DF, Fink M: Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am J Psychiatry 119:432-438, 1962.

191. Friedman MJ: Current and future drug treatment for posttraumatic stress disorder patients. Psychiatric Annals 28:462-468,

192. Charney DS et al.: Drug treatment of panic disorder: The comparative efficacy of imipramine, alprazolam and trazodone. J Clin

Psychiatry 47:580-586, 1986.

193. Gale C: „Clinical Review”.Extracts from Clinical Evidence: Anxiety Disorder. BMJ 321:1204-1207, 2000.

194. Kapczinski F et al.: The use of antidepressants for generalized anxiety disorder (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,

Issue 2, 2002.

195. Pigott TA et al.: A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin

Psychopharmacology 12(3):156-162, 1992.

196. Liebowitz NR, El-Mallakh RS: Trazodone for the treatment of anxiety symptoms in substance abusers. J Clin Psychopharmacol

9:449-451, 1989.

197. Lebert F et al.: Behavioral Effecs of Trazadone in Alzheimer’s Disease. J Clin Psychiatry 55:536-538, 1994.

198. Puzantian T, Stimmel G: Review of Psychotropic Drugs. CNS News Special Edition. December 2002.

199. Montejo AL et al.: Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of

1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. Journal of Clinical Psy-

chiatry 62 Suppl 3: 10-21, 2001.

200. Eland IA et al.: Incidence of priapism in the general population. Urology 57:970-972, 2001.

CHARAKTERYSTYKA

PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA HANDLOWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TRITTICO® CR

2. SK¸AD JAKOÂCIOWY I ILOÂCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ

Jedna tabletka o przed∏u˝onym uwalnianiu zawiera:

Trazodoni hydrochloridum (chlorowodorek trazodonu) 75 mg lub 150 mg.

3. POSTAå FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przed∏u˝onym uwalnianiu

4. SZCZEGÓ¸OWE DANE KLINICZNE

4.1.Wskazania

Stany depresyjne o ró˝nej etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Tabletki preparatu Trittico® CR sà podzielne na trzy cz´Êci, co u∏atwia indywidualne dobranie dawki leku w zale˝noÊci od nasilenia

choroby, masy cia∏a, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.

Zwykle podaje si´ 150 do 300 mg/ dob´ w jednej lub dwóch dawkach podzielonych.

W ci´˝kich przypadkach podaje si´ 300 do 600 mg/ dob´ w dwóch dawkach podzielonych, natomiast w l˝ejszych wystarcza podawa-

nie leku raz na dob´, wieczorem, w dawce 75 do150 mg.

Zaleca si´ rozpoczàç leczenie od podania wieczornej dawki. W razie potrzeby dawk´ leku mo˝na stopniowo zwi´kszaç. Lek nale˝y

przyjmowaç po posi∏ku a leczenie powinno trwaç co najmniej miesiàc.

Pacjentom w podesz∏ym wieku nale˝y podawaç mniejsze dawki, w zale˝noÊci od indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji. Zaleca si´

w tych przypadkach rozpoczynaç leczenie od najmniejszych dawek leku.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwra˝liwoÊç na substancj´ czynnà lub inne sk∏adniki preparatu.

4.4. Ostrze˝enia i Êrodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania

Nie zaleca si´ stosowania trazodonu u pacjentów z zawa∏em mi´Ênia sercowego i w okresie wczesnej rekonwalescencji po zawale.

Nale˝y zachowaç ostro˝noÊç stosujàc preparat u pacjentów z chorobami serca, w szczególnoÊci z: zaburzeniami przewodnictwa,

blokiem przedsionkowo–komorowym ka˝dego stopnia i po przebytym zawale mi´Ênia sercowego.

Ostro˝noÊç równie˝ nale˝y zachowaç stosujàc lek u pacjentów z chorobami wàtroby i nerek.

Wystàpienie bolesnego, d∏ugotrwa∏ego i nieprawid∏owego wzwodu pràcia (priapizm) jest wskazaniem do natychmiastowego odsta-

wienia leku.

W zwiàzku z dzia∏aniem α–adrenolitycznym, trazodon mo˝e zmniejszaç obwodowy opór naczyniowy, a u osób szczególnie wra˝liwych

mo˝e spowodowaç wystàpienie hipotonii i ortostatycznych spadków ciÊnienia t´tniczego. Dlatego te˝, u pacjentów leczonych z po-

wodu nadciÊnienia t´tniczego, nale˝y w czasie stosowania trazodonu odpowiednio zmniejszyç dawki leków hipotensyjnych.

W przypadku pojawienia si´, w trakcie leczenia trazodonem, goràczki, bólu gard∏a lub innych objawów infekcji, nale˝y skontrolowaç

iloÊç leukocytów we krwi obwodowej ze wzgl´du na mo˝liwoÊç wystàpienia leukopenii.

Stosowanie u dzieci.

Brak odpowiednich badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania trazodonu w postaci tabletek o przed∏u˝onym uwalnianiu

u pacjentów poni˝ej 18 lat.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Trazodon mo˝e nasilaç dzia∏anie Êrodków zwiotczajàcych mi´Ênie szkieletowe oraz lotnych Êrodków znieczulajàcych.

Trazodon podawany jednoczeÊnie z pochodnymi fenotiazyny mo˝e powodowaç nasilenie dzia∏ania hipotensyjnego. Jednoczesne sto-

sowanie trazodonu wraz z guanetydynà, prazosynà, hydralazynà lub pochodnymi fenotiazyny zwi´ksza ryzyko wystàpienia zaburzeƒ

erekcji.

Istniejà doniesienia o zwi´kszeniu st´˝enia digoksyny i fenytoiny w surowicy krwi u pacjentów otrzymujàcych równoczeÊnie trazodon.

Trazodon mo˝e nasilaç dzia∏anie alkoholu, barbituranów oraz innych leków dzia∏ajàcych hamujàco na OUN.

Nie zaleca si´ jednoczesnego stosowania trazodonu i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub stosowania trazodonu w ciàgu

dwóch tygodni od ich odstawienia. Nie zaleca si´ tak˝e podawania inhibitorów MAO w ciàgu tygodnia po odstawieniu trazodonu.

Donoszono o wahaniach czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujàcych równoczeÊnie warfaryn´ i trazodon. Stosowanie

trazodonu w skojarzeniu z lekami z grupy benzodiazepin jest bezpieczne, nale˝y jednak wziàç pod uwag´ wzmo˝enie dzia∏ania

uspokajajàcego.

4.6. Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji

Kategoria bezpieczeƒstwa stosowania leku w cià˝y C.

Lek mo˝e byç stosowany w cià˝y jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyÊç dla matki przewa˝a nad potencjalnym

zagro˝eniem dla p∏odu (nie przeprowadzono odpowiednich badaƒ klinicznych u kobiet ci´˝arnych).

Trazodon przenika w niewielkich iloÊciach do mleka i nie nale˝y stosowaç go u kobiet karmiàcych piersià

4.7. Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi maszyn

Leki przeciwdepresyjne mogà zaburzaç sprawnoÊç psychofi zycznà niezb´dnà do wykonywania czynnoÊci

potencjalnie niebezpiecznych. Dlatego pacjent powinien byç poinformowany, ˝e lek mo˝e zaburzaç

zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi urzàdzeƒ mechanicznych.

4.8. Dzia∏ania niepo˝àdane

Najcz´Êciej obserwowano: sennoÊç i zm´czenie, bóle i zawroty g∏owy, os∏abienie, nudnoÊci, suchoÊç b∏on

Êluzowych jamy ustnej.

Sporadycznie zg∏aszane dolegliwoÊci to: bezsennoÊç, brak apetytu, wymioty, zaparcia lub biegunka, leukopenia o niewielkim nasileniu,

hipotonia (spowodowana niewielkim dzia∏aniem α–adrenolitycznym), zmniejszenie koncentracji, splàtanie, wysypka skórna oraz ze-

spó∏ serotoninergiczny zw∏aszcza podczas stosowania trazodonu w skojarzeniu z innymi lekami psychotropowymi.

W rzadkich przypadkach opisywano: zaburzenia rytmu serca (tachykardia, bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa (np. bloki

A–V), zmiany morfologii krwi (leukocytopenia, trombocytopenia i niedokrwistoÊç) oraz zaburzenia czynnoÊci wàtroby (˝ó∏taczka,

uszkodzenie komórek wàtrobowych). Podobnie jak inne leki o dzia∏aniu α–adrenolitycznym, trazodon mo˝e w rzadkich przypad-

kach spowodowaç wystàpienie priapizmu. W razie wystàpienia takich dzia∏aƒ niepo˝àdanych nale˝y natychmiast przerwaç leczenie

trazodonem.

Donoszono o pojedynczych przypadkach wystàpienia: delirium, manii, psychozy paranoidalnej z omamami, drgawek kloniczno–to-

nicznych, jednak ich zwiàzek przyczynowy z podawaniem trazodonu nie zosta∏ jednoznacznie ustalony.

Trazodon nie hamuje przewodnictwa dopaminergicznego w mózgu i nie nasila objawów psychotycznych u chorych na schizofreni´.

Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z dzia∏aniem cholinolitycznym jest zbli˝ona do cz´stoÊci dzia∏aƒ zwiàzanych z przyjmo-

waniem placebo.

4.9. Przedawkowanie

Najwa˝niejsze objawy przedawkowania trazodonu to: uczucie sennoÊci, utrata ÊwiadomoÊci, nudnoÊci, wymioty, suchoÊç b∏on

Êluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania, drgawki lub zmiany w EKG.

W przypadku przedawkowania nale˝y najszybciej jak to mo˝liwe opró˝niç ˝o∏àdek pacjenta (poprzez sprowokowanie wymiotów

lub wykonanie p∏ukania ˝o∏àdka) i nast´pnie zastosowaç leczenie objawowe z uzupe∏nieniem p∏ynów ustrojowych. Nie jest znane

specyfi czne antidotum.

5. W¸AÂCIWOÂCI FARMAKOLOGICZNE

Kod ATC: N06AX05

5.1 W∏aÊciwoÊci farmakodynamiczne

Trazodon jest lekiem o dzia∏aniu przeciwdepresyjnym z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Trazodon zmniej-

sza zahamowanie psychomotoryczne, wp∏ywa korzystnie na popraw´ nastroju, a tak˝e dzia∏a anksjolitycznie i przywraca fi zjologiczny

rytm snu. Trazodon wp∏ywa na przewodnictwo serotoninergiczne w mózgu; hamuje specyfi cznie synaptyczny wychwyt zwrotny

serotoniny (wykazuje du˝e powinowactwo do receptorów typu 5HT2, dzia∏ajàc na nie antagonistycznie oraz pobudza receptory

5HT1a). Ponadto wywiera pewne dzia∏anie α–adrenolityczne, poprzez blokowanie receptorów α1–adrenergicznych. Trazodon jest

praktycznie pozbawiony powinowactwa do receptorów muskarynowych i dopaminergicznych.

Tabletki o przed∏u˝onym uwalnianiu, dzi´ki zmniejszeniu maksymalnego st´˝enia leku w osoczu (Cmax) i wyd∏u˝eniu czasu, w którym

st´˝enie leku w osoczu utrzymuje si´ w granicach st´˝eƒ terapeutycznych (Tmax) – w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami

farmaceutycznymi trazodonu – umo˝liwiajà stosowanie leku raz na dob´.

5.2 W∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg preparatu Trittico® CR maksymalne st´˝enie leku w osoczu (Cmax) wynoszàce oko∏o 0,7 µg/ ml

jest osiàgane po oko∏o 4 godzinach przy wartoÊci AUC wynoszàcej oko∏o 8 µg/ ml /h. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg prepa-

ratu Trittico® CR, Cmax wynoszàce oko∏o 1,2 µg/ ml jest osiàgane po oko∏o 4 godzinach od podania. Okres pó∏trwania leku wynosi

oko∏o 12 godzin, a wartoÊç AUC oko∏o 18 µg/ ml/ h.

Trazodon wydala si´ g∏ównie z moczem, w wi´kszoÊci w postaci metabolitów.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeƒstwie

ToksycznoÊç ostra: WartoÊç LD50 trazodonu po podaniu doustnym wynosi∏a u myszy 610 mg/ kg masy cia∏a, u szczura 486 mg/ kg

masy cia∏a a u królika 560 mg/ kg masy cia∏a. Po podaniu du˝ych dawek leku obserwowano takie dzia∏ania, jak dzia∏anie sedatywne,

nadmierne wydzielanie Êliny, opadanie powiek i drgawki kloniczne.

Dzia∏anie toksyczne powtarzanych dawek: Badania dotyczàce toksycznoÊci podostrej trazodonu przeprowadzono na szczu-

rach, królikach i psach a badania nad toksycznoÊcià przewlek∏à na szczurach, psach i ma∏pach. Lek podawano doustnie: szczurom

w dawkach od 15 do 450 mg/ kg mc. na dob´, królikom w dawkach od 15 do 100 mg/ kg mc. na dob´, psom w dawkach od 3 do 100

mg/ kg mc. na dob´ oraz ma∏pom w dawkach od 20 do 80 mg/ kg mc. na dob´. W badaniach na szczurach stwierdzono wyst´powanie

przerostu komórek wàtrobowych oraz g∏adkiej siateczki endoplazmatycznej, czego nast´pstwem by∏o powi´kszenie wàtroby.

Dzia∏anie to jest nast´pstwem nasilenia si´ procesów metabolicznych i nie mo˝e byç interpretowane jako zdarzenie patologiczne.

Ponadto, dawki Êmiertelne powodowa∏y dzia∏ania obserwowane tak˝e w badaniach nad toksycznoÊcià ostrà. Maksymalna dawka,

po której nie obserwowano ˝adnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych (No Observed Adverse Effect Level = NOEL), wynosi∏a 30 mg/ kg mc.

na dob´. W badaniach na królikach obserwowano jedynie dzia∏anie hamujàce na oÊrodkowy uk∏ad nerwowy ze wzgl´dnà wartoÊcià

NOEL 50 mg/ kg mc. na dob´. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasila∏y si´ po wielokrotnym przyj-

mowaniu trazodonu, a wartoÊç NOEL wynosi∏a 10 mg/ kg mc. na dob´.

U ma∏p dzia∏anie toksyczne leku by∏o mniej zaznaczone ni˝ u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikajàce z profi lu farmakody-

namicznego leku. WartoÊç NOEL wynosi∏a 20 mg/ kg mc. na dob´.

Dzia∏anie toksyczne na p∏odnoÊç i rozwój p∏odu. Niekorzystny wp∏yw na p∏odnoÊç i rozwój p∏odu obserwowano po dawce

300 mg/ kg mc. na dob´. Badania dotyczàce dzia∏ania teratogennego leku, przeprowadzone na szczurach, wykaza∏y zwi´kszenie

liczby zgonów p∏odów po stosowaniu dawek, które sà toksyczne dla organizmu matki (300 – 450 mg/ kg mc. na dob´). W bada-

niach na królikach, zwi´kszenie liczby zgonów p∏odów i rzadkie przypadki wad rozwojowych obserwo-

wano po stosowaniu dawek, które sà toksyczne dla organizmu matki (210 – 450 mg/ kg mc. na dob´).

Brak bezpoÊredniego dzia∏ania toksycznego na p∏ód potwierdzono w badaniach na szczurach, które

wykaza∏y, ˝e trazodon przenika przez barier´ ∏o˝yskowà w minimalnym stopniu. W tkankach p∏odów

oraz w p∏ynie owodniowym stwierdzono jedynie nieistotne st´˝enia leku. Badania przeprowadzone

w okresie przed porodem i po porodzie, na szczurach, wykaza∏y zmniejszenie masy cia∏a noworodków po

dawkach powy˝ej 30 mg/ kg mc. na dob´.

Dzia∏anie mutagenne: testy in vitro dotyczàce mutagennoÊci (na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomików chiƒskich,

mysich komórkach ch∏oniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/ IU oraz na ludzkich limfocytach) oraz

testy in vivo dotyczàce mutagennoÊci (test mikrojàderkowy na komórkach myszy oraz analiza metafazy chromosomowej u szczura)

nie wykaza∏y ˝adnego dzia∏ania mutagennego leku.

Potencjalne dzia∏anie karcynogenne: badania przeprowadzone na myszach i na szczurach nie wykaza∏y ˝adnego potencjalnego

ryzyka powstawania guzów.

W∏aÊciwoÊci antygenowe. Wykazano, ˝e trazodon nie ma w∏aÊciwoÊci antygenowych.

Dzia∏anie toksyczne na serce. Wp∏yw trazodonu na uk∏ad sercowo–naczyniowy badano na szczurach, Êwinkach morskich, kotach

i psach. Lek prawie w ogóle nie wykazywa∏ dzia∏ania kardiotoksycznego – nie stwierdzono ˝adnych zaburzeƒ zapisu elektrokardiogra-

fi cznego po podawaniu w dawkach, które nie powodujà hipotonii.

Wp∏yw na czynnoÊç gruczo∏ów dokrewnych. Po wstrzykni´ciu pojedynczych dawek 20 mg trazodonu na kg mc. dootrzewnowo

samicom szczura stwierdzono niewielkie zwi´kszenie st´˝enia prolaktyny. Dzia∏anie to ust´powa∏o przy d∏ugotrwa∏ym podawaniu

leku z pokarmami.

Uzale˝nienie od leku. W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania

uzale˝nienia od leku.

6. SZCZEGÓ¸OWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Sk∏ad i wykaz substancji pomocniczych

Trittico® CR, 75 mg:

Sacharoza 42 mg

wosk Carnauba 12 mg

poliwinylopirolidon 12 mg

stearynian magnezu 3 mg

Sacharoza 84 mg

wosk Carnauba 24 mg

poliwinylopirolidon 24 mg

stearynian magnezu 6 mg

6.2 NiezgodnoÊci Nie sà znane

6.3 Okres trwa∏oÊci 3 lata

6.4 Przechowywanie W temperaturze pokojowej tj. od 15ºC do 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartoÊç pojemnika

Opakowanie bezpoÊrednie:

blister Al/ PVC zawierajàcy 30 tabletek.

Opakowanie zewn´trzne:

kartonowe pude∏ko zawierajàce 1 blister

(30 tabletek w opakowaniu)

Opakowanie bezpoÊrednie:

blister Al/ PVC zawierajàcy 20 tabletek

Opakowanie zewn´trzne:

kartonowe pude∏ko zawierajàce 1 blister po 20 tabletek

(20 tabletek w opakowaniu)

6.6 Instrukcja dotyczàca u˝ytkowania leku zatwierdzona

7. Wytwórca posiadajàcy Êwiadectwo rejestracji

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF S.p.A.

Viale Amelia 70

00181 Rzym, W∏ochy.

Informacja naukowa

Medagro International ul. PodleÊna 83, 05–552 ¸azy k. Warszawy

8. Nr Êwiadectwa rejestracji 9186, 9187

9. Data pierwszego wpisu do rejestru 21.01.2002

10. Data sporzàdzenia tekstu Charakterystyki produktu leczniczego 3.10.2001

20 tabletek - 150 mg30 tabletek - 75 mg

...dla Ciebie te˝ zaÊwieci s∏oƒce

trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych...

Documents

Farmakokinetyka i właściwości przeciwdrobnoustrojowe kwasu …aesthetica.com.pl/clients/25/files/files/038-047.pdf · 2019. 10. 16. · cno ści na ryn ku me dycz nym cie szy się

Podstawy farmakokinetyki klinicznejdiabfarmklin.umed.lodz.pl/data/accounts/735890cd-e5eb-4B87-A110... · FARMAKOLOGIA nauka o leku • FARMAKOKINETYKA – wpływ organizmu na lek

· doktadna analiza programów podsta- wowych typów naszych szkót przeko- nuje nas, ... wanie trešci lekcji do materjalu i došwiadczeó

Prehľadová práca Trazodon: prehľad aktuálnej literatúry (2009-2012) · 2013-03-11 · Trazodon je účinný v liečbe rôznych depresívnych syn-drómov – najmä depresie

DLA STUDENTÓW II ROKU KIERUNKU FARMACJA Rok ......farmakokinetyka, polimery biomedyczne i biomateriały, synteza i identyfikacja związków organicznych, ekonomika i zarządzanie

SYSTEMOWA CHARAKTERYSTYKA ŚRODOWISKA RODZINNEGO · Modelu Circumplex (por. Olson et al. 1985). Zadaniem skali był pomiar 2 podsta wowych wymiarów uwzględnionych w tym modelu,

UJEDNOLICONY PROGRAM NAUCZANIA ONKOLOGII W … PROGRAM NAUCZANIA... · Farmakologia, toksykologia Chemioterapia nowotworów – mechanizmy działania leków, ich farmakokinetyka i

FARMAKOKINETYKA I BIOFARMACJA

FARMAKOKINETYKA I BIOFARMACJA - biokinetica.plbiokinetica.pl/farmakokinetyka.pdf · Zasadniczym i podstawowym celem niniejszej publikacji jest propagowanie wiedzy z zakresu farmakokinetyki

OKULISTYKA · PROGRAM EDUKACYJNY DLA LEKARZY PRAKTYKÓW „KOMPENDIUM OKULISTYKI”. Kontynuujemy program w celu pogłębiania wiedzy z zakresu zarówno podsta wowych zagadnień okulistycznych,

SENIOR NA SALI OPERACYJNEJ - termedia.pl · FIZJOLOGIA SENIORÓW FARMAKOKINETYKA I FARMAKODYNAMIKA LEKÓW ... snu SIRS ból zaburzenia poznawcze. PROFILAKTYKA DELIRIUM POOPERACYJNEGO

Wpływ płci na farmakokinetykę wybranych leków · Farmakokinetyka pozwala na poznanie zależ-ności, które określają uwalnianie substancji leczniczej z postaci leku, wchłanianie

Schlafstörungen erkennen und bewältigen · Öffentlicher Vortrag ... • Schlaffördernde Antidepressiva Trazodon, Mirtazapin, Trimipramin, Doxepin, Amitriptylin • Melatonin:

FARMAKOKINETYKA I FARMAKODYNAMIKA - PTAiITslask.ptaiit.org/media/repository/Prezentacje/2014_2015/...zmniejszenie dawek leków może powodować trudne do przewidzenia zmiany ich stężeń

Tirsdag 12.03.19 Henrik Sundt Moen Geriater - psykiatriveka.no · trazodon, TCA, aprepitant, klobazam, klonazepam, etosuksimid, felbamat, lamotrigin, eslikarbazepin, okskarbazepin,

ĆWICZENIE 2. Farmakokinetyka podania jednorazowego i ...†wiczenie_2_-_teoria_i_wykonanie.pdf · – stała szybkości eliminacji leku z ustroju. ... Po podaniu dożylnym w modelu

Farmakoterapia pacjentów w podeszłym wieku – zmiany w ... pacjentów.pdf · do zmian farmakokinetyki i farmako-dynamiki leków, a w konsekwencji do zmiany ich działania. Farmakokinetyka

ANTIPSIHOTICI I LITIJ - mef.sum.bamef.sum.ba/med/wp-content/uploads/2019/03/ANTIPSIHOTICI-I-ANTIDEPRSIVI.pdf · amitriptilin •Antagonisti 5HT2 receptora – trazodon, nefazodon

· Technologia postaci leku 2. Farmakokinetyka z biofarmacjq 3. Analiza farmaceutyczna ... Toksykolo ia rzemyslowa CMKP 201 8 . Farmacja przemyslowa — program specjalizacji dla

płuca dla Ustronia” O - ustronie.radom.plustronie.radom.pl/cms/wp-content/uploads/2015/10/USTRONIE_46_n... · Akcja „Zielone płuca dla Ustronia” została ... wowych i ogrodzimy