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Unabhängig vom Grad der zentrumsbasierten INRKontrolle zeigt das perorale Antikoagulans Dabigatran eine überlegene Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern sowie eine Reduktion der Raten schwerer Blutungen im Vergleich zu einer engmaschig kontrollierten Therapie mit einem VitaminKAntagonisten (VKA). Dies ergab eine Subgruppenanalyse der RELY®Studie, die im vergangenen Sommer im Lancet veröffentlicht wurde (1).
Die RE-LY®-Studie (Randomized Evalua-tion of Long-Term Anticoagulation The-rapy) ist die größte bisher abgeschlos-sene Studie zum Vorhofflimmern. Die präspezifizierte Subgruppenanalyse be-urteilte die Auswirkungen der zentrums-basierten INR-Kontrolle (International Normalized Ratio) auf die Studienergeb-nisse. Für jeden Patienten im VKA-Arm der RE-LY®-Studie wurde die Qualität der Antikoagulation bestimmt, indem die Zeit im therapeutischen Bereich (Time in therapeutic Range, TTR) berechnet wurde. Die durchschnittliche individu-elle Zeit im therapeutischen Bereich (iTTR; mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0) der auf den Vitamin-K-Antagonisten War-farin randomisierten Patienten betrug 64 Prozent. Dieser Grad der Kontrolle ent-spricht dem in jüngst veröffentlichten prospektiven, randomisierten Stu-dien (2, 3). Zwischen den Prüfzentren in den teilnehmenden 44 Ländern bestan-den beträchtliche Unterschiede in der Zeit im therapeutischen Bereich (TTR). In der vorliegenden Subgruppenanalyse wurde die durchschnittliche TTR jedes Zentrums (centre-based TTR; cTTR) als der Durchschnitt aller individuellen Pati-enten-TTRs in der VKA-Gruppe berech-net. Die Verteilung der cTTRs zwischen den Prüfzentren wurde gereiht und Gren-zen für Quartilen festgelegt. Die Quarti-len der cTTR für die VKA-Patienten wa-ren < 57,1 Prozent, 57,1 bis 65,5 Prozent, 65,5 bis 72,6 Prozent und > 72,6 Prozent. Die Ergebnisse wurden für die drei Be-handlungsarme bewertet (Dabigatrane-texilat 110 mg zweimal täglich, 150 mg zweimal täglich und den Vitamin-K-Ant-agonisten Warfarin).
Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich war der engmaschig kontrollierten VKA-Therapie bezüglich der Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embo-lien überlegen – unabhängig vom Grad der zentrumsbasierten INR-Kon trolle. In der Dosierung 110 mg zweimal täglich war Da-bigatranetexilat mit einer engmaschig kon-trollierten VKA-Therapie vergleich bar be-züglich der Reduktion von Schlag anfällen und systemischen Embolien, bei niedrige-ren Raten schwerer Blutungen – un-abhängig vom Grad der zen trumsbasierten INR-Kontrolle. Beide Dosierungen von Da-bigatranetexilat waren einer eng maschig kontrollierten VKA-Therapie be züglich int-rakranieller Blutungen über legen – unab-hängig vom Grad der zen trums basierten INR-Kontrolle und beide Dosierungen von Dabigatranetexilat zeigten in Prüfzentren mit einer relativ schlechten INR-Kontrolle Vorteile gegenüber der VKA-Therapie bei der Reduktion sekundärer Endpunkte. Dazu zählte der kombinierte Endpunkt aus allen kardiovaskulären Ereignissen, Ge-samtmortalität und schwerer Blutungen. Die Ergebnisse für die sekundären End-punkte waren in Prüfzentren mit einer gu-ten INR-Kon trolle zwischen Dabigatrane-texilat und dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin vergleichbar.
RELy®Grundlage für zulassung
Die Ergebnisse der Phase-III-Studie RE-LY® (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY), wurden im August 2009 im New England Journal of Medicine veröffentlicht und bilden die Grundlage für alle Zulassungsanträge von Dabigatran. RE-LY® verglich die Wirksamkeit und Si-cherheit des Medikaments in zwei verblin-
deten Dosierungen mit Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) in der Prävention von Schlaganfäl-len und systemischen Embolien bei Pati-enten mit Vorhofflimmern. (4)
Die Ergebnisse von RE-LY® belegten bei Patienten mit Vorhofflimmern eine sig nifikante Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien durch Dabigatranetexilat in der Dosie-rung von 150 mg zweimal täglich, vergli-chen mit einer engmaschig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antago-nisten. Dabei wurde das Risiko für schwere Blutungen nicht erhöht. Unter der zweiten getesteten Dosierung von Dabigatranetexilat, 110 mg zweimal täg-lich, zeigte sich eine mit einer engma-schig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten vergleichbare Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien. Dabigatrane-texilat senkte dabei aber gleichzeitig die Rate schwerer Blutungen. Zusätzlich zeigten beide Dosierungen gegenüber ei-ner engmaschig kontrollierten Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten eine signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle, lebensbedrohlicher Blu-tungen, intrakranieller Blutungen sowie der Blutungen insgesamt.
Die US-amerikanische FDA gewährte für Dabigatranetexilat einen „Priority Re-view“, um Patienten mit Vorhofflimmern Dabigatranetexilat zur Verfügung stellen zu können und sie so vor Schlaganfällen zu schützen. Für die klinische Anwendung zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflim-mern ist Dabigatranetexilat derzeit nicht zugelassen. n
Quelle: Presseinformation Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Weniger Schlaganfälle und systemische EmbolienPatienten mit Vorhofflimmern profitieren unabhängig vom Grad der INR-Kontrolle
LItERAtUR
1 Lars Wallentin, Salim yusuf, Michael D Ezekowitz et al. on behalf of the RE-LY in-vestigators. Effcacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an ana-lysis of the RE-LY trial Published Online Au-gust 29, 2010, DOI:10.1016/S0140-6736(10)61194-42 connolly SJ et al. Benefit of oral antico-agulant over antiplatelet therapy in atrial fib-rillation depends on the quality of internatio-
nal normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008; 118:2029-373 White hD, Gruber M, Feyzi J et al. Com-parison of outcomes among patients rando-mized to warfarin therapy according to anti-coagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med 2007; 167(3):239-2454 connolly SJ et al. Dabigatran versus War-farin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51
5/2010wiener klinisches magazin 43© Springer-Verlag
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