X Gebondentoledoversie

Causaliteit

• Constitutionele• Verworven oorzaken:– Pre-, peri-, postnataal

• Geen éénduidige oorzaak:– multifactorieel

Causaliteit

• Constitutionele oorzaken– Chromosomale afwijkingen: • Numeriek• Structureel

– Technisch:• Karyogram• Fish• Micro-arrays

• Gen afwijkingen– Mendeliaanse: Monogenetisch

• Recessief• Dominant• X-gebonden

– Niet-Mendeliaanse overerving• Polygenetisch – multifactoriële erfelijkheid• Onstabiele trinucleotide sequenties• Mitochondriële erfelijkheid• Imprinting• Epigenetica

Normaal mannelijk, 46,XY

Normaal vrouwelijk karyotype 46,XX

2 chromatiden

1 chromatide : dubbelstrengige

DNA molecule

* *

*

X Y X X

X-GEBONDEN OVERERVING

X-gebonden recessief overervingspatroon

Hemofilie (bloederziekte)

• Gebrekkig stollingsvermogen van het bloed • Te wijten aan tekort in stollingsfactoren– Stollingsfactor VIII → HEMA • 1/5000 à 1/10000• Bijna uitsluitend bij jongens• Meisjes kunnen symptoomloos draagster zijn

– Stollingsfactor IX → HEMB (1/50000)

• Fenotype: bloedstollingsstoornissen– Zelfs gewone blauwe plek is gevaarlijk– Inwendige bloedingen niet altijd zichtbaar– Vroeger dodelijke ziekte (weinigen werden

volwassen)– Nu: de ontbrekende bloedstollingsfactor wordt

per infuus toegediend• Ernst van de aandoening loopt parallel met de

hoeveelheid normale factor VIII• 50% factor VIII: symptoomloze draagsters• 25% factor VIII: geen symptomen• 5% factorVIII: lichte symptomen• <1% bij ¾ van de patiënten: ernstige aandoening

Fragiel-X syndroom

Trinucleotide repeats: CGG

• Bevinden zich in een functioneel gen• Lengte wordt boven een aantal onstabiel• Boven een bepaalde lengte : functiewijziging

van het gen: genetische aandoening• Normaal: 6 tot 52

premutatie: 52 tot 200mutatie: meer dan 200

Fragiel X syndroom

• X-gebonden=geslachtsgebonden

• Mentale retardatie• Gedragsprofiel

Dragerschap

• 1 op 250 vrouwen• 1 op 800 mannen

Hoe herken je ze?

Klinische kenmerken:

• Lang gezicht met fors voorhoofd

• Grote oren• Forse kin• Macro-orchidie• Gewrichtslaxiteit • Zwaarlijvigheid

Bijkomende medisch problemen

• Platvoeten• Scoliose• Epilepsie• Scheelzien• Gewrichtsproblemen

Besluit

• Fenotypisch niet – specifieke man met matig en ernstige verstandelijke retardatie die niet verklaard werd: onderzoek aangewezen

Hoe herken je de meisjes?

Besluit

• Normale vrouwen met broers met mr

• Deelkenmerken

• Fenotypisch niet-specifieke vrouw met licht tot matig mentale retardatie: onderzoek aangewezen

Luik : Gedragsfenotype bij fragiele X syndroom

Ontwikkeling en Gedrag

• Mentale retardatie• Bijzondere taal- en spraakontwikkeling• Overbeweeglijk gedrag met

aandachtsproblemen• Pervasieve ontwikkelingskenmerken

Cognitieve ontwikkeling

Jongens: verstandelijke handicap: (matig tot ernstig)

Meisjes: 2/3 verstandelijke handicap/leerstoornissen

Aandachts- en concentratieproblemen

Taal en spraak

• Jongens: probl. met taalbegrijpen. Spraak: snel tempo, uitbarstingen, luide stem, soms echolalie

• Meisjes: probl. met pragmatiek, auditief geheugen zwak

Mentale en psychomotorische ontwikkeling

• Kinderen:– Meerderheid heeft een matige psychomotorische

achterstand– Oriëntatie naar het Buitengewoon Onderwijs– Veel moeite met het schools leren – Graduele plateauvorming

• Volwassenen– Merendeel is ernstig mentaal geretardeerd

Taal en spraakontwikkeling• Kinderen:– Taalachterstand is in overeenstemming met intellectuele

mogelijkheden– Typische kenmerken: explosieve spraak, hoge en

wisselende spreeksnelheid, echolalie, perseveratie en verward.

• Volwassenen:Achteruitgang(?) van de verbale communicatie. Woordvindingsproblemen, broddelen, luid praten of schreeuwen,ongepast lachen en onaangepast taalgebruik, in zichzelf praten.

Gedragskenmerken bij volwassenen

• Aandachtsmoeilijkheden met hyperactiviteit/ passiviteit

• Autistiform gedrag• Emotionele moeilijkheden : angsten en

overgevoeligheid• Aangenaam karakter en opvallend positief

temperament

• Opgewekt, goed humeur• Goede zelfredzaamheid in uitvoerende taken

Mogelijke gedragsdiagnosen: mix??

• Psychiatrische problematiek: zeldzaam psychose en geregeld agressiviteit

Autisme: als symptoom binnen een syndroom

Sommige van deze mannen vertonen gedragingen die behoren tot het spectrum van de pervasieve ontwikkelingsstoornissen– Sterke of dwangmatige gebondenheid aan orde/

routine/vaste patronen– Sociale angsten

• vermijdings/toenaderingsgedrag• oogcontact

– Stereotiepe lichaamsbewegingen– Repetitief gebruik van voorwerpen– Opvallend repertorium van bezigheden en interessen– Onvoorspelbare woedeuitbarstingen

Sensorische integratiestoornis

• Regulering , verwerking en organisatie van sensorische prikkels

• tactiele overgevoeligheid• selectieve aandacht• vermijden van oogcontact• gehechtheid aan bepaalde objecten• plotse paniekreacties• weigeren mee te gaan of mee te werken• zich terug trekken

• Gebrek aan inhibitie van de reacties t.a.v sensorische prikkels

• handbijten • fladderen• repetitief taalpatroon

Veel handelingen en onaangepast gedrag van fra x mannen zijn pogingen om de input van omgevingsprikkels te reduceren uit angst om er door overweldigd te worden.

• Verlangen uitdrukken naar consistente stimuli die eenvoudig te verwerken zijn

• aandringen om bepaalde objecten bij zich te houden• verlangen naar het handhaven van dezelfde toestand• behoefte aan onveranderlijkheid

Om een optimale stimulatie van het centrale zenuwstelsel te behouden leidt deze reductie echter tot een grotere gerichtheid op innerlijke processen en induceert ze zelfstimulerende en stereotiepe bewegingen.

Angststoornis• Bang voor ervaring van de eigen gevoelens, gedesorganiseerd geraken of

overweldigd worden• pogingen om het psychologisch ongemak te beheersen, soort

defensiemechanismen• toenaderings/afwendingsconflict• stereotiepe lichaamsbewegingen • herhalend en perseveratief taalgedrag• paniekreacties• Wegloopgedrag

• hulp- en vervangende activiteit zoeken om zich te kunnen aanpassen aan de bedreigende situatie en om uiting te geven aan de emotionele spanning en angst, tijdoge onderkenning en afleiding

Begeleiding en aanpak• Gedragsaanpak:

– Structuur, structuur, structuur ! !– Afwisseling– Relaxatie– Sensorische integratie

• Sociale vaardigheden:– Indirecte omgangsstijl– Omgaan met angst

• Leersituaties– Aansluiten bij interesse en motivatie– Concrete en functionele activiteiten– Visuele presentatie van materiaal– Simultaan leren– Kanalisatie van de taal– Totaalaanpak

Familiale anamnese

Is er iets in de familie?

Slaat het een generatie over?

Trinucleotide repeats

• Bevinden zich in een functioneel gen• Lengte wordt boven een aantal onstabiel• Boven een bepaalde lengte : functiewijziging

van het gen: genetische aandoening• Normaal: 6 tot 50

premutatie: 50 tot 200mutatie: meer dan 200

CategoryCGG

repeatsMethylation of

FMR1Female Male

Stable 6 to ~45 Unmethylated Not affected Not affected

Gray zone ~45 to ~55 Unmethylated Not affected Not affected

Premutation ~55 to ~200 UnmethylatedUsually not

affectedUsually not

affected

Full mutation

>200Completely methylated

~50% affected

All affected

FXTAS

FXTAS

• Fragile X Tremor Ataxie Syndroom

• Intentie tremor: beven wordt heftiger naarmate het doel dichterbij komt.

• Ataxie: coördinatie van de bewegingen.

FXTAS

• Vanaf 50 jaar• Variable expressie• 1 op 3 van de premutaties• Inclusies in de kern van de zenuwcellen• mRNA-stapeling

Risks to Offspring for Fragle X Syndrome Based on Maternal Premutation Size

Number of Maternal

Premutation CGG Repeats

Approximate % Risk that a Son Will be Affected

with Fragile X Syndrome

Approximate % Risk that a Daughter Will be Affected with Fragile X Syndrome  1

56-59 7% 3.5%

60-69 10% 5%

70-79 29% 15%

80-89 36% 18%

90-99 47% 24%

>100 50% 25%

POF: premature ovarian failure

• Premutatie• Vervroegde menopauze: <40jr

– nl: 1op 100– Premutatie: 25 op100

Musculaire dystrofie (DMD en BMD)

• Door aantasting van de dwarsgestreepte spiercellen treedt een geleidelijk voortschrijdende verlamming op.

• DMD = spierdystrofie van duchenne– Meest ernstige vorm, incidentie 1/3500 jongens– Onderste ledematen eerst

• Kind kan nog moeilijk zelfstandig overeind kruipen (fig. 7.2)• Verdikt kuiten: spierweefsel → bindweefsel en vetweefsel

– Daarna bovenste ledematen en alle andere skeletspieren– Rolstoel voor twaalf jaar– Ook aantasting van hart en ademhalingsspieren– Soms ook lager IQ– Levensverwachting 20 à 25 jaar– Jongens planten zich niet voort– Mutaties worden doorgegeven door symptoomloze draagsters– 1/3 de novo mutaties

• BMD = spierdystrofie van Becker– Mildere vorm en iets zeldzamer 1/18000 jongens– Aangetaste jongens kunnen zich voortplanten

• Oorzaak DMD en BMD: mutaties in het dystrofine gen– Dystrofine gen: spierspecifiekgen (ook wat in zenuwcellen

tot expressie)– Mutaties bij DMD zijn frameshift mutaties te wijten aan

niet in frame deletie• Dystrofine eiwit is totaal niet functioneel

– Mutaties bij BMD zijn te wijten aan in frame deleties (zonder frameshift of leesraamverschuiving)• Dystrofine eiwit is nog gedeeltelijk functioneel

Samenvatting

• 1 op 2 jongens zijn aangetast• 1 op 2 meisjes zijn draagster• Jongens zijn aan elkaar verwant via vrouwen• Nooit van vader op zoon