View
68
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE PRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA. Bakalárska práca. Syntéza prekurzorov N,4-diaryloxazol-2-aminových inhibítorov VEGFR 2 TK. Matúš Hlaváč. Školiteľ : Mgr. Peter Šramel. Ciele. selekcia inhibítorov rakovinových kmeňových buniek ( CSCs ) - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVEPRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA
Syntéza prekurzorov N,4-diaryloxazol-2-aminových inhibítorov VEGFR 2 TK
Školiteľ : Mgr. Peter Šramel Matúš Hlaváč
Bakalárska práca
Ciele • selekcia inhibítorov rakovinových kmeňových buniek (CSCs)
• nedávno opísané inhibítory tyrozín kináz: Tyro3 a Mer
• návrh syntézy intermediátu 5.
• príprava prekurzoru 8 pre navrhnuté VEGFR2 inhibítory
O
BrNH
Br
O
F
FF
SO O
ONH
O
N
Br
NH
FF
F
O
5
8
Rakovinové kmeňové bunky (CSCs)• sú nediferencované bunky schopné vytvoriť samé seba, alebo rôzne tumorové
bunky• zodpovedné za udržanie a rast nádoru• rezistentné na chemo- a rádioterapeutickú liečbu
Cieľ => ovplyvnenie dôležitých signálnych dráh CSCs, eliminácia CSCs, alebo inhibícia ich aktivity
Bonnet, D.; DIick, J. E. Nat.Med. 1997, 3, 730 – 737.
Salinomycín
• inhibuje rôzne biologické procesy, ktoré sú esenciálne pre CSCs
• eliminuje CSCs prsníka a akútnej myeloidnej leukémie (AML SCs)
• toxický pre ľudí
O
OH
O
O
O
OH
OOH
O
O OH
Naujokat, C.; Laufer S. J. Cancer. Res. Updates, 2013, 2, 36-67.
Receptorové tyrozín kinázy
Normálne vlastnosti : - podporujú rast a život bunky - tvorba krvných doštičiek
Zvýšená expresia (aktivita) => bola zaznamenaná v bunkách rôznych typov rakoviny
Rodina TAM: Axl, Mer a Tyro3 tyrozín kinázy
Liu, J.; Zhang, W.; Stashko, M.; DeRyckere, D.; Cummings, C.T.; Hunter, D.; Yang, C.; Jayakody, C. N.; Cheng, N.; Simpson, C.; Norris-Drouin, J.; Sather, S.; Kireev, D.; Janzen, W. P.; Earp, H. S.; Graham, D. K.; Frye, S. V.; Wang, X. Eur. J. Med. Chem. 2013, 65, 83-93.
• receptory, nachádzajúce sa v membráne bunky
• nevyhnutné pre prežívanie a delenie buniek
N
NNH
NNH
HO
NO
IC50 Mer 1.7 nM Axl 270 nM Tyro3 100 nM
Nedávno vyvinuté inhibítory Mer kinázy
Zhang; Zhang, D.; Stashko, M. A.; DeRyckere, D.; Hunter, D.; Kireev, D.; Miley, M. J.; Cummings, C.; Lee, M.; Norris-Drouin, J.; Stewart, W. M.; Sather, S.; Zhou, Y.; Kirkpatrick, G.; Machius, M.; Janzen, W. P.; Earp, H. S.; Graham, D. K.; Frye, S. V.; Wang, X. Eur. J. Med. Chem. 2013, 56, 9683-9692.
N
N NN
NH
S
OH
OO
N
O
UNC1062
IC50 Mer 1.1 nM Axl 85 nM Tyro3 60 nM
Nedávno vyvinuté inhibítory Tyro3 TK
NN
HN
HNO
HN
NX
O
R
R: 2-OCH3 X: CH2
2-CH2CH3 CH2 2,5-Cl2 CH2 2,5-Cl2 O
Powell, N. A.; Hoffman, J. K.; Ciske, F. L.; Kaufman, M. D.; Kohrt, J. T.; Quin III, J.; Sheehan, D. J.; Delaney, A.; Sangita, M. B.; Catana, C.; McConnell, P.; Ohren, J.; Perrin, L. A.; Edmunds, J. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1046-1050.
Praktická časť
N
ONH
O
NN
NS OO
NH
SO
OH2N
-50.56
N
O
NH
O
S OO
NN
N
NH
SO
O
H2N
-59.41
N
ONH
O
NS OO
NH
SO
OH2N
-54.27
N
O
NH
O
S OO
NNH
SO
O
H2N
-58.52
N
ONH
O
SO O
NHN
O
FF
F
-52.14
N
O
NH
O
S OO
NNH
OF
FF
-54.47
predikované N- a O- (4,5) regioizomerne štruktúry inhibítorov VEGFR2 TK
N
ONH
O
SO O
NHN
O
FF
F
N
ONH
O
SO O
Br HNO
FF
F
8
Príprava prekurzoru oxazolových VEGFR2 inhibítorov (8)
NH2
ONH2
O ONH
Br
N
ONHO
S OOBr
NH
1 2 80 % 3 62 %
NBS
AN, 0 °C, 3 h
(CF3CO)2O, Et3N
CH2Cl2 abs, 0 °C - RT 1.5 h
OF
F
F
ONH
OF
F
F
Br2
CHCl3, RT - 35 °C 2 h
5 56 %
BrLiCl
DMSO, 75 °C 24 h
S OO
O
NH
NH2
O +
7
8
Br
Br
O
FF
F
Syntéza 1-(4-amino-3-brómfenyl)etanónu (2)
NH2
O
AN, 0 °C 3 h
NH2
O
Br
1.00 mol ekv 1.06
2 1
NBS
80 %
Patent; Illig; Carl, R.; Ballentine, Shelley, K.; Schen; Jinsheng; DesJarlais; Louise, R.; Meegalla; Sanath, K.; Wall; Mark; Wilson; Kenneth. US2007/249647, 2007, (A1)
ONH2
Br2.50
7.74 (8.4, 2.0)
6.75 (8.4)
8.07 (2.0)
4.59 (br)
CDCl3 (300 MHz)
MH-001-132
3
5
Syntéza N-(4-acetyl-2-brómfenyl)-2,2,2-trifluoracetamidu (3)
(CF3CO)2O, Et3N
CH2Cl2 abs, 0 °C - RT 1.5 h
NH2
Br
O
1.00 mol ekv 1.10 / 1.10
2
O
Br
NH
3 62 %
O F
FF
Patent; Cai, L.; Pike, V.; Innis, R. US Gov. Health and Human Serv. WO2007/124345, 2007, (A2).
O
Br
NH
8.23 (1.9)
7.97 (8.6,1.9) 8.49 (8.6)
2.61 8.63 (br)
CDCl3 (300 MHz)
MH-007-133
O
F
FF
3
6
(CF3CO)2O, Et3N
CH2Cl2 abs, 0 °C - RT 1.5 h
NH2
Br
O
1.00 mol ekv 1.53 / 1.55
2 4 64 %
ONHO
FFF O F
FF
Br
OBr
NHO
FFF
8.5
7.71 (2.1)
8.39 (8.7)
7.49 (8.7, 2.1)
MH-003-13
CDCl3 (300 MHz)
4
O F
FF2
5
HH
5.65 (3.6)
5.35 (3.6)B
A
Syntéza N-(2-bróm-4-(2-brómacetyl)fenyl)-2,2,2-trifluóracetamidu (5)
O Br2
CHCl3, RT / 35 °C 2 h
O
Br
1.00 mol ekv 1.00
3 5 56 %
NH NH
Br Br
O
F
FF
O F
FF
Dumur, F.; Mayer, C.R. Helv. Chim. Acta. 2013, 96, 889-896.
O
Br
NH
8.27 (2.0)
8.0 (8.7, 2.0) 8.53 (8.7)
8.65 (br)4.39
CDCl3 (300 MHz)
MH-011-14
13
6
5
Br
O
F
FF
Syntéza prekurzoru (8)
SO O
ONH
NH2
OO
+
SO O
ONH
O
N
Br
NH
FF
F
O
1.00 mol ekv 1.00 1.31
7 5 8
DMSO, 75 °C 24 h
Br
LiClNH
O F
F
Br
F
S
ON NH
Br
HNO
FFF
O O
O
9
+
16 % 7 %
Ge, Y.; Ipek, M.; Massefski, W.; Pan, N.; Tam, S.; Xiang, J.; Suri, V.; Tam, M.; Tobin, J. F.; Xing, Y.; Xu, X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2865-2869.
SO O
ONH
O
N
Br
NH
FF
F
O0.92 (7.4)
3.16 (7.4)
A2
4 6B
2
5C
7.72 (8.8, 2.3)
7.27 (8.8)
7.94(2.3)
5.89
7.80 (1.9)
7.39 (8.4)
7.48 (8.4,1.9)
3.89
a: 11.50 (br),11.20 (br)MH-024-14
DMSO-d6 (300 MHz)
8
a
a
S
O
N NH
Br
HNO
FFF
O O
O
a
a
b
b
0.85 (7.2)
3.18 (7.2)
7.24 (8.8)
7.66 (2.0)
3.71 8.26
7.41 (8.3)
7.47 (8.3, 1.9)
9a: 11.65, 11.29b: 7.76 - 7.83
DMSO-d6 (300 MHz)
MH-024-14
A
B
C
2
4
25
Záver• spravili sme prehľad o doteraz opísaných inhibítoroch CSCs a tiež o nových
inhibítoroch Mer a Tyro3 TK
• trojstupňovou syntézou sme pripravili požadovaný acetofenónový intermediát 5 s 56 % výťažkom
O
BrNH
Br
O
F
FF
5
• pripravili sme prekurzor inhibítorov VEGFR2 TK 8 so 16 % výťažkom
SO O
ONH
O
N
Br
NH
FF
F
O
8
Ďakujem za pozornosť
Je chrániaca trifluoracetátová skupina dostatočne stabilná v bázickom prostredí počas separácie produktov? Aké iné chrániace skupiny by sa dali použit na protekciu amino skupiny?
1, monochloridester kys. ftalovejCOCl
COOMe
+ H2N REt3N
THFN
O
O
R
2, terc-butyloxykarbonylová skupina H2N R(t-BuOCO)2O
CH2Cl2, RT O NH
O
R
3, benzoyloxykarbonylová skupina (Cbz) H2N RNaOH, 5 - 10°C
BnOCOClCbz NH R
Mechanizmus vzniku vedlajšieho imidazolonového produktu 9
S
ONH
NH2
O
OO
ONH
O
F
FF
Br
+Br
S
ON NH
Br
HNO
FFF
O O
O
9 7 5
Recommended