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Variabilité virale
Vaccins anti viraux
Prof. François SIMONFaculté de Médecine Diderot Paris 7
CHU Saint-Louis
Cours L3
30 Janvier 2013
PLANPLAN
Variabilité viraleVariabilité virale
Définitions Evolution et acquisition des
caractères de variance virale
Exemples :Variabilité virale et effet
fondateur :
HBV
Vaccins virauxVaccins viraux
Principes Natures Quelques exemples Indications et contre
indications
DEFINITIONSDEFINITIONS
- Variants « génotypiques » : résultent de l’évolution naturelles ou acquise ExemplesVirus de l’hépatite B : 8 génotypesVIH : 2 types, nombreux sous types
- Variants « phénotypiques » : résultent d’une pression de sélection immunitaire ou médicamenteuse (++) chez un patientExemplesVirus de l’hépatite B : mutant précoreVIH : souche résistante aux anti-rétroviraux
PHYLOGÉNIE VIRALE ET HORLOGE MOLÉCULAIRE
Le principe de la phylogénie :
Comparer les séquences d’ADN ou d’ARNentre elle - Plus il y a de mutations entre les séquences, plus leur dernier ancêtre commun est lointain et inversement.
- Mais « l’horloge moléculaire » peut varier de façon non régulière. Les mutations au cours du temps dépendent du taux d’erreur de la DNA polymérase et de la pression de sélection.
- Mais possibilités de recombinaison virale
- Et grande importance de l’épidémiologie et des liens géographiques et sociaux dans la diffusion des virus.
L’EFFET FONDATEUR
• - une souche virale, souvent la plus réplicative est transmise dans un groupe épidémiologique homogène
• - diffusion maximale dans une population immunologiquement naïve avec des primo infections groupées
• - puis une diffusion ralentie mais à l’ensemble de la population
• - Exemple le virus de l’hépatite C en Egypte et en Afrique centrale
UNE INFECTION MASSIVE PAR VOIE PARENTÉRALE DU VIRUS DE L’HÉPATITE C
• En Afrique Centrale
Campagnes dans les
années 20-60 contre
- Fièvre Jaune
- Trypanosomiase
• En Egypte
Bilharzioses et barrage d’Assouan
HCV Genotype 4
Mediterranean sea
RedSea
8%
28%
6%
26%
19%
Genotype 4
Mer Rouge
NI
L
Sélection des mutants résistants aux antiviraux
Sélection des quasi espècessuppression incomplète
de la réplication• - efficacité limitée• - pauvre bio-disponibilité• - compliance insuffisante• - résistance primaire
Ré
plic
atio
nvi
rale
Time
quasi espèces sensibles aux antivirauxquasi espèces résistantes aux antiviraux
Traitement
LES CONSEQUENSES DE LA VARIABILITESEXEMPLE DES VIRUS DE L’HÉPATITE B
VHB, responsable de l’hépatite B : virus très ancien Retrouvé chez les grands singes et l’Homme : exemple de co-évolution et/ou passage inter-espèces,
Puis différenciation des souches HBV en différent génotypes
Au sein des différents génotypes, existence de différents mutants dont les - mutants dit « Précore »
- échappant au vaccin Existence de souches mutantes - échappant au traitement
- échappant au diagnostic
LES MUTANTS PRÉCORE DU VHB
• La mutation précore survient au cours de l’évolution de l’hépatite B chronique
• Les patients sont porteurs de l’ag HBs et antigène HBe
• La mutation va entraîner un « codon stop » d’ou l’arrêt de la synthèse de antigène HBe
• L’évolution biologique et clinique est alors modifiée
CONSÉQUENCES BIOLOGIQUES DES MUTANTS « PRÉCORE» DU VHB
ActiveNormalActiveNormal/Mod
éréHistologie
> 104< 103> 105> 105HBV DNA (copies/mL)
NormalNormalALT
++––Anti-HBe
––++HBeAg
++++HBsAg
HBeAg– (Mutant Precore)
porteur
Inactif AG HBs
HBeAg+ hépatite B
ToleranceImmuneMarqueur
ActiveNormalActiveNormal /
rHistologie
> 104< 103> 105> 105HBV DNA (copies/mL)
NormalNormalALT
++––Anti-HBe
––++HBeAg
++++HBsAg
HBeAg– (Mutant Precore)
porteur
Inactif AG HBs
HBeAg+ hépatite B
ToleranceImmuneMarqueur
modéré
LES AUTRES CONSÉQUENCES DE LA VARIABILITÉ VHB
1- Grande efficacité du vaccin anti VHB chez les nouveau-nés de mères VHB+ : mais possibles mutations induites par le vaccin avec risque de diffusion des souches mutées rares [(< 5%)]
2- Possible mutations dans l’enveloppe virale du VHB (loop V2) pouvant entraîner une fausse négativité lors du dépistage
Clin Chem 2006, 52: Supp43
LES VACCINS ANTI VIRAUXLES VACCINS ANTI VIRAUXPrincipesPrincipesExemplesExemples
1-Vaccins tués inactivés2-Vaccins vivants atténués3-Vaccins sous-unités4-Vaccins recombinants & VLP(virus like particule)
5-Vaccins à cycle unique- chimère6-Vaccins à ADN ou ARN
LES VACCINS ANTI VIRAUXLES VACCINS ANTI VIRAUX
- Injection d’un virus inactivé ou de moindre virulence ou de fractions artificielles
- C’est le premier contact avec l’antigène
- qui doit conduire chez le receveur à monter une immunité cellulaire et humorale
- Le schéma de vaccination est fondamental dans son succès : âge, rappels …
LES PRINCIPES DE LA VACCINATIONLES PRINCIPES DE LA VACCINATION
Taux desanticorps
Rôle majeur de l’adjuvant : substance qui va aider à présenter
l’antigène aux cellules et stimuler leur réponse
• Grippe A(H3N2), A(H1N1), B
• Rage• Poliovirus (Salk) I - II - III• Hépatite A
• Tolérance bonne• Plusieurs injections
1- VACCINS INACTIVÉS1- VACCINS INACTIVÉS
VACCIN TRIVALENT HUMAIN GRIPPE SAISONNIÈRE (I)
les vaccins de la saison 2010- 2011 •A/California/7/2009 (H1N1), proche des vaccins grippaux pandémiques A(H1N1)2009 •A/Perth/16/2009 (H3N2) •B/Brisbane/60/2008
les vaccins de la saison 2012- 2013 •A/California/7/2009 (H1N1), identique •A/Victoria/361/2011 (H3N2), nouvelle •B/Wisconsin/1/2010, nouvelle
le risque d’être infecté par le virus de la grippe est diminué de 75 à 90% si les souches vaccinales sont antigéniquement apparentées aux virus circulants.
LA VACCINATION CONTRE LA GRIPPE EST RECOMMANDÉE : (II)
Pour les personnes âgées > 65 ans
Recommandations particulièresPathologies notamment cardio pulmonaires rénales et
neurologiques
Professionnels de santé
la persistance des anticorps peut aller de 6 à 9 mois pour les personnes âgées > 65 ans
Il faut compter une quinzaine de jours pour que l’immunité conférée par le vaccin ait le temps de s’établir et que les personnes vaccinées soient protégées
2- VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS2- VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS
• cultures cellulaires ou oeuf embryonné
• Polio (Sabin)• Fièvre Jaune • Rougeole • Oreillons • Rubéole
• Varicelle
• Bonne immunité injection unique le plus souvent
Risque de réversion Remise en circulation dans la nature : risque d’infection ou de recombinaison (poliovirus)
Contre indication chez les immunodéprimés et la femme enceinte
VACCINATION FIEVRE JAUNE (anti amarile)
Souche 17D Rockefeller, vivant, atténué, lyophilisé, thermostable (1981)
Efficacité primo-vaccination : J10, validité > 10 ans
Effets secondaires :- réaction locale - fébricule- complications viscérales ou neurologiques rares
- lors de pathologies thymiques- chez les sujets âgés
Contre-indications- relatives
- allergies à l’ovalbumine - enfants < 6 mois- femmes enceintes- immunodéprimés, sujet âgé
• Depuis le 1er janvier 2008, plus de 23 000 cas de rougeole déclarés
• trois vagues épidémiques – 2011, 14 966 cas notifiés, dont 714 ont présenté une
pneumopathie grave, 16 une complication neurologique et 6 sont décédés.
– décroissance entre mai et octobre 2011 signe la fin de la 3ème vague.
– 2012, 859 cas ont été notifiés sans pic épidémique – Le virus continue toutefois à circuler avec les incidences les
plus élevées observées dans le Sud-Ouest de la France
Flambées épidémiques de la rougeole en France
Flambées épidémiques de la rougeole en France
Mise à jour du statut vaccinal avec 2 doses de vaccin pour toute personne âgée d’au moins 12 mois et née après 1980.
Le génotypage confirme que le virus a été exporté vers l’Allemagne, le Danemark, la Russie, l’Italie, la Roumanie et la Belgique ….
Une frange de la population non immunisée s’est progressivement formée véritable « poche » de personnes réceptives au virus, notamment au sein des personnes nées depuis 1980
Flambées épidémiques de la rougeole en France
ROUGEOLE - RUBÉOLE – OREILLONS (ROR) CALENDRIER VACCINAL 2012
B EH Rougeole, oreillons, rubéoleSchémas vaccinaux• Enfants âgés de 12 à 24 mois : une dose du vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole à 12 mois et une 2ème dose entre 13 et 24 mois. • Pour les enfants accueillis en collectivité avant l’âge d’un an : une dose de vaccin trivalent à 9 mois et une 2ème dose entre 12 et 15 mois. • Les personnes nées depuis 1980 et âgées de plus de 24 mois : deux doses au total de vaccin trivalent, quels que soient les antécédents vis-à-vis des trois maladie
3- VACCINS SOUS-UNITÉS
- Un gène codant est introduit dans une cellule, une bactérie ou une levure
- Après cette « transfection », le gène va utiliser le système cellulaire comme « usine» pour la synthèse d’antigènes.
- Ces antigènes " recombinants " sont ensuite purifiés
- Puis conjugés - ou non - à une protéine porteuse
- Enfin utilisés comme vaccins moléculaires
VACCIN CONTRE L’HÉPATITE B
• Baisse fréquente au fil du temps des anticorps HBs chez les répondeurs initiaux
• Rappels parfois nécessaires
• Ces anticorps peuvent encore protéger contre une infection chronique même s’ils sont indétectables
• Non répondeurs vrai < 5%
• Rares cas d’affections démyélinisantes post vaccination sans lien prouvé de causalité
• Vaccination recommandée pour tous les enfants avant l’âge de 13 ans
• Privilégier la vaccination des nourrissons ainsi que celle des groupes à risque
• Schéma unique en 3 injections de type 0-1-6 qui respecte un intervalle de 1 à 2 mois entre les 2 premières injections et de 5 à 12 mois entre les 2ème et 3ème injections
• Recommandations pour les adolescents âgés de 11 à 15 ans non antérieurement vaccinés– Soit un schéma classique à 3 doses– Soit un schéma à 2 doses avec un intervalle de 6 mois entre
les 2 doses (ENGERIX B ®, 20 µg ou GENEVAC B ® 20 µg)
IMMUNISATION vis-à-vis DE L’HÉPATITE B
Immunisation des professions de santé vis-à-vis de l’hépatite B
Si primovaccination < 13 Si primovaccination < 13 ans ans
Et haut risque (A)Et haut risque (A)
Si primovaccination < 25 Si primovaccination < 25 ans ans
Et/ou faible risque (B) Et/ou faible risque (B)
pas de rappel, pas de rappel, pas de dosagepas de dosage
Si primovaccination > 25 Si primovaccination > 25 ans ans
ou 13-25 ans à haut risque ou 13-25 ans à haut risque (A)(A)dosage Ac < 10 mUI/mldosage Ac < 10 mUI/ml Recherche Ag HBs Recherche Ag HBs
Si négatif : rappel vaccinSi négatif : rappel vaccin
dosage à M+1 dosage à M+1
> 100 : OK> 100 : OK < 100 : rappel < 100 : rappel (( 6 6 inj.) inj.)
Dosage Ac Dosage Ac (même ancien) (même ancien) > 100 mUI/ml> 100 mUI/ml
<100 mais >10 <100 mais >10 et AgHBs-et AgHBs-
pas de rappelpas de rappel
> 10 : OK <10 : surveillanceannuelle Ag + Ac antiHBs
A : médecin, chirurgien dentiste, sage-femme, infirmier, biologiste, laborantin, préleveur, pharmacienB : aide-soignant, ambulancier, puer, manip radio, kiné, pédicure
Dosage après 6 inj
Arrêté du 6 mars 2007, JO du 1 mars 2007
4- VACCINS PAR VECTEUR RECOMBINANTEX : VACCIN ROTATEK ANTI ROTAVIRUS
• - combine un vecteur (une bactérie ou un virus inoffensif utilisé pour transporter un antigène d'un organisme autre que le vecteur
• Exemple : ROTATEK rotavirus hybride avec le rotavirus bovin administré par voie orale
3 doses à partir de 6 semaines
• ROTATEK = G1P1 +G2P+ G3P1
+G4P1+G9P1
C'est un vaccin oral RotaRix (GSK) Souche humaine atténuées
Infections à HPV (papillomavirus)
• Sont les plus fréquentes des IST d’origine virale
• Surviennent précocement après les premiers rapports sexuels
• Sont impliqués dans les cancers du col de l’utérus ;
• Les Papillomavirus de type 16 et 18 sont Les Papillomavirus de type 16 et 18 sont – responsables, en Europe, d’environ 74% des responsables, en Europe, d’environ 74% des – cancers du col de l’utéruscancers du col de l’utérus
• Sont responsables des condylomes acuminés
INCIDENCE CROISSANTE DU CANCER DU COL DE L’UTÉRUS À PARTIR DE 20 ANS.
Pic d’incidence à 40 ans
Vaccins VLP
• L’avantage principal de ces vaccins est leur caractère inoffensif , ces VLP ne contenant pas d’ADN viral et donc pas d’oncogènes responsables de la transformation des cellules infectées.
• Ces VLP confèrent une immunité protectrice essentiellement homologue
• On doit introduire dans le vaccin autant de valences que de génotypes contre lesquels on veut protéger le patient.
Deux spécialités : GARDASIL® : HPV 6, 11, 16 et 18 ; 145 €
Remboursement 65 %
CERVARIX® : HPV 16 et 18 ; 112 €
Remboursement 65 %
3 doses : M0, M1(C) ou M2(G) et
M6
Jeunes filles âgées de 11ansrattrapage possible : 15-23 ans ;
dans les 12 mois suivant « 1er expo »
VACCINATION CONTRE LES PAPILLOMAVIRUS HUMAINS
LES NOUVEAUX VECTEURS : CYCLE UNIQUE ET VACCIN CHIMÈRE
Replivax : cycle unique après délétion du gène codant pour la capside
6- LES VACCINS ADN OU ARN
• On introduit directement dans les cellules musculaires le gène codant pour l'antigène vaccinal recherché
• La protéine-vaccin va être produite par le patient
• Recherche pour des vaccins
« thérapeutiques » en cours (HBV, VIH,…)
IMPORTANCE DE LA VOIE D’ADMINISTRATIONIMPORTANCE DE LA VOIE D’ADMINISTRATION
• Vaccin par voie orale • (Poliovirus, Rotavirus )
En recherche-développement• Voie intra nasale pour la grippe (IgA voies aériennes supérieures)• Voie rectale pour les MST• Aérosol
CONTRE-INDICATIONS À LA VACCINATION
Contre-indications majeures pendant la grossesse :
- Rubéole- Fièvre jaune- varicelle- ROR
Pensez à mettre la patiente sous contraception lors des vaccinations par vaccins vivants
Rares contre-indications :- Allergie grave à un composant (œuf)- En cas de maladie bénigne ou de fièvre, il suffit de retarder la vaccination,- Chez l’immunodéprimé profond ou lors des traitements immunosuppresseurs , éviter les vaccins vivants- Vacciner après un délai
(> 6mois) si le patient a reçu des produits sanguins ou des dérivés.
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