Valsartan Amlodipine Randomized Trial · 2015. 4. 3. · Valsartan Amlodipine Randomized Trial...

Valsartan Amlodipine Randomized Trial

精度検証調査

調査報告書

2014 年 3 月 31 日

公益財団法人 先端医療振興財団

臨床研究情報センター

Translational Research Informatics Center Founded in 2002 by MEXT & Kobe city, for the acceleration of Translational Research in Japan

本報告書の内容を学会・研究会等で発表、又は他に転載する際には、千葉大学 研究活動の不正行

為対策委員会、公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センター 研究事業統括の許可を

要する。

免責事項

公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センターは本精度検証調査を、千葉大学 研究活

動の不正行為対策委員会より提供された資料に基づき、本報告書記載の範囲内の方法に限り行っ

たものである。従って公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センターは、基礎とした資料

が真実でないことや完全でないことに由来する本報告書の誤りから生じる、民事法上、行政法上、そ

の他一切の責任を負うことはない。

公益財団法人 先端医療振興財団

臨床研究情報センター 研究事業統括

年 月 日

目次

1. 調査目的 .................................................................................................................................1

2. 調査方法 .................................................................................................................................1

調査範囲 .............................................................................................................................. 1 2.1.

調査準備 .............................................................................................................................. 1 2.2.

調査期間 .............................................................................................................................. 1 2.3.

3. 研究体制の調査 ......................................................................................................................2

入手資料 .............................................................................................................................. 2 3.1.

研究実施状況 ....................................................................................................................... 4 3.2.

臨床研究実施計画書（プロトコル） ........................................................................... 4 3.2.1.

倫理委員会 ................................................................................................................... 5 3.2.2.

エンドポイント委員会（EPC） ................................................................................... 6 3.2.3.

安全性勧告委員会 ........................................................................................................ 6 3.2.4.

登録終了 ...................................................................................................................... 6 3.2.5.

研究終了 ...................................................................................................................... 6 3.2.6.

データ収集から統計解析までの業務 ........................................................................... 6 3.2.7.

4. 検証に用いたデータセット .........................................................................................................7

5. 論文とデータセットの比較 .........................................................................................................8

登録時の症例特性データ（論文 TABLE 1） ......................................................................... 8 5.1.

血圧値（論文 FIGURE 2） ..................................................................................................... 9 5.2.

イベント ............................................................................................................................ 10 5.3.

5.3.1. イベントの件数（論文 Table 5） ............................................................................... 10 5.3.2. 複合イベントの Kaplan-Meier 曲線（論文 Figure 3）..................................................11 5.3.3. イベントのハザード比（論文 Table 5）..................................................................... 13 副次評価項目 ..................................................................................................................... 15 5.4.

5.4.1. 左室心筋重量係数（LVMI）の変化（論文 Figure 4） ............................................... 15 5.4.2. 血漿ノルエピネフリン（NE）の変化（論文 Figure 5） ............................................ 17 5.4.3. 心縦隔比（H/M 比）の変化（論文 Figure 6） .......................................................... 19 5.4.4. 尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化（論文 Figure 7） ....................... 21 5.4.5. 糖尿病の新規発症（論文 Table 6） ............................................................................ 23

6. 千葉大学病院における原資料とデータセットの比較 .................................................................. 24

SDV 対象症例 .................................................................................................................... 24 6.1.

同意書 ................................................................................................................................ 24 6.2.

症例基本情報 ..................................................................................................................... 24 6.3.

被験薬処方状況 ................................................................................................................. 24 6.4.

血圧値 ................................................................................................................................ 25 6.5.

イベント ............................................................................................................................ 25 6.6.

6.6.1. SDV におけるイベント定義 ...................................................................................... 25 6.6.2. SDV 結果 ................................................................................................................... 26 副次評価項目 ..................................................................................................................... 27 6.7.

6.7.1. 左室心筋重量係数（LVMI）の変化 ........................................................................... 27 6.7.2. 血漿ノルエピネフリン（NE）の変化 ........................................................................ 29 6.7.3. 心縦隔比（H/M 比）の変化 ....................................................................................... 30 6.7.4. 尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化 ................................................... 31 6.7.5. 糖尿病の新規発症 ...................................................................................................... 31

7. まとめ ................................................................................................................................... 32

8. 結 論（下表参照）................................................................................................................... 34

表 主な略語一覧

略語 省略していない用語 千葉大学病院 － 千葉大学医学部附属病院 調査委員会 － 千葉大学 研究活動の不正行為対策委

員会 プロトコル － 臨床研究実施計画書 倫理委員会 － 千葉大学大学院医学研究院倫理審査委

員会 A 群 Amlodipine 群 アムロジピン群 ANOVA analysis of variance 分散分析 CRF case report form 症例報告書 EPC endpoint committee エンドポイント委員会 H/M 比 heart-to-mediastinum ratio 心縦隔比 IVSTd end-diastolic interventricular septum

thickness 拡張終(末)期心室中隔厚

LVDd left ventricular end-diastolic diameter (dimension)

左室拡張終(末)期径

LVM left centricular mass 左室重量 LVMI left ventricular mass index 左室心筋重量係数 MIBG metaiodobenzylguanidine メタヨードベンジルグアニジン NE norepinephrine ノルエピネフリン PWTd posterior wall thickness in end-diastole 拡張終(末)期後壁厚 SDV Source Data Verification 直接閲覧（原資料との照合） SPSS Statistical Product for Service & Solution － TRI Translational Research Informatics Center 先端医療振興財団 臨床研究情報セン

ター UACR urinary albumin-to-creatinine ratio 尿中アルブミン/クレアチニン比 V 群 Valsartan 群 バルサルタン群 VART Valsartan Amlodipine Randomized Trial －

1

1. 調査目的

Valsartan Amlodipine Randomized Trial（以下、VART）におけるデータ管理プロセスとデータ

の精度についての調査（以下、本調査）を行うことで、VART の品質ならびにその信頼性全般

について検証し、VART の主論文 1)（以下、論文）で主張している結果の妥当性について評価

することを目的とした。

2. 調査方法 調査範囲 2.1.

VART のデータとデータ管理プロセスを本調査の範囲とした。従って、VART に係る利益相

反に関する千葉大学大学院医学研究院倫理審査委員会（以下、倫理委員会）での審査等につい

ては本調査の範囲外である。

調査準備 2.2.

本調査のための調査計画書「VART 精度検証調査 調査計画書」（以下、計画書）は、千葉大

学 研究活動の不正行為対策委員会（以下、調査委員会）の了承を 2013 年 11 月 7 日に得て、

同日完成した。また、調査委員会は、調査実施についての倫理委員会の承認を 2013 年 11 月 20

日に得た。その後、計画書の「4.4. SDV（Source Data Verification）手順書の作成」に従って作

成した「VART 精度検証調査 SDV 業務手順書」（以下、SDV 手順書）は 2013 年 11 月 29 日に

調査委員会に了承され、同日完成した。

調査期間 2.3.

計画書と SDV 手順書に従い、表 2.3 の日程で本調査を実施した。

千葉大学医学部附属病院（以下、千葉大学病院）における SDV では、臨床研究情報センタ

ーの職員 3 名が千葉大学病院を訪問し、直接カルテの閲覧を実施した。なお、実施にあたり、

本研究担当の医師や医療スタッフの同席を求めなかった。

表 2.3 調査内容と日程 調査内容 日程

資料の確認、データ取り扱い方法の確認 2013 年 8 月 5 日～2014 年 2 月 28 日 SDV 対象範囲と項目の絞込み 2013 年 11 月 7 日～11 月 29 日 千葉大学病院における SDV 2013 年 12 月 9 日～12 月 11 日

2013 年 12 月 16 日～12 月 18 日 カルテ調査結果とデータセットの比較 2014 年 1 月 20 日～2 月 28 日 報告書作成 2014 年 1 月 20 日～2 月 28 日

2

3. 研究体制の調査

入手資料 3.1.

本調査を実施するにあたり、調査委員会から表 3.1.1～3 の資料を入手した。

なお下記以外にも、本調査に必須である症例報告書（case report form、以下 CRF）もしくは

データセット、エンドポイント委員会（endpoint committee、以下 EPC）に関する資料の提供を

調査委員会に求めたが、既に破棄されているとの回答があり、入手できなかった。

表 3.1.1 調査委員会から提供された研究関連資料 名称 内容等

a)DB テーブルレイアウト 20050422.doc 文書名：VART システム データベース定義 データ入力システムのデータベースの定義書 （システムクオーク有限会社作成、Ver.1.5 2005 年4 月 22 日）

b)別添２VART_高血圧症例における心血管系疾患の予防効果に関する調査_H14.4.17 初版.pdf

文書名：臨床研究実施計画書 H14.4.17 初版

c)別添３VART_高血圧症例における心血管系疾患の予防効果に関する調査_H17.3.3改訂版.pdf

文書名：臨床研究実施計画書 H17.3.3 改訂版

d)別添４説明書・同意書.pdf 文書名：説明文書・同意文書 作成日と版数は未記載であった。

e)CRF.pdf 文書名：高血圧症例における心血管系疾患の予防効果に関する調査 調査票

f)VART デザインペーパー.pdf

Valsartan Amlodipine Randomized Trial (VART): Design, Methods, and Preliminary Results. Hypertension Research. 2008;31:21-28. 2)

g)教授会資料 7 の 3 文書名：倫理審査申請書 2002 年 4 月 17 日付の VART 実施に関する倫理審査申請書（受付番号 171）と添付資料（臨床研究実施計画書 H14.4.17 初版）

h)EPS 検証結果.pdf 文書名：検証結果 日本高血圧学会がイーピーエス株式会社に依頼した調査の報告書

表 3.1.2 調査委員会から提供されたデータセット 名称 内容等

VART01(1).xls ※ 症例の登録時データ VART02.xls ※ 症例 6 ヵ月後、12 ヵ月後、18 ヵ月後、24 ヵ月後デ

ータ VART03(1).xls ※ 症例 30 ヵ月、36 ヵ月データ

使用薬剤データ VART04.xls ※ 脱落した症例データ データセット(神戸).xls 千葉大学病院で登録された症例のデータ 別添１学内調査(全体,神戸 2).xls VART で登録された全症例のデータ final(施設名担当者つき).sav SPSS データセット

※「VART01(1).xls」「VART02.xls」「VART03(1).xls」「VART04.xls」を併せて「VART01～04」とする。

3

表 3.1.3 調査委員会から提供されたデータ取り扱いと解析方法に関する資料 名称 内容等

i)統計解析に関する連絡事項 3.docx 文書名：統計解析に関する連絡事項 血圧値、一次エンドポイントの解析方法について記載

j)統計解析に関する連絡事項 追加[1].docx 文書名：血清クレアチニン値の 2 倍化他に関する追加事項 血清クレアチニン値の 2 倍化の取り扱いについて記載

k)表の見方(神戸).docx 文書名：データ表の見方 データセット(神戸).xls の変数と糖尿病の新規発症の取り扱いについて記載

l)統計解析に関する連絡事項.docx 文書名：統計解析に関する連絡事項 血圧値、一次エンドポイント、心肥大、血漿ノルエピネフリン濃度、核医学検査（H/M 比）、尿蛋白(UACR)の解析方法について記載

m)統計解析に関する連絡事項（クレアチニンに関する追加事項）.docx

文書名：血清クレアチニン値の 2 倍化に関する追加事項 血清クレアチニン値の 2 倍化の取り扱いについて記載。資料 j)統計解析に関する連絡事項 追加[1].docxの記載に加筆

n)統計解析に関する連.._(最終).pdf 文書名：統計解析に関する連絡事項 血圧値、一次エンドポイント、心肥大、血漿ノルエピネフリン濃度、核医学検査（H/M 比）、尿蛋白(UACR)の解析方法について記載

o)統計解析に関する連.. (最終版補足つき).doc

文書名：統計解析に関する連絡事項 資料 n)統計解析に関する連.._(最終).pdf の心肥大の解析方法における誤記の訂正と補足説明について記載

4

研究実施状況 3.2.

臨床研究実施計画書（プロトコル） 3.2.1.

調査委員会から提供されたプロトコルは 2002 年 4 月 17 日初版と 2005 年 3 月 3 日改訂版の

みで、これ以外に改訂版が存在したか否かを問い合わせたが、不明との回答であった。

両者を比較し、表 3.2.1 に初版から改訂版への変更点を示した。変更理由は不明であるが、

症例登録開始（2002 年 7 月）から、2 年 8 ヵ月経過後に大幅な改訂が行われたことになる。な

お、この時点（2005 年 3 月 3 日）で、全 1,021 例中 859 例の症例が登録済みであった。

表 3.2.1 プロトコルの変更点 初版

平成 14（2002）年 4 月 17 日 改訂版

平成 17（2005）年 3 月 3 日 3.対象除外

例 － 「6 ヵ月以内発症の急性心筋梗塞、コント

ロールのついていない心不全」「不安定狭

心症、冠れん縮性狭心症」の追加 4.観察期間/エントリー

期間

本調査における観察期間は投薬後 2 年

とする。 また、調査開始後のエントリー期間は 1年間とする。（調査期間 3 年間）

本調査における観察期間は投薬後3年とす

る。 また、調査開始後のエントリー期間は 3 年

3 ヵ月とする。（調査期間 6 年 3 ヵ月） 7.投薬方法 図１

－ 全体的に変更（下記参考）

7.投薬方法 図 1 補足説

明

－ 「4 週毎に評価を行い，降圧不十分の場合

は原則としてこの順に追加投与を行う。α

遮断薬、β遮断薬、利尿剤の併用に関して

は、併用薬の選択、順番は主治医にて決定。

初期投与量は、患者の状態によっては減量

可能とする。」の追加 7.投薬方法 投薬と血圧

値①

バルサルタンは 80～160mg/day の臨床

用量にて増減可能とし血圧を正常域で

安定させる。160mg/day にて安定化がは

かれない例については他の降圧剤追加

を行なう。対照群のアムロジピンでの

治療については 5～10mg/day の用量に

て増減可能とし血圧を正常域で安定さ

せ安定化がはかれない例では他の降圧

剤追加を行う。

バルサルタンは原則として 80mg/day（可能

なら 160mg/day まで増量）の用量にて血圧

を正常域で安定させる。降圧不十分な症例

については他の降圧剤追加を行なう。対照

群のアムロジピンについても同様に

5mg/day（可能なら 10mg/day まで増量）の

用量にて血圧を正常域で安定させ、降圧不

十分な症例では他の降圧剤追加を行なう。

7.投薬方法 投薬と血圧

値③

最大用量（バルサルタン 160mg/day ま

たはアムロジピン 10mg/day）において

も血圧の下降が十分でない（降圧目標

値に未達）場合には他種の降圧剤を併

用し血圧の下降をはかる。併用する他

種の降圧剤はβ遮断薬→利尿薬→ACE阻害薬の順とする。

バルサルタンまたはアムロジピンにおい

て降圧不十分の場合には他種の降圧剤を

併用し血圧の下降をはかる。併用する他種

の降圧剤はα遮断薬、β遮断薬、利尿薬（複

数選択可、併用薬，併用順は担当医の判断

にて行う）→ACE 阻害薬の順とする。

7.投薬方法 使用降圧剤

と用法用量

－ 「（2 剤ともに患者の状態によっては初期

用量の減量可能）」の追加

8.臨床検査

項目 一般臨床検

査

尿、血液生化学検査（6 ヵ月毎） 胸部レントゲン、ECG（12 ヵ月毎） 身体所見（心雑音等 6 ヵ月毎）

尿、血液生化学検査（登録時、6 ヵ月毎） 胸部レントゲン、ECG（登録時、12 ヵ月毎） 身体所見（心雑音等 登録時、6 ヵ月毎）

5

8.臨床検査

項目 特殊検査

－ 心エコー検査（登録時、6 ヵ月後、1 年

後、2 年後） 血液検査（登録時、1 年後、2 年後）

＊主治医が検査の必要性を判断し実施 心エコー検査（登録時、1 年毎） 血液検査（登録時、1 年毎）

Ⅻ.調査期間 3 年 平成 14 年 5 月～平成 17 年 平成 14 年 6 月より 6 年 3 ヵ月

なお、評価項目の定義については両プロトコル間に差異がなかった。ただしプロトコルの 2

ヵ所（Ⅱ.調査の要約およびⅦ.評価）に次のとおり記載されており、それぞれの記載が異なっ

ていたためにプロトコル内で整合がとれていなかった。

Ⅱ.調査の要約

① プライマリーエンドポイント 心血管系のイベント発生 ▽総死亡（突然死、心不全、心筋梗塞、脳卒中、不整脈、その他循環器系疾患） ▽病態悪化による入院

② セカンダリーエンドポイント ▽心肥大の退縮効果および心機能に及ぼす影響（心エコー評価） ▽血圧の日内変動 ▽心臓交感神経機能（MIBG による評価） ▽腎保護作用（尿蛋白減少） 等

Ⅶ.評価 1.エンドポイント

▽プライマリーエンドポイント 脳；脳卒中、一過性脳虚血発作の新規あるいは再発 心；急性心筋梗塞・不安定狭心症の新規あるいは再発、心不全の出現・増悪、 *致死性不整脈の出現（心室頻拍、細動） 血管；解離性大動脈瘤、入院加療が必要な閉塞性動脈硬化症 腎障害；血清クレアチニンが初期値の 2 倍以上、透析移行 これらのうちで最初に発生したものをイベントとする

▽セカンダリーエンドポイント 心肥大退縮効果及び心機能改善効果の検討 心電図による左室電位の変化、ST 偏移 心エコー法による心肥大退縮効果、拡張能、収縮能 腎機能におよぼす影響の検討 尿蛋白、尿 Alb/Cre 比等腎保護作用 心臓交感神経機能；MIBG シンチグラムによる洗い出し率、H/M 比

*「致死性不整脈の出現（心室頻拍、細動）」は、研究デザインに関する論文 2)では複合イベントの構成要素には含まれていなかった。

倫理委員会 3.2.2.

VART 実施期間中の倫理委員会の資料は破棄されていたため、VART についての申請と審査

が行なわれたか否かは確認できなかった。

なお、調査委員会より入手した資料 g)2002 年 5 月 13 日付 教授会資料 7 の 3 は 2002 年 4 月

17 日付の VART 実施に関する倫理審査申請書（受付番号 171）と添付資料（プロトコル初版）

6

であった。調査委員会からの説明によると、倫理委員会で承認された臨床研究は教授会に諮問

された上で、正式に承認される流れになっているということであり、その情報に基づくと VART

実施に関する新規申請は 2002 年 4 月 17 日～2002 年 5 月 13 日の間に開催された倫理委員会で

承認されたものと推測される。

エンドポイント委員会（EPC） 3.2.3.

プロトコルには EPC に関する記載がなく、委員とその役割は不明であった。調査委員会から

得た情報を表 3.2.2 に示したが、EPC に関する資料は全て破棄されているとの説明を受け、実

際にこの情報のとおり EPC が開催されたか否かは確認できなかった。なお、この情報によると、

研究終了日（2009 年 3 月）以前の 2008 年 11 月 20 日が最終開催日であり、それ以降は EPC が

開催されていない。

表 3.2.2 EPC に関する情報 回数 開催日 委員 事務局

第 1 回 2006 年 9 月 28 日 千葉市立青葉病院 高橋 長裕 千葉医療センター 山田 善重

桑原 洋一（千葉大学医学研

究院）、進藤 哲（千葉大学

医学部附属病院）、鳴海 浩也（千葉大学医学薬学府大

学院生） 第 2 回 2008 年 11 月 20 日 船橋中央病院 庭山 博行

千葉社会保険病院 河野 行儀 桑原 洋一（全日本空輸）、

高野 博之、進藤 哲（以上、

千葉大学医学部附属病院）、

水間 洋、鳴海 浩也（以上、

千葉大学医学薬学府大学院

生）

安全性勧告委員会 3.2.4.

調査委員会から得た情報によると安全性勧告委員会の委員は，氷見 寿治（君津中央病院）、

粟生田 輝（千葉県循環器病センター）、高見 徹（千葉医療センター）であったが、本委員会

は一度も開催されなかったとのことであった。なおプロトコルには安全性勧告委員会に関する

記載がなく、役割は不明であった。

登録終了 3.2.5.

調査委員会から得た情報によると 2007 年 9 月 20 日で登録終了（登録例数 1,021 例）となっ

たとのことであったが、目標症例数 3,000 例に到達していない段階で、どのような経緯で登録

終了となったのかは確認できなかった。

研究終了 3.2.6.

調査委員会から得た情報によると 2009 年 3 月に研究終了となったとのことであった。

データ収集から統計解析までの業務 3.2.7.

調査委員会から得た情報によると、VART は WEB 入力システムと紙 CRF を用いてデータの

7

収集を行っていたとのことであった。データ入力システム自体は確認できなかったが、データ

ベースの定義書（資料 a）DB テーブルレイアウト 20050422.doc）は存在し、また資料 e)CRF.pdf

で WEB 入力画面のデザインを確認した。これによりシステムクオーク有限会社の作成した

WEB 入力システムを使用していたものと思われた。

しかし WEB で入力されたデータのクリーニング、EPC 用の資料作成、解析用データセット

の作成等がどの担当者によりどのようになされていたのかについては、プロトコルに記載がな

く不明であり、調査委員会に問い合わせたが不明との回答であった。

統計解析業務に関しては、解析に用いたプログラムやその記録に関する書類は確認できなか

ったが、受領したデータセットは統計解析ソフトウェア SPSS で保存されていた。

4. 検証に用いたデータセット

提供された 2 つのデータセット「別添１学内調査(全体,神戸 2).xls」と「VART01～04」を比

較したところ、両者に存在するデータ項目と片方にのみ存在するデータ項目があった。そのた

め、論文との比較には、主に「別添１学内調査(全体,神戸 2).xls」のデータ項目を使い、解析に

不足しているデータ項目は「VART01～04」から取得した。

なお、「6. 千葉大学病院におけるカルテとデータセットの比較」においても、同様のルール

で抽出したデータで調査票を作成し、原資料との照合に使用した。

8

5. 論文とデータセットの比較

登録時の症例特性データ（論文 Table 1） 5.1.

全登録症例 1,021 例の登録時データを集計した結果を表 5.1 に表示した。下線を付した数値

が論文 Table 1 の数値と一致しなかった。

論文 Table 1

表 5.1 データセットから作成した登録時の症例特性データ

項目 データセット V 群 (n=510) A 群 (n=511)

変数名 統計量 欠測数 統計量 欠測数 Age 年齢 60.0 ± 11.6 0 60.3 ± 11.4 0 Men 性別 290 (56.9) 0 294 (57.5) 0 Body mass index - 24.4 ± 3.6 113 24.6 ± 3.5 88 Current Smoker SMOKE 108 (21.2%) 0 107 (20.9%) 0 Coronary artery disease 虚血性心 18 (3.5%) 0 17 (3.3%) 0 Heart failure 心不全 1 (0.20%) 0 3 (0.59%) 0 Diabetes mellitus 糖尿病問診 37 (7.3%) 0 46 (9.0%) 0 Hyperlipidemia 高脂血症 136 (26.7%) 0 145 (28.4%) 0

Left ventricular hypertrophy 心肥大の 117/352 (33.2%) 158* 119/356

(33.4%) 155*

Antihypertensive treatment before enrollment 降圧薬治 235 (46.1) 0 233 (45.6) 0

Systolic blood pressure BPS_0 157.6±19.0 0 157.6±18.2 0 Diastolic blood pressure BPD_0 92.9±12.8 0 93.8±12.6 0 Ejection fraction USEF_0 68.4±8.8 249 68.6±9.2 255 HDL-Cholesterol HDL_0 58.5 ± 26.9 117 56.4 ± 16.0 100 LDL-Cholesterol 注 1) LDL_0 127.8 ± 33.3 230 124.7 ± 32.6 235 Triglyceride TG_0 139.4 ± 103.2 77 147.2 ± 89.6 68 Fasting plasma glucose FBS_0 106.0 ± 24.3 118 106.6 ± 25.4 142 HbA1c HBA1C_0 5.4 ± 0.9 215 5.4 ± 1.2 216 Serum creatinine 注 2) CRE_0 0.76 ± 0.18 70 0.76 ± 0.21 58

*「心エコー未施行」と入力されていた症例数 注 1)値「0」は欠測値として取り扱った。 注 2)値が 4 以上である場合は欠測値として取り扱った

9

血圧値（論文 Figure 2） 5.2.

データセットから血圧の推移図（図 5.2）を作成したところ、論文 Figure 2 と一致しなかっ

た。ただし、図 5.2 の Valsartan 群（以下、V 群）と Amlodipine 群（以下、A 群）を逆にした場

合には、論文 Figure 2 と概ね一致した。なお、資料 l）統計解析に関する連絡事項.docx による

と、拡張期血圧値 847mmHg を欠測値として取り扱っていたため、本調査でも同様に取り扱っ

た。

論文 Figure 2

図 5.2 データセットから作成した血圧の推移

10

イベント 5.3.

5.3.1. イベントの件数（論文 Table 5）

データセットを用いて、割付群別の各イベントの件数を集計した結果を表 5.3.1 に示した。

その結果、データセットから得られた各イベントの件数と論文 Table 5 に記載されたイベント

の件数は一致していた。

論文 Table 5

表 5.3.1 データセットから作成した各イベントの件数

項目 データセット V 群 (n=510) A 群 (n=511) 変数名(内容) 頻度（割合(%)） 頻度（割合(%)）

Primary endpoint EVENT 21 (4.1) 21 (4.1) Sudden death - - - Stroke EVENT (stroke or tia) 10 (2.0) 10 (2.0) AMI EVENT (ami) 2 (0.4) 1 (0.2) Angina pectoris EVENT (ap) 2 (0.4) 2 (0.4) Heart failure EVENT (chf) 3 (0.6) 1 (0.2) Transition to dialysis or doubling of serum creatinine levels

EVENT (dialysis or doubling) 2 (0.4) 4 (0.8)

Transition to dialysis EVENT (dialysis) 0 (0.0) 1 (0.2) Doubling of serum creatinine levels EVENT (doubling) 2 (0.4) 3 (0.6)

All-cause mortality EVENT (death) 2 (0.4) 3 (0.6)

11

5.3.2. 複合イベントの Kaplan-Meier 曲線（論文 Figure 3）

イベントが発生するまでの期間は、「登録日（データセット変数名：FIRSTVIS）」を起点とし、

イベント発生例では「イベント発生日（データセット変数名：イベ日）」、イベントが発生しな

かった症例では「観察終了日（データセット変数名：LASTVISI）」で打ち切りとした。なお、

「観察終了日（データセット変数名：LASTVISI）」が欠測であった症例 36 例（V 群 24 例、A

群 12 例）と、最終観察日が登録日よりも以前の日付であった 1 例（E0000975、V 群）は、欠

測として取り扱った。最終的にイベントが発生するまでの期間が計算できたのは、V 群 486 例、

A 群は 499 例であった。イベントが発生するまでの期間の単位は月とし、日単位の期間を 30.4

で除して使用した。

観察期間については、論文には”The mean follow-up period was 3.4 years. The study accumulated

3390 person-years of follow-up (1742 person-years and 1648 person years for the valsartan- and the

amlodipine-based regimens, respectively).” と記載されている。上記の 37 例の欠測があるデータ

セットを用いて観察期間の平均を算出したところ、3.40 年（中央値は 3.31）であり論文記載と

一致した。また、人年を算出したところ V 群で 1630.78 人年、A 群で 1719.46 人年であり論文

記載と一致しなかった。

データセットを用いて、複合イベントに関する Kaplan-Meier 曲線（図 5.3.2.1）を作成したと

ころ、論文 Figure 3 とは一致せず、各時点での At risk 数（図 5.3.2.1）は論文 Figure 3 より少

なかった。また、ログランク検定の p 値も一致しなかったが、群間で有意な差が認められなか

った点は論文と同様である。

なお、論文 Figure 3 との比較を容易にするため、図 5.3.2.1 では登録日からの期間を 48 ヵ月

までとして示したが、念のために全期間を表示した Kaplan-Meier 曲線は図 5.3.2.2 のとおりで

ある。

12

論文 Figure 3

図 5.3.2.1 データセットから作成した 48 ヵ月までの Kaplan-Meier 曲線

図 5.3.2.2 データセットから作成した全期間表示の Kaplan-Meier 曲線

13

5.3.3. イベントのハザード比（論文 Table 5）

資料 j)統計解析に関する連絡事項 追加[1].docx に、「Table 5 の Hazard ratio は Risk ratio の誤

りです」との記載があった。そのため、データセットを用いて、各イベントのリスク比(Risk ratio)

とその 95%信頼区間、χ2検定の p 値を計算した（表 5.3.3.1）。その結果、複合イベントと各イ

ベントについて論文と同様に群間に有意な差はなかったが、下線を付した数値が論文 Table 5

の数値と一致しなかった。

論文 Table 5

表 5.3.3.1 データセットから作成したリスク比とχ2検定の p 値

項目 データセット リスク比 (RR) χ2 検定

p 値 変数名(内容) RR 95%C.I. Primary endpoint EVENT 1.002 0.554 - 1.812 0.9948 Sudden death - - - -

Stroke EVENT (stroke or tia) 1.002 0.421 - 2.387 0.9965

AMI EVENT (ami) 2.004 0.182 - 22.030 0.5622 Angina pectoris EVENT (ap) 1.002 0.142 - 7.086* 0.9984 Heart failure EVENT (chf) 3.006 0.314 - 28.801 0.3157 Transition to dialysis or doubling of serum creatinine levels

EVENT (dialysis or doubling) 0.501 0.092 - 2.723 0.4144

(Transition to dialysis) EVENT (dialysis) - - -

(doubling of serum creatinine levels) EVENT (doubling) 0.668 0.112 - 3.981 0.6557

All-cause mortality EVENT (death) 0.668 0.112 - 3.981 0.6557

*論文では 1.0 [0.1-0.7]となっていたが、誤記として 1.0 [0.1-7.1]に修正されている。

14

一方、論文には、”Hazard ratios were calculated and adjusted for age, gender, smoking, diabetes and

hypercholesterolernia with Cox' s proportional hazard model.”と記載されている。実際、打ち切りの

あるイベントまでの時間の変数をアウトカムとした場合、効果の尺度としてはハザード比が好

ましく、リスク比（イベント発生割合の比）を効果尺度とすることは群間での観察期間の偏り

を無視するため一般的でない。そのため、本調査では論文のとおりハザード比についても検討

した。

データセットを用いて、各イベントについて A 群に対する V 群のハザード比とその 95%信

頼区間、ログランク検定の p 値を計算した結果を表 5.3.3.2 に示した。その結果、論文記載と同

様に複合イベントについては有意な差はなかった。

表 5.3.3.2 データセットから作成したハザード比とログランク検定の p 値（単変量）

項目 データセット ハザード比 ログランク検定

p 値 変数名(内容) HR 95%C.I. Primary endpoint EVENT 1.019 0.556 - 1.866 0.9517 Sudden death - - - -

Stroke EVENT (stroke or tia) 1.031 0.429 - 2.478 0.9455

AMI EVENT (ami) 2.135 0.193 – 23.568 0.5358 Angina pectoris EVENT (ap) 0.998 0.141 - 7.083 0.9982 Heart failure EVENT (chf) 3.012 0.313 – 28.959 0.3396 Transition to dialysis or doubling of serum creatinine levels

EVENT (dialysis or doubling) 0.505 0.092 - 2.757 0.4301

(Transition to dialysis) EVENT (dialysis) - - -

(doubling of serum creatinine levels) EVENT (doubling) 0.675 0.113 - 4.043 0.6674

All-cause mortality EVENT (death) 0.672 0.112 - 4.022 0.6633

なお、複合イベントについて、論文のとおり、説明変数として割付群、性別、年齢、喫煙の

有無、高脂血症の有無、糖尿病の有無を入れた多変量 Cox 比例ハザードモデルにより A 群に

対する V 群のハザード比[95%信頼区間]を算出すると 1.108 [0.602 - 2.038]であった。

15

副次評価項目 5.4.

5.4.1. 左室心筋重量係数（LVMI）の変化（論文 Figure 4）

LVMI の解析については、論文には以下のように記載があった。

To analyze changes in LVMI, we used repeated-measurement two-way analysis of variance;

P-values were computed by the Newman-Keuls test for intergroup comparisons at the end of the

trial.

we observed a significant reduction in LVMI in the valsartan group compared with the amlodipine

group at 36 months (valsartan group, 171.6gm-2 at baseline and l57.8gm-2 at 36 months;

amlodipine group, 174.0gm-2 at baseline and 171.0gm-2 at 36 months; P<0.05)

(Figure 4 脚注) Changes in LVMI from baseline were significantly greater in the valsartan group at

36 months.

(Figure 4 脚注) *P<0.05 compared with amlodipine group at 36 months.

すなわち、解析手法として”repeated-measurement two-way analysis of variance (ANOVA)”を用い、

その結果、36 ヵ月時点において、A 群に比し、V 群で LVMI の有意な減少を認めたと記載され

ている。

ついては、データセットを用いて論文 Figure 4 に相当する図を作成するとともに、repeated

measures two-way ANOVA を用いた解析を実施した。この際、資料 l)統計解析に関する連絡事

項.docx に従い、登録時の値が 50 未満の値と観察中の値が 800 以上の値を欠測値とした。LVMI

の登録時からの差の平均値を図 5.4.1.1 に示した。その結果、論文 Figure 4 と同様の傾向を示し

たものの完全には一致しなかった。（論文 Figure 4では 24 ヵ月時のデータが省略されていたが、

データセットには存在したため、図 5.4.1.1 では併せて記載した。）

論文 Figure 4 図 5.4.1.1 データセットから作成した

LVMI の登録時からの差の平均値

n=131 n=100 n=59 n=149 n=100 n=69

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

LV

MI値

の登録

時か

らの

差

12 24 36 登録日からの期間（月）

ValsartanAmlodipine

16

なお、論文には、左室重量（以下、LVM）を算出する式は「LVM = 0.80 ∙ [1.04 ∙ {(LVID + IVS +

PWT)3 − LVID3}] + 0.6」を用いたと記載されていたが、資料 l)統計解析に関する連絡事項.docx

には、実際には「LVM = 1.05 ∙ {(LVID + PWT + IVST)3 − LVID3 − 13.6}」を使用したとされてい

た。そのため、本調査でも後者の式を用いて LVM を算出し、LVMI を「LVMI = LVM BSA⁄ 」と

「BSA = W0.425 ∙ H0.725 ∙ 0.007184」から算出した。ここで、BSA は体表面積（m2）、W は体重

(kg)、H は身長(cm)である。

時点ごとの差の群間比較のために、t 検定と Wilcoxon 順位和検定を実施した結果を表 5.4.1.2

に示した。その結果、36 ヵ月時点の t 検定と Wilcoxon 順位和検定で群間に有意な差を認め、

論文記載の”P<0.05”と一致した。

表 5.4.1.2 登録時から 12・24・36 ヵ月までの LVMI の差についての検定結果 検定/時点 12 ヵ月時点 24 ヵ月時点 36 ヵ月時点

t 検定 0.6381 0.9938 0.0427 Wilcoxon 順位和検定 0.3816 0.7089 0.0417

また、LVMI の登録時からの差について、論文中に記載のとおり repeated measures two-way

ANOVA を実施した結果を表 5.4.1.3 に示したが、いずれかの時点で群間に差があることを示し

ていた(p=0.0293)。

表 5.4.1.3 LVMI の登録時からの差についての repeated measures two-way ANOVA による結果 要因 自由度 Type III 平方和 平均平方 F 値 p 値

割付群 1 2235.5213 2235.5213 0.91 0.3435 症例（割付群） 92 226848.0401 2465.7396 時点 3 1911.29208 637.09736 2.12 0.0980 時点*割付群 3 2745.36288 915.12096 3.04 0.0293 時点*症例（割付群） 276 82965.39249 300.59925

17

5.4.2. 血漿ノルエピネフリン（NE）の変化（論文 Figure 5）

NE の解析については、論文には以下のように記載があった

Statistical analysis of the results to evaluate changes in plasma norepinephrine concentration, the

heart to mediastinum (H/M) ratio on delayed imaging of 1231_MlBG and UACR were estimated

with regression model analysis.

At 36 months, we observed a significant decrease in the percent change in norepinephrine levels in

the valsartan group but not in the amlodipine group (P<0.01).

(Figure 5 の脚注) Changes in plasma norepinephrine relative to baseline were significantly

decreased in the valsartan group.

(Figure 5 の脚注) *P< 0.01 between groups.

すなわち、NE の%差の統計解析には”regression model analysis”を用い（H/M 比、 UACR につ

いても同様）、V 群（のみ）で、ベースライン時に比し 36 ヵ月時点の NE の％差に有意な減少

が認められ、群間でも有意な差があったと記載されている。

ついては、データセットを用いて論文 Figure 5 に相当する図を作成した。この際、提供され

た資料 l)統計解析に関する連絡事項.docx に従い、NE 値が 5 以下のものを欠測値とした。デー

タセットを用いて、NE 値の登録時からの%差の平均値を図 5.4.2.1 に示したが、論文 Figure5

とは一致しなかった。ここで、登録時から評価時までの%差は、「（評価時の値―登録時の値）

÷登録時の値」により算出した。

論文 Figure 5 図 5.4.2.1 データセットから作成した

NE 値の登録時からの%差の平均値

時点ごとの%差の群間比較のために、t検定とWilcoxon順位和検定を実施した結果を表5.4.2.2

に示した。この結果、12 ヵ月時点の Wilcoxon 順位和検定でのみ群間に有意な差を認めた。

表 5.4.2.2 登録時から 12・24・36 ヵ月までの NE 値の%差についての検定結果 検定/時点 12 ヵ月時点 24 ヵ月時点 36 ヵ月時点

t 検定 0.0543 0.2321 0.0643 Wilcoxon 順位和検定 0.0234 0.1725 0.0796

n=186

n=101 n=66

n=39

n=211

n=71 n=57

n=34

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

NE値

の登

録時

からの

％差

(%

)

登録時 12 24 36 登録日からの期間（月）

AmlodipineValsartan

18

また、資料 l)統計解析に関する連絡事項.docx では、回帰モデル「（登録時からの%差）=β0＋β1×

（時点）+β2×（時点）×（割付群）」を用いて重回帰分析を実施したとされている。ついては、

その記載とおりの解析を行ったところ、時点と割付群の交互作用（β2）についての検定で有意

な差を認めた(p=0.0015)。これは論文記載の「P<0.01」と一致した。

しかし、資料 l)に記載された回帰モデルには交互作用に関する係数（β2）が含まれているに

も関わらず、要因としての割付群が含まれていない。また、β2に関する検定は「時点が大きく

なれば直線的に群間差が大きくなるか」の問いに対して実施される検定であり、「群間差があ

るか」の問いに対しての検定としては適切でない。更に、元よりこのような個人内相関のある

データ（経時列データ）に対して重回帰モデルを用いるのは適切ではなく、個人内相関を考慮

した統計解析手法（例：repeated measures two-way ANOVA）を用いるのが適切である。

19

5.4.3. 心縦隔比（H/M 比）の変化（論文 Figure 6）

H/M比の解析について、統計学的方法論の問題点については5.4.2に記載したとおりである。

加えて、H/M 比については、論文中に下記のとおり記載されていた。

At 24 months, we observed a significant increase in H/M ratio only in the valsartan group

(P<0.0001).

(Figure 6 の脚注) H/M ratios by delayed imaging were significantly improved in the valsartan

group.

(Figure 6 の脚注) *P<0.0001 between groups

すなわち、V 群だけに H/M 比の有意な増加を認め、群間でも有意な差があったと記載され

ている。

ついては、データセットを用いて論文 Figure 6 に相当する図を作成した。この際、資料 l)統

計解析に関する連絡事項.docx に従い、データセット内にあった全ての値を用いた。

この際、H/M 比は全 102 ポイント（47 例）しかデータがなかった。このデータのうち、101

ポイント 46 例は千葉大学病院で収集され、残りの 1 ポイント 1 例は県立循環器病センターで

収集されていた。

このデータセットを用いて、H/M 比の登録時からの%差の平均値を図 5.4.3.1 に示し、この

図は論文 Figure 6 と一致した。

論文 Figure 6 図 5.4.3.1 データセットから作成した

H/M 比の登録時からの%差の平均値

時点ごとの%差の群間比較のために、t検定とWilcoxon順位和検定を実施した結果を表5.4.3.2

に示した。この結果、群間に有意な差はなかった。

表 5.4.3.2 登録時から 12・24 ヵ月までの H/M 比の%差についての検定結果 検定/時点 12 ヵ月時点 24 ヵ月時点

t 検定 0.1033 0.0724 Wilcoxon 順位和検定 0.1799 0.1068

n=25 n=17 n=13

n=21

n=15 n=10

-5

0

5

10

15

20

H/M

rat

io値

の登

録時

から

の％差

(%)

登録時 12 24 登録日からの期間（月）

Amlodipine

Valsartan

20

また、資料 l)統計解析に関する連絡事項.docx に従い、回帰モデル「（登録時からの%差）=β0

＋β1×（時点）+β2×（時点）×（割付群）」を用いて重回帰分析を実施したところ、時点と割付

群の交互作用（β2）についての検定で有意な差を認めたが(p=0.0008)。これは有意ではあるが論

文記載の「P<0.0001」と一致しなかった。

しかし、資料 l)に記載された回帰モデルには交互作用に関する係数（β2）が含まれているに

も関わらず、要因としての割付群が含まれていない。また、β2に関する検定は「時点が大きく

なれば直線的に群間差が大きくなるか」の問いに対して実施される検定であり、「群間差があ

るか」の問いに対しての検定としては適切でない。更に、元よりこのような個人内相関のある

データ（経時列データ）に対して重回帰モデルを用いるのは適切ではなく、個人内相関を考慮

した統計解析手法（例：repeated measures two-way ANOVA）を用いるのが適切である。

21

5.4.4. 尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化（論文 Figure 7）

UACRの解析について、統計学的方法論の問題点については 5.4.2に記載したとおりである。

加えて、UACR について、論文中には以下のとおり記載されていた。

At 36 months, we observed a significant decrease in UACR in the valsartan group but not in the

amlodipine group (-61.3% and 34.9%, respectively, P<0.0001).

（Figure 7 の脚注）Changes in UACR relative to baseline were significantly decreased in the

valsartan group.

（Figure 7 の脚注）* P< 0.0001 between groups.

すなわち、（ベースライン時に比し、）36 ヵ月時点において、V 群のみで UACR の有意な減

少を認め、群間でも有意な差があったと記載されている。

ついては、データセットを用いて論文 Figure 7 に相当する図を作成した。この際、資料 l)統

計解析に関する連絡事項.docx に従い、登録時の値がない症例と登録時の値があってもそれ以降

の値がない症例を除外した。このデータセットを用いて、UACR の登録時からの%差の平均値

を図 5.4.4.1 に示したが、論文 Figure 7 と一致しなかった。一致しない理由としては、UACR

の分布が図 5.4.4.2 のように、右に裾野を広げている形状であり、A 群で比較的数値の大きい外

れ値の影響を受けたことが挙げられる。

論文 Figure 7 図 5.4.4.1 データセットから作成した

UACR の登録時からの%差の平均値

n=141

n=77

n=61 n=38

n=141 n=67 n=44 n=32 -1000

100200300400500600700800900

UA

CRの

登録

時から

の％

差(%

)

登録時 12 24 36 登録日からの期間（月）

Amlodipine

Valsartan

22

図 5.4.4.2 UACR と log10(UACR)の分布

UACR log10(UACR)

図 5.4.4.2 から、UACR そのままでの解析は適切でないと考え、UACR は底を 10 とした対数

変換を行い正規化し、log10(UACR)の-100 以下と 100 以上を欠測値として取り扱った。この対

数変換後のデータでは、W 値がより 1 に近く、p 値は有意水準 0.05 以下であったため、

log10(UACR)は正規分布に従っていると判断された（図 5.4.4.2）。このため、次の解析では

log10(UACR)についての解析を実施した。

時点ごとの%差の群間比較のために、t検定とWilcoxon順位和検定を実施した結果を表5.4.4.3

に示した。この結果、12、24 ヵ月時点の t 検定と Wilcoxon 順位和検定で群間に差を認めた。

表 5.4.4.3 登録時から 12・24・36 ヵ月までの log10(UACR)の%差についての検定結果 検定/時点 12 ヵ月時点 24 ヵ月時点 36 ヵ月時点

t 検定 0.0002 0.0341 0.1238 Wilcoxon 順位和検定 0.0003 0.0282 0.1123

23

5.4.5. 糖尿病の新規発症（論文 Table 6）

本調査では、データセット中の 30 以上の HbA1c 値は欠測値として取り扱った。また、資料

k)表の見方(神戸).docx に、「登録時の（主治医報告による）糖尿病の有無が「無」かつ、登録時

の HbA1c 値＜6.5（登録時の HbA1c が欠測値の場合は 6 ヵ月時点の HbA1c 値＜6.5）の症例の

中で、経過中に HbA1c 値≧6.5 となった症例を新規発症とした」との記載があったため、本調

査でも同様に、糖尿病の新規発症をカウントした。

上記の定義に沿って、登録時に糖尿病がないとされた症例は、V群とA群で各 297例であり、

経過中に HbA1c 値≧6.5 となった新規発症例は V 群で 10 例、A 群 12 例であり、論文記載の V

群 8 例、A 群 16 例（論文 Table 6）とは異なっていた。このオッズ比[95%信頼区間]は 0.83

[0.35-1.95]であり、論文 Table 6 のオッズ比 0.47 とは一致しなかった（表 5.4.5.1）。なお、VART

は前向き比較試験であり、各群での at risk 数が固定されている。そのため、オッズ比よりも、

本来興味のあるはずのリスク比を算出した方がより好ましい。そのためオッズ比に加えてリス

ク比も表中に記載した。いずれの解析においても、2 群間で発症リスクに差がなかったのは論

文と同様である。

論文 Table 6

表 5.4.5.1 V 群と A 群で登録時に糖尿病を発症していない症例をそれぞれ 297 例とした場合

割付群 糖尿病の新規発症

オッズ比 リスク比 有 無

Valsartan 群 10 287 0.83 [0.35-1.95]

0.91 [0.62-1.35] Amlodipine 群 12 285

次に、登録時に糖尿病を発症していない症例を（主治医報告による）糖尿病「無」であると

した場合（V群 473例とA群 465例）の結果を表 5.4.5.2に示した。そのオッズ比は 0.82 [0.35-1.91]

となり、論文 Table 6 のオッズ比 0.47 とは一致しなかった。

表 5.4.5.2 V 群と A 群で登録時に糖尿病を発症していない症例を 473 例と 465 例とした場合

割付群 糖尿病の新規発症

オッズ比 リスク比 有 無

Valsartan 群 10 463 0.82 [0.35-1.91]

0.91 [0.62-1.34] Amlodipine 群 12 453

24

6. 千葉大学病院における原資料とデータセットの比較

SDV 対象症例 6.1.

全登録症例 1,021 例の一部として、千葉大学病院から登録された 109 例（全体の 10.7％）の

うち、対象症例の原資料を特定できた 108 例（V 群：49 例(45.4%)、A 群：59 例(54.6%)）につ

いてデータセットと原資料との照合を行った。なお、千葉大学病院のイベント発生割合（7.3%）

は、94 施設中 11 番目に多かった（別紙）。

同意書 6.2.

調査委員会に確認したところ、署名済みの同意書（病院控え）は、研究実施当時は研究グル

ープで保管されていたが、その後破棄されたとの回答で確認はできなかった。

症例基本情報 6.3.

表 6.3 のとおり、データセットと原資料で生年月日が異なる症例が 7 例（6.5%）存在した。

性別は全症例で一致した。

表 6.3 症例基本情報が異なっていた症例

項目 整理番号 割付群 データセット 原資料

生年月日

E0000017 V 群

1942/11/1 1942/12/1

E0000328 1943/5/28 1943/6/28

E0000021

A 群

1936/1/12 1934/1/12

E0000024 1941/9/17 1941/10/17

E0000250 1960/10/13 1958/10/13

E0000261 1941/2/22 1951/2/22

E0000450 1950/6/17 1950/3/15

被験薬処方状況 6.4.

登録後の初回処方薬を確認し、割り付けられた群の被験薬が適切に処方されていたかを、原

資料から確認した。その結果、全症例で、割り付けられた群の被験薬が初回処方時に処方され

ていた。

25

血圧値 6.5.

登録日から VART 終了日までの 6 ヵ月ごとの血圧値および測定日について、データセットと

原資料を照合した。プロトコルには測定日の許容範囲が規定されていなかったため、本調査で

は登録日から算定した検査予定日に最も近い日の血圧値を確認した。その結果、血圧は全体で

638 ポイント（108 例）測定されており、データセットと原資料とで合致していた収縮期血圧

値は 54.8%（V 群 49.3%、A 群 59.2%）、拡張期血圧値は 56.4%（V 群 51.2%、A 群 60.6%）で

あった。

データセットから作成した血圧の推移図と原資料データから作成した血圧の推移図とを比

較したところほぼ一致していた（図 6.5）。

図 6.5 血圧の推移図（千葉大学病院 108 症例） データセット 原資料

イベント 6.6.

6.6.1. SDV におけるイベント定義

「3.2.1 プロトコル」に記載したとおり、プロトコルには複合イベントを構成する要素が明記

されていなかったため、SDV にあたっては、研究デザインに関する論文 2）の Table 3（下記）

の記載を複合イベントの構成要素とした。

Primary endpoints 1. All death 2. Sudden death: death of endogenous origin within 24h after acute onset 3. Cerebrovascular events: new occurrence or recurrence of a stroke or transient ischemia attack 4. Cardiac events: new occurrence or recurrence of acute myocardial infarction or pectors, new

occurrence of aggravation of heart failure 5. Vascular events: new occurrence or recurrence of dissecting aneurysm of aorta, hospitalization

due to arteriosclerotic acclusion of peripheral artery 6. Renal dysfunction: doubling of serum creatinine, end stage renal disease

26

6.6.2. SDV 結果

108 例について登録日から 2009 年 3 月 31 日（VART 終了日）までのイベント発生状況を調

査した。イベントの発生が疑われた症例については、実地調査担当者が照合・確認した結果を

もとに、医師 2 名がそれぞれ独立して、各症例におけるイベントの有無と種類を再評価した。

その結果、データセットには 8 件のイベントが存在した。一方、原資料には確認できたイベ

ントが 4 件、確認はできなかったが発生が疑われたイベントが 4 件存在した（表 6.6.2.1、表

6.6.2.2）。

表 6.6.2.1 千葉大学病院のイベント

整理番号 割付群 データセット 原資料 E0000014

V 群

心不全 脳卒中（疑）、または、総死亡 E0000089 血清クレアチニンの 2 倍化 血清クレアチニンの 2 倍化 E0000175 脳卒中 脳卒中（疑） E0000891 心不全 心不全 E0000078

A 群

脳卒中 脳卒中（疑） E0000116 狭心症 狭心症 E0000304 脳卒中 脳卒中 E0000450 一過性脳虚血発作 一過性脳虚血発作（疑）

表 6.6.2.2 原資料だけでイベントを確定しきれなかった症例 整理番号 イベント詳細

E0000014 データセットでは心不全とされていたが、原資料には心不全と思われる記

載はなく、2004/10/1 に死亡していた。死亡の原因について、死亡診断書

では「アルツハイマー病による誤嚥性肺炎」と記載されていたが、入院中

に脳幹梗塞を疑う症状が認められていた。 以上より、本症例で発生したイベントは心不全ではなく、脳卒中である可

能性が高い。仮にそうでないとすれば総死亡に分類されるべきものであ

る。 E0000175 原資料には 2003/6/28 頃から構音障害と右上肢の脱力があり、7/2 の頭部

CT 結果が「左被殻ラクナ梗塞」との記載があった。症状からは脳卒中が

疑われるが、その原因が左被殻ラクナ梗塞か否かは閲覧した原資料だけで

は判断できなかった。 E0000078 原資料には 2004/4/15 の CT 結果が「右後頭部に脳梗塞所見」、2004/9/16

に眼科の視野検査で右側半盲が認められ、左後部の脳梗塞が原因との記載

があった。閲覧した原資料だけでは発症日、症状と病巣の因果関係等がは

っきりしなかった。 E0000450 原資料には 2006/3/27 胸部苦にて受診、虚血性疾患は否定的であったが、

検査中に意識レベルの低下、呂律障害、眼前暗黒感、しびれ感が生じ、一

過性脳虚血発作にて入院との記載があった。閲覧した原資料だけでは、検

査中に発生した迷走神経反射か、一過性脳虚血発作かの判断が難しかっ

た。

27

副次評価項目 6.7.

6.7.1. 左室心筋重量係数（LVMI）の変化

登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの LVDd、IVSTd、PWTd の値および検査日、登

録時の身長・体重について、データセットと原資料を照合した。その結果は表 6.7.1.1 のとおり

であった。

表 6.7.1.1 LVMI の算出に必要な測定値ごとの合致割合 項目 測定ポイント（症例数） 合致割合 LVDd 362 ポイント（108 例） 78.5%（V 群 77.1%、A 群 79.5%） IVSTd 361 ポイント（108 例） 78.4%（V 群 76.3%、A 群 80.0%） PWTd 361 ポイント（108 例） 78.9%（V 群 77.6%、A 群 80.0%） 身長 86 例 55.8%（V 群 50.0%、A 群 60.4%） 体重 88 例 51.1%（V 群 51.4%、A 群 51.0%）

LVMI は、データセットと原資料で、それぞれ 75 例 226 ポイント、60 例 193 ポイントが算

出可能であった。データセットと原資料から作成した LVMI の登録時からの差を比較したとこ

ろ一致しなかった（表 6.7.1.2、表 6.7.1.3、図 6.7.1.4）。

表 6.7.1.2 各時点の LVMI についての症例数・平均

割付群・データ/時点 症例数、平均 (標準誤差)

0 12 24 36

V 群 データセット n=30

106.17 (4.95) n=17

111.33 (6.96) n=15

108.06 (6.57) n=9

89.25 (10.39)

原資料 n=24 111.18 (4.85)

n=16 117.22 (5.44)

n=14 114.19 (5.67)

n=9 108.15 (6.67)

A 群 データセット n=43

108.81 (3.79) n=35

106.49 (3.50) n=29

103.37 (3.93) n=18

110.79 (5.32)

原資料 n=34 107.40 (3.75)

n=28 107.61 (4.16)

n=21 107.04 (4.85)

n=15 108.13 (5.83)

表 6.7.1.3 各時点の LVMI の登録時からの差についての症例数・平均

割付群・データ/時点 症例数、平均 (標準誤差)

12 24 36

V 群 データセット n=16

6.02 (4.22) n=14

2.66 (5.33) n=9

-13.41 (14.21)

原資料 n=16 7.81 (4.81)

n=14 1.58 (6.82)

n=9 -6.68 (8.18)

A 群 データセット n=35

-1.06 (3.58) n=29

-6.02 (5.48) n=18

1.74 (5.37)

原資料 n=27 3.43 (4.12)

n=20 4.59 (6.13)

n=14 4.67 (6.02)

28

図 6.7.1.4 LVMI の登録時からの差（千葉大学病院 108 症例） データセット 原資料

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

LVM

I値の登録時からの差

12 24 36 登録日からの期間（月）

ValsartanAmlodipine

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

LVM

I値の登録時からの差

12 24 36 登録日からの期間（月）

ValsartanAmlodipine

29

6.7.2. 血漿ノルエピネフリン（NE）の変化

登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの NE の値および検査日について、データセット

と原資料を照合した。その結果、全体で 287 ポイント（107 例）測定されており、87.5%（V 群

88.4%、A 群 86.7%）がデータセットと原資料とで合致していた。 データセットと原資料から作成した NE の登録時からの%差を比較したところほぼ一致して

いた（表 6.7.2.1、図 6.7.2.2）。

表 6.7.2.1 各時点の NE の登録時からの％差についての症例数・平均

割付群・データ/時点 症例数、平均 (標準誤差)

12 24 36

V 群 データセット n=25

-24.22 (6.38) n=24

-20.76 (9.19) n=14

-24.04 (14.52)

原資料 n=27 -22.37 (6.42)

n=25 -20.08 (8.61)

n=15 -24.02 (13.36)

A 群 データセット n=41

13.56 (8.69) n=33

18.26 (12.21) n=25

24.16 (13.80)

原資料 n=40 9.61 (8.95)

n=34 16.92 (11.95)

n=25 21.03 (13.78)

図 6.7.2.2 NE の登録時からの%差（千葉大学病院 108 症例） データセット 原資料

-50-40-30-20-10

01020304050

NE値

の登

録時

からの

パーセント差

Baseline 12 24 36 登録日からの期間（月）

AmlodipineValsartan

-50-40-30-20-10

01020304050

NE値

の登

録時

から

のパ

ーセ

ント差

Baseline 12 24 36 登録日からの期間（月)

AmlodipineValsartan

30

6.7.3. 心縦隔比（H/M 比）の変化

登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの後期像 H/M 比の値および検査日について、デ

ータセットと原資料を照合した。その結果、全体で 105 ポイント（47 例）が測定されており、

85.7%（V 群 91.3%、A 群 81.4%）がデータセットと原資料とで合致していた。 データセットと原資料から作成した H/M 比の登録時からの%差を比較したところほぼ一致

していた（表 6.7.3.1、図 6.7.3.2）。

表 6.7.3.1 各時点の H/M 比の登録時からの％差についての症例数・平均

割付群・データ/時点 症例数、平均 (標準誤差)

12 24

V 群 データセット n=15

7.31 (3.31) n=10

8.19 (3.95)

原資料 n=15 7.21 (3.32)

n=10 8.19 (3.95)

A 群 データセット n=17

1.40 (1.78) n=13

0.03 (2.57)

原資料 n=16 0.74 (2.08)

n=14 -0.74 (2.69)

図 6.7.3.2 H/M 比の登録時からの%差（千葉大学病院 108 症例） データセット 原資料

-5

0

5

10

15

20

H/M

比の

登録

時か

らの

%差

Baseline 12 24 登録日からの期間（月)

AmlodipineValsartan

-5

0

5

10

15

20

H/M

比の

登録

時か

らの

%差

Baseline 12 24 登録日からの期間（月)

AmlodipineValsartan

31

6.7.4. 尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化

登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの UACR の値および検査日について、データセ

ットと原資料を照合した。その結果、UACR は全体で 273 ポイント（102 例）測定されており、

84.6%（V 群 81.9%、A 群 86.6%）がデータセットと原資料とで合致していた。

5.4.4 で示したとおり適切な解析を行うために UACR を対数変換し、データセットと原資料

から作成した log10(UACR)の登録時からの%差を比較したところ一致しなかった（表 6.7.4.1、

図 6.7.4.2）。

表 6.7.4.1 各時点の log10(UACR)の登録時からの％差についての症例数・平均

割付群・データ/時点 症例数、平均 (標準誤差)

12 24 36

V 群 データセット n=24

16.16 (28.35) n=16

12.58 (31.37) n=11

28.66 (59.50)

原資料 n=24 -18.92 (6.42)

n=21 -14.29 (5.70)

n=14 -32.63 (10.17)

A 群 データセット n=33

8.69 (6.63) n=28

20.13 (12.12) n=20

16.61 (14.17)

原資料 n=34 10.85 (6.92)

n=31 23.11 (10.94)

n=21 22.66 (13.44)

図 6.7.4.2 log10(UACR)の登録時からの%差（千葉大学病院 108 症例） データセット 原資料

6.7.5. 糖尿病の新規発症

登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの HbA1c 値について、データセットと原資料を

照合した結果、全体で 105 ポイント（47 例）測定されており、85.7%（V 群 91.3%、A 群 81.4%）

がデータセットと原資料とで一致していた。しかしながら、登録時に糖尿病を合併していたか

否かを正確に調査するためには、担当医師への聞き取りや他院の診療録の調査が必要になるこ

とが本調査実施中に判明したため、本項目の調査は実施困難と判断し断念せざるを得なかった。

-40

-20

0

20

40

60

80

100

log 1

0(UA

CR)の

登録

から

の％

差

Baseline 12 24 36 登録日からの期間（月)

AmlodipineValsartan

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

log 1

0(UA

CR)の

登録

から

の％

差

Baseline 12 24 36 登録日からの期間（月)

AmlodipineValsartan

32

7. まとめ

Ⅰ．研究体制

ⅰ）入手資料

本調査に必要な文書、その他の記録の多くが保管されておらず、調査は十分にできなかっ

た。とりわけ、倫理委員会、エンドポイント委員会（EPC）、統計解析業務に関する資料

は全て破棄されているとの説明を受け、入手できなかった。

論文作成に供されたデータとして複数のデータセットの提供を受けたが、それぞれがどの

時点に作成されたか、どのような経緯で変更されたか確認できなかった。それらのうち、

全てのイベント名と発生日のデータが含まれていたのは「別添１学内調査(全体,神戸 2).xls」

であったため、これを解析用データセットとして利用した。なお、入手したデータセット

は一部を除きデータクリーニングされていない状態であった。

ⅱ）研究実施状況

プロトコルの改訂が行われていたが、変更理由は不明であった。また、プロトコルの 2 ヵ

所にエンドポイントの定義が記載されており、両者の記載が異なっていた。

EPC に関する資料を入手できなかったため、各イベントの取り扱いや実際に EPC が開催

されたか否か等は確認できなかった。

本研究は WEB 入力システムと紙 CRF を用いてデータを収集していたことを確認したが、

WEB で入力されたデータのクリーニング、EPC 用の資料作成、解析用データセットの作

成等がどのようになされたかについては確認できなかった。

統計解析業務の記録に関する資料を入手できなかったため、解析に用いたプログラム等の

確認はできなかった。

Ⅱ．論文とデータセットの比較

入手したデータセット内にあった 1,021 症例のデータについて再解析を行い、論文の図表等

と比較した結果、以下の点が明らかになった。

登録時の症例特性データについては、一部を除き、論文 Table 1 の値とデータセットから

計算された値が一致していた。

血圧値については、論文 Figure 2 とデータセットから作成した図は、敢えて V 群と A 群を

逆に表示した場合には各群の推移図が概ね一致した。

イベントの件数については、論文 Table 5 の値とデータセットの値が一致していた。

主要評価項目である複合イベントについて、論文 Figure 3 の Kaplan-Meier 曲線と各時点で

の At risk 数はデータセットから作成したものとは一致しなかった。2 群間に有意な差がな

かったのは論文記載と同様である。

各イベントのハザード比と p 値については、論文 Table 5 の値とデータセットから計算し

た値が異なったが、複合イベントの発生に有意な群間差がなかったのは論文記載と同様で

ある。

33

左室心筋重量係数（LVMI）の変化については、論文 Figure 4 とデータセットから作成した

推移図は完全には一致しなかった。検定の多重性を考慮せず、36 ヵ月時点だけの群間差を

評価した場合には、論文と同様、2 群間に有意な差を認めた。

血漿ノルエピネフリン（NE）の変化については、論文 Figure 5 とデータセットから作成し

た図が一致しなかった。検定の多重性を考慮せず、各時点の群間差を評価したところ、論

文では 36 ヵ月時点に有意な差があったとされるが、本解析では 12 ヵ月時点のみに有意な

差を認めた。 心縦隔比（H/M 比）の変化については、論文 Figure 6 とデータセットから作成した図が一

致した。検定の多重性を考慮せず、各時点の群間差を評価したところ、論文では 24 ヵ月

時点に有意な差があったとされるが、本解析では有意な差は無かった。 尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化については、論文 Figure 7 とデータセッ

トから作成した図は一致しなかった。値の対数変換をした上で、検定の多重性を考慮せず

に各時点の群間差を評価したところ、論文では 36 ヵ月時点に有意な差があったとされる

が、本解析では 12 ヵ月と 24 ヵ月時点に有意な差を認めた。 糖尿病の新規発症については、論文 Table 6 とデータセットから作成した表は一致しなか

った。群間に有意な差がなかったのは論文記載と同様である。

Ⅲ．論文で使用されていた統計手法についての問題点

各イベントの「ハザード比」について、論文 Table 5 で（論文の記載と異なり）「リスク比」

を表示していたが、イベントまでの時間の変数をアウトカムとした場合は、効果尺度とし

て「ハザード比」を用いることが好ましい。 LVMI の論文 Figure 4 では、12 ヵ月時と 36 ヵ月時の LVMI の値が図示されているが、24

ヵ月時のデータが省略されている。時系列データでは推移を確認するためにも全測定時点

の値を記載しておくことが好ましい。 NE と H/M 比のような個人内相関のある時系列データに対しては、個人内相関を考慮した

解析手法（例：repeated measures two-way ANOVA）を用いて、効果差を検討するのが好ま

しい。

UACR は、対数変換を行って正規化してから解析し、個人内相関を考慮した解析手法を用

いて効果差を検討するのが好ましい。

IV．千葉大学病院における原資料とデータセットの比較

千葉大学病院の 108 症例についてデータセットと原資料との照合を行い、以下の点が明らか

になった。 原資料は診療録中に概ね保管されていたが、署名済みの同意書は破棄されており、確認で

きなかった。 血圧値について、データセットから作成した推移図と原資料から作成した推移図はほぼ一

致していた。 データセット上の 8 例のイベントは、全て原資料でイベントまたはそれを疑わせる記載が

確認できた。ただし、データセットで心不全とされたイベント 1 例は、原資料によると脳

卒中の可能性が高かった。 心エコーは 108 例で実施されていたが、身長・体重の測定が行われていない症例が存在し

34

たため、LVMI の算出が可能であったのはデータセットで 75 例、原資料で 60 例であった。

LVMI の登録時からの差についてデータセットと原資料で比較したところ、両者は一致し

なかった。 登録時からの NE の%差について、データセットから作成した推移図と原資料から作成し

た推移図はほぼ一致していた。 登録時からの H/M 比の差についてデータセットから作成した推移図と原資料から作成し

た推移図はほぼ一致した。ただし、測定が行われている症例はごく一部であった。 UACR について、データセットと原資料から作成した log10(UACR)の登録時からの%差の

推移図は一致しなかった。また、評価対象となる症例はごく一部であった

8. 結 論（下表参照）

本調査に必要な文書のうち、症例報告書のデータセットとエンドポイント委員会の資料

が入手できなかったため、データ収集から統計解析までの流れを確認することはできなか

った。論文とデータセットを比較した結果、イベントの件数、H/M 比の推移図は一致し

たが、血圧、NE、UACR の推移図及び糖尿病の新規発症は一致せず、複合イベントの

Kaplan-Meier 曲線、LVMI の推移図にも一部一致しない部分があった。また、論文で用い

られた統計解析手法の一部に適切でないものがあった（p.33 参照）。更に、千葉大学病院

の原資料とデータセットを照合した結果、イベントの件数、血圧、NE、H/M 比の推移図

は概ね一致したが、LVMI、UACR の推移図は一致しなかった。 以上、論文では LVMI、NE、H/M 比、UACR の 2 群間の差をもって「アムロジピンに比

してバルサルタンは心臓と腎臓に対する保護効果が大きい」と言明しているが、本調査で

はそれを支持することはできなかった。

参考表）各パラメタに関する調査結果のまとめ

項 目

論文とデータ

セット間の図

表の一致性 1)

有意差有無の

一致性 2)

検定に用い

られた統計

手法の適切

性 3)

原資料とデ

ータセット

間の図表の

一致性 1)

血圧推移図 × N/A N/A ○

イベントの件数 ○ N/A N/A ○

複合イベントの KM 曲線 △ ○（有意差無） ○ N/A イベントのハザード比 △ ○（有意差無） △ N/A LVMI 推移図 △ ○（有意差有） △ ×

NE 推移図 × × △ ○

H/M 比推移図 ○ × △ ○

UACR 推移図 × × × ×

糖尿病の新規発症 × ○（有意差無） ○ N/A

1) ○：一致する／ほぼ一致する、△：部分的に異なる、×：大きく異なる

2) ○：一致する、×：一致しない

3) ○：適切である／概ね適切である、△：より適切な手法がある、×：適切でない

N/A：Not Applicable

35

参考文献

1) Narumi H, Takano H, Shindo S, Fujita M, Mizuma H, Kuwabara Y, Komuro I , the VART

Investigators. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese

hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Randomized Trial. Hypertension

Research. 2011;34:62-69.

2) Nakayama K, Kuwabara Y, Daimon M, Shindo S, Fujita M, Narumi H, Mizuma H,

Komuro I. Valsartan Amlodipine Randomized Trial (VART): Design, Methods, and

Preliminary Results. Hypertension Research. 2008;31:21-28.

別紙

・医療機関別のイベント発生割合

無断で転載することを禁ず。

発行

公益財団法人 先端医療振興財団

臨床研究情報センター

〒650-0047 神戸市中央区港島南町 1-5-4

TEL：078-303-9093、FAX：078-303-9094

URL:http://www.tri-kobe.org

別紙 医療機関別のイベント発生割合

医療機関名 登録 例数

イベント発生例数 イベント （V 群：A 群） 発生割合(%)

1 2 1 (1, 0) 50.0 2 3 1 (0, 1) 33.3 3 10 3 (3, 0) 30.0 4 4 1 (0, 1) 25.0 5 4 1 (0, 1) 25.0 6 21 5 (1, 4) 23.8 7 10 2 (1, 1) 20.0 8 10 1 (0, 1) 10.0 9 22 2 (0, 2) 9.1 10 25 2 (1, 1) 8.0

11 千葉大学病院 109 8 (4, 4) 7.3 12 14 1 (1, 0) 7.1 13 14 1 (1, 0) 7.1 14 16 1 (1, 0) 6.3 15 17 1 (1, 0) 5.9 16 18 1 (1, 0) 5.6 17 20 1 (0, 1) 5.0 18 109 4 (3, 1) 3.7 19 57 2 (1, 1) 3.5 20 32 1 (0, 1) 3.1 21 39 1 (1, 0) 2.6 22 45 1 (0, 1) 2.2 23 53 0 (0, 0) 0.0 24 29 0 (0, 0) 0.0 25 28 0 (0, 0) 0.0 26 23 0 (0, 0) 0.0 27 18 0 (0, 0) 0.0 28 13 0 (0, 0) 0.0 29 12 0 (0, 0) 0.0 30 11 0 (0, 0) 0.0 31 10 0 (0, 0) 0.0 32 10 0 (0, 0) 0.0 33 9 0 (0, 0) 0.0 34 9 0 (0, 0) 0.0 35 9 0 (0, 0) 0.0 36 8 0 (0, 0) 0.0 37 7 0 (0, 0) 0.0 38 7 0 (0, 0) 0.0 39 6 0 (0, 0) 0.0 40 6 0 (0, 0) 0.0 41 6 0 (0, 0) 0.0 42 5 0 (0, 0) 0.0 43 5 0 (0, 0) 0.0 44 5 0 (0, 0) 0.0 45 5 0 (0, 0) 0.0 46 5 0 (0, 0) 0.0 47 5 0 (0, 0) 0.0

医療機関名 登録 例数

イベント発生例数 イベント （V 群：A 群） 発生割合(%)

48 4 0 (0, 0) 0.0 49 4 0 (0, 0) 0.0 50 4 0 (0, 0) 0.0 51 4 0 (0, 0) 0.0 52 4 0 (0, 0) 0.0 53 4 0 (0, 0) 0.0 54 4 0 (0, 0) 0.0 55 4 0 (0, 0) 0.0 56 4 0 (0, 0) 0.0 57 4 0 (0, 0) 0.0 58 3 0 (0, 0) 0.0 59 3 0 (0, 0) 0.0 60 3 0 (0, 0) 0.0 61 3 0 (0, 0) 0.0 62 3 0 (0, 0) 0.0 63 3 0 (0, 0) 0.0 64 3 0 (0, 0) 0.0 65 3 0 (0, 0) 0.0 66 3 0 (0, 0) 0.0 67 3 0 (0, 0) 0.0 68 3 0 (0, 0) 0.0 69 3 0 (0, 0) 0.0 70 3 0 (0, 0) 0.0 71 3 0 (0, 0) 0.0 72 2 0 (0, 0) 0.0 73 2 0 (0, 0) 0.0 74 2 0 (0, 0) 0.0 75 2 0 (0, 0) 0.0 76 2 0 (0, 0) 0.0 77 2 0 (0, 0) 0.0 78 2 0 (0, 0) 0.0 79 2 0 (0, 0) 0.0 80 2 0 (0, 0) 0.0 81 2 0 (0, 0) 0.0 82 2 0 (0, 0) 0.0 83 1 0 (0, 0) 0.0 84 1 0 (0, 0) 0.0 85 1 0 (0, 0) 0.0 86 1 0 (0, 0) 0.0 87 1 0 (0, 0) 0.0 88 1 0 (0, 0) 0.0 89 1 0 (0, 0) 0.0 90 1 0 (0, 0) 0.0 91 1 0 (0, 0) 0.0 92 1 0 (0, 0) 0.0 93 1 0 (0, 0) 0.0 94 1 0 (0, 0) 0.0

合計 1021 42 (21, 21) 4.1

※医療機関名については、本院を除き、都合により番号に置き換えてあります。