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VALORACIÓN DEL CRECIMIENTO Y DE LA FUNCIÓN GONADAL EN
PACIENTES PEDIÁTRICOS
Gilberto Pérez López
SERVICIO DE PEDIATRÍA
XXXII JORNADA de FORMACIÓN INTERHOSPITALARIA del LABORATORIO CLÍNICO
25 de noviembre de 2016
INTRODUCCIÓN
• El crecimiento es el proceso biológico por el cual un organismo aumenta de masa y tamaño a la vez que experimenta una serie de cambios morfológicos y funcionales.
• La talla es el mejor parámetro.
M. Pombo. El crecimiento. En: Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4 ed. McGraw-Hill . 2011.
INTRODUCCIÓN
• El desarrollo indica una maduración progresiva y la diferenciación de órganos y sistemas, que condicionan una creciente maduración funcional.
• Incluye: la maduración ósea, el desarrollo psicomotor y el sexual
M. Pombo. Desarrollo sexual y pubertad. En: Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4 ed. McGraw-Hill . 2011.
INTRODUCCIÓN
TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO
• TALLA BAJA
• TALLA ALTA
TRASTORNOS DE LA PUBERTAD
VARIANTES DE LA NORMALIDAD
• Adrenarquia prematura idiopática
• Telarquia prematura aislada
• Pubertad adelantada
• RCCD
PUBERTAD PRECOZ
PUBERTAD RETRASADA
M. Pombo. Desarrollo sexual y pubertad. En: Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4 ed. McGraw-Hill . 2011.
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN SEXUAL
• CRIPTORQUIDIA / MICROPENE
• AMBIGÜEDAD GENITAL
INTRODUCCIÓN
Eventos en el desarrollo gonadal en el transcurso de la vida
Soriano Guíllén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 380 – 388
CRECIMIENTO: El hueso
Finlayson C et. al. Hormonal regulation of growth. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
CRECIMIENTO: Regulación hormonal
Finlayson C et. al. Hormonal regulation of growth. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
CRECIMIENTO: GH
Finlayson C et. al. Hormonal regulation of growth. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
CRECIMIENTO
• IGF-1 aumenta de forma paralela a la velocidad de crecimiento, y tiene impacto en los cambios corporales relacionados con la pubertad.
Comparación de la concentración de IGF-1 en niños y niñas
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
CRECIMIENTO
• Durante la pubertad ocurre una aceleración de la velocidad de crecimiento por el aumento de E2, GH e IGF-1.
Curvas de velocidad de crecimiento en niños y niñas
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
DESARROLLO SEXUAL
• Gonadarquia (aumento de hormonas sexuales), la adrenarquia forma parte de la pubertad.
• La adrenarquia se define como
el momento en que aumenta la secreción de andrógenos adrenales (DHEA y androstendiona).
• La adrenarquia es un proceso
independiente de la maduración sexual, pero temporalmente relacionado.
Variaciones en la concentración de DHEA-S a a lo largo de la vida
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
DESARROLLO SEXUAL
Eventos en el desarrollo gonadal en el transcurso de la vida
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
DESARROLLO SEXUAL
Eventos en el desarrollo gonadal en el transcurso de la vida WD: diff.,Wolffian duct differentiation; MD: regr., Müllerian duct regression; EG: diff., differentiation of the external genitalia.
Grinspon R et. al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism . Front Endocrinol. 2014 .5:51
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN SEXUAL
Chad R eta l. Genetic and metabolic disorders: Disorders of sexual development. En: Netter’s Pediatrics. Elsevier. 2011.
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL CRIPTORQUIDIA
• TESTÍCULOS FUERA DE LA
BOLSA ESCROTAL • CAUSA MULTIFACTORIAL
(genética, adquirida…): aneuploidías, mutaciones-deleciones, alteraciones hipofisarias aisladas o combinadas (hipogonadismo hipogonadotropo, déficit de GH, hipotiroidismo central, déficit de ACTH…)
• Está regulado por INSL3, AMH, TT, FSH y LH.
Grinspon R et. al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism . Front Endocrinol. 2014 .5:51
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL CRIPTORQUIDIA
Jégou B. et. al. Phases of testicular descent and their regulation. Nature Reviews Endocrinology 11, 453–454 (2015)
AMH: Hormona antimülleriana hormone; CGRP, calcitonin gene-related peptide; INSL3, insulin-like factor 3.
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL CÉLULAS TESTICULARES
Meroni S et. al. Novità in andrologia dell’adolescente. Rivista de la Società iIaliana di Pediatria. Gennaio-Marzo 2016 • Vol. 46 • N. 181 • Pp. 46-58
VOLUMEN TESTICULAR
CÉLULAS DE SERTOLI
TEJIDO INTERSTICIAL (incluye CÉLULAS DE LEYDIG)
CÉLULAS GERMINALES
Nacimiento Pre-púber Adulto
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL CRIPTORQUIDIA
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
Kuiri-Hänninen T et al. Activation of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Infancy: Minipuberty. Horm Res Paediatr 2014;82:73–80
Patrón de secreción postnatal de gonadotropinas y esteroides sexuales en niños
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL VALORACIÓN BIOQUÍMICA DE LA CRIPTORQUIDIA EN < 6 MESES
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
Kuiri-Hänninen T et al. Activation of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Infancy: Minipuberty. Horm Res Paediatr 2014;82:73–80
: Determinación de LH/FSH/Testosterona total. LH: Aumenta a las 2 semanas de vida en un rango 0.02–7.0 mIU/mL durante los 3 primeros meses y disminuye hasta niveles prepuberales a los 12 meses. FSH: Aumenta a partir de las 4 semanas de vida en un rango de 0.16-4.1 mIU/mL durante los 2 primeros meses y luego disminuye hasta niveles prepuberales a los 12 meses. TT: Al nacimiento (a término): 75-400 ng/dL; a los 2 semanas 50-60 ng/dL; 1-2 meses: 60-200 ng/dL. A partir del 2do mes disminuye hasta <2,5-9 ng/dL a los 12 meses.
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL VALORACIÓN BIOQUÍMICA DE LA CRIPTORQUIDIA EN > 6 MESES
TEST CORTO DE β-hCG • Administrar una dosis única de
β-hCG IM/SC (500 UI en < 2 a; 1.000 UI 2-4 a; 1.500 UI hasta los 12 años; > 12 años 2.500 UI)
• Determinar Testosterona Total basal a las 72 horas
• Respuesta normal: Testosterona 100-150 ng/dL
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL AMBIGÜEDAD GENITAL: NIÑOS
• MICROPENE +/- HIPOSPADIAS +/- CRIPTORQUIDIA
• CAUSA MULTIFACTORIAL (alteraciones cromosómicas, disruptores endocrinos, alteración de la esteroidogénesis suprarrenal, tumores virilizantes)
Grinspon R et. al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism . Front Endocrinol. 2014 .5:51
Eventos en el desarrollo gonadal en el transcurso de la vida WD: diff.,Wolffian duct differentiation; MD: regr., Müllerian duct regression; EG: diff., differentiation of the external genitalia.
Grinspon R et. al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism . Front Endocrinol. 2014 .5:51
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL
Nx: Normal. AMH: Hormona antimülleriana. Inh B: Inhibina B. LC: Células de leydig. LS: Células de Sertoli. IHH: Hipogonadismo hipogonadotropo aislado. MPHD: Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias.
Grinspon R et. al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism . Front Endocrinol. 2014 .5:51
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL AMBIGÜEDAD GENITAL: NIÑAS
• CAUSA MULTIFACTORIAL (alteraciones cromosómicas, disruptores endocrinos, alteración de la esteroidogénesis suprarrenal, tumores virilizantes)
• Pensar en hiperplasia suprarrenal congénita clásica - HSC
(déficit de 21-α-hidroxilasa)
Grinspon R et. al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism . Front Endocrinol. 2014 .5:51
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL AMBIGÜEDAD GENITAL: HSC
Enzimas involucradas en la esteroidogénesis. 1: Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol; 2: 17 α-hidroxilasa; 3: 17,20 desmolasa; 4: 3 β- hidroxiesteroide deshidrogenasa; 5: 21-hidroxilasa; 6: Aromatasa; 7: 11 β-hidroxilasa; 8: 18-hidroxiesteroide deshidrogenasa y aldosterona sintetasa; 9: 17-hidroxiesteroide oxidorreductasa; 10: sulfoquinasa
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL AMBIGÜEDAD GENITAL: HSC
Rodríguez Sánchez A et al. Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 488–497
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL BIOQUÍMICA
• ACTH y CORTISOL
• 17-OH-PROGESTERONA
• TEST DE ESTIMULACIÓN CON ACTH PARA 17-OHP y CORTISOL
• ELECTRÓLITOS
TRASTORNOS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL TEST DE ESTIMULACIÓN CON
ACTH para 17OHP y cortisol
HSC si 17OHP > 10 ng/dL
TALLA BAJA
DEFINICIÓN
• Talla < -2 DE (ajustada por sexo)
Grinspon R et. al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism . Front Endocrinol. 2014 .5:51
Causas
• Desnutrición
• Enfermedades crónicas: cáncer, EII, EC, E. reumatológicas, insuficiencia renal.
• Genéticas
• Endocrinas: Hipotiroidismo, DM, deficiencia de GH
TALLA BAJA
EJE GHRH-GH-IGF1-IGFBP3
TALLA BAJA
PATRÓN DE SECRECIÓN DE GH
Copinschi G et. al. Endocrine Rhythms, the Sleep-Wake Cycle, and Biological Clocks. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
TALLA BAJA
DEFICIENCIA DE GH
• Cribado con: IGF-1, IGFBP3
• Si niveles disminuidos (<-2DE para edad y sexo): Test de estimulación para GH
Cutler L et. al. Somatic Growth and Maturation. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
TALLA BAJA
TEST DE ESTIMULACIÓN DE GH
Pombo M et. al. Hormona de crecimiento: dudas razonables después de más de tres décadas de experiencia.. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2010; 1 (Suppl)
TALLA BAJA
TEST DE ESTIMULACIÓN DE GH
Pombo M et. al. Hormona de crecimiento: dudas razonables después de más de tres décadas de experiencia.. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2010; 1 (Suppl)
• Normal: Pico de GH > 10 ng/mL
• Si en 2 test no alcanza pico: Déficit de GH
PUBERTAD
• La pubertad comprende una serie de eventos fisiológicos y endocrinos complejos que llevan a la madurez sexual y a la capacidad reproductiva.
• Estos eventos inician muy tempranamente durante la vida embrionaria.
Eventos en el desarrollo gonadal en el transcurso de la vida
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
PUBERTAD
• El primer evento de reanudación es el inicio de la secreción pulsátil de GnRH, seguido de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada.
Factores relacionados con la activación neuro-endocrina de GnRH
Abreu A et al. Pubertal development and regulation. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 254–64
PUBERTAD
• Los mecanismos fisiológicos de control del inicio de la pubertad siguen siendo un problema sin resolver en Endocrinología.
• La pubertad está
influenciada por los genes, factores neuro-endocrinos y por el ambiente.
“Gatillos” del inicio de la pubertad
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
PUBERTAD
• Se considera una pubertad normal la que acontece entre los 8 y 13 años en niñas y entre 9 y 14 años en niños.
Soriano Guíllén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 380 – 388
CAMBIOS FÍSICOS DE LA PUBERTAD NIÑOS
Estadíos del desarrollo genital Diagrama de secuencia de eventos de la pubertad masculina
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
CAMBIOS FÍSICOS DE LA PUBERTAD NIÑAS
Estadíos del desarrollo mamario y genital
Diagrama de secuencia de eventos de la pubertad femenina
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
CRONOLOGÍA DE LA PUBERTAD
Pozo Román J & Muñoz Calvo T. Pubertad precoz y retraso puberal. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 389 – 410
PUBERTAD
TRASTORNOS DE LA PUBERTAD
• Las alteraciones en la cronología de la pubertad pueden determinar trastornos del desarrollo gonadal y genital, del crecimiento, de la composición y proporciones corporales, así como de los aspectos psicológicos y emocionales.
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
VARIANTES NORMALES DE LA PUBERTAD
• En el diagnóstico diferencial de la patología puberal, deberemos tener en cuenta unas entidades que se consideran variantes del desarrollo puberal normal.
• Adrenarquia prematura idiopática
• Telarquia prematura aislada
• Pubertad adelantada
• Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD)
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
ADRENARQUIA PREMATURA IDIOPÁTICA
• Se define como la aparición de vello púbico y/o axilar y/o aumento del olor corporal (olor apocrino) antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños, una vez excluidas otras patologías de semiología similar
Soriano Guíllén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 380 – 388
ADRENARQUIA PREMATURA IDIOPÁTICA
• Predominio femenino
• Mayor frecuencia en niños PEG
• Es un fenómeno independiente de la pubertad
• ES UN DIAGNÓSTICO DE EXCLUSIÓN
Soriano Guíllén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 380 – 388
TELARQUIA PREMATURA AISLADA
• Se define como el desarrollo mamario uni o bilateral antes de los 8 años, sin evidencia de otros signos de pubertad precoz.
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
TELARQUIA PREMATURA AISLADA
• Es frecuente en <2 años y de 5-7 años
• Tiende a la regresión espontánea
• Etiología desconocida
• Especial atención a niñas >2 años (mayor probabilidad de activación central de la pubertad).
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
RCCD
• Se define en las niñas por ausencia de telarquia, a partir de los 13 años y, en los niños, por no objetivarse incremento del tamaño testicular (≥4 ml), a partir de los 14 años.
Curva de crecimiento de un niño con Retraso Constitucional del Crecimiento y Pubertad.
Soriano Guíllén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 380 – 388
RCCD
• Constituye la causa más frecuente de retraso puberal
• En el 75% de los casos existe antecedentes familiares
• Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras causas de retraso puberal: ES UN DIAGNÓSTICO DE EXCLUSIÓN
Curva de crecimiento de un niño con Retraso Constitucional del Crecimiento y Pubertad.
Soriano Guíllén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 380 – 388
PUBERTAD ADELANTADA
• Variante de la normalidad, en la que el desarrollo puberal se inicia entre los 8-9 años en las niñas y entre los 9-10 años en los niños
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
PUBERTAD ADELANTADA
La etiología suele ser diversa:
Aceleración constitucional del crecimiento y desarrollo
Obesidad
Adopción
PEG
• DEBE PLANTEARSE EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON UNA PUBERTAD PRECOZ
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
VARIANTES NORMALES DE LA PUBERTAD
Soriano Guíllén L. Pubertad normal y variantes de la normalidad. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 380 – 388
PUBERTAD PRECOZ (PP)
Suele definirse como la aparición de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños (< -2,5DE)
Pozo Román J & Muñoz Calvo T. Pubertad precoz y retraso puberal. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 389 – 410
CLASIFICACIÓN DE LA PP
Pozo Román J & Muñoz Calvo T. Pubertad precoz y retraso puberal. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 389 – 410
PP CENTRAL VS. PERIFÉRICA ISOSEXUAL VS. HETEROSEXUAL
CLASIFICACIÓN DE LA PP
Pozo Román J & Muñoz Calvo T. Pubertad precoz y retraso puberal. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 389 – 410
CLASIFICACIÓN DE LA PP
Pozo Román J & Muñoz Calvo T. Pubertad precoz y retraso puberal. Pediatr Integral 2015; XIX (6): 389 – 410
CLASIFICACIÓN DE LA PP
Pubertad precoz periférica secundaria a tumor ovárico secretor de estrógenos
Finlayson C et. al. Endocrinology of Sexual Maturation and Puberty. En: Endocrinology: Adult & Pediatric. 7th Edition. Elsevier-Saunders. 2016.
Pubertad precoz central orgánica por hamartoma hipotalámico
DIAGNÓSTICO DE PP
Latronico A et al. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 265–74
Test de estimulación con GnRH/LHRH • LHRH 100mcg/m2 (máx. 100mcg) • FSH/LH: basal, 15’, 30’, 45’, 60’, 90’ • Si pico LH > 7 mUI/mL sugiere PPC
Bloquear pubertad con análogos de GnRH
EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE ANÁLOGOS DE GnRH
Efectos del tratamiento con análogos de GnRH En la concentración de gonadotropinas y E2
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
ANÁLOGOS DE GnRH
Styne D & Grumbach M. Physiology and Disorders of Puberty. En: Williams Textbook of Endocrinology. 13th edition. Elsevier. 2016
• Conocer la fisiopatología es fundamental para la elección y determinación hormonal en el estudio del crecimiento y trastornos gonadales.
• Es clave la colaboración estrecha entre Endocrinología Pediátrica y Laboratorio Clínico en el seguimiento de estos pacientes
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN
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