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MUCOPOLISSACARIDOSES ?Uma doença genética rara com diferentes subtipos.

Também conhecidas como MPS.

Mais de 40 doenças conhecidas

Padrão de herança autossômica recessiva ou ligada ao

cromossomo X

Enzimas deficientes em diferentes síndromes

A deficiência enzimática resulta no acúmulo de GAG em múltiplos

sistemas causando uma patologia progressiva e generalizada

MPS – Doenças de depósito lisossômico

* Meikle P et al. JAMA. 1999;281:249-254.

* Neufeld EF, Muenzer J. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.

2001:3421–3452.

* Wraith JE, Clarke JTR. In: Physician’s Guide to the Treatment and Follow-up of Metabolic

Diseases. 2006:195–203.

A Incidência das MPS é maior do que se suspeitava!

LSDs (incluindo MPS)

LSD 1 in 7,700 nascimentos

MPS

MPS 1 in 22,500 nascimentos

Meikle P et al. JAMA. 1999;281:249-254.

MPS VI: Base Bioquímica

A degradação do substrato (GAG) nos lisossomos

é bloqueada devido à deficiência enzimática

O GAG não degradado acumula-se dentro dos

lisossomos

O acúmulo progressivo de GAG torna o lisossomo

repleto, causando disfunção celular

Dermatan Sulfate Degradation

MPS VINormal EDL

Importância dos Glicosaminoglicanos

Os glicosaminoglicanos (GAG) são cadeias de polissacarídeos

Conhecidos antigamente como mucopolissacarídeos

Assim como em todas as DDLs, o espectro da doença deve-se principalmente à distribuição e ao turnover do substrato envolvido

Os GAGs são um componente importante do tecido conjuntivo Amplamente distribuídos pelo organismo

Substância básica da pele, cartilagem e ossos

Componente do fluido lubrificante das articulações

Regulam múltiplos processos, inclusive a adesão célula-célula

Classificação das Mucopolissacaridoses

As 11 deficiências enzimáticas conhecidas causam 7 tipos principais de MPS

Tipo de MPS Epônimo(s) Enzima deficienteGAG envolvido

MPS IHurler, Hurler-Scheie

ou Scheiea-L-iduronidase SD,SH

MPS II Hunter iduronato sulfatase SD, SH

MPS III

Sanfilippo A

Sanfilippo B

Sanfilippo C

Sanfilippo D

Heparam-N-sulfatase

a-N-acetylglucosaminidase

acetil CoA:a-glicosamoino-acetiltransferase

N-acetilglicosamino-6-sulfatase

SHSHSHSH

MPS IVMorquio A

Morquio B

N-acetilgalactosamina-6-sulfatase

b-galactosidase

SQ, SCSQ

MPS VI Maroteaux-LamyN-acetilgalactosamina-4-sulfatase

(arilsulfatase B ou ASB)SD

MPS VII Sly b-glucuronidase SD, SH, SC

MPS IXDeficiência de hialuronidase

Hialuronoglicosaminidase-1 AH

SD = sulfato de dermatam, SH = sulfato de heparam, SC = sulfato de condroitina, SQ = sulfato de queratam, AH = ácido hialurônico

Mucopolisacaridose VI (Doença de Maroteaux – Lamy)

N-Acetilgalactosamina 4-sulfatase

(ASB; Arilsulfatasa B

Rara: ~1 por 250,000 nascimentos

Displasia esquelética

Doença óssea e articular

Doença Cardiopulmonar

SNC Preservado

Perda auditiva e visual

Lesão da médula espinal

Amplo espectro clínico

MPS VI – Síndrome de Maroteaux-Lamy

Fotos: cortesía DR Marcelo Kerstenetzki Recife PE e Dra Dfane

Horovitz – Rio de Janeiro

Manifestações Clínicas - Resumo

Aparência geral:

Características faciais típicas

Macrocefalia

Baixa estatura

Olhos ouvidos, nariz e garganta

Baixa acuidade visual

Opacidade de córnea

Glaucoma

Compressão do nervo óptico

Baixa acuidade auditiva

Otitie média recorrente

Sinusite recorrente

Boca e dentes

Macroglosia

Dentes pequenos e espaçados

Vías aéreas e respiração

Doença obstrutiva e restritiva das vías

aéreas

Apneia do sono

Infeccçoes pulmonares recorrentes

Coração

Doença valvar

Cardiomiopatia

Arritmia cardíaca

Hipertensão sistêmica

e pulmonar

Abdomem

Hepatoesplenomegalia

Hérnias umbilicais e inguinais

Ossos e articulações

Rigidez e contraturas articulares

disostosis multiplex

Cérebro e nervos

Compressão da medula espinal

Hidrocefalia

Síndrome do túnel do carpo

Sem associação com retardo mental

primário

Espectro de Apresentações Clínicas

Evolução rápida Evolução lentaProgressão da doença

Fotos: cortesía de The National MPS Society Inc.

Início precoce dos sintomas

Grande comprometimento na

primeira década

Óbito precoce

Início tardio dos sintomas

Comprometimento ocorre mais

tarde

Sobrevivem até a idade adulta

Não é uma doença leve

Progressão da doença: evolução rápida

Fotos: cortesía de la The National MPS Society Inc.

A doença de evolução rápida é visível nos primeiros anos de vida

Com 1 ano de idade:

Os traços faciais ainda não são marcantes

Macrocefalia, anormalidades esqueléticas, mãos em garra, abdome

protuberante (hepatomegalia) e hérnia umbilical são evidentes

1 ano 6 anos 10 anos 16 anos 19 anos3 meses

Sintomas pré-diagnóstico na doeça de progressão rápida

Aos 6 meses:

Diagnosticada com pneumonia

Raio X de tórax:

Anormalidades ósseas

(DisostoseMúltipla)

MPS VI diagnosticada

A paciente tem 12 anos na foto

Photo courtesy of the National MPS Society. http://www.jointhesearch.org

Evolução Lenta Pacientes com doença de evolução lenta não exibem

características clínicas óbvias

7 meses 3 anos 7 anos 10 anos 12 anos 14 anos

Photo courtesy of the National MPS Society.

http://www.jointhesearch.org

Sintomas pré-diagnóstico na doença de progressão lenta

Bebê

Sinusite e dor de ouvido

recorrentes

Opacidade de cornea

Atraso de crescimento

Aos 3 anos

Sopro cardíaco

Dignosticado com MPS

VI

Photos courtesy of the National MPS Society.http://www.jointhesearch.org

Diagnóstico da MPS As famílias procuram vários especialistas antes do diagnóstico

Pediatra, Ortopedista, Cirurgião, Otorrino, Endocrino, Reumato, Oftalmo, Cardiologista

Sinais e sintomas: Características faciais, hirsutismo

Hérnia — umbilical, inguinal

Giba (cifoescoliosis)

Otitis media, perda auditiva

Infecções respiratórias recorrentes, roncos

Hepatoesplenomegalia

Sopro cardiaco e anormalidades das válvulas cardiacas

Opacidade corneal

Contracturas articulares, espessamento das articulações

Historia familiar

Histórico - Impacto sobre a expectativa de vida

A MPS VI é progressiva: Sem tratamento, todos os pacientes acabam desenvolvendo

incapacidade significativa e podem ter expectativa de vida mais curta

A expectativa de vida é muito variável: Doença de evolução rápida: 1ª a 2ª década

Doença de evolução lenta: 5ª a 6ª década

Causas principais de mortalidade: Complicações cardíacas

Complicações pulmonares

Complicações associadas a cirurgias e anestesia geral

WOW!! Equipe de Tratamento de MPS

Pediatra ou Clínico Geral

Geneticista

Cardiologista

Pneumologista

Medicina de Reabilitação

Ortopedista

Neurocirurgião

Otorrino

Anestesista

Oftalmologista

Terapeuta físico, ocupacional

Radiologista

Assistente Social

Nutricionista

Enfermeras

Farmacêutico

MPS VI –

Manifestações Clínicas

Características clínicas: traços faciais típicos

As características faciais típicas da MPS VI são:

Base nasal alargada

Achatamento da ponte nasal

Protrusão ocular

Macroglossia e aumento do volume dos lábios

Abaulamento frontal

Macrocefalia

Cabelo grosso/hirsutismo

Fotos: cortesia de The National MPS Society Inc.

Os achados podem ser quase

imperceptíveis no início ou na

doença de evolução lenta

A estatura varia com a gravidade

e a velocidade de progressão da

doença

A estatura comumente

encontrada na MPS VI de

evolução rápida é cerca de 90

centímetros

Na forma de evolução lenta, a

estatura pode chegar a 150

centímetros

A postura recurvada, com flexão

de quadris e joelhos, é comum na

doença de evolução rápida

Fotos: cortesia de The National MPS Society Inc.

Características clínicas: estatura

Características clínicas: olhos

Opacidade de córnea

Glaucoma

Alterações na retina

Atrofia/compressão do nervo óptico

Perda da visão

Progressive ocular GAG accumulation impairs vision

Sistema Auditivo, respiratório, nariz, ouvidos e boca

Características dismórficas + acúmulo de GAGs,

(principalmente na orofaringe)

Secreção nasal espessa e persistente, rinite crônica e

recorrente, hipertrofia de adenóides e amigdalas,

estreitamento de traquéia, e brônquios

Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.

Pediatrics. 2007; 120: 405-418

Otite média recorrente

Sinusite recorrente

Perda auditiva

Macroglossia

Hipertrofia gengival

Atraso na erupção dos dentes

Cistos dentários

Dentes malformados

Características clínicas: ouvido, nariz, garganta e região oral

Foto: cortesia da The National MPS Society Inc.

Características clínicas: vias aéreas e respiração

Doença obstrutiva das vias aéreas

Amígdalas e adenóides hipertrofiadas

Estreitamento da traquéia

Doença restritiva das vias aéreas

Respiração ruidosa / ronco

Excesso de produção de muco

Infecções pulmonares recorrentes

Função pulmonar diminuída

Apneia do sono

Características da doença pulmonar restritiva :

Caixa torácica pequena e rígida, combinada com

cifose, escoliose e lordose lombar acentuada;

Avaliações

Polissonografia

Exames audiométricos periódicos

Prova de função pulmonar

Complicações:

Apneia obstrutiva do sono

Pneumonia

Perda auditiva

Sistema Respiratório

REM

Características clínicas: coração

Doença valvar (mitral e/ou aórtica)

Cardiomiopatia

Doença coronariana

Arritmia cardíaca

Hipertensão sistêmica e pulmonar

Insuficiência cardíaca congestiva

Foto: cortesia da The National MPS Society Inc.

Sistema Cardíaco

Achados

Cardiomiopatia hipertrófica (acúmulo de

sulfato de dermatam no músculo

cardíaco)

Valvulopatias: degeneração valvar com

estenose e/ou insuficiência (aórtica e/ou

mitral)

* Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.

Pediatrics. 2007; 120: 405-418

* Wraith JE, Clarke JTR. In: Physician’s Guide to the Treatment and Follow-up of Metabolic Diseases. 2006:195–203.

Photos courtesy of JE Wraith, MD.

Sistema Cardíaco

Avaliações

Avaliações cardíacas a cada 1 ou 2 anos

Medida de pressão arterial

Eletrocardiograma

Ecocardiograma

Ecocardiografia/ cultura de sangue para suspeita de endocardite

Intervenções

Profilaxia com ATB em procedimentos dentários ou cirúrgicos

Agentes redutores da pós-carga

Oxigênio e/ou pressão positiva para cor pulmonale

Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.

Pediatrics. 2007; 120: 405-418

A hepatomegalia geralmente se

manifesta por volta dos 6 anos de

idade

Pode interferir na respiração e no

apetite

Pode haver esplenomegalia

Hérnia umbilical ou inguinal

Características clínicas: abdome

Foto: cortesia de The National MPS Society Inc.

Características clínicas: ossos e articulações

Conjunto de anormalidades esqueléticas

características (disostose múltipla):

Hiperostose craniana e sela túrcica em forma de ―J‖

Estreitamento vertebral anterior com subluxação e cifoescoliose

Joelhos valgos

Displasia acetabular

Dor, rigidez e contraturas articulares

Fotos e radiografias: cortesia do Dr. P Maroteaux

Características clínicas: mãos

Anormalidades ósseas e articulares

Braquidactilia

Mãos em garra

Dedo em gatilho

Perda da motricidade fina

Giba

Defeito da coluna vertebral que leva ao deslocamento das vértebras e uma

―corcova‖ traseira baixa

Corpo

vertebral

Em cunha

Características clínicas: cérebro e nervos

Hidrocefalia comunicante

Compressão da medula cervical

Síndrome do túnel do carpo

A MPS VI não está associada a retardo mental primário ou regressão neurológica

Sistema Nervoso Central e Periférico

Achados

Hidrocefalia comunicante

Compressão da medula cervical

Síndrome do túnel do carpo

A MPS VI não está associada a retardo mental primário ou

regressão neurológica

Avaliação

Exames clínicos periódicos com neurologistas e oftalmologistas

Ressonância magnética de cérebro e coluna

Radiografia da coluna cervical

Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.

Pediatrics. 2007; 120: 405-418

Doença do SNC

Causado devido ao depósito nas meninges, mecanismo de absorção das

aracnoides

Consequências Hidrocefalia comunicante

Dor de cabeça

Compressão da medula espinal

Meninges espessas

Anormalidades ósseas

Compressão da

Medula espinal

T2-weighted MRIGiugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.

Pediatrics. 2007; 120: 405-418

Wraith JE, Clarke JTR. In: Physician’s Guide to the Treatment and Follow-up of Metabolic Diseases. 2006:195–203.

Neufeld EF, Muenzer J. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3421-3452

O fluido ―branco‖ é o

fluido céfalo espinal

Note como ele não

aparece excluye ao

redor da medula na

região cervical

MUITO COMPLEXO E DE DIFÍCIL MANEJO

Anestesia Achados

Difícil intubação por obstrução de vias aéreas, anormalidades

craniofaciais, pescoço curto, rigidez das articulações

temporomandibulares, laringe além de, em alguns casos, articulação

atlantoaxial instável.

Avaliação

Avaliação cardiológica, respiratória e de vias aéreas antes de

procedimento anestésico ou sedativo

Intervenção

Encaminhamento para centro com experiência em anestesia de

pacientes com MPS

Otorrinolaringologista

Indução de respiração espontânea, com agente volátil, uso de máscara

laríngea e broncoscopia de fibra óptica 9

Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.

Pediatrics. 2007; 120: 405-418

Diretrizes para tratamento – avaliações recomendadas

Avaliações iniciais

A cada 3 meses

A cada 12 meses

Conforme indicação clínicaa

Confirmação de MPS VI Anamneseb

XX X

Exame físico Exame neurológicoAltura e peso Circunferência cefálicaEstadio de TannerFotografias

XXXXXX

XXXXc

Xd

X

Resistência físicae

Teste de caminhada de 12 minutos (12MWT)

Teste de subida de escada de 3 minutos (3MSC)

X

X

X

X

Oftalmologia Acuidade visual Exame de córnea Exame de fundo de olho Pressão intraocular (PIO) Refração

XXXXX

XXXXX

Audiometria X X

Diretrizes para tratamento – avaliações recomendadas

Avaliações iniciais

A cada 3 meses

A cada 12 meses

Conforme indicação clínicaa

Cardiologia Ecocardiograma Eletrocardiograma Pressão arterial

XXX

XXX

Eletrofisiologia Condução nervosaf X X

Função pulmonar CVF, VEF1, VVMg

Estudo do sonoXX

XX

Estudos de imagens Radiografia do quadrih

Estudo do esqueleto Radiografia da coluna

cervical em flexão/extensão RNM do cérebro e da

colunai

XXXXX

XXXXX

Exames laboratoriais Nível de GAG urinários X X

Síndrome de Mórquio

MPS IV A

MPS IVA

MPS IV MORQUIO

Displasia Espondilometafisária

DGM-UNICAMP

MPS IVA (Morquio A) or Síndrome de Morquio-Brailsford

Primeiramente descrita por Luis Morquio -

1929 (Pediatra Uruguaio) & James Brailsford

(Radiologista Britânico)

Incidência estimada entre 1:40.000 e

1:200.000 nascidos vivos

1 entre as 40 doenças de depósito

lisossômico (LSD) conhecidas que se devem

à deficiência de uma enzima

MPS IVA Morquio Acometimento principal esqueletico (osso e cartilagem)

Hiperelasticidade

Opacidade corneal (catarata)

Baixa estatura

Compressao Medula

Doença Pulmonar – Infeccoes, doença pulmonar restritiva

Doenca cardíaca, valvulopatias

Perda auditiva

Intellectual function is normal

Para saber sobre as terapias existentes para as MPS:

consulte um médico Geneticista

Para mais informções consulte:

Sociedade Brasileira de Genética Médica: www.sbgm.org.br

Associação Alagoana de MPS: (82) 9982-6696

Associação Baiana de MPS: (71) 8857-7721

Associação Catarinense de MPS: (48) 9960-5045

Associação Cearense de Doenças Genéticas: (85) 9615-0078

Associação de Doenças Graves: www.afag.org.br

Associação Mineira de MPS: (37) 9129-0903

Associação Pernambucana de MPS: (81) 9106-1494

Anjos da Guarda – MPS - RJ: (21) 8019-2998

Associação Natalense de MPS: (84) 8898-1477

Associação Paulista de MPS: www.apmps.org.br

Associação Paraibana de MPS: (83) 8732-0946

Instituto Canguru – Doenças Metabólicas e Raras: www.institutocanguru.org.br ou 0800-704-0055

Obrigada!