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VL 23.6. und 7.7.06Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”)
Synaptische Plastizität und ErinnerungMechanismen - Kausalität?
Stephan SigristBio-Imaging Center/Rudolf Virchow ZentrumInst. f.klinische NeurobiologieUniversität Würzburgssigris@gwdg.de
• Was bedeutet synaptische Plastizität (SP)?
• Wo im Gehirn wird SP beobachtet?
• Welche Eigenschaften machen SP zu einem plausiblen Substrat für Lernen/Gedächtnis?
• Welche Hinweise liegen für eine kausale Beziehung zwischen SP und Lernen/Gedächtnis vor?
n = 110-1 m
n > 1011
10-4 m
n > 1014
10-6 m
brain
neuron
synapse
adapted from Jürgen Klingauf
adapted from Andreas Prokop
Hippokampus
LTP(Gyrus dentate)
LTD(CA1 Hippokampus)
Löschen von LTP(Gyrus dentate)P
hän
om
ene
syn
apti
sch
er P
last
izit
ät
„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis
• Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase
• Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität
• Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen
LTP ist persistent
„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis
• Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase
• Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität
• Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen
Or simpler: “cells that fire together wire together”
LTP: Input-Spezifität und Assoziativität
Plastizitätsmechanismen sind divers (Eigenschaften nicht immer “klassisch”
Molekulare Mechanismen synaptischer Plastizität
LTP: Input-Spezifität und Assoziativität
“
Assoziativität und der NMDA Rezeptor
“Molekularer Konizidenz-Detektor”
LTP Induktion kann sein:
NMDA-Rezeptor abhängig (CA1-CA3 Synapse)
oder
unabhängig (perforant path - DG):Spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle (VGCC)
Induktion von LTP: Anstieg von Ca2+
VGCC: “voltage gated Ca2+-channels”mGluR: metabotroper glutamate receptor
presynapse
postsynapse
Ca2+-channels
Neurotransmitter-receptors
Transmitter vesicles
adapted from Andreas Prokop
Zelluläre Prozesse zur Veränderung der Synapsenstärke
Aufrechterhaltung der LTP:
Frühe LTP:Phosphorylierung existentersynaptischer Proteine (PKC, CamKII)
Spätere LTP:
dann Proteinsynthese (abhängig Translation + später auch Transkription)
Induktion spätere LTP: auch PKA
Engert und Bonhöffer, 1997
Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisseszwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis:
• Manipulierbarkeit
• Nachweisbarkeit
• Mimikrierbarkeit
Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisseszwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis:
• Manipulierbarkeit: ja!
• Nachweisbarkeit
• Mimikrierbarkeit
Aber.....
Verschiedene Formen von LTP(NMDA Rezeptor abhängig, unabhängig etc.)
und
Verschiedene Formen von Lernen/Gedächtnisin verschiedenen Hirnarealen
Nachweisbarkeit
Anlegen von Gedächtnis -> Änderungen synaptischer Übertragung (Gedächtnisspur - “memory trace”?
• wo im Gehirn?• wie groß ist Veränderung?• sättigbar?
Erhöhung evozierter synaptischer Antworten nach motorischem Lernen im Motorkortex
Rioult-Pedotti et al., Nat. Neurosci. 1998
Motorisches Lernen schliesst weitere LTP weitgehend ausund begünstigt LTD
(Rioult-Pedotti et al., Science 2000)
Verhaltensinduzierte LTP: Angst-Konditionierung(“fear conditioning”)
(Rogan et al., 97)
Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisseszwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis:
• Manipulierbarkeit: ja!
• Nachweisbarkeit: ja!
• Mimikrierbarkeit
Mimikry von Erinnerung:
Induktion eines „zeitlich-räumlichen Muster“ von Veränderungen synaptischer Übertragungsollte „scheinbare Erinnerung“ produzieren
zur Zeit noch Gedankenexperiment
Reflex-NetzwerkDistributives assoziativesNetzwerk
AutokorrelationNach “Lernen”: spezifische Verstärkung des Eingangsmusters
System speichert Erinnerung an EingangsmusterErinnerung delokalisiertEigenschaften autoassoziativer Netzwerke:Mustererkennung und Musterergänzung
z.B. 101011 -> 505055101000 -> 303022 (Ergänzung des gelernten Musters)
d.h. synaptische Plastizität (LTP) sicher notwendig für Lernen und Gedächtnis
aber auch hinreichend ??
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