View
1.118
Download
3
Category
Preview:
Citation preview
FARMACEVTSKA TEHNOLOGIJA I
Fakulteta za farmacijo, 2. letnik
SENT TO YOU FROM HEAVEN… TO MAKE YOUR LIVE A LIVING
HELL
2
1. FARMACEVTSKI ZAKONIKI IN STROKOVNA
TERMINOLOGIJA
Farmakopeja je zbirka strokovnih predpisov o:
- IZDELAVI FO in ZU
- PRESKUŠANJU istovetnosti, čistoče in kakovosti zdravil in substanc
- SHRANJEVANJU in OZNAČEVANJU ZU in FO.
trenutno veljavna: Ph. Eur. 7th Edition
v SLO je do 1997 veljala Ph. Jug. IV, s 1. januarjem pa so uveljavili 3. izdajo
Evropske farmakopeje od takrat naprej implementiramo v slovenski prostor vse
izdaje farmakopeje in njenih dodatkov
Corpora ad usum pharmaceuticum – substance za farm. uporabo:
to so vse organske in anorganske snovi, ki jih uporabljamo kot ZU ali PS pri izdelavi
zdravil
nekatere substance so enkrat v vlogi PS, drugič aktivne snovi
ta pomožne kot za aktivne substance morajo veljati povsem enaka merila za kakovost
ZU morajo biti izdelane skladno s predpisanimi specifikacijami
PS pa so le redko izdelane specifično le za farm. uporabo, zato so (ali pa tudi ne)
proizvedene skladno s standardi GMP (dobra proizvodna praksa) tako je
zagotovljena njihova kakovost od izhodnih snovi do končnega izdelka
voditi je potrebno analizne certifikate z rezultati o kvalitativnih preizkusih PS
Dobra proizvodna praksa je sistem za doseganje kakovosti, ki zagotavlja dosledno izdelavo
in kontrolo izdelka po merilih za kakovost ter ustreznost namenu uporabe, kakor zahteva
dokumentacija za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom oziroma specifikacije izdelka.
FRC – s funkcionalnostjo povezane lastnosti:
fizikalno kemijske lastnosti PS/ZU, vsebnost stranskih produktov, ki jih uporabljajo
za izboljšanje predvidene funkcionalnosti
ovrednotijo jih z določenim postopkom izdelave ali analiznimi postopki
(eksperimentalno)
identificirajo jih uporabniki PS, in so lahko ne nujno tiste lastnosti, ki jih kontrolirajo
proizvajalci
je del posameznih monografij
FS – Formularium Slovenicum:
1998
slovenski dodatek k evropski farmakopeji
je slovenski farm. zakonik (skupaj z Ph. Eur.)
omogočil je oblikovanje slovenske farm. terminologije, ki je potrebna v farm. stroki,
ko pride do problematike zdravil
FS 2.0 2005, 5. dopolnilo 2010 FS 2.5
vsebuje: izbrana splošna poglavja Ph. Eur., splošne monografije, FO, nacionalne
monografije (galenskih izdelkov), fiz-kem metode, farm. tehn. postopke
3
RECEPTIRANJE
zdravniški recept: javna listina, s katero strokovnjak, ki je usposobljen in pooblaščen za
predpisovanje zdravil, predpiše zdravilo, ki ga v lekarni izda pooblaščena oseba
recept: vrsta zdravniškega recepta, na uradnem obrazcu, na katerem usposobljen
strokovnjak prepiše zdravilo za posameznika, ki ga v lekarni izda pooblaščena oseba
neobnovljivi: zelen, zdravilo se sme izdati samo enkrat
obnovljivi: bel, zdravilo se sme izdati večkrat
izdaja na recept: prescription drugs le v lekarnah
ob pravilni uporabi lahko predstavljajo posredno ali neposredno nevarnost za
uporabnika
pogosto se uporabljajo nepravilno, zato lahko ogrozijo zdravje
vsebujejo ZU, katerih neželeni učinki zahtevajo nadaljnje raziskovanje
so za parenteralno uporabo
izdaja brez recepta: OTC (over the counter) v lekarnah in specializiranih trgovinah
morajo imeti majhno toksičnost
majhno tveganje za neželene učinke
ne smejo imeti interakcij s splošno uporabljenimi zdravili
namenjena so za samozdravljenje, omejeno na preprečevanje, lajšanje in
odpravljanje simptomov, ki ne zahtevajo posvetovanja z zdravnikom
ne smejo predstavljati tveganja za razvoj rezistence na zdravila
imeti morajo navodila za uporabo in označena, da omogočajo varno
samozdravljenje (da je mogoče nadomestiti posvet z zdravnikom)
zdravila za ublažitev bolečin v FO za zunanjo uporabo, olajšanje izkašljevanja
in kašlja, dezinfekcijo ustne votline, kože, olajševanje težav zaradi nahoda in
prehlada, ublažitev psihičnih težav, izboljšanje odpornosti, lajšanje težav pri
vnetju sečnih poti
sestava:
Rp … SUPERSCRIPTIO
lastniško ime zdravila … PREASCRIPTIO
FO in jakost zdravila … SUBSCRIPTIO … tudi navodilo, kako se zdravilo izdela
količina zdravila … SUBSCRIPTIO
odmerjanje in način uporabe … SIGNATURA
št. zdravnika … NOMEN MEDICI
administrativen del: ime in priimek uporabnika, datum rojstva, spol, …
magistralni izdelki: pripravljeni v lekarni za določenega uporabnika
generiki: kupiš patent in prodajaš zdravilo, je biološko ekvivalenten originatorju, ima enak
biološki odziv pri ljudeh kot originator
signature:
bele z rdečim robom: za zunanjo uporabo
bele: za vsa ostala zdravila
zeleno: opozorilne (strup, inhaliranje, na hladnem, vnetljivo, … )
4
Faze razvoja zdravila:
učinkovina: testiranje 10000-30000 ZU, 7-8 let traja, da pridejo do 1 ZU
faza 0 – predklinična faza: in vitro študije, na živalih
faza 1: študije na majhnem številu prostovoljcev (razvoj oblike)
faza 2: klinično testiranje 100-300 bolnikov na izbranih klinikah
faza 3: razširjeno preizkušanje na klinikah do 3 let
faza 4: po sprostitvi na trg (registracija v državah, kjer se bo prodajalo, proizvodnja)
ZU:
sestavina zdravila
farmakološko aktivna
namenjena uporabi v diagnostiki, zdravljenju ali preprečevanju bolezni
PS:
vsaka sestavina, ki ni ZU
lahko je nosilec ZU (vehikel v tekočih FO, podlaga v poltrdnih in trdnih FO)
z njo izboljšamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, izgled zdravila, sprejemljivost
za bolnika, olajšamo proizvodnjo
FO z običajnim sproščanjem: ni prirejeno z obliko ali načinom proizvodnje, ampak je odvisno
od lastnosti snovi
FO s prirejenim sproščanjem:
podaljšano
zadržano
pulzirajoče
biološko zdravilo: ZU je biološka snov, pridobljena z uporabo biološkega vira (celične
kulture, tehnologija rekombinantne DNK, iz krvi ali plazme, imunološka zdravila)
farmakovigilanca: sistem ugotavljanja, zbiranja in vrednotenja neželenih učinkov zdravil
generik: zdravilo z enako kakovostno in količinsko sestavo učinkovine in FO kakor
referenčno zdravilo in čigar bioekvivalenca je dokazana z ustreznimi študijami biološke
uporabnosti
galenski izdelek: zdravilo, pripravljeno v galenskem laboratoriju lekarne, namenjen za
izdajo na drobno v lekarni
magistralni pripravek: zdravilo, izdelano v lekarni po receptu za določenega uporabnika
imunološka zdravila: vključujejo cepiva, toksine, serume, alergene (učinkovine,
sposobne izzvati imunost
referenčno zdravilo: tisto, ki ima dovoljenje za promet
5
SHRANJEVANJE IN FARMACEVTSKA OVOJNINA
Zdravilo mora imeti ves čas uporabe enake lastnosti kot ob izdelavi. Za dosego tega je
potrebno shranjevati zdravilo pri ustreznih pogojih in izbrati primerno ovojnino.
nima splošne monografije v Ph. Eur.
velja splošno farmakopejsko načelo: izdelek mora v osnovnem, neodprtem vsebniku
ustrezati zahtevam do konca roka uporabnosti
shranjevanje je del monografij posameznih ZU ali PS
Temperaturna območja (splošna farm. načela):
pod -15°C … globoko zmrznjeno
2-8°C … v hladilniku
8-15°C … hladno ali mrzlo
15-25°C … sobna T
vrsta farm. ovojnine:
stična = v neposrednem stiku s FO vsebnik + zaporka
primarna = vključuje stično in njene funkcionalne dele zaščita FO pred vplivi iz
okolja + podajanje osnovnih informacij z identifikacijo zdravila
zunanja/sekundarna = primarna s FO identifikacija zdravila + informacija o
zdravilu in uporabi
terciarna = transportna ovojnina in navodilo za uporabo
Vsebnik mora:
omogočati odvzem odmerka
zaščito
zagotavljati mora minimalno izgubo zdravila
z zdravilom ne sme kemično in fizikalno reagirati
vrste:
enoodmerni: papirnata kapsula
večodmerni: nedeljen prašek
dobro zaprt: ščiti pred kontaminacijo s trdimi delci in tekočino
zrakotesen: ščiti pred kontaminacijo z zrakom
zataljen: najbolj ščiti pred zrakom in zunanjimi vplivi (ampule)
zavarovan pred posegom: pokaže, da smo prvi zdravilo odprli (folija)
zaporke:
navadne: navojna
varnostne: za otroke varna, z ali brez navoja, poseben sistem odpiranja
z aplikatorjem:
z nanašalnikom
s kapalko
z mehanskim pršilnikom
s čopičem
s posipnikom
s pršilnim ventilom
z iglo
6
TRDE FO:
lonček
steklenička
plastenka
fiola: valjast vsebnik s pokrovom ali zamaškom s sušilnim sredstvom (ali brez), FO je
zavita
pretisni omot: iz dveh delov, eden oblikovan v mehurček, drug del je folija
odlepni pretisni omot: z dodatno zaščitno ovojnico
dvojni trak
STERILNE FO:
ampula: steklena, plastična
viala = prebodna steklenička: steklen vsebnik z gumenim zamaškom, ki ga
prebodemo z injekcijsko iglo, in je zaščiten s kovinsko zaporko
infuzijska steklenica: nevtralno steklo ali ustrezni polimerni materiali
infuzijska vrečka: lahke, prozorne, brez plastifikatorjev, stisljive, iz kopolimera EVA
(etil vinil acetat), različni volumni (250mL – 3L)
POLTRDE in TEKOČE FO:
kapalna steklenička (plastenka)
steklenička (plastenka) s kapalko: možnost kontaminacije manjša
steklenička <250 mL, steklenica
plastenka
lonček
tuba: lahko je priložen nastavek za odmerjanje
DRUGO:
blazinica: večslojni vsebnik za tekoče ali trde FO
pršilnik: plastičen, steklen, kovinski, keramičen, vsebuje okolju prijazen plin, vsebino
razpršimo mehansko ali z nadtlakom
napolnjene injekcijske brizge
odmerne brizgalke
transdermalni obliži
inhalator
Funkcija = zaščitna + informacijska + uporabna
zaščitna:
pred fiz-meh poškodbami (vibracije, kompresij, punkcije)
pred zunanjimi vplivi (O2, CO2, vlaga, svetloba, tem. spremembe, kontaminacija z
delci)
zaščita vsebine pred izgubo hlapnih snovi
zaščita okolja pred zdravilom (citostatiki, radiofarmaki)
informativna:
oznake previdnostnih ukrepov (trigonik ∆, narkotik §, omejena količina enkratne
izdaje !
uporabna:
zagotavlja natančnost odmerjanja
priročnost uporabe
zaščita pred neželenim zaužitjem, ponovno zapiranje, poceni, ekonomična
7
pri izbiri moramo upoštevati:
naravo izdelka (reaktivnost, občutljivost za vlago in O2, kompatibilnost)
lastnosti FO
rok uporabnosti
način jemanja
značilnost bolnikov, ki jim je zdravilo namenjeno
način izdaje zdravila
STEKLO:
+ prozornost
+ lesk
+ rigidnost
+ kemijska internost
+ enostavno čiščenje
+ učinkovito zapiranje in odpiranje
- velika specifična teža
- krhkost
vrste:
nevtralno: ni ionski izmenjevalec, dodani so SO2, NH4SO4, NH4CL, kar
nevtralizira spojine na površini
površinsko obdelano natrijevo steklo
natrijevo steklo: Na+ se izločajo iz stekla v raztopino, če predolgo stoji se
pH poveča, avtoklaviranje ni primerno
kemijska stabilnost steklenih vsebnikov se izraža s hidrolitsko rezistenco:
- tip I: nevtralno steklo, visoka HR, za parenteralno, kri
- tip II: površinsko obdelano Na steklo, visoka HR, za kisle in
nevtralne vodne raztopine za parenteralno
- tip III: Na steklo, skromna HR, za nevodne parenteralne, parenteralne
praške, neparenteralne FO
- tip IV: Na steklo, nizka HR, trdne, tekoče, poltrdne, neparanteralno
preskusi za steklo:
hidrolitska rezistenca: v steklo dajo določen volumen vode, zatalijo, avtoklavirajo,
titrirajo z 0,01M HCl, da določijo količino sproščenih alkalij
arzen
prepustnost svetlobe za obarvane vsebnike: 90% svetlobe v območju 300-350nm
mora steklo zadržat
odpornost na T
odpornost na centrifugiranje
PLASTIKA:
termoplasti: se utekočini pri višji T, oblikujejo jih s pihanjem v kalupe
duroplasti: pri višji T se ne spremeni, iz bakelita
+ lahki
+ kemično indiferentni
+ poceni
+ nelomljivi
8
+ se oblikujejo in odlikujejo po elastičnosti
- so sposobni ekstrahirat snovi iz vsebnika v vsebino
- adsorpcija
- absorpcija
- možne interakcije s sestavinami zdravila
- prepustnost za vlago in pline
- prehod svetlobe, razen če so črno pigmentirani
- imajo elektrostatski naboj
- majhna fiz-meh odpornost
lastnosti izboljšamo z dodatki:
mehčal: dodajo plastičnost
stabilizatorji: povečajo odpornost na višjo T
antioksidanti: za zaščito pred O2
polnila: trdnost in trajnost
antistatiki
plastifikatorji
maziva
drsila
barvila
UV filtri
a) polietileni: kemično dobro obstojni, poceni
LDPE:
nižji tlak in T
prisotnost koordinacijskega katalizatorja
polimer z nizko spec. gostoto, manj kraki
mehkejši, prožnejši, bolj prosojen
neprimeren za sterilizacijo, občutljiv na višjo T
HDPE:
visoka T in tlak
prisotnost radikalskega katalizatorja
visoka spec. gostota, več kraki
manjša permeabilnost za pline
večja odpornost na kemikalije, olja, topila
lahko se sterilizira v avtoklavu, ker so trdni, rigidni, zaestreni
b) polipropilen PP
močan trden film
inerten na maščobe in olja
ima manjšo tendenco po absorpciji konzervansov in dišav
odporen na povišano T
c) polivinilklorid PVC
nizka prepustnost za vlago
dobro kemično odporen
nizka prepustnost za olje in maščobe
fiz-kem občutljiv, zato dodajo mehčala
razpada pod vplivom UV
problematično je uničevanje
9
d) polietilentetraftalat PET
prozoren, močan film
majhna prepustnost za vlago
odporen na šB, šK in topila
okolju prijazen – recikliranje
e) etilenvinilacetat kopolimeri EVA
za infuzijske vrečke in cevke za infuzije
KOVINE:
za izdelavo tub in aerosolov
proizvodnja:
99% zlitina Al naredijo rondele, uprašijo z mazivom, ekstruzija tube, oblikovanje
navojnega dela, kalitev na 1000°C, da so bolj trdne in stabilne lakiranje (lak ne sme
pokat, d ne pride v zdravilo) tisk, zaprtje
+ lahke
+ nelomljive
- ne da se jih ponovno napolnit
+ ščiti pred vlago, zrakom, svetlobo
- lahko se prelomijo
- tisk se lahko po večkratni uporabi prelomi
plastične tube: cenejše, obdržijo svojo obliko, po stisku posrkajo zrak nazaj v tubo, ni
potrebno lakirat, prepustno za vlago in zrak
laminatne tube: zmes večih folij, bolj prilagodljive, manj nagnjene k poškodbam, nepropustne
za paro in zrak, dobro stiskajo, temeljijo na različnih kombinacijah papirja, folije, palstike z
adhezivi, laki, vsebujejo 5 plasti
10
FARMACEVTSKO TEHNOLOŠKE OPERACIJE
FILTRIRANJE
namen filtriranja v farmaciji:
za pridobivanje vode, zraka, plinov v proizvodnji zdravil
pri fermentaciji za pridobivanje ATB, hormonov, encimov, AK, alkohola
v proizvodnji oftalmikov
v proizvodnji parenteralnih raztopin velikih in majhnih volumnov
LVP = veliki volumni: enoodmerni volumni 100mL-5L
SVP = majhni volumni: raztopine volumna od 20mL napolnjene v viale, injekcije, ampule
mehanizem lovljenja delcev:
lovljenje na površini
ločevanje glede na velikost delcev
lovljenje v notranjost filtra
adsorpcija
materiali za filtre:
poliamid
derivati celuloze: nitroceluloza, acetat celuloze
polikarbonati
politetrafluoroetilen
polisulfonski polimeri
steklo, keramika
izbiramo glede na lastnost snovi, ki jo filtriramo (pH, močljivost, velikost por,
adsorptivnost)
MEŠANJE
principi:
Konvekcijsko gibanje z vsiljeno menjavo mest sosednjih delcev, kot ga srečamo v
napravah z gibljivim mešalom.
Difuzijsko gibanje je porazdelitev delcev po novo nastalih površinah npr. v mešalnih
bobnih.
Strižno gibanje je često povezano z zmanjšanjem velikosti delcev, pregradami ali
vrtečimi ali drsnimi elementi npr. kroglice v krogličnem mlinu.
SUŠENJE
a) z razprševanjem:
razprševalni sušilnik
substanca se giblje
konvekcijsko z vročim suhim zrakom
voda odpareva
tlak je atmosferski
postopek: priprava tekočine za razprševanje, razprševanje le te skozi šobo
(enokanalna, dvokanalna pod tlakom, rotirajoči disk), kapljice se stikajo s tokom
vročega suhega zraka ali inertnega plina, razpršene kapljice se sušijo, zbiranje
trdnih delcev
11
MEŠANJE
pri mešanju praškov moramo opredeliti vrsto mešalca, napolnjenost mešalne posode,
čas mešanja, število vrtljajev na minuto, zato ker to vpliva na doseganje stopnje
homogenosti zmesi
vrste mešalcev: gravitacijski, stacionarni z lopaticami, hitri mešalnik, vrtinčno slojni
mešalnik, vakuumski
POMOŽNE SPOJINE
- izboljšamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, izgled zdravila, sprejemljivost za bolnika,
olajšamo proizvodni proces
Zdravilna učinkovina
- Proizvajalčevi načrti namenjeni farmaciji
- Visoka vrednost, majhen volumen
- Omejeno število izdelkov
- Zelo regulirana (patent, registracija)
- Jasno postavljena pravila
- Dobra proizvodna praksa GMP
- Serijski procesni sistem
- Več strokovnjakov v regulatornih organih na farmacevtskem področju
Pomožna snov
- Vsestranska uporaba zunaj farmacevtske industrije
- Majhna vrednost, velik volumen
- Številni izdelki
- Manj zaščitena
- Potrošniško usmerjena hrana, kozmetika, splošne dobrine
- Zagotovljena kakovost
- Kontinuirni proces proizvodnje “na angro”
Zahteve za PS:
kompatibilne s sestavinami sistema
fiziološko dobro prenosljive
enake kem-fiz lastnosti od sarže do sarže
ustrezna mikrobiološka kakovost glede na namen uporabe
Vloga:
omogočijo varno uporabo zdravil
vplivajo na sproščanje ZU
omogočajo stabilnost
omogočajo kompatibilnost
12
REKTALNE FO
DEF: namenjene rektalni uporabi za dosego sistemskega in lokalnega učinka, lahko pa
uporabljamo tudi v diagnostične namene
PREIZKUSI:
enakomernost odmernih enot
enakomernost vsebnosti
enakomernost mase
raztapljanje
SVEČKE
trdne, enoodmerne
oblika, volumen in konsistenca so prilagojeni za rektalno aplikacijo
izdelava: vlivanje ali stiskanje
idealna podlaga:
netoksična
neiritirajoča
kompatibilna z ZU
raztopi ali raztali se v rektalni tekočini
stabilna
ne vpliva na sproščanje in absorpcijo ZU
ozek interval taljenja
zadostna kontrakcija oblike po strjevanju
ustrezna viskoznost taline
zagotavljati mora optimalen profil sproščanja
a) lipofilne podlage:
kakavovo maslo: naravni lipid iz mešanih trigliceridov s C12-C18
maščobnimi kislinami
- polimorfizem
- nezadostna kontrakcija pri strjevanju
- nizka točka zmehčanja
- kemična nestabilnost
- majhna sposobnost absorpcije vode
- cena
trda mast: polisintezni produkt, zmes mono- di- in trigliceridov s C12-C18
maščobnimi kislinami
+ nima polimorfnih oblik
+ nasičene maščobne kisline
+ manjše kislinsko število
+ večje hidroksilno število
+ večja sposobnost absorpcije vode (možen večji razpad ZU občutljive na vodo)
b) hidrofilne podlage:
v vodi topne
glicerol želatinaste, glicerol milne, makrogolne podlage
- T taljenja je višja od telesne temperature
- zelo higroskopne
- majhen volumen rektalne tekočine (1-3ml) onemogoča pravo raztapljanje
13
- znane inkompatibilnosti s fenoli, sulfonamidi
- zaradi solubilizacijskega značaja imao ZU težnjo ostati v podlagi počasna
hitrost sproščanja
topnost učinkovine v rektalni tekočini določa hitrost absorpcije, zaželena je topnost v
lipidih, ki je pogoj za prehod skozi rektalne membrane.
površinske lastnosti: pomembna je odstranitev zraka s površine, drugače lahko
nastanejo aglomerati, kar vpliva na enakomernost vsebnosti
velikost delcev: vpliva na tehnološke in biofarmacevtske lastnosti, manjši so delci,
zmanjšana je sedimentacija med pripravo (enakomernost vsebnosti), manjša je iritacija
sluznice in večja je hitrost raztapljanja (50-100μm)
količina
pKa
Pomožne snovi:
za uravnavanje tališča
za povečanje viskoznosti: koloidni SiO2, Al monostearat
PAS: močljivci, sredstva za deaglomeracijo
REKTALNE KAPSULE
trdne
enoodmerne
podobne mehkim kapsulam z drsljivo ovojnico
podolgovate, gladke
REKTALNE RAZTOPINE, EMULZIJE ali SUSPENZIJE
tekoče
za doseganje sistemskega ali lokalnega učinka, ter v diagnostične namene
ZU je dispergirana ali raztopljena v vodi, glicerolu ali makrogolih
PS: uravnavajo viskoznost, topnost, pH
enoodmerni vsebniki
PRAŠKI in TABLETE za REKTALNE RAZTOPINE IN SUSPENZIJE
enoodmerne
tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi
PS: olajšanje raztapljanja, preprečujejo nastanek pogače
POLTRDNE REKTALNE FO
mazila, kreme, geli
enoodmerne, v vsebnikih z ustreznim aplikatorjem
REKTALNE PENE in TAMPONI
ustrezajo monografiji Zdravilne pene
tamponi so trdne, enoodmerne, za določen čas za v rekltum, ustrezajo monografiji
Zdravilni tamponi
14
+ za pacienta, nesposobnega za peroralno aplikacijo (prizadetost GIT, postoperativno
stanje, otroci, starejši, duševno prizadeti)
+ varna, neboleča aplikacija
+ za ZU, ki niso stabilne v pH v želodcu in so občutljive na encime
+ možnost aplikacije večjih odmerkov ZU
+ za ZU, ki imajo neprijeten okus
- slabša sprejemljivost v nekaterih kulturah
- slaba ali nepopolna absorpcija
- problemi z veliko serijsko proizvodnjo
- zagotavljanje stabilnosti v času uporabnosti
- nastanek proktitisa
- shranjevanje
lokalno zdravljenje:
blažitev bolečine, srbenja z adstringenti
antispetiki
lokalni anestetiki
vazokonstriktorji
protivnetne ZU
odvajala
sistemsko zdravljenje:
zelo ugodna pot za ZU, ki se v velikem obsegu razgrajuje v prvem prehodu skozi jetra
ugodno za ZU, pri katerih je pomembna limfatična absorpcija
in za ZU, ki zahtevajo velike terapevtske odmerke
absorpcija iz rektuma: na absorpcijo vplivajo
volumen rektalne tekočine
lastnosti rektalnega mukusa
vsebine rektuma
motilnost rektalne sluznice je manjša
ni vilov in mikrovilov, kljub temu je površina zadostna za absorpcijo
rektalna tekočina ima omejen volumen (2-3ml), ki je razporejena v 100μm debel film,
volumen je precej manjši kot v GIT, zato je raztapljanje ZU s slabo topnostjo v vodi
omejeno
rektalna tekočina ima nizeko pufersko kapaciteto, pH je 7-8
15
VAGINALNE FO
lokalno zdravljenje:
protimikrobne spojine za zdravljenje infekcij (trichomonas vaginalis, candida
alnicans)
protitumorne spojine za zdravljenje raka materničnega vratu
lokalni kontraceptivi
sistemsko zdravljenje:
spolni hormoni
prostaglandini
vaginalna tekočina:
cervikalni mukus in odluščene celice s stene vagine
iz OH, AK, alifatskih kislin, proteinov, imunoglobulinov
pH: 4-5
v celicah vaginalnega epitelija so prisotni encimi in mikroorganizmi
absorpcija:
debelina vaginalne stene se med menstrualnim ciklusom in nosečnostjo ter menopavzo
spreminja
glavni transport je skozi vaginalno sluznico: difuzija skozi celice in med vmesnimi
prostori
vaginalna mukoza omogoča absorpcijo lokalno apliciranih ZU: perinealni venski
pleksus pudentalna vena vena cava inferior sistemski krvni obtok ?????
prednosti te aplikacije:
nižje in enakomerne krvne koncentracije
manjši stranski učinki
ni učinkov metabolizma prvega prehoda
ni vidna, kot dermalni obliži
ni draženja sluznice
DEF:
tekoče, poltrdne ali trdne FO
za aplikacijo v nožnico
da dosežemo lokalni učinek
ena ali več ZU v primerni podlagi
VAGINALNE GLOBULE
trdne, enoodmerne
jajčaste
volumen in konsistenca prilagojena za vstavljanje
ZU je dispergirana v podlagi, ki se raztali ali raztopi
enake PS in metode izdelave kot pri svečkah: vlivanje
hidrofilne najprimernejše: glicerol-želatinaste, PEG
16
VAGINALNE TABLETE – VAGINALETE
trdne, enoodmerne
jajčaste
ustrezajo monografiji za neobložene ali filmsko obložene tbl
bolj stabilne in lažja izdelava od globul
PS: aditivi za boljšo razpadnost, polnila, razgrajevala, sredstva za dispergiranje
(polivinilpirolidon), drsila
VAGINALNE KAPSULE
trdne, enoodmerne
podobne mehkim kapsulam
jajčaste
podaljšano lokalno delovanje, prirejeno sproščanje
VAGINALNE RAZTOPINE, EMULZIJE ali SUSPENZIJE
tekoče z lokalnim delovanjem
za izpiranje
diagnostične namene
PS: za uravnavanje viskoznosti, pH, povečanje topnosti
enoodmerni vsebniki z aplikatorjem
TABLETE ZA VAGINALNE RAZTOPINE ali SUSPENZIJE
enoodmerne, tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi
PS: olajšanje raztapljanja, prepečevanje pogače
POLTRDNE VAGINALNE FO
mazila, kreme, geli
enoodmerni vsebniki z aplokatorjem
hidrofilne oblike so v prednosti pred lipofilnimi
potrebno konzerviranje
VAGINALNE PENE
monografija Zdravilne pene
za kontracepcijo
pod tlakom, odmerni ventil in poseben aplikator
so O/V emulzije, podobne lahkim kremam, mešajo se z vodo, so nemastne
ZDRAVILNI VAGINALNI TAMPONI
trdni
enoodmerni
za vstavljanje v nožnico za določen čas
monografija Zdravilni tamponi
dostavni sistemi – bioadhezivne oblike:
omogoča podaljšan učinek: hidrofilni mukoadhezivni polimeri (škrob, kolagen,
proteini, želatina, celulozni derivati)
bioadhezivni hidrogeli, tablete, emulzije in mikrosfere
17
vaginalni obročki: zagotavljajo podaljšano dostavo farmakološko aktivne ZU v sistemski
obtok z nadzorovano hitrostjo
vsebuje steroide (estrogene, gestagene) ali baker in se uporabljajo za kontracepcijo ali
hormonsko terapijo
enakomernejši nivo v krvi
izognitev metabolizmu v jetrih
izboljšana komplianca
18
PRAHOVI
LASTNOSTI TRDNEGA STANJA
a) kristali:
trdno stanje, zaradi intermolekularnih vezi ni zapolnjen ves prostor
urejene strukture v rešetko, vzorec, ki se stalno ponavlja
temperatura tališča – Tm: lahko kristalizirajo
pridobivanje s kristalizacijo iz taline z ohlajanjem ali iz prenasičene
raztopine s precipitacijo (odparevanje topila, ohlajanje raztopine, dodatek
netopila)
b) polimorfizem:
ista snov, drugačna urejenost v kristalno strukturo
polimorfi se med seboj razlikujejo po gostoti, Tt, hitrosti raztapljanja,
drobljivosti, stisljivosti višja je Tm, bolj je močna rešetka, težje se drobi
in počasneje se raztaplja
c) hidrati in solvati:
med kristalizacijo v svojo mrežo ujamejo topilo (solvati) ali vodo (hidrati)
zaradi tega je raztapljanje hitrejše
d) amorfno stanje:
polimeri
semikristalna struktura
trdno stanje, vendar ni vzorca ponavljanja molekul, ni urejenosti
od kristalov se razlikujejo po Tm, Tg – temperatura steklastega prehoda
pod Tg: krhko rigidno steklasto stanje
nad Tg: elastično zmehčano stanje (večja mobilnost molekul)
kristali adsorbirajo vodo, amorfi absorbirajo
DOLOČEVANJE VELIKOSTI DELCEV
velikost delcev vpliva na tehnologijo izdelave FO in na ustrezno delovanje zdravila po
aplikaciji – raztapljanje
zato določimo ekvivalenten premer: velikost predstavimo v obliki histogramov
a) sejalne metode:
velikost delcev določa sito ekvivalenten premer je določen s premerom
odprtine sita
poenoti delce, razbije aglomerate
sejemo suhe delce
sita morajo biti definirana, prav tako čas sejanja
sejanje z vakuumom je hitrejše
45-1000μm
b) mikroskopske metode:
določamo projeciran površinski premer in projeciran premer obsega
s transmisijskim mikroskopom
z vrstičnim elektronskim mikroskopom
19
s svetlobnim mikroskopom
c) Coulterjev števec:
v raztopino elektrolita suspendiramo delce in merimo spremembo električnega
toka v špranji, ki se zazna ob prehodu delca kolikor je delec velik, se tok
prekine
delci morajo biti v elektrolitu netopni
0,1-1000μm
d) laserske metode:
interakcija laserske metode z delci
PCS – fotonska koleracijska spektroskopija: izkorišča Brownovo gibanje delcev za
merjenje velikosti delcev
1nm - 1μm
e) sedimentacijske metode:
Stokesov premer delca: konstantna hitrost usedanja delcev v laminarnih pogojih
delci se v topilu ne smejo topit
0,5-1000μm
ZMANJŠANJE VELIKOSTI DELCEV – MLETJE
lastnosti snovi vplivajo na način zmanjševanja velikosti delcev:
širjenje razpoke in čvrstost delca: če je napetost v delcu prevelika, nastane
razpoka v vezeh, lom se širi
površinska trdnost: trdne snovi težko zmanjšujemo, zato pride do abrazije
mlinov in do kontaminacije vsebine, elastične snovi težko drobimo
a) metoda rezanja
b) metoda stiskanja
c) metode drobljenja: vibracijski in kladivski tip, kroglični mlin
d) valjčne metode: kroglični mlin
e) mokro mletje: ko so delci premajhni in bi lahko prišlo do aglomeracije
f) zračne metode: jet mill micronizer – mlin na curek zraka (pod tlakom) pride do
turbulence, da se razbijejo, zaradi centrifugalne sile se večji delci držijo zunanje stene,
manjši pa notranje in tako gredo ven, večji delci pa ponovno preidejo v turbulenco in
se razbijajo
LOČEVANJE DELCEV
a) metode sejanja:
agitacijske: osciliranje in kroženje sit z neko frekvenco
krtačenje: na vrhu sita kroži še krtača, ki potiska delce skozi odprtino
centrifugalne: sita so psotavljena vertikalno, delci so v toku krožečega zraka
b) sedimentacijske metode
c) Elutriation metode: tok tekočine je nasproten toku vsedanja delcev (alternativa: v
zraku)
d) ciklonske metode: delci v toku zraka ali v tekočem mediju
20
MEŠANJE
pozitivne in negativne zmesi težijo k razmešanu: plini, suspenzije, emulzije
nevtralne zmesi se ne razmešajo: praški, paste, mazila
če imamo manjši % ZU, naj bodo delci manjši, zato da lažje zmešamo
stopnjo mešanja določamo z indexom mešanja:
ocenimo stopnjo mešanja
vemo, kdaj je dovolj premešano
sledimo procesu mešanja
ocenimo učinkovitost
mešalca
ocenimo čas mešanja
- ob začetku mešanja: M=0
- zmešana zmes: M=1
- M= Sr/Sact
- Sr = standardna deviacija vsebnosti vzorca v naključni zmesi –
pričakovana
- Sact = standardna deviacija vsebnosti vzorca zmesi, ki jo preiskujemo
mehanizmi mešanja:
konvekcija: premikajo se veliki praškasti skupki
strig: plast snovi se giblje in teče nad drugo plastjo
difuzija: mali delci gredo med večje, med prazne prostore
segregacija = razmešanje (če predolgo mešamo): odvisna od
velikosti delcev:
ob vibracijah gredo mali delci na dno, veliki pa gor,
veliki delci dobijo kinetično energijo in se nabirajo na robu mešalnika,
lahko se delci prašijo in se usedejo na celotno zmes
gostota delcev:
večja gostota delcev teži navzdol
če so delci veliki in gosti, se to uravnoteži
oblika delcev:
okrogli delci se najlažje zmešajo in razmešajo
dobre pretočne lastnosti
manjša površina, manj je kohezije
- preprečujemo jo tako, da:
- delce ZU in PS so podobnih velikosti (pod 30μm)
- izberemo PS s podobno gostoto, kot jo ima ZU
- poenotimo delce z granuliranjem
- zmanjšamo možne vibracije pri mešanju
- uporabimo naprave, kjer je čim manj premikov zmesi
21
- izdelamo urejeno zmes absorbiramo mikronizirane delce na
večje nosilce, tako da delci postanejo odvisni drug od drugega
lahko pride do segregacije, če nosilec različno velik, če pride do
tekmovanja za aktivna mesta na nosilcu in če je premalo nosilnih
delcev
pri mešanju prahov moramo biti pozorni na:
pravilo rastočih mas
pravo napolnjenost mešalnika
preprečevanje navzkrižnih kontaminacij – čiščenje
možnost odvzema vzorca med mešanjem
ozemljitev mešalnikov zaradi statične elektrike
vrste mešalnikov:
vrtljivi mešalniki: strižno, difuzijsko, konvekcijsko, slabo za kohezivne delce,
ker strig ni dovolj velik za razbitje agregatov, dodajanje drsil
hitro vrteči mešalniki/granulatorji: strižno in difuzijsko, več procesov v eni
napravi (po mešanju je granuliranje)
PRETOČNOST PRAHOV
bolj drobni so delci, večja je površina, večja je kohezija, več je možnosti interakcij
zato ima slabe PL
adhezijo in kohezijo določajo z
nasipnim kotom: večji je kot, bolj je strm stožec, večja je kohezija, slabše so
PL
merjenje strižne napetosti prahov: merjenje upora proti pretoku prahov zaradi
kohezije oz. trenja - > merimo s strižnimi celicami (reologija)
merjenje natezne trdnosti
bolj je snov porozna, boljše so PL
pretok »in bulk«: v ravnotežju so sile pretoka enake silam, ki toku delcev
nasprotujejo to je odvisno od velikosti delcev (manjši so, večja je kohezija), oblike
delcev (iglice, krogci) in prave gostote delcev
packing geometry
PL:
nasipni kot: >50° … slabe PL, <25°… dobre PL
nasipna gostota: Hausnerjevo razmerje ρzbita / ρnasipna,
Carrov index: 100x (ρzbita-ρnasipna) / ρzbita
pretočni čas/kritični premer odprtine: določanje premera je tista najmanjša
odprtina, skozi katero začne prašek enakomerno teči masa/čas
izboljšanje PL:
sprememba velikosti delcev granulat
sprememba oblike delcev sušenje in razprševanje (okrogli delci)
sprememba površinskih sil zmanjšamo elektrostatski naboj z vlago, manj
trenja
dodamo drsila: adsorpcija na večje delce, zmanjšajo trenje, so hidrofobna
spremenimo procesne pogoje: prisilno polnjenje
22
PRAŠKI kot FO:
eno- ali večodmerni
za notranjo (peroralno) in zunanjo (dermalno, posipala) uporabo
+ bolj kemijsko stabilni kot tekoče FO (daljši rok uporabe)
+ primerni, kadar je potrebno aplicirati večji odmerek
+ po zaužitju se hitreje raztopijo kot tableta ali kapsula
+ možna hitrejša absorpcija
- neprimerno pakiranje s strani pacienta (večodmerne odmerek je lahko neprimeren)
- težko prekriti neprijeten okus (možno s šumečimi oblikami)
- nenatančno odmerjanje (problem pri ZU z močnim učinkom)
- neprimerna oblika za ZU, ki so nestabilne v želodcu ali pa poškodujejo želodec
ZRNCA IN GRANULIRANJE
Zahteve:
enakomernost oblike in barve
ozka porazdelitev velikosti
ne smejo vsebovati več kot 10% prahov
dobra drsljivost in PL
dobr razpadnost
3-5% zaostale vlage
ne smejo biti zlepljene
obložena morajo imeti gladko poovršino
GRANULIRANJE
proces združevanja delcev
majhni delci se povezujejo v večje obstojne agregate
velikosti od 0,2-4 mm
v katerih je še prepoznavna oblika
lahko je vmesna stopnja pri izdelavi tablet ali kapsul
+ preprečujemo segregacijo komponent v praškasti zmesi
+ izboljšamo PL, povečamo navidezno nasipno gostoto in zagotovimo, da bo šel določen
volumen zmesi v matrično vdolbino
+ izboljšamo stisljivost in kompaktibilnost
+ zmanjšamo prašenje, še posebej toksičnih snovi
+ lažje stiskamo v tablete
+ zrnca na enoto mase zavzamejo manjši volumen, tako je olajšam transport in
shranjevanje
METODE
a) VLAŽNO GRANULIRANJE:
tekočina za aglomeriranje + vezivo
tekočina ne sme biti hlapna in toksična, zato da jo pri sušenju lahko odstranimo
najpogostejša je voda, EtOH, izopropanol
23
voda:
- hidroliza ZU
- daljše sušenje kot pri org. topilih
+ ni vnetljiva
+ ekološko sprejemljiva
+ manjši stroški
org. topila:
+ za ZU občutljive na vlago
+ alternativa postopku suhega granuliranja
- vnetljiva
- draga
vezivo: omogoča, da granulat ostane v tej obliki, zagotavlja adhezijo med delci, ko
se zrnca posušijo
tri vrste vlažnega granuliranja:
a) klasično (strižno): praškasto zmes navlažimo v strižnem mešalniku, vlažno zmes
potiskamo skozi sita ustrezne velikosti in jih nato sušimo. S sejanjem razdrobimo
prevelike aglomerate in odstranimo prah, ki ga vrnemo v postopek granuliranja
shear mixer = strižni mešalnik
+ proces ni občutljiv na spremembe vhodnih materialov
+ proces lahko ustavimo glede na izgled
- dolg čas izdelave
- veliko različne opreme je potrebno za izdelavo
- izgube materiala zaradi prenosov med procesom
- problematično sušenje: dolg čas, raztopljen material lahko migrira na
površino, zrnca lahko agregirajo preko snovnih mostičkov
b) granuliranje v hitro vrtečih mešalnikih
high shear mixer = hitro vrteči mešalnik
tu poteka mešanje, dodajanje tekočine in gnetenje v eni napravi – postopek
je hiter (10 min), sejanje vlažne zmesi, sušenje v zvrtinčenih plasteh,
sejanje
c) granuliranje v zvrtinčenih plasteh / dograjevanje
fluid bed = vrtinčno slojni granulator
praški se obnašajo kot tekočina, tok zraka, ki je usmerjen navzgor skozi
plast delcev, delce dvigne, jih suspendira in povzroči njihovo hitro gibanje,
da ostanejo večinoma ločeni drug od drugega (hkrati se omočijo in sušijo)
s šobo reguliramo hitrost razprševanja in velikost kapljic (večji tlak na
šobi, manjše so kapljice; premajhne kapljice se sproti sušijo in granulat ne
nastane)
top spray (šoba je nad posodo in je obrnjena navzdol), bottom spray (šoba
je na dnu in je obrnjena navzgor), centrifugalni rotor granulatorji (šoba je
tangencialno glede na produkt)
to je »single pot« metoda: mešanje, segrevanje, vlaženje in sušenje poteka
v eni sami napravi
uporablja se tudi za sušenje, filmsko oblaganje, »layering« – oblaganje s
suspenzijami, izdelavo pelet
+ »single pot«metoda – manjše število potrebnih naprav
+ manjši stroški
+ manjše izgube med prenosi
+ krajši čas izdelave
24
+dobra avtomatizacija, ko so poznani vsi procesni parametri
- visok začetni strošek
- težavna optimalizacija procesa izdelave, potreben je dober razvojni team
- težave pri scale-up procesu: 1kg praška je drugače kot 100kg
pomembno: hitrost dodajanja granulacijske tekočine, količina dodane tekočine, tlak
razprševanja, hitrost vstopnega zraka, temperatura vstopnega zraka, hitrost mešanja (večja,
manjši so delci, ker je več trenja), velikost sita, temperatura in čas sušenja
b) SUHO GRANULIRANJE:
za povezavo delcev uporabimo tlak
vedno potrebujemo vsaj 2 napravi: za tvorbo trdih tablet briket ali za tvorbo stisnjenih
listov, mlini za drobljenje oz. sita za pridobivanje ustrezno velikega granulata
o mešanje suhih praškov v hitrem mešalniku
o sejanje
o potiskanje mase skozi valjčni granulator
o drobljenje zrnc oz. sejanje
o dodajanje drsil
o mešanje – homogeniziranje
o stiskanje tablet
kontrola procesa: sila stiskanja, širina špranje, hitrost vrtenja, velikost mreže na situ,
površinska struktura valja, način osciliranja drobilca traku
a) kompaktiranje / slugging
b) granuliranje z valjčnim kompaktorjem / roller compactor
MEHANIZEM POVEZAV MED DELCI
a) adhezijske in kohezijske sile:
nastanejo zaradi formiranja tanke adsorpcijske plasti vlage na rahlo navlaženih
praških
nimajo večje vloge v posušenih zrncih
pomembne so za končno čvrstost zrnc po suhem granuliranju
to se tvori z uporabo zelo viskoznih veziv
b) medfazne sile v gibljivih tekočinskih filmih:
sile, ki povzročijo nastanek tekočinskih mostov
tekočina za granuliranje se porazdeli kot film okrog delcev
preidemo iz negibljivih v gibljive tekočinske filme
tekočinski mostovi so le začasne povezave pri vlažnem granuliranju, ko granulat
posušimo, nastanejo trdne snovne povezave
štirje načini porazdelitve tekočine okrog delcev:
pendularno (fluktuacijsko): ko je tekočine za aglomeriranje malo, le delno
zapolni nekatere prazne prostore med delci, nastane adhezija zaradi medfazne
napetosti in kapilarnega tlaka
funikularno (vlaknasto): prehodno stanje, ko se začnejo tekočinski mostovi
združevati, zrak je ujet le še v posameznih žepkih
kapilarno: ves prazen prostor je zapolnjen s tekočino, nastane konkavni
meniskus
kapljično: je nezaželeno, saj vodi v rast kep (aglomeracijo), aglomerat je
popolnoma obdan s tekočino, ki tvori konveksno površino kapljice
25
c) trdne povezave med delci:
strjevanje veziv med aglomeracijo: PVP, celulozni derivati, kristalizacija
delno taljenje / sintranje: pri suhem granuliranju, pri povišanih tlakih pride do
taljenja delcev, po odmiku tlaka pa do kristalizacije
kristalizacija raztopljenih substanc: med granuliranjem se deloma raztopijo, po
sušenju pa kristalizirajo (hitrost sušenja vpliva na velikost kristalov)
d) privlačne sile med trdnimi delci:
pri suhem granuliranju
elektrostatske sile: povzročijo kohezijo prahov
van der Waalsove sile: močnejše, naraščajo z zmanjševanjem razdalje med delci
e) mehansko ujetje / interlocking
MEHANIZEM RASTI AGLOMERATOV
a) jedrenje: s kapilarnimi mostovi imajo vlogo jeder za nadaljno uspešno rast zrnc
b) rast kep: hitra rast okroglih delcev, nujno pri sferonizaciji pelet
koalescenca: zrnca se združujejo v večja zrnca
drobljenje: zrnca razpadejo v fragmente, ki se ponovno adherirajo na druga
zrnca
obraba: zaradi tresenja zrnc se odrgnjeni delci adherirajo na druga zrnca
layering: dodani prahovi se adherirajo na že nastala zrnca (pri sferonizaciji
pelet)
VEZIVA
trdne snovi, ki zaradi adhezijskih in kohezijskih sil združujejo delce praškastnih snovi
v aglomerate
tri skupine:
sladkorji: saharoza, fruktoza
naravnega izvora: arabski gumi, alginska kislina, Na alginat, želatina, škrob, MCC
polisintetskega izvora: MC, EC, HPMC, PVP (inerten, topen v vodi in alkoholu,
lahko se vgrajuje v suhi obliki), PEG, polimetakrilati
26
SUŠILNIKI
a) konvekcijski: vrtinčno slojni / fluid bed
+ kratek čas sušenja
+ enakomerno sušenje z vseh površin delcev
+ enotna T znotraj komore
+ turbulence povzročajo trenje, zato je granulat boj okrogel
+ manjše agregiranje delcev
- turbulence lahko povzročijo poškodbe granulata in tvorbo prahu
- drobni delci gredo v filtre
- tvorba statične elektrike
b) kondukcijski: vakuumski
o bolj v laboratorijih
o sušenje poteka pri nižji T primerno za termolabilne snovi in snovi, občutljive na
O2
c) radiacijski: mikrovalovni
o 960-2450 MHz
o mikrovalovi prodirajo v mokre trdne snovi, vzbudijo najbolj majhne polarne
molekule, najmanj pa večje in nepolarne
+ hitro sušenje pri nizki T
+ obremenitev snovi je minimalna
+ ni trenja in prašenja
+ enostavna določitev konca sušenja (ni presušitve)
- naprave so manjše
- zaščita ljudi pred mikrovalovi
d) sušilnik za raztopine in suspenzije: sušenje z razprševanje – spray dryer
priprava suhih sirupov, praškov za inhaliranje
+ hitro sušenje, sajso delci zelo drobni
+ ni obremenitve s povišano T, toplota se porabi za odparevanje
+ nastanejo zeo porozni delci, ki se hitro raztapljajo
+ velikost delcev je enakomerna in kontrolirana
+ delci so zelo okrogli z dobrimi PL
- draga oprema
- veliko zraka je potrebno segreti, a le malo se ga izkoristi
e) liofilizacija
ZRNCA kot FO (Granules)
DEF:
trdni suhi agregati iz praška
za peroralno administracijo
lahko se pogoltnejo, raztopijo ali žvečijo
eno ali več ZU
eno- ali večodmerne FO
lahko so šumeča, obložena, gastro-rezistentna, s prirejenim sproščanjem
testi: enakomernost odmernih enot, vsebnosti, mase
27
TABLETE IN TABLETIRANJE
Naprave za stiskanje tablet:
a) tabletirka na udarec:
1500-3000 tbl/h
za poliindustrijsko izdelavo, laboratorij, raziskave
razslojevanje granulata zaradi vibriranja čolnička
majhna zmogljivost
neenakomerna trdnost tbl zgoraj so bolj trdne kot spodaj, ker se premika le
zg. pečat
zg. pečat: določa trdnost tbl
sp. pečat: določa maso tbl preko volumna, porine tbl iz vdolbine
b) rotirka:
10000-1000000 tbl/h
ima več pečatov
potuje matrična plošča
čolniček miruje
stisneta oba pečata
Tabletiranje preko granulata:
mešanje v high-shear mixerju
granuliranje v high-shear mixerju
sušenje v fluid bed sušilniku
drobljenje v drobilniku
mešanje in dodajanje drsil
tabletiranje v rotirki
Direktno tabletiranje:
mešanje v high shear mixerju, dodajanje drsil
tabletiranje v rotirki
+ skrajšamo čas izdelave
- potrebujemo posebna veziva in polnila, ki so dražja
+ ni vode, ni visoke T pri sušenju primerno za termolabilne ZU in občutljive na vlago
+ hitrejše raztapljanje
- problematično, če so slabe PL prahov
- slaba kompaktibilnost
- težave z enakomernim obarvanjem
- potrebujemo veliko polnil, zato lahko vgradimo malo ZU
kompresibilnost: pove, za koliko se lahko zmanjša volumen delcev, če nanje delujemo
s silo
kompaktibilnost: sposobnost tvorbe vezi, da nastane koherentna tbl
- če ni kompaktibilna, nastane laminiranje in tvorba kapic – capping
- določamo jo z grafi odvisnosti trdnosti od tlaka stiskanja
OPIS PROCESA STISKANJA
prerazporeditev oz. zgoščevanje delcev
deformacija v stičnih točkah
elastična
28
plastična
mejni tlak – yieldstress
fragmentacija in/ali plastična deformacija
tvorba vezi
dekompresija – elastična relaksacija
izmet
A-E: preurejanje delcev, gostota narašča, volumen se manjša
E-F: tlak narašča, deformacija v stičnih točkah (plastična, elastična)
F-G: fragmentacija in/ali plastična deformacija
G-H: vzpostavitev vezi
Profili: volumen tablete – apliciran tlak
Glavni način za matematični opis procesa stiskanja
Konstante, ki opisujejo te fizikalne termine: ln (1/E) = KP + A
E – poroznost tablet;
P – apliciran tlak;
A – konstanta, ki odraža preurejanje delcev in fragmentacijo;
K – naklon, ki odraža deformacijo delcev med stiskanjem
ln (1/E) = (P/Py) + A
Py – mejni tlak plastične deformacije - kjer se začno delci plastično deformirati
oz. 1/K – Hcklova konstanta
Veljajo le za praškaste komponente in ne za granulat
Trdnost tbl:
odvisna od stisljivosti in kompaktibilnosti mase
ni enotna v vseh smereh
veziva izboljšajo trdnost
na trdnost vpliva: sestava in velikost izhodnega materiala, procesni faktorji, okolje
(vlažnost)
29
Vpliv stiskanja na lastnost tbl:
gostota in poroznost
trdnost
specifična površina
razpadnost: dodatek razgrajeval zmanjša čas razpadnosti
raztapljanje
Težave pri tabletiranju:
variiranje mase in odmerka
premajhna trdnost tablet
razplastitev
lepljenje na pečate
trenje pri izmetu tablete
30
DEF:
trdne FO
enkraten odmerek ene ali več ZU
stiskanje, iztiskanje, vlivanje, liofilizacija
peroralna aplikacija
cele, prežvečimo ali raztopimo
pravilni okrogli trdni valji
sp. in zg. površina je ravlna ali izbočena
robova sta prirezana
lahko imajo črte in razdelilne zareze, simbole
lahko so obložene
Vrste:
neobložene tablete,
obložene tablete,
šumeče tablete,
tablete za peroralne raztopine,
tablete za peroralne suspenzije,
orodisperzibilne tablete,
gastrorezistentne tablete,
tablete s prirejenim sproščanjem,
tablete za uporabo v ustih,
peroralni liofilizati
podaljšano sporiščanje: sprošča se počasi a konstantno 12h
takojšno sproščanje
zakasnelo sproščanje: se nič ne sprosti, nato pa se kar naenkrat vse (gastrorezistenca)
Preizkusi:
Enakomernost odmernih enot
Enakomernost vsebnosti
Enakomernost mase
Raztapljanje
Kadar je predpisan preskus raztapljanja, preskusa razpadnosti ni treba opravljati.
DEF – neobložene tbl:
enoplastne z enkratnim stiskanjem delcev
večplastne z zaporednim stiskanjem delcev v koncentrične ali paralelne plasti
ni obloge
razpadnost: 15min
DEF – šumeče tbl:
pred aplikacijo se raztopijo
razgrajevala: karbonati, hidrogenkarbonati, šK
hitro praznjenje, hitra absorpcija v tankem črevesju, majhno draženje želodca
DEF – tbl za peroralne raztopine:
neobložene ali filmsko obložene
pred uporabo jih raztopimo v vodi
31
razpadnost: 3min pri sobni T
za paciente, ki težje goltajo, rok uporabe daljši
DEF – tbl za peroralne suspenzije:
neobložene ali filmsko obložene
pred aplikacijo jih suspendiramo v vodi
razpadnost: 3min pri sobni T
drobnost disperzije: 2 tbl v 100ml…dobiti moramo gladko suspenzijo, ki prehaja skozi
sito z nominalno velikostjo odprtin 710μm
DEF – orodisperzibilne tbl ODT
neobložene
za uporabo v ustih
razpade v slini
ob zaužitju ni potrebna voda
PS: superrazgrajevala, PAS
izdelava z liofilizacijo
problem okus, ker ne smejo biti obložena
DEF - oralne FO (tbl za uporabo v ustih)
neobložene
počasno sproščanje
lokalno delovanje
za pod jezik – hiter efekt, ker je tam absorpcija hitrejša
DEF – peroralni liofilizati
trdne
za uporabo v ustih
lahko jih pred uporabo dispergiramo v vodi
nastanejo z liofilizacijo
32
EKSCIPIENTI – POMOŽNE SNOVI
DEF:
vsaka sestavina, ki ni ZU
prisotna v zdravilu
jo uporabimo pri izdelavi zdravila
nosilec (vehikel ali podlaga) ali sestavina nosilca ZU
izboljšamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, videz, sprejemljivost za bolnika,
olajšamo postopek izdelave
sodijo med Substance za farm. uporabo
zahteve:
kemijsko inertni
fiziološko sprejemljivi – biokompatibilni
kompatibilni z drugimi snovmi
fiz, kem, mikrobiološka stabilnost
stabilnost na zraku, vlagi in toploti
dobre tehnološke značilnosti (pretočnost, kompaktibilnost)
nizka cena
POLNILA: dopolnjujejo maso in volumen
a) laktoza/mlečni sladkor
disaharid glukoze in galaktoze
kristalne oblike
prevladuje uporaba α-oblike (monohidrat)
amorfna laktoza se hitreje raztaplja, kompaktibilna, higroskopna, a fizikalno
nestabilna
+ v vodi se hitro raztopi,ima dober okus, je nehigroskopna, inertna, biološko
kompatibilna
b) glukoza
c) saharoza
d) manitol
bel kristalinični prah brez vonja
manj kalorij kot sladkor, manj sladek, slabo se absorbira, ne dvigne nivo inzulina,
ne povzroči kariesa
topen v vodi
nehigroskopen
ima hladilen efekt
amorfen – tvori bolj trdne tablete
e) sorbitol
f) kalcijev fosfat: netopen v vodi, dobro omočenje, hidrofilen
g) kalcijev karbonat
h) derivati celuloze: etri, estri, MCC
biokompatibilni
kemijsko inertni
večfunkcionalni: polnila, suha veziva, razgrajevala, za prirejeno sproščanje
MCC/Avicel: kristalna in amorfna struktura,tudi suho vezivo, pri peletah
33
VEZIVA: zagotovimo mehansko čvrstost tablet, zrnc
a) raztopine veziva:
PVP
HPMC
želatina
škrob
saharoza
PEG
b) suha veziva:
MCC
premrežen PVP
RAZGRAJEVALA: omogoča razpad tbl in zrnc, ko pridejo v stik s tekočino
a) z nabrekanjem: volumen se poveča, vezi se razrahljajo, tbl razpade
škrob
polisaharid oz. OH
koruzni, pšenični, rižev, krompirjev
enote glukoze so povezane z α-glikozidno vezjo
25% amiloze: linearen polimer, topen v vodi
75% amilopektina: razvejan polimer, tvori gel
amiloza se raztopi, amilopektin pa nabreka
natrijeva karboksimetil celuloza (Ac-Di-Sol)
natrijev karboksimetil škrob (Primojel)
b) z olajšanim privzemom vode: nase veže vodo, da razrahlja vezi
PAS
c) s tvorbo CO2:
karbonati
hidrogen karbonati
šibke kisline
PRAVA DRSILA: glidant, izboljša PL prahov, zmanjša trenje med delci
a) smukec
b) Aerosil = koloidni SiO2
ima veliko specifično površino
zmanjšajo trenje, ker so tako majhni, da zapolnijo luknjice v prahu
MAZIVA: lubrikant, znižajo trenje med delci in steno tabletirke med stiskanjem in izmetom,
tvorijo film na delcih
a) stearinska kislina
b) Mg stearat
c) PEG
d) smukec
hidrofobni delci, preprečujejo nastanek cappinga in laminacije
znižajo trdnost tbl, ker zmanjšajo kohezijo med delci tbl in tabletirko
upočasnijo razpadnost, ker so hidrofobne snovi
ANTIADHEZIVI: antiadherent, znižajo adhezijo med praškom in pečati tabletirke in
preprečijo lepljenje
a) Mg stearat, smukec, škrob
34
KORIGENS VONJA in OKUSA, BARVILA
termolabilni, zato jih oblagamo
mešamo jih z granulatom
sprejemljivost s strani bolnika
barvila v fazi oblaganja
kot netopni prašek ali raztopljen v granulacijski raztopini
dodamo, ko so ZU občutljive na svetlobo
a) pigmenti
b) CaCO3
OBLAGANJE
zaščita ZU pred vplivi okolja
prekrivanje vonja in okusa
možnost barvanja
povečana mehanska odpornost
za doseganje prirejenega sproščanja
zaščita bolnika pred agresivnim delovanjem ZU na želodec
da združimo nekompatibilne ZU
ko želimo olajšati požiranje
Načini oblaganja:
a) klasično / s sladkorjem
za takojšnje sproščanje
tehnološko zahtevno (ročno polivanje)
dražirke – dražirni bobni
1) zaščita tbl jeder: da ne pride vlaga v jedra, preprečimo izhajanje snovi iz jeder, da
ne pride do slabega okusa, povečamo mehansko odpornost jeder, zaobljemo
robove jeder, da preprečimo krušljivost
zaščitni polimeri: šelak, celulozni acetat ftalat, akrilatni polimeri, polivinil
acetat ftalat
2) nanašanje sladkorne obloge: tu že lahko dodamo barvo
saharoza + želatina/derivati škroba
prahovi: CaCO3, smukec, SiO2
3) glajenje
10-15% sirup glukoze
ne dovajamo toplote
4) barvanje
aluminijeva barvila
TiO2
CaCO3
v obliki suspenzij
35
5) loščenje/poliranje
dodajanje voska brez dovajanja toplote
6) označevanje
cone gibanja v bobnu:
I. cona: področje vrtinca
II. cona: valjanje mase
III. cona: največja kinetična energija – mesto dodajanja sirupa
Napake:
groba površina: premalo glajenja, preveč obloge, neenakomerno oblaganje
okruški tbl se ujamejo v oblogo: prevelika hitrost bobna, jedra niso zaobljena, slaba
zaščita jeder, nismo odstranili poškodovanih jeder, med obdelavo so se poškodovala
zaradi prevelike hitrosti bobna
nastanek madežev na površini: slaba zaščita jeder, slabo zmešana barva, prevelika
hitrost bobna
marmoriranost: hrapava površina, ob loščenju se nanjo nabere preveč voska
nalaganje barve na robovih: prevelika hitrost bobna
razpoke v oblogi ali razpad: preveč obloge, preporozna jedra, vdor vode v jedra,
neustrezna zaščita jeder, prepočasno sušenje obloge
b) z razprševanjem
filmsko / film coating: oblaganje s polimernimi oblogami v obliki koloidnih
raztopin ali suspenzij
o tekočina za filmsko oblaganje:
o polimer: vpliva na topnost (ne/vodotopni), viskoznost, permeabilnost
(prekrivanje okusa, zaščita pred O2 in vlago, prirejeno sproščanje),
mehanske lastnosti (čvrstost, elastičnost filma, adhezivnost)
o celulozni etri: topni v vodi, tvorijo mehansko čvrste prozorne filme
o HPMC, MC, EC
o akrilatni polimeri / Eudragiti (kopolimer aksilne kisline): topni v
org. topilih, tudi v vodi
o šelak: naravna smola, topen v EtOH, poliester alkoholov s
hidroskikarboksilnimi kislinami in voski, za gastrorezistenco
o celulozni acetat ftalat: ester, gastrorezistenca
o plastifikator: zmanjša krhkost filma
o PEG
o propilenglikol
o org. estri: dietil ftalat, trietil citrat
o olja
o barvilo: netopna, topna v vodi težje enakomerno nanašamo, ščiti pred
svetlobo, za paciente
o piglent Fe oksida, TiO2
o topilo: predvsem voda, organska so škodljiva za okolje, so eksplozivna
in vnetljiva, draga, strupena za zdravje
gastrorezistentne = zakasnelo sproščanje:
zaščita pred kislinskim in encimskim napadom (atb)
zaščita želodca pred dražeimi ZU
olajšati absorpcijo ZU, k ise absorbirajo nižje od želodca
lokalno delovanje v tankem črevesju
36
c) suho / press coating (plaščne tbl): stiskanje granulata že okoli oblikovanega jedra
o ko imamo jedra, ki so vodno občutljiva
o ko združujemo inkompatibilne substance
o alternativa: org. topilo za oblaganje
d) layering: oblaganje praznih jeder z ZU v obliki raztopin, suspenzij (pelete)
jedra morajo biti majhna, ker se masa z oblaganjem poveča, morajo biti okrogla, da se
enakomerno obložijo, ne smejo biti preveč porozna, da voda ne pride v jedro, ne smejo imeti
ostrih robov, da se ne krušijo
DEF – obložene tbl:
o prekrite z eno ali več plastmi zmesi
o oblogo nanašamo v obliki raztopine ali suspenzije, tako da vehikel izhlapi
o tenka polimerna obloga = filmsko obložene tbl
o gladka površina
o obarvana in zloščena
o enakomernost mase in vsebnosti (pri filmsko obloženih naredimo to že pri jedrih),
raztapljanje, (razpadnost)
DEF – gastrorezistentne tbl:
o tbl z zakasnelim sproščanjem
o odporne na želodčni sok
o namenjene sproščanju ZU v črevesnem soku
o obložene z gastrorezistentno oblogo
o test sproščanja ZU
37
PELETE
DEF:
o sferični granulat
o majhni okrogli ali skoraj okrogli delci
o gladka površina
o majhna poroznost
o ozka porazdelitvena velikost
o dobre PL
o zadovoljiva trdnost, ki zagotavlja nadaljnjo obdelavo (oblaganje, polnjenje v trde
želatinaste kapsule, stiskanje v tbl)
o trdne peroralne
o 0,5-1,5mm
o za prirejeno sproščanje: podaljšano, zakasnelo, ali na določenem mestu
o večenotne FO
+ max absorpcija ZU iz GIT
+ zmanjšanje časovnega in koncentracijskega nihanja plazemske koncentracije ZU, ker se
prosto dispergirajo po GIT
+ zmanjšana variabilnost prehoda ZU skozi želodec
+ manj stranskih učinkov
+ manjše lokalno draženje
+ Visoka stopnja prilagodljivosti med načrtovanjem in razvojem
+ Želen profil sprošcanja lahko dosežemo s kombinacijo različnih pelet v eni sami obliki
+ Možnost ločitve inkompatibilnih učinkovin; zmešamo lahko pelete, ki vsebujejo različne
učinkovine v eno zdravilo
+ Ker imajo gladko površino in ozko distribucijo velikosti, so najprimernejša oblika za
filmsko oblaganje
- Proizvodnja je tehnično zahtevnejša, traja daljši čas, je dražja;
- Zahteve za kontrolo kakovosti so strožje tako med samim procesom proizvodnje kot
končnega izdelka
- Problem homogenosti in ponovljivosti med serijami in znotraj serije
- Pri polnjenju pelet v kapsule se pojavi problem konstantnega polnjenja (pelete z različno
velikostjo in gostoto, ob zunanjih tresljajih lahko prihaja do razslojevanja).
TEHNOLOGIJA
a) razgrajevanje: oblikovanje komponent v plastično maso, ki jo nato
oblikujemo v cilindrične delce ter naprej v kroglice
b) dograjevanje: nastanek kroglic je posledica združevanja manjših delcev
1) izstiskanje in krogličenje:
o suho mešanje prahov v običajnem standardnem mešalniku
o vlažno granuliranje: dodamo vodo (ali EtOH+voda) in veziva (MCC – tudi
polnilo in sredstvo za krogličenje), da dobimo plastično kohezivno maso
(količina tekočine je 20-30%)
o izstiskanje: potiskanje plastične mase pod tlakom skozi luknjičasto matrico –
ekstrudor (izstiskanec/ekstrudat je aglomerat cilindrične oblike)
o krogličenje: v sferonizatorju izstiskanec se ob stiku z vrtečo ploščo razlomi
v kratke valje, ki se zaradi kroženja in trkov oblikujejo v kroglice (sfere,
pelete) … problem: centrifugalna sila potiska vodo na rob pelet
38
o sušenje: pri sobni T, povišani T v sušilnih omarah ali vrtinčno slojnem
sušilniku (T vpliva na poroznost)
o sejanje
2) peletiranje s taljenjem:
o do aglomeracije prahov pride zaradi taljenja veziva
o v mešalniku zmešamo prahove z vezivom
o vezivo se tali zaradi procesa mešanja in toplote, ki se ob mešanju razvije (lahko se
tudi greje plašč)
o veziva: PEG, glicerolmonostearat, mikrokristalinični vosek
3) metoda direktnega peletiranja:
o v centrifugalnem rotor granulatorju: rast delcev, krogličenje, oblaganje in sušenje
v eni napravi
o zelo enakomerno okrogle, malo porozne zaradi delovanja mehanskih sil
o prahovom dodajamo vezivo s tekočino (nastanejo tekočinski mostovi), vpihavamo
topel zrak, ki omogoča sušenje in kroženje delcev v spirali
4) peletiranje z oblaganjem:
o oblaganje z raztopino, suspenzijo in s prahovi
o ZU se nalaga na jedra, ki so pelete brez ZU (čebulna struktura)
5) izdelava pelet s krogličenjem:
o enostopenjski proces (ob dodatku tekočine k prahovom in nenehnem mešanju in
vrtenju dobimo pelete)
o v hitrih mešalnikih ali v vrtinčno slojnih granulatorjih z vrtečo se ploščo
(centrifugalni rotor graulator)
6) kriopeletiranje:
o kapljice raztopine/suspenzije z visoko viskoznostjo in vsebnostjo trdnih snovi
spremenimo v sferične oblike z uporabo tekočega dušika kot fiksirajoče snovi
o sledi sušenje z liofilizacijo
7) metoda z razprševanjem
POMOŽNE SNOVI
a) veziva: želatina, HPC, HPMC, MC, PVP, saharoza, škrob (suhi ali kot 2-10%
raztopinee)
b) polnila: MCC, škrob, sladkorji
c) razgrajevala: derivati škroba, celuloze, PVP, alginati
d) maziva: Ca stearat, glicerol, hidrogenirano rastlinsko olje, Mg stearat, tekoči parafin,
PEG, propilenglikol
e) snov za ločevanje: adsorbirajo se na površino pelet in preprečujejo združevanje pelet
in lepljenje na steno naprave v fazi krogličenja – kaolin, smukec, SiO2
f) PAS: izboljšajo močljivost in hitrost raztapljanja slabo topnih ZU – NaLS, polisorbati
g) pH modifikator: poveča stabilnost ZU, spremeni hitrost in mesto sproščanja – citratni,
fosfatni pufer
h) modifikator sproščanja
i) pospeševalci krogličenja: olajšajo nastanek okroglih delcev med procesom
krogličenja, vplivajo na plastičnost in vezalne sposobnosti izstiskanca – MCC
39
VREDNOTENJE PELET
a) sejalna analiza: s siti določimo velikost pelet
b) nasipna gostota: stresemo v cilinder določenega volumna in stehtamo
c) krušljivost: lahko izgubijo 0,1-3,7% mase
d) trdnost
e) pravilnost oblik: izmerimo največji (r1) in najmanjši premer 10 peletam, izračunamo
E=r1/r2
f) sproščanje ZU: test raztapljanja
g) vsebnost vlage: delež izgubljene mase po sušenju pri 100°C po 20min
sprejemljivost: 90% pelet je v območju 710-1400μm, krušljivost <0,2%, E med 1-1,2
PRIREJENO SPROŠČANJE IZ PERORALNIH FARMACEVTSKIH
OBLIK
DEF:
o nadzorovano
o spremenjeno mesto in hitrost sproščanja
o dosegamo s posebno sestavo, FO in izdelavo
≠ takojšnje oz. konvencionalno sproščanje
o prirejeno:
o podaljšano
o zakasnelo: gastrorezistentne
o pulzirajoče (z večenotnimi FO, pelete)
+ zmanjšamo pogostost odmerjanja in povečamo sprejemljivost s strani bolnika (1tbl na
12/24h)
+ izboljšanje kroničnih bolezni
+ manj nočnih odmerjanj
+ povečamo učinkovitost ZU z zadrževanjem FO na mestu delovanja
+ zniižamo odmerke
+ vzdržujemo optimalno koncentracijo ZU v plazmi
+ manj stranskih učinkov
+ manj draženja sluznice (dose dumping)
+ omogočamo napovedljivo in ponovljivo kinetiko sproščanja
PRIMERNA ZU
o topnost: >0,01mg/mL
o odmerek: max 1g
o stabilnost: pH, encimi, flora
o lipofilnost / permeabilnost
o eliminacija 2-8h (t½)
o terapevtska širina (nevarnost predoziranja)
o metabolizem 1. prehoda
o fiz, kem, biofarm., terapevtske značilnosti
40
FIZIOLOŠKI DEJAVNIKI, ki vplivajo na oblikovanej FO:
o pH
o encimi
o lokalno draženje
o gibanje prebavnega trakta
o prehodni čas skozi GIT (praznjenje želodca,prehod skozi tanko črevo, zadrževanje v
kolonu)
o tekočine in pelete hitro zapustijo želodec
o enoenotne FO (>7mm): do 10h v želodcu, če je zaužita z obrokom
o tanko črevo večina 3-4h
o na prehodni čas lahko vplivamo le z zadrževanjem FO v želodcu
o smiselno je oblikovati FO s približno 12h sproščanjem
o bolezenska stanja
FO za prirejeno sproščanje:
o večenotne: zrnca, pelete, mikrosfere, mikrokapsule
+ zapustijo želodec skupaj s hrano
+ ne ostanejo na enem mestu
+ se porazdelijo po črevesju
o enoenotne: tablete, obložene tablete, ogrodne tablete, mehke kapsule
- lepljenje na želodec
MEHANIZEM SPROŠČANJA
a) difuzija vode: ZU vgradimo v netopno porozno polimerno ogrodje (PVC)
b) raztapljanje ZU:
c) erozija: erozija ogrodja (lipidi, voski, HPMC), v katerem je dispergirana ZU
d) osmotski tlak: sproščanje nadzira razlika v osmotskem tlaku zunaj in znotraj sistema;
semipermeabilna membrana zaradi osmoze prepušča le molekule vode
o vsebujejo osmogene: osmotsko aktivne snovi
o anorganske soli: NaCl, KCl, Na, K, Li- sulfati
o OH: glukoza, sorbitol, saharoza
o hidrofilni polimeri: osmopolimeri (nabiti, celuloza z multivalentnimi
ioni), nabrekajoči (polialkilenoksidi, polietilenoksidi,
polialkilkarboskimetilceluloza, hitosan, Carbopol, Cyanamer –
poliakrilamid)
o membrana ima lasersko zvrtano eno/več odprtin za sproščanje
o sistem lahko vsebuje snov, ki nabreka ob stiku z vodo in potiska ZU ven
o ovojnica tablete ostane nespremenjena
o sestava membrane:
o tvorilec filma: derivati celuloze, polisulfoni, poliamidi, poliuretani,
PVC, EVA
o plastifikator: glicerol – hirofilen (poveča hitrost sproščanja), dietilftalat
– hidrofoben, delno topen - triacetin
o tvorilec por: pore nastanejo zaradi izhlapevanja hlapnega netopila med
postopkom oblaganja ali z ekstrakcijo (voda, formamid, EtCOOH, glicerol, Na acetat,
H2O2, PVP
o topilo/netopilo
e) ionska izmenjava:
41
SESTAVA FO
o ZU
o snov za nadzor sproščanja
o tvorilec ogrodja
o hidrofilni ekscipienti: alginat, carbopol, HEC, HPMC, HPC, MC, ksantan,
polietilenoksid nabreka vstiku z medijem, tvori hidrogel, ki sčasoma erodira
in skozi gel difundira ZU
+ enostavna izdelava
+ PS so poceni
+ lahko vgradimo veliko ZU
popolna erozija
+ možno doseči različne profile sproščanja
- sproščanje je odvisno od difuzije vode v ogrodje in difuzije ZU skozi hidrogel
- erozija lahko zakomplicira sproščanje
- scale-up je problematičen
o inertni: dibazični Ca fosfat, EC, metakrilatni kopolimeri, poliamid, polietilen,
polivinil acetat v GIT ni topno, sproščanje z difuzijo
o lipidni: karnauba vosek, cetil alkohol, hidrogenirana rastlinska olja,
mikrokristalni vosek, PEG monostearat, mono- trigliceridi
o tvorilec membrane: rezervoar, polimeri, ki tvorijo membrano, ne nabrekajo in ne
erodirajo, polimer je le na površini (v ogrodnih sistemih je po celotnem
volumnu)
o jedro = ZU + polnilo + solubilizator + drsilo
o obloga = polimer + plastifikator + tvorilec por + barvilo
+ enakomerno praznjenje iz želodca
+ manjše težave z dose-dumping
+ primerna kinetika sproščanja
- enoenotni = dose dupming
- večenotne ne moremo zadržati v želodcu in ne moremo vplivati na prehodni čas
- težko kontroliramo značilnosti filmske membrane
- problematično polnjenje in nadzor kakovosti kapsul z več vrstami pelet
o snov, ki modificira lastnost ogrodja ali membrane
o tvorilec por
o PAS
o solubilizator
o pH modifikator
o drsila
o dodatne obloge za zakasnitev sproščanja
42
EC: netopna v vodi
za zmanjšanje vodoodpornost EC dodamo PAS
sladkorji, polioli, topne soli so polnila, ki omogočajo hitrejšo in enakomernejšo hidratacijo,
povzročijo premrežene polimere, vplivajo na ionizacijo ZU (topnost)
dodajo laktozo, da tbl lepše razpade oz. obloga se lepo suspendira v okolje (ni podajšano)
HPMC: topna v vodi, nabreka, nastane viskozna tekočina, vdor vode je kasnejši, zato je
dober tvorilec por – nadzira hitrost sproščanja
EC in Eudragiti (akrilatni polimeri) so značilni polimeri za oblaganje za prirejeno
sproščanje
plastifikatorji: dibutilftalat, estri citronske kisline, PEG, glicerol
dose dumping: neželeno in hitro sproščanje ZU
Eudragit: tudi za zakasnelo sproščanje (gastrorezistenca)
OROS sistem:
o 2 membrani (notranja je mehka želatinasta), vmes je plast, ki nabreka
o ZU je v tekoči obliki
o za težko topne ZU, makromolekule in molekule biološkega izvora (polisaharidi,
polipeptidi)
+ kinetika sproščanja 0. reda je neodvisna od pH okolice, hitrosti mešanja, nasičenosti ZU
v zunanjem mediju in poškodb, prisotnosti hrane
+ vzdržuje konstantno koncentracijo ZU v organizmu skozi daljši čas
- kaspul/tbl se ne sme žvečiti, zdrobiti ali razdeliti
- otežena je uporaba pri bolnikih s težavami s požiranjem
- v prebavilih se ne deformira in ne spremeni svoje oblike, zato je možna obstrukcija pri
bolnikih z ožitvami črevesja
- težavno je vrtanje luknjic, ker je ZU utekočinjena, imamo pa dve membrani
- PS pri parenteralni uporabi lahko povzročijo smrtno nevarne komplikacije
43
FARMACEVTSKO TEHNOLOŠKI POSTOPKI
PRESKUS RAZPADNOSTI TBL IN KAPSUL
o čas, potreben, da tbl ali kapsula v predpisanem mediju razpade v agregate ali manjše
delce (do neprepoznavne oblike)
o naprava simulira pogoje v želodcu: pH 1-2, T=37°C, vertikalno premikanje simulira
peristaltiko
o neobložene tbl: voda, <15min, 6 tbl
o obložene tbl: voda, <60min, če ne razpadejo, damo v 0,1M HCl
o filmsko obložene: voda, <30min
o šumeče: v čašo, 200ml vode, T=15-20°C, <5min
o gastrorezistentne: 0,1M HCl, po 2h nobena ne sme razpasti, nato v fosfatni
pufer pH=6,8 v <60min
o žvečljive: /
o tbl s prirejenim sproščanjem: raje delamo test raztapljanja
o na razpadnnost vpliva: količina razgrajeval, hidrofobnost sestavin, trdnost in poroznost
tablete
PRESKUS RAZTAPLJANJA
o dokažemo ustreznost zahtevam za sproščanje ZU iz peroralnih trdnih FO
o kontrola kakovosti specifikacija Q: količina ZU v % glede na vsebnost na oznaki
izdelka, ki se raztopi v določenem času
o merimo količino raztopljene in sproščene ZU v mediju po različnih časih
o profil sproščanja:
o oficinalne naprave:
o naprava s košarico (1)
o za kapsule, mikrokapsule, pelete, gastrorezistentne, plavajoče FO
o 900/1000ml
o se vrti okrog osi
o naprava z veslom (2)
o tbl, kapsule, mikrolapsule, pelete, gastrorezistentne
o 900/1000ml
o veslo meša medij, zato je to boljša metoda (se ne prilepi na steno)
o recipročni cilindri (3)
o tbl (ne za takojšne sproščanje), pelete, mikrosfere, prirejeno sproščanje
o 200-250ml na cilinder volumen medija je manjši, zato če pride do
nasičenja, metoda ni dobra
o cilindri se potapljajo (FO se mehansko bolj obdeluje)
o namakamo v 6 različnih medijih
o pretočna celica (4)
o medij obliva FO v celici volumensko nismo omejeni
o za ZU z nizko topnostjo, mikrodelci, implantanti, svečke, prirejeno
sproščanje
44
o ZU mora biti topna in stabilna v mediju, medij izbiramo glede na mehanizem
sproščanja in hitrost razpada
o takojšnje sproščanje: 30-60min NLT = 85% v 15min
o podaljšano sproščanje:
o zgodnja časovna točka = 1-2h 20-30% ZU se mora sprostiti
o vmesna časovna točka = ko se sprosti približno 50% ZU definiramo
profil sproščanja
o končna časovna točka: več kot 80% ZU se mora sprostit
o zakasnelo sproščanje:
o 1. specifikacijska točka: 1-2h v kislem mediju
o 2. specifikacijska točka: pH 6.8, od primera do primera različno
o navesti je potrebno: napravo, sestavo, volumen, T medija, hitrost vrtenja vesel
oz. pretoka skozi pretočne celice, čas in način vzorčenja, volumen odvzetega
vzorca, uporabljena analizna metoda, minimalni % raztopljene ZU v
predpisanem času
ENAKOMERNOST MASE ENOODMERNIH FO
o tbl, zrnca, kapsule, praški, praški za parenteralno uporabo, svečke, globule, praški za
kapljice za oko
o vzrok za neenakomerno maso: slabe PL (granuliranje), neenakomerna oblika delcev,
neenakomerno veliki delci (sejanje), prašenje (granuliranje)
DELJENJE TBL
o razdelilna zareza za lažje jemanje zdravila in ustreznega odmerjanja
o 30 tbl prelomimo vzdolž razdelilne zareze in od vsake vzamemo en del za preizkus
o stehtamo dele in izračunamo povprečno maso
o če je največ 1 masa izven območja 85-115% od povprečne mase, nobena izven 75-
125%
ENAKOMERNOST VSEBNOSTI
o merimo, če so vsebnosti znotraj meja glede na povprečno vsebnost v vzorcu
o tbl, praški za parenteralno upo., vložki za oko, injekcije suspenzije:ž
o 10 tbl, vsebnost mora biti med 85-115%
o če je 1 vrednost med 75-125%, nobena pa izven teh meja, določimo vsebnost še
20 enotam
o od 30ih je lahko le 1 izven 85-115%, nobena pa izven 75-125%
o kapsule, praški za neparenteralno upo., zrnca, svečke, globule:
o 10 tbl, vsebnost mora biti med 85-115%
o če sta 2-3 vrednosti med 75-125%, nobena pa izven meja, določimo vsebnost še
20 enotam
o od 30ih so lahko le 3 izven 85-115%, nobena pa izven 75-125%
o teransdermalni obliži:
o povprečna vsebnost 10 obližev je 90-110%
o vsaka posamezna vrednost mora biti znotraj 75-125% povprečne vsebnosti
KRUŠLJIVOST
o za neobložene tbl
o odprašimo, stehtamo vzorec, damo v boben in 100x zavrtimo, odprašimo in stehtamo
o krušljivost mora biti <1%
45
o obložene tbl test naredimo že pri jedrih
o krušljive premalo trdne, premalo veziva, preostri robovi pomembno pri
pakiranju
TRDNOST
o merimo najmanjšo silo, potrebno, da se tbl poškoduje
o tbl položimo med čeljusti vedno na enak način glede na smer delovanja sile
o 10 tbl srednja, max, min vrednost, napravo, lega tbl
o trdnost vpliva na krušljivost in raztapljanje
SEJALNI PRESKUS
o velikost delcev je izražena z velikostjo sit in kot m/m% praška, ki prehaja sito
določene velikosti
o po koncu sejanja frakcije prahov na posameznih sitih stehtamo
NAVIDEZNI VOLUMEN
o za praške, granulate, pelete
o 250 udarcev v eni minuti
o v višini 3mm
o kalibriran valj s kapaciteto 250ml vanj damo 100g praška
o odčitamo volumen pred in po stresanju
o pred: nasipni oz. bulk volumen
o po: zbiti volumen
PRETOČNOST
o merimo vertikalni pretok praškov, granulata
o uporabimo različne lije gladkih površin, ki imajo odprtine določenih dimenzij
o merimo čas, potreben, da celotna vsebina steče iz lija ponovimo 3x
o čas je odvisen od PL, zbitosti, oblike in velikosti delcev
PIKNOMETRIČNO DOLOČANJE GOSTOTE TRDNIN S PLINI
o volumen, ki ga zavzame znana masa praška, tako da merimo volumen zraka, ki ga
izpodrine
ENAKOMERNOST MASE ODMERKOV IZ VEČODMERNIH VSEBNIKOV
o zrnca, prahovi, tekoče peroralne FO (z odmernikom)
o 20 odmerkov stehtamo in izračunamo povprečno maso
o največ 2 lahko odstopata povprečne mase za ve kot 10%, noben pa za več kot 2'%
INTRINZIČNA TOPNOST
o določamo hitrost raztapljanja čiste substance, ki jo predhodno stisnemo in zagotovimo
konstantno površino
o tj. teoretična vrednost, ki se nanaša na čisto snov z ničto poroznostjo
o odvisno od lastnosti kristalov, amorfnosti, velikosti delcev, specifične površine, T,
ionske moči, pH, viskoznosti
o topnost izražamo kot masa raztopljene substance na čas na izpostavljeno površino (mg
min-1
cm-2
)
o najprej vzorec stisnemo, nato v napravo za spremljanje sproščanja graf količina
raztopljene ZU na enoto površine v odvisnosti od časa – naklon je IT
46
NASIPNA IN ZBITA GOSTOTA
o nasipna je razmerje med maso nezbitega vzorca in njegovim volumnom, vključno z
volumnom zraka med delci
o zbita je povečana nasipna, ki jo dosežemo po aplikaciji mehanskega zbijanja –
stresanja
DROBNOST PRAŠKA
o način podajanja velikosti delcev, ocenjena z metodo ejanja
PRETOK PRAHOV
o nasipni kot: 25-30° dobre PL, <45° je še sprejemljivo
o indeks kompresibilnosti – Hausnerjevo razmerje: Vnas=Vzbit (1, 1.11), >1,6 slabo
o pretok skozi odprtino
o strižne celice
ENAKOMERNOST ODMERNIH ENOT
o ugotavljanje konsistentnosti vsebnosti ZU med posameznimi odmernimi enotami v
seriji
o predstavlja kontrolo ustreznosti postopka izdelave zdravil
o vrednoti se glede na deklarirano vsebnost (na škatli)
o pokazatelj ustreznosti postopka izdelave, uporablja se le ob sproščanju serije
KRUŠLJIVOST ZRNC IN SFEROIDOV
o Fluidised-bed apparatus – naprava, kjer na ustrezno velik vzorec apliciramo zrak s
primerno hitrostjo – prihaja do trkov, trenja – tehtamo maso pred in po preskusu
o Oscilirajoča naprava – vzorec zapremo v primeren steklen vsebnik, stresamo z
določeno frekvenco in amplitudo - tehtamo maso pred in po preskusu
kakovost končnega izdelka: krušljivost, trdnost, enakomernost odmernih enot,
enakomernost vsebnosti, enakomernost mase, raztapljanje, razpadnost
47
KAPSULE
DEF:
o trdne FO
o s trdimi ali mehkimi ovojnicami
o različnih oblik in prostornin
o vsebujejo en odmerek ZU
o peroralni uporabi
o ovojnica je iz želatine
o njeno konsistenco prilagajamo z dodajanjem glicerola ali sorbitola (plastifikator)
o lahko jim dodajamo PS: PAS, za svetlobo nepropustna polnila, konzervanse, sladila,
barvila, korigense za vonj in okus
o lahko so označene
o vsebina je lahko trdna, tekoča ali pastozna: praški, zrnca, pelete, tabletke, snovi, ki se
pri povišani T zmehčajo, tiksotropne zmesi, paste
Vrste:
o trde
o ovojnica je iz dveh predhodno izdelanih cilindričnih delov, katerih en konec je
zaobljen in zaprt, drug pa odprt
o mehke
o ovojnica je debelejša od trdnih
o sestavljena je iz enega dela
o oblikujejo, polnijo in zapirajo se v enem postopku
o tudi sama ovojnica ima lahko ZU
o razlika v ovojnici je v količini plastifikatorja in vode
o gastrorezistentne
o odporne proti želodčnem soku (prirejeno sproščanje)
o namenjene sproščanju ZU v črevesnem soku
o lahko je ovojnica gastrorezistentna, ali pa je polnilo (zrnca, pelete) obloženo z
gastrorezistentno oblogo
o s prirejenim sproščanjem
o lahko so trde ali mehke
o ovojnica ali vsebina je narejena tako, da omogoča spreminjanje hitrosti in mesta
sproščanja ZU
o škrobne
o trdna ovojnica iz nevshajanega testa (riževe moke)
o pred uporabo jih potopimo v vodo za nekaj sekund, položimo na jezik in
pogoltnemo s požirkom vode
izdelava trdih kapsul:
o najprej zmešajo sestavine za kapsule: želatino, vodo, barvila, plastifikator
o želatinsko koloidno raztopino prenesejo v avtomatiziran stroj, ki proizvaja kapsule
o izbočene paličice v obliki valja (zatiče) in določenih dimenzij se potapljajo v koloidno
raztopino, nato pa potujejo skozi topel zrak, da se sušijo
o ko se posušijo, jih odstranijo iz teh paličic in stroj odreže določeno dolžino kapsule,
preostanek pa gre nazaj v reciklažo
o nato kapsule potujejo skozi detektor, ki zazna kapsule nepravilnih oblik
o kapsule se lahko še tiskajo, nato pa pakirajo in transportirajo
48
izdelava mehkih kapsul:
o najprej pripravijo zmes za izdelavo sredice in ovojnice
o dve želatinasti foliji (ovojnici) potujeta drug proti drugi na valju, ki ima vdolbine
o tik predenj se združita, se vdolbine napolnijo z vsebino
o nato se foliji z vsebino popolnoma združita, saj sta valja v neki točki popolnoma
skupaj takrat se foliji združita in zatalita, hkrati pa je notri ujeta vsebina nastane
kapsula
o potem se kapsule posušijo in spolirajo
o nato jih ročno pregledajo in odstranijo tiste, ki so poškodovane in nepravilnih oblik
želatina je kemično reaktivna, zato so na trgu tudi druge surovine za izdelavo kapsul:
HPMC, PVA kopolimer z arilno kislino in metakrilno kislino (za težko topne ZU), PLGA
(biorazgradljiva, za atb)
sestava celulozne kapsule: HPMC, karagenan polisaharid (podpornik geliranja), KCl
(promotor geliranja), prečiščena voda, barvila (TiO2, Fe2O3)
mikrokapsule: 1-1000μm, z ZU v jedru in oblogo okrog
mikrosfere: vsebujejo enakomerno porazdeljeno ZU po celotnem ogrodju
LIPOSOMI
HIDROGELI
DENDRIMERI
49
KOLOIDNE DISPERZIJE
koloidno disperzni sistemi so koloidne raztopine oz. koloidne disperzije (liposomi,
nanodelci, fureleni)
zmes komponent različnih stanj, ki jih sestavljata najmanj 2 fazi
DEF: velikost dispergiranih delcev je v območju 1nm - 1μm in imajo specifične lastnosti
(veliko površino oz. volumsko enoto, veliko prosto energijo)
DELITEV
a) glede na kemično sestavo:
o anorganski: kovine v koloidni obliki (Ag, Au, Fe, S, Si kislina)
o organski: polisaharidi, proteini, polsintezni in sintezni poimeri
b) glede na povezavo atomov in molekul v koloidu:
o molekularni: atomi v koloidu so med seboj povezani s kovalentnimi vezmi
o asociacijski ali micelski: manjše molekule so združene v asociate koloidnih
velikosti različnih oblik
o dispergirano fazo tvorijo agregati oz. miceli (org. molekule ali ioni) –
nanoobmočje
o hidrofilni in liofilni del je solvatiran
o nastanejo spontano takoj, ko je presežena CMC
o z naraščajočo konc. amfifilnih molekul narašča tudi viskoznost medija
o CMC se ob dodatku elektrolitov zmanjša
o pri visokih konc. soli nastopi izsolitev
o več je PAS, več je micelov in spreminjajo se iz simetrične v nesimetrično
obliko (monomeri, sferični, cilindrični, heksagonalni, lamelarni)
c) glede na obliko dispergiranih delcev:
o monomorfni: enakih oblik
o polimorfni: neenakih oblik
o sferokoloidi, elipsoidi (hemoglobin, aerosil)
o laminarni koloidi, paličice (plastni silikati, bentonit)
o linearne ali razvejane makromolekule iztegnjene ali zvite v klopčič
d) glede na velikost dispergiranih delcev:
o monodisperzni: enakih velikosti
o polidisperzni: neenakih velikosti
e) glede na gibljivost in medsebojno povezanost:
o soli: vsak koloidni delec je v mediju prosto gibljiv (hidrosoli, aerosoli)
o geli: koloidni delci so med seboj povezani s šibkimi vezmi in tvorijo prostorsko
zgradbo, na katere so adsorbirane molekule disperznega medija
f) glede na obnašanje v disperznem mediju:
o liofilni: koloidni delci so obdani z molekulami topila (so solvatirani)
o dispergirano fazo sestavljajo velike hidrofilne organske spojine
o molekule dispergirane faze so solvatirane (asociirane z molekulami medija)
o dispergirana faza poveča viskoznost medija pri ustrezni konc. prehaja sol
v gel stanje
o nastanejo spontano
o v prisotnosti elektrolitov so stabilne
o liofobni: koloidni delci ne kažejo afinitete do medija
o dispergirano fazo sestavljajo anorganski delci
o med delci in medijem je zelo malo interakcij ali pa jih ni
o snov se ne dispergira spontano
50
o komaj vplivajo na viskoznost disperznega medija
o ob dodatku majhnih koncentracij elektrolitov so nestabilni nevtralizira se
naboj na površini delcev
Kinetične lastnosti koloidov:
o Brownovo gibanje: naključno gibanje delcev v disperziji
o difuzija
o sedimentacija
o osmotski tlak
o Donnanov membranski vpliv
o optične lastnosti: sipanje svetlobe
o električne lastnosti na mejnih površinah: disociacija, ionizacija, ionska adsorpcija,
električna dvojna plast
primeri: mleko, kri, majoneza, pene, aerosol, …
MOLEKULARNE DISPERZIJE
to so raztopine: topljenec in topilo
pri dispergiranju fazna meja izgine: tvorijo eno fazo, ki je homogena do molekularnega
nivoja
+ lažje pogoltnemo kot trde
+ ZU je takoj razpoložljiva za absorpcijo
+ raztopina je homogen sistem, delci so enakomerno porazdeljeni
+ manjše draženje sluznice
- manj primerne za transport
- manj kemijsko, fizikalno in mikrobiološko stabilne
- odmerjanje je odvisno od natančnosti bolnika in merilnega pripomočka
- okus in vonj sta bolj izražena
51
Lastnosti tekočin:
o polarnost
o gostota
o površinska napetost
o pretočne lastnosti tekočin: dinamična in kinematična viskoznost
o koligativne: osmotski tlak, izotoničnost, osmolarnost
OBLIKOVANJE RAZTOPIN
Mediji za nevodne raztopine:
o rastlinska olja ester MK in glicerola
o alkoholi
o PEG
o dimetilsulfoksid
o etilni eter
o tekoči parafin
voda: netoksična, fiziološko kompatibilna, sposobna raztapljati številne ZU
Pomožne spojine:
o spojine za povečanje topnosti
o pufri: upirajo se spremembi pH po dodatku kisline ali baze (karbonatni, citratni,
fosfatni, laktatni)
o spojine za izotoniziranje: da se izognemo bolečini in draženju (NaCl, KCl, CaCl2, Na-
laktat, glukoza, laktoza, glicerol)
o konzervansi: preprečimo sekundarno mikrobiološko kontaminacijo in rast MO
o antioksidanti: upočasnijo ali zadržijo oksidativne procese (kvarjenje)
(butilhidroskianzol, propilgalat, tokoferol – vitamin E, vitamin C)
o zgoščevalci: uravnavamo viskoznost (za raztopine za spinalni kanal) (dekstroza)
o korigens vonja in okusa
o barvila
Hitrost raztapljanja: Noyens-Whitneyeva enačba
o odvisna je od površine neraztopljene snovi, difuzijskega koeficienta ZU v mediju,
nasičene koncentracije raztapljajoče spojine, debeline difuzijske plasti
o hitrost raztapljanja povečamo z:
o povečanjem površine: mehansko drobljenje
o povečanjem nasičene koncentracije: kemijsko spremenimo molekulo, tvorimo sol,
uvedemo hidrofilne skupine, tvorimo polimorfne ali pseudomorfne modifikacije,
dodamo PS, uporabimo sotopila, tvorimo vključke, nastanejo miceli
o sotopila: topnost šibkih elektrolitov ali nepolarnih spojin v vodi povečamo
z dodatkom z vodo mešajočega topila, v katerem se spojina raztaplja
o topnost je odvisna od dielektrične konstante topila
o pozorni moramo biti na toksičnost in namen uporabe (parenteralno,…)
o EtOH, sorbitol, glicerol, PEG
Trdne raztopine:
o so raztopine težko topne učinkovine v trdnem hidrofilnem nosilcu ali dobro topne v
lipofilnem nosilcu – podaljšano sproščanje
52
o torej so homogen enofazen sistem.
o velikost delcev zdravilne učinkovine je v trdni raztopini zmanjšana na molekulski
nivo.
o hitrost raztapljanja učinkovine določa hitrost raztapljanja pomožne spojine – ogrodja,
v katerem je učinkovina raztopljena (trdi PEG-i, PVP, PVA, laktoza idr.)
Ciklodekstrini:
o imajo obliko prisekanega stožca
o votlo notranjost, ki je hidrofobna
o hidrofilne skupine (2-, 3- in 6-OH) so obrnjene navzven
o zunanjost je hidrofilna - CD so topni v vodi
o biotehnološka izdelava:
o encimska pretvorba škroba:krompirjev, koruzni, pšenični, rižev
o encim ciklodekstrin glikozil transferaza
o odvisno od vrste encima dobimo različno velike CD (n = 6,7,8)
o selektivno obarjanje v organskem topilu netopnih cikličnih oligosaharidov
o odstranitev organskega topila v vakuumu
o kristalizacija iz vode, sušenje
o lastnosti:
o bel ali skoraj bel droben prašek
o skoraj brez vonja
o rahlo sladek okus
o kristaliničen, nekateri derivati so lahko amorfni
o nehigroskopni
o običajne nečistoče so primesi drugega CD
o netoksični, neiritirajoči
o delitev: glede na število v obroč povezanih α-(1,4) D glukopiranoznih enot v
konformaciji C1-stola locimo:
α-ciklodekstrine (6 glukoznih enot)
β-ciklodekstrine (7 glukoznih enot)
γ-ciklodekstrine (8 glukoznih enot)
δ-ciklodekstrine (9 glukoznih enot)
ε-ciklodekstrine (10 glukoznih enot)
53
Shema nastanka vkjučka:
o stabilnost in hitrost nastanka vključkov podaja konstanta stabilnosti Ks ravnotežja:
večja je Ks, večja je stabilnost kompleksa
o velikost CD je bistvena pri izbiri hidrofobnega dela ZU, primernega za vključevanje
o na nastanek in stabilnost vključka (na KS) vplivajo:
o velikost molekul, geometrija
o stereokemija
o polarnost
o vezavna mesta (nepolarna veriga, obroč)
o sotopila
o pH medija
o temperatura
o vzroki za povezovanje učinkovine in CD so termodinamski:
o sprostitev visoko-energetske vode iz hidrofobne sredice
o pobeg hidrofobne učinkovine iz vodne raztopine/suspenzije
o mehanizem povezave:
o pri nastanku kompleksov s CD ne gre za nastanek kemijskih vezi (ionskih,
kovalentnih, koordinativnih) kot pri nastanku običajnih kompleksov
o v kompleksu so prisotne šibke medmolekulske interakcije (hidrofobne
interakcije, van der Waalsove sile, Londonove disperzijske sile, H-vezi)
o zaradi tega je vključena učinkovina v ravnotežju z učinkovino v raztopini, ker
enostavno in hitro disociira
o uporaba CD v farmaciji:
o povečamo topnost
o povečamo biološko uporabnost
o nadzorujemo sproščanje
o povečamo stabilnost
o preprečimo izhlapevanje lahko hlapnim snovem (stabilizacija arom)
o prikrijemo vonj, okus in barvo
o pretvorimo tekočine, olja v dobro pretočne praške
o zmanjšamo hemolizo
o preprečimo inkompatibilnosti (ZU-ZU, ZU-PS)
54
Pri določeni koncentraciji amfifilnih spojin se pokaže odstopanje, ki je znatno večje kot ga
izkazujejo močni elektroliti. Odstopanje se pokaže v spremenjenem naklonu površinske
napetosti, prevodnosti, sipanja svetlobe, ozmotske aktivnosti. Koncentracija pri kateri so
značilne spremembe naklona im. kritična micelarna koncentracija.
dejavniki, ki vplivajo na CMC:
o zgradba hidrofobnih skupin
o narava hidrofilnih skupin
o narava protiiona
o vpliv elektrolitov
o vpliv temperature
oficinalne raztopine:
o Liquida peroralia
o Auricularia
o Nasalia
o Inhalanda
o Rectalia
o Parenteralia
o Ocularia
o Praeparationes ad irrigationem
POLIMERI V OBLIKOVANJU ZDRAVIL
DEF: Polimeri so spojine z visoko molekulsko maso, sestavljene iz številnih monomernih
enot (gr. poli, meros), enakih ali različnih, ki so med seboj povezane s kovalentnimi vezmi
Razdelitev polimerov glede na:
a) izvor:
o naravni:
o alginska kislina, alginati, želatina, škrob, dekstran, tragakant, ksantan
o polsintezni:
o derivati celuloze, hitosan
o sintezni:
o poliakrilna kislina in derivati, PVP, PVA, PLA, PGA, PLGA
b) vrsto monomerov:
o homopolimeri
o kopolimeri
o polielektroliti: iz monomerov z ionizirajočimi skupinami (NM2, COOH), v
raztopinah disociirajo na poliion in ekvivalentno št. nasprotno nabitih protiionov
55
c) kemijsko sintezo:
o polikondenzacija
o poliadicija
d) zgradbo:
o konstitucija
o konfiguracija
o konformacija
e) fizikalne lastnosti:
o topnost
o nabrekanje
o viskoznost
o termično obnašanje
f) uporabnost
g) naboj vodi:
o ionski:
o anionski COOH skupine, pektin, tragakant, arabski gumi
o kationski hitosan, amino skupine
o amfionski: odvisno od pH proteini, želatina
o neionski: HPMC, MC, PEG, PVP, škrob, dekstran, polietilen, polipropilen
fizikalne lastnosti:
a) topnost: glej zgoraj
b) nabrekanje: celulozni etri (HEC, HPC, HPMC) kot gradniki nabrekajočih ogrodnih tbl
c) viskoznost: odvisna od MM, koncentracije, interakcij polimer-topilo, ionskih int.
56
d) termično obnašanje:
Uporaba polimerov v oblikovanju zdravil:
o polnila, veziva, razgrajevala
o spojine za filmsko oblaganje, nanooblaganje
o nosilci učinkovin v trdnih disperzijah
o za izdelavo dostavnih sistemov s kontroliranim sproščanjem
o polimeri za povečevanje viskoznosti in geliranje
o polimeri za izdelavo mikrokapsul, mikrosfer, nanokapsul
o polimeri za izdelavo zdravilnih oblik v obliki filmov (TTS, obloge za rane, “plasma
expander”)
o kot embalažni material idr
Absorpcija polimerov na mejne površine: če so polimeri adsorbirani na mejni površini, se jo
ne dotikajo vse monomerne enote, pač pa le vlaki, zanke in rep pa so iztegnjeni v topilo.
Posledica “multipoint” pripenjanja je, da se polimer težko desorbira po razredčenju. Hitrost
adsorpcije je veliko počasnejša kot za majhne molekule zaradi manjše difuzije polimernih
molekul. Odvisna je od dolžine verige, prožnosti, koncentr., interakcij polimer-topilo in
polimer-mejna površina - sterična stabilizacija
NANODELCI IN NANOTEHNOLOGIJA
vrste:
o nanosuspenzije
o polimerni nanodelci
o trdni lipidni nanodelci
o nanokapsule
spojine za izdelavo nanodelcev:
a) anorganski ND: Si, Al, Fe, Ti- nanodelci
b) organski ND:
o naravni in polisintezni polimeri:
o hidrofilni: albumin, želatina, alginat, hitosan
o hidrofobni (trdni): mono-, di-, trigliceridi, voski, MK
o sintezni oz. in situ polimeri: poliakrilamidi, poliestri (PLA, PLGA),
polialkilmetakrilati, …
Metode za izdelavo trdnih lipidnih nanodelcev:
a) razredčevanje vroče mikroemulzije
b) vroče dispergiranje
c) hladno dispergiranje
d) obarjanje iz organske faze emulzije
o vodna faza z emulgatorjem + organska faza s polimerom emulgiranje s
strižnimi silami, visokimi tlaki, kacitacijo obarjanje (poteka difuzija
organskega topila) z odparevanjem org.topila ali z zvečano topnostjo org.topila
tako da dodamo vodo ali netopilo ND
Metode za izdelavo polimernih nanodelcev:
57
a) vroča denaturacija:
o vodna faza z albuminom + oljna faza emulgiramo s strižnimi silami,
visokimi tlaki ali kavitacijo pri T>100°C poteče denturacija ND
b) kemijsko premreženje: premreževalni reagenti formaldehid, butandiol,
glutarladehid
c) izsoljevanje: zaradi večje afinitete elektrolita do vodnih molekul polimer izgubi
solvatni plašč
d) ionotropno geliranje: Na alginat s CaCl2 s kapljalno metodo
e) lipofilna faza (ZU, polimer, topilo) + vodna faza (surfaktant, voda) emulgiranje
O/V prehod v trdno stanje, difuzija/uparjanje topila, nastane suspenzija nanosfer
čiščenje s filtracijo/ultracentrifugiranjem, da nastane prečiščena suspenzija nanosfer
liofilizacija liofilizirane nanosfere
FO ZA INHALIRANJE
DEF:
tekoče ali trdne
dajanje v obliki pare ali aerosolov (dispezija trdnih ali tekočih delcev v plinu)
v pljuča
da bi dosegli lokalni ali sistemski učinek na neinvaziven način
ena/več ZU
raztopljena ali dispergirana v ustreznem vehiklu
PS (spodaj naštete) ne smejo imeti neželenega učinka na sluznico in epitelne
migetalke
za dodajanje zdravila v:
o pljuča
o kožo dermalne pene
o nos pršila za nos
o nožnico vaginalne pene
o danko rektalne pene
omogočajo zdravljenje bolnikov z astmo, kroničnimi obstruktivnimi pljučnimi
boleznimi, bronhitisom
omogočajo lokalno in sistemsko zdravljenje
morfološke značilnosti dihal: razvejanost, velika površina za adsorpcijo, prekrvavljenost
traheja bronhiji bronhioli alveoli: premer se spreminja
način odlaganja delcev v pljučih:
58
dejavniki, ki vplivajo na nalaganje delcev: premer, gostota, oblika, naboj delcev,
topnost, koncentracija aerosola, velikostna porazdelitev, hitrost razprševanja,
izparevanje potisnega plina, geometrija dihalnih poti, bolezen, vlaga, način dihanja
Tekoče farmacevtske oblike za inhaliranje:
a) Farmacevtske oblike, ki se razpršijo v meglico
so raztopine, disperzije ali trdni pripravki
dajemo jih v vroči vodi in vdihavamo nastalo paro
b) Tekoče farmacevtske oblike za nebuliranje
tekoče za inhaliranje
razpršimo v aerosole s pomočjo kontinuirano delujočih nebulatorjev (lahko
imajo tudi odmerni ventil)
raztopine, emulzije ali suspenzije
PS so solubilizatorji
koncentrate pred uporabo razredčimo, lahko jih pripravimo tudi iz praškov
nebulator: spreminjajo tekočino v aerosole s pomočjo plinov pod visokim
tlakom, omogočajo vdih odmerka z določeno hitrostjo in z velikostjo delcev, ki
zagotavlja odlaganje pripravka v pljučih
c) Odmerne farmacevtske oblike pod tlakom za inhaliranje:
o raztopine, emulzije in suspenzije v posebnih vsebnikih pod tlakom plina
o z eno/več ZU
o izdelek stisnemo iz vsebnika s pritiskom na ventil v obliki aerosola
o potisni plin omogoča tlak za razprševanje vsebine HFA (več gre v pljuča,
manj v ustih, več ga izdihnemo, zamenja CFC, ki so škodljivi okolju)
o utekočinjeni pod tlakom
o komprimirani plini
o tekočine z nizkim vreliščem
o morajo biti opremljene s pršilnim nastavkom
o uravnava pršenje med uporabo
o tesno zapira vsebnik
o omogoča kontinuirano sproščanje ali odmerjanje
o PS: ne smejo imeti neg. učinka na sluznico dihalnih poti ali epitelne migetalke
o sotopilo, redčilo, konzervansi, solubilizatorji, stabilizatorji, potisni plini
+ natančno odmerjanje,
+ enostavno rokovanje (s pritiskom na ventil),
+ možnost lokalnega in sistemskega dostavljanja učinkovin,
+ oblika je že pripravljena za uporabo,
+ vsebina je zaščitena pred svetlobo, kisikom, vlago, mikroorganizmi (tudi pri občasni
uporabi je ustrezno obstojna),
+ zagotavljanje sterilnosti tudi v času uporabe, ker je izključena sekundarna
kontaminacija,
+ racionalno zdravljenje s stališča časa in cene
- nepravilna aplikacija, otroci, starostniki, panika
- nepravilen odmerek
- onesnaževanje okolja
- veliko zdravila se izdihne izkoristek
inhalator pod tlakom z odmernim ventilom
+ inhalator je majhen, prikladen za uporabo
59
+ hiter terapevtski učinek in razpoložljivost teh oblik omogočata astmatikom,
da normalno opravljajo vsakodnevne dejavnosti, v primeru astmatičnega napada pa ga hitro
ublažijo
+ odmerek lahko prilagodimo potrebam posameznika
+ prednosti, ki so splošno značilne za inhalacijske farmacevtske oblike:
odmerki so nižji, zato je tudi manjša možnost stranskih učinkov, izognemo se interakcijam z
drugimi zdravili, hrano idr.
primerjava inhalatorja z in brez nadtlaka:
o čeprav se še vedno najpogosteje predpisuje inhalatorji pod tlakom z odmernim
vsebnikom, imajo ti vrsto pomanjkljivosti, zaradi katerih je njihova prihodnost
omejena.
o kapljice, ki zapuščajo odprtino nastavka za vdihovanje, so lahko prevelike in imajo
zelo visoko hitrost, zato se odlagajo v ustih in grlu.
o odlaganje razpršenega odmerka poteka bolj naključno kot skladno z normalnim
ritmičnim dihanjem. Poleg tega naj bi imelo vsaj 50% odraslih pacientov težave pri
uporabi MDI inhalatorjev, zaradi cesar so razvili različne inhalatorje za suhe praške, ki
se sprožijo z vdihom.
o polemike glede varnosti potisnih plinov so še vedno aktualne, ker le-ti lahko
povzrocijo neenakomerno dihanje in paradoksalno bronhokonstrikcijo.
o dimenzije odmernega ventila in odprtine nastavka za vdihovanje omogočajo dostavo
največ 1 mg učinkovin v enem odmerku
o zaradi uničevanja ozonske plasti je prepovedana poraba klorofluoroogljikovodikov.
primer aerosola za inhaliranje: isoproterenol HCl, askrobinska kislina, EtOH, potisni plin,
izotonične, pH=6
linija za polnjenje FO pod tlakom:
o rezervoar s koncentrirano suspenzijo
o čiščenje vsebnikov
o polnjenje vsebnikov in vtiskanje ventila
o preverjanje mase
o označevanje vsebnikov s serijsko številko in rokom uporabe
o preverjanje vsebnikov s segrevanjem
Praški za inhaliranje
v obliki eno/več odmernih praškov
apliciramo z inhalatorjem za suhe praške (praški so v kapsulah ali drugih primernih
FO)
pri napravah z rezervoarjem za prašek dobimo odmerek z odmerno napravo na
inhalatorju
inhalator je podoben disku
+ preprosta uporaba (aktivacija z eno samo preprosto operacijo)
+ kompaktnost in ekonomičnost proizvodnje
+ minimalne izgube zaradi odlaganja delcev v ustih in grlu, v sami napravi in z izdihanim
zrakom
+ zaščita pred slučajnim predoziranjem
+ večodmerni sistem z volumetričnim odmerjanjem in z mehansko podporo ima prednost pred
vstavljanjem kapsul v inhalator
+ prilagojenost za slepe in slabovidne paciente
60
+ dobro razprševanje ob minimalnem naporu astmatika
+ prozornost rezervoarja z učinkovino, da lahko spremljamo število preostalih odmerkov
+ točnost in ponovljivost odmerjanja, če se le da brez uporabe nosilcev
NESTERILNE TEKOČE FO
+ enostavne za pogoltnit (otroci, starostniki)
+ hitro na voljo za absorpcijo
+ homogena porazdelitev glede na suspenzije, emulzije
+ manjše draženje želodčne sluznice
- težave s transportom
- slabša stabilnost (učinkovine in ostale pomožne snovi) v tekočini, krajši rok uporabe
- problemi z mikrobiološko stabilnostjo
- odmerjanje na 5ml (ali večkratnik tega)
- včasih težavno prekrivanje okusa
Načrtovanje FO:
izbira topila: voda, nevodna topila (odv. odpalikacije, dermalna-peroralna)
rastlinska olja, alkoholi, glikoli, tekoči parafin
različni pristopi za izboljšanje topnosti ZU:
dodatek sotopil (spremeni polarnost)
sprememba pH
dodatek PAS – solubilizacija (dekstrini)
kompleksacija
kemijska modifikacija, npr. tvorba soli
velikost delcev
pufri: nadziranje pH
zgoščevala: polisaharidi (škrob, ksantan, alginati), celulozni derivati, karbomeri
(akrilati)
konzervansi
antioksidanti
sladila: saharoza, glukoza, sorbitol, manitol
arome
barvila
Suspenzije:
o nadzorovana flokulacija
o deflokuliran sistem z dovolj visoko viskoznostjo – idealno
o dosežemo z ustrezno velikostjo delcev, dodatkom elektrolitov in polimerov (včasih
polielektrolitov)
o substance, ki omogočajo ‘’kontrolirano’’ flokulacijo:
o PAS, če se le da z ohranjanjem naboja na delcu, zato ionogene PAS, nevtralni pa
lahko tvorijo bolj rahle strukture in tudi pripomorejo k flokulaciji
o dodatek elektrolitov – sprememba zeta potenciala (Na citrati, fosfati, acetati)
o polimerne flokularne snovi: škrob, alginati, derivati celiloze, karbomeri, silikati –
držijo sistem v flokuliranem stanju, tvorba rahlega sedimenta
61
FO za nos – Nasalia:
o tekoče, trdne, poltrdne FO
o za uporabo v nosnih votlinah
o sistemski in lokalni učinek
o ena/več ZU
o ne smejo dražiti nosne sluznice in epitelne migetalke
o vodne so izotonične
o večodmerni/enoodmerni vsebniki
o z aplikatorjem
o konzervans v večodmernih!
o vrste:
o kapljice za nos in tekoča pršila za nos: raztopine, emulzije, suspenzije za
vkapavanje ali pršenje v nosno votlino
o vsebniki s pršilnim nastavkom
o vsebniki pod tlakom
o praški za nos: vpihavanje v nosno votlino s primerno napravo
o ustrezati morajo monografiji Dermalni praški
o poltrdne FO za nos: ustrezajo monografiji Poltrdne dermalne FO
o raztopine za izpiranje nosu: vodne izotonične raztopine za čiščenje nosne votline
o če so za poškodovana mesta, morajo biti sterilna!
o palčke za nos: ustrezajo monografiji Palčke
FO za uho – Auricularia:
tekoče, poltrdne, trdne
za vkapavanje, razprševanje, vpihavanje, aplikacija v sluhovod ali izpiranje ušes
vrste:
kapljice in pršila za uho
poltrdne FO za uho
praški za uho
tekočine za izpiranje ušesa
tamponi za uho
RAZLIKE V DEF ZA NOS!!!
Tekoče dermalne FO:
za lokalno ali transdermalno dostavo ZU
raztopine,emulzije, suspenzije
ena/več ZU
konzervansi, antioksidanti, stabilizatorji, emulgatorji, zgoščevala
dve ločeni fazi, ki ju s stresanjem zlahka redispergiramo, nastala suspenzija pa je
dovolj stabilna za nanos homogene oblike
v vsebnikih pod tlakom
za poškodovano kožo morajo biti sterilne
Tekoče peroralne FO:
raztopine, emulzije, suspenzije
ena/več ZU
peroralne tekočine: ZU v tekoči obliki, ki jih uporabljamo kot take
priprava z redčenjem koncentriranih tekočih FO ali iz praškov in zrnc
62
konzervansi, antioksidanti, zgoščevala, sotopila, emulgatorji, pufri, močljivci,
stabilizatorji, korigensi, barvila, arome
vrste:
peroralne raztopine, emulzije in suspenzije
praški in zrnca za peroralne raztopine in suspenzije
peroralne kapljice: raztopine, emulzije, suspenzije, v majhnih volumnih, odmernik
praški za peroralne kapljice
sirupi:L saharoza v koncentraciji najmanj 45% m/m
praški in zrnca za sirupe
preizkusi:
enakomernost odmernih enot
enakomernost vsebnosti
enakomernost mase
enakomernost mase odmerkov iz večodmernih vsebnikov
LIOFILIZACIJA
DEF:
o način sušenja pri nizkih T
o odstranjevanje topila iz zamrznjenega vzorca s sublimacijo
o vzorec pred sušenjem pretvorimo v trdno ag. stanje imobilizcija (ohranitev
strukture posušenega produkta)
+ sušenje termolabilnih snovi
+ kemijska stabilnost in ohrnitev biološke aktivnosti snovi
+ porozen produkt – hitro raztapljanje
- energetsko potraten
- dolgotrajen proces
o liofilizati: produkti, ohranijo kemično strukturo in aktivnost, se hitro raztapljajo, so
porozni, stabilni daljši čas
liofilizator – zfradba:
o sušilna komora s termoreguliranimi policami (bučke)
o hladilna komora s konenzatorjem
o vakumska črpalka
o semzorji za merjenje T in p
stopnje liofilizcije:
a) faza zamrzovanja: vezana voda ne zmrzne
o vpliva na lastnosti izdelka
o poteka pri atm. tlaku
o vzorec mora biti popolnoma zamrznjen
o imobilizacija, upočasnitev razgradnih reakcij
o najprej kristalizira čista voda koncentriranje raztopine
o kristalinične snovi zamrznejo pri Te (evtektična zmes)
o amorfne snovi pri Tg
63
o hitrost zamrzovanja: vpliva na rast kristalov, na končno poroznost produkta
(hitreje, manjše bodo luknjice)
o hitro: heterogena tvorba ledu, manjši kristali, ni kontinuiranih poti za
izhajanje pare
o počasno: homogena tvorba ledu, večji kristali, kanali omogočajo izhajanje
pare
o nezamrznjenost povzroči porušenje strukture in nestabilnost
b) primarno sušenje: proces sublimacije
o odstranitev zamrznjene oz. nevezane vode
o poteka s sublimacijo: nizek tlak in T
o vzorec ostaja zamrzjen med sublimacijo, toplota iz polic se uporabi le za vodo
o para uhaja skozi suho plast – kontunuirani kanali
o toplota se prenaša z radiacijo in kondukcijo (toplota gre iz področja višje T na
področje nižje T)
o optimizacija: vnos toplote kontroliramo s T police, učinkovitost transporta pare iz
vzorca na kondenzator pa s tlakom (para prehaja iz področja z višjega na področje
z nižjim parnim tlakom) parni tlak vode vzdržujemo pod trojno točko, T vzorca
mora biti pod T polic
o konec sušenja: ko je T vzorca enaka T polic, tlaka v sušilni in hladilni komori se
izenačita, T kondenzatorja je nižja, ko mejna površina sublimacije doseže dno
viale
c) sekundarno sušenje: proces desorpcije, vezana voda preide v paro
o ob koncu primarnega sušenja vzorec vsebuje 5-7% vode to ne zagotavlja
dolgotrajne stabilnosti
o višja T, čim nižji tlak
o sorpcijske izoterme: odnos med relativno vlažnostjo in končno vsebnostjo vode v
vzorcu pri neki T lahko ocenimo minimalno vsebnost vode, ki jo je možno
doseči pri neki T
o konec: T produkta se izenači s T police
določanje Te in Tg:
a) diferenčna termična analiza: med zamrzovanje se sprošča toplota
b) merjenje upornosti vzorca med zamrzovanjem: zmrznjena ne prevaja toka, ker so ioni
imobilizirani
c) freez-drying mikroskop: vzorec zmrznemo, nato znižamo tlak T vzorca
povečujemo, dokler ne opazimo taljenja
napake:
o neenakomerna struktura neenakomerna T grelne plošče
o porušitev strukture T vzorca > Tg
o izginotje vzorca
o napihnjen material nedokončana faza zamrzovanja
PS:
o polnila (manitol, glicin, laktoza, saharoza)
o pufri
o snovi, ki povišajo Tg (trehaloza, dekstran)
o stabilizatorji:
a) krioprotektanti: ščitijo vzorec med zmrzovanjem (nastajanje kristalov ledu,
koncentriranje, površinska denaturacija proteinov)
64
o sladkorji (trehaloza, saharoza, glukoza, manitol), a.k. (glicin, arginin),
albumin, polimeri (PEG), polioli
b) lioprotektanti: ščitijo vzorec med sušenjem (odstranitev hidratacijskega ovoja
proteina, presušitev)
o različni sladkorji (npr. saharoza, trehaloza, rafinoza, inulin)
Uporaba:
o praški za pripravo injekcij, infuzij in kapljic za oči (hitro raztapljanje)
o pretvorba koloidnih nosilnih sistemov v suho obliko
o sušenje termolabilnih snovi: proteini, cepiva, antibiotiki (kem. stabilnost in ohranitev
biol. aktivnosti - nizka T)
o dolgotrajna stabilnost produktov v brezvodnem okolju (zaustavitev razgradnih reakcij)
o sušenje tkiv za mikroskopske raziskave (ohranitev strukture)
Spray freeze drying - SFD
o raztopino razpršimo v tekoči dušik, kjer kapljice zmrznejo
o sledi liofilizacija
o pretočne lastnosti praška
FO ZA OKO
Anatomija očesa:
o 3 membrane – bariere za ZU:
o beločnica: v sprednjem delu se izboči v roženico
o žilnica: v sprednjem delu se oblikuje v šarenico
o mrežnica: vsebuje vidne čutnice
o veznica: sluznica, ki prekriva notranjo stran vek in beločnico
Poti za penetracijo ZU:
o solzni film na očesu: deluje kot drsilo
o 7-8μm
o zunanja plast je lipidna iz fosfolipidov in preprečuje izhlapevanje tekočine iz očesa
o sledi vodna plast, ki je debelejša
o nato je mukozna plast
o glikokaliks
o corneal epithelium
o roženica (cornea): glavna pot za penetracijo ZU
o zunanja plast je hidrofobna bariera: 50μm
o sledi stroma (hidrofilna bariera): 800-1200μm
o endotelijska membrana (hidrofobna bariera: 5μm
o prepustna za manjše molekule: MM<5000Da
65
o veznica (conjuctiva): tanka prekrvavljena mukozna membrana, ki meji na notranjo
površino vek in prekriva prednji prekat vse do roženice
o je bolj prepustna kot roženica, še posebej za večje molekule: MM< 20 000Da
o je bolj prekrvavljena in zato bolj permeabilna
o lahko se povečajo sistemski neželeni učinki
ZU, ki jih apliciramo na oko:
o antibiotiki
o protivnetne ZU
o za alergije
o cikloplegiki: širijo zenico, za preiskovanje očesnega zrkla
o β-blokatorji: za glavkom (povišan tlak v očesu, pokanje žilic)
o miotiki: zožajo zenico
o lokalni anestetiki: za manjše operacije
o umetne solze
Vpliv fiz-kem lastnosti ZU na absorpcijo:
o lipofilnost: optimalen porazdelitveni koeficient mora biti med 10-100
o ionizacija: neionizirane molekule prej prehajajo, kot ionizirane
o naboj: kationske lažje prehajajo kot anionske molekule
o velikost: glej roženica, veznica
DEF:
o sterilne
o tekoče, poltrdne, trdne FO
o za aplikacijo na očesno zrklo, očesno veznico ali v konjuktivalno vrečico
o preskusi:
o sterilnost: izvedba v aseptičnih pogojih, predpisana gojišča, membranska
filtracija, direktna inokulacija, inkubacija kulture najmanj 7 dni pri določenih
pogojih
o označevanje: ime dodanega konzervansa pomembno zaradi alergij
o podskupine:
o kapljice za oko:
o sterilne
o vodne ali oljne raztopine ali suspenzije
o ena/več ZU
o za vkapavanje v oko
o PS: za izotoniziranje, uravnavanje pH, povečanje topnosti, stabiliziranje
o večodmerne vsebujejo konzervanse, razen če je ZU sama po sebi
protimikrobna
o enoodmerne so brez konzervansov
o raztopine morajo biti bistre, suspenzije lahko izkazujejo usedlino
o volumen vsebnikov: največ 10ml, ker rok poteče v 4tednih po odprtju, in
ker je količina za v oko zelo majhna
o preizkus: velikost delcev
o poltrdne FO za oko
o sterilna
o mazila, kreme, geli
o za aplikacijo na očesno veznico ali v veko
o ZU dispergirana v ustrezni podlagi, ki ne draži veznice
66
o po videzu homogene
o polnimo v sterilizirane upogljive Al tube z ozkim nastavkom za aplikacijo
o vsebnik ni večji od 10g
o lahko so tudi za enkratno uporabo!! – ovojnina???
o preizkus in označevanje isto kot pri kapljicah za oko
o zahteve: sposobnost sterilizacije, odsotnost draženja (poenotimo delce),
omogočanje ustreznega sproščanja ZU, sposobnost ustrezne porazdelitve
ZU, ustrezna konsistenca, dobra oprijemljivost (dodan emulgator), fiz-kem
stabilnost, majhna motnja vida
o podlage:
o lipofilne: beli vazelin + tekoči parafin, lanolin poveča oprijemljivost,
za vgrajevanje ATB, ATM, protivnetnih ZU
o hidrofilne: mešajo se s solzno tekočino, ionogeni emulgatorji lahko
iritirajo oko, zato so hidrogeli bolj primerni kot hidrofilne kreme
+ oljne kapljice ostanejo v konjuktivalni vrečki kot rezervoar za ZU
+ manjše redčenje ZU s solzno tekočino
+ obstojnost pred nazolakrimalno drenažo
+ povečan čas zadrževanja
- zamotnijo vid
- lepijo veke
- iritacija rešitev je kombinacija s kapljicami za oči (podnevi)
o praški za kapljice za oko in raztopine za izpiranje očesa:
o v suhi, sterični obliki
o raztopimo ali suspendiramo v ustreznem tekočem vehiklu pred uporabo
o PS: olajšanje raztapljanja, prepečevanje cementa, izotonizacijo,
uravnavanje pH, stabilizacijo)
o po tem morajo ustrezati zahtevam za kapljice za oko ali raztopine za
izpiranje očesa
o raztopine za izpiranje očesa:
o sterilne vodne raztopine
o za izpiranje ali kopanje očesa ali za impregniranje tamponov za oko
o enoodmerni brez konzervansa
o bistrost
o V<200ml
o vložki za oko
o sterilne
o trdne ali poltrdne FO primerne oblike in velikosti
o za vstavljanje v konjuktivalno vrečico
o vsebuje rezervoar (gel, polimer) za ZU, ki je vključena v ogrodje ali
obdana z membrano, ki kontrolira sproščanje
o preskusi: enakomernost odmernih enot, enakomernost vsebnosti
o označevanje: količina ZU v insertu, odmerek, ki se sprosti na enoto časa
Raztopine:
+ ugodna cena
+ sprejemljivost s strani pacienta
- hitro izgubljanje ZU s površine očesa zaradi solznega sistema s tem se poveča
absorpcija skozi veznico in solzevod, zato se povečajo sistemski neželeni učnki
- potrebno pogosto apliciranje
Suspenzije:
67
+ ZU v vodi netopna
delci dalj časa ostanejo v konjuktivalni vrečki, zato omogoča podaljšano sproščanje
- stresanje pred aplikacijo za zagotovitev pravilnega odmerka
- delci >1μm dražijo, zato povzroča refleksno solzenje in izločitev delcev iz
konjuktivalne vrečice odmerek ni pravilen
Vložki za oko:
o ZU v alginatnem gelu je obdana z lipofilnima transparentnima mikroporoznima
membranama (EVA kopolimer), ki omogočata solzni tekočini, da penetrira v
rezervoar in ZU se sprošča z določeno hitrostjo več dni
+ ZU se sprošča počasi
+ bolj učinkovito se kontrolira glavkom
- nerazgradljiv sistem je potrebno odstraniti
o topen insert iz HPC brez ZU, za zdravljenje sindroma suhega očesa, apliciramo v
konjuktivalno vrečico, poveča količino solzne tekočine
Osnovne zahteve:
a) sterilnost: odsotnost živih MO
o vodne raztopine: aseptična izdelava, sterilizacija z membransko filtracijo ali
avtoklaviranje, polnjenje v sterilizirano ovojnino
b) evhidričnost: fiziološki pH (7,4)
o ZU mora biti stabilna pri tem pH
o oko lahko tolerira široko pH območje: 6,5-8,5
o pufrna kapaciteta raztopine mora biti čim manjša, tako da omogoča očesu, da
čim prej vzpostavi fiziološki pH
c) izotoničnost: osmotski tlak raztopine je enak osmotskemu tlaku telesnih tekočin +
sestavine morajo biti kompatibilne
o s tem preprečimo poškodbe tkiva in bolečine
o oko tolerira toničnost ekvivalentno 0,7%-1,5% raztopine NaCl
o naprej ZU raztopimo v volumnu vode, ki daje izotonično raztopino, nato pa
volumen dopolnimo z ustreznim izotoničnim pufrom
d) bistrost: za raztopine
e) ustrezna velikost delcev: za suspenzije
o za vsakih 10 μg trdne ZU: največ 20 delcev > 25 μg, od katerih največ 2 > 50
μg, noben od delcev ne sme biti > 90 μg
membranska filtracija: mehanska metoda odstranjevanja MO, ki so večji od 0-2μm
o pore: 0,2-0,22μm
o filtri iz: celuloznih estrov (acetati, nitrati)
o ni končna sterilizacija, ker raztopina ni združena z ovojnino, zato moramo pri izdelavi
upoštevati aseptično izdelavo (LAF komora, …)
o oljne raztopine: ionizirajoče sevanje, ali pa posamezne sestavine steriliziramo posebej,
potem pa jih združimo pod aseptičnimi pogoji
konzervansi: preprečuje sekundarno MB kontaminacijo med uporabo
o za večodmerne FO
o ne za: enoodmerne, kapljice za kirurško uporabo (iritira roženico)
o mora biti:
o kompatibilen z ZU in PS ter ovojnino
o učinkovit pri nižji koncentraciji
68
o za širok spekter MO
o topen v formulaciji
o učinkovit ves čas roka uporabnosti
Vzroki za slabo lokalno razpoložljivost in neželene učinke:
o izguba ZU s površine očesa z drenažo
o konjuktivalna vrečka vsebuje normalno 7-9μl solzne tekočine, za trenutek pa
lahko sprejme do 30μl
o kapalka pri kapljicah za oči dostavlja cca. 50μl
o delež ZU, ki prehaja v oko, je odvisen od razredčenja kapljic s solzno tekočino in
od hitrosti izplavljanja ZU s solzami iz očesa
o nastajanje nove solzne tekočine
o normalna hitrost nastajanja tekočine je 1,2-1,5μl/min
o inducirano solzenje
o iritacija očesa pri aplikaciji: refleksno solzenje → ↑ lakrimalna drenaža → krajši
čas zadrževanja ZU na mestu aplikacije → ↓ lokalna razpoložljivost
o absorpcija skozi predele, kjer ni roženice (veznica in beločnica)
o v sistemsko cirkulacijo → neželeni učinki
o površina veznice je precej večja kot pri roženici, poleg tega je prekrvavljena in
bolj permeabilna
o metabolizem ZU, encimska razgradnja, interakcija protein-ZU
Tehnološki postopki za povečanje okularne razpoložljivosti:
o nazolakrimalna drenaža in hitra menjava solzne tekočine povzročata hitro izgubljanje
ZU s površine očesa, zato moramo:
o povečat permeabilnost roženice:
o pospeševalci absorpcije
o predzdravila
o povečamo čas zadrževanja na površini očesa
Tehnološki postopki za doseganje podaljšanega učinka:
o sprememba disperznega sistema – izdelava suspenzij – čas zadrževanja se veča z
velikostjo delcev omejitve glede na draženje
o sprememba vehikla – oljni vehikli (ogljikovodiki, sintezni trigliceridi, nevtralizirana
maščobna olja …)
o dodatek zgoščeval
o uporaba bioadhezivnih polimerov - z nekovalentnimi vezmi se vežejo na mucin
(karbopol = premrežena poliakrilna kislina)
o uporaba sistemov, ki so podvrženi faznemu prehodu
o uporaba koloidnih dostavnih sistemov: nanodelci, liposomi, mikrosfere
o vložki za oko
Polimerni dostavni sistemi:
a) polimeri, ki povečajo viskoznost:
o hidrofilni polimeri povečajo viskoznost, s tem se poveča čas zadrževanja na
površini očesa in tudi lokalna razpoložljivost
o MC, HPMC, HPC, HEC, carbomer, poloxamer
b) mukoadhezivni polmeri: vzpostavijo stik s površine roženice, verige polimera
penetrirajo v razpoke na površini očesa in se zapletajo z verigami mukusa
69
o makromolekularni hidrokoloidi s številnimi hidrofilnimi funkcionalnimi
skupinami, ki so sposobne tvorbe H-vezi: COOH, OH, NH2, SO2
o anionski: hialuronska kislina
o kationski: hitosan
o neionski: celulozni derivati, PVA
c) polimeri, ki gelirajo in situ: sol-gel fazni prehod, povzročen s spremembo:
o ionske moči: gelan (anionski polisaharid)
o temperature: poloksamer (Pluronic) – blok kopolimeri iz polioksietilenskih in
polioksipropilenskih enot
o pH: premreženi derivati poliakrilne kisline (karbopol, metakrilat, polikarbofil),
celulozni acetat ftalat
Ovojnina:
o vsebnik opremljen z zaporko in nastavkom za kapljanje ali priloženo kapalko
o vsebnik in zaporka morata zagotavljati sterilnost izdelka ves čas roka uporabnosti
o večodmerni vsebniki: max. 10 ml
o enoodmerni vsebniki
o STEKLENI VSEBNIKI
o PLASTIČNI VSEBNIKI:
o najbolj pogosti
o polietilen, polipropilen
o sterilizacija z ionizirajočim sevanjem
o problematika odpuščanja snovi in absorpcije snovi iz raztopine (konzervansi)
o ENOODMERNI:
o telo tube je zaprto s kapico ter posamično pakirano v plastične vrečke
o posodice so s twist-off zamaškom, ki jih povezujejo med seboj
70
ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA (fitofarmaki)
o tradicionalna uporaba rastlin za zdravljenje bolezni
o prinaša tveganje in možnost neželenih učinkov
o se uporabljajo v zdravilih, kozmetičnih izdelkih in prehranskih dopolnilih
o zakonodaja predpisuje zahtevne teste za zdravila rastlinskega izvora, zato niso tako
obsežno na trgu, kot sintetična
o varnost, učinkovitost, kakovost: ni opravljenih ustreznih kliničnih študij, imajo blage
učinke, kompleksno sestavo, močan vonj in manjšo možnost patentne zaščite, zato se
težje delajo testi, ker težko dokažemo, katera ZU v rastlini deluje, ni veliko sredstev za
razvoj, niso interesantna
Vzroki za drugačno vrednotenje kakovosti:
o vsebujejo veliko sestavin
o ZU je pogosto neznana
o analizne metode je potrebno razviti
o primerjalne substance ponavadi niso dostopne
o rastline variirajo glede vsebnosti posameznih sestavin zaradi različnih dejavnikov
okolja: izbira ustreznega semena, geografski izbor, obdelava med rastjo, čas nabiranja,
sušenje, drobljenje, shranjevanje
o rastline iste vrste so lahko biološko različne
o na vsebnost vplivajo spravilo, sušenje, shranjevanje
Spadajo med Splošne monografije, ker je notri več ZU:
o Ekstrakti
o Pripravki iz različnih drog
o rastlinske droge: cele, razdrobljene, razrezane rastline, deli rastlin, alge, lišaji, glive,
posušene ali sveže, iz gojenih rastlin
o za neposredno izdelavo farmacevtskih pripravkov rastlinskega izvora
o kot surovino za pripravo izvlečkov
o rastlinska in maščobna olja
o zdravilni čaji
zeli=herba
listi=folium
skorja=cortex
semena=semen
cvetovi=flores
plodovi=fructus
korenine=radix
korenike=rhizoma
Stopnja razdrobljenosti:
o Ph. Eur. ne predpisuje stopnje razdrobljenosti
o izbere jo izdelovalec tako, da iz droge dobi izdelek ustrezne kakovosti
o FS (po švicarski farmakopeji): rezanje, trenje, tolčenje, številka sita
71
Pripravki rastlinskega izvora:
a) zdrobljene ali uprašene droge: sušene sveže rastline
b) tinkture/fluidum: ekstrakcija droge:
o tekoči pripravek, iz 1 dela droge in 10 delov topila oz. 1 dela droge in 5 delov
topila
o z maceracijo ali perkolacijo samo z EtOH EtOH ima ustrezno viskoznost in
nizko dielektrično konstanto
o z raztapljanjem gostih, suhih ekstraktov v EtOH
o so bistre
o testi: relativna gostota, vsebnost topila, suhi ostanek
c) tekoči, gosti, suhi ekstrakti:
o izvlečki, kjer en del tekočega ekstrakta vsebuje učinkovine enega dela droge
o tekoči: 1 masni ali volumski del ustreza 1 masnemu delu posušene droge ali
živ. materiala,
o ekstrahiranje drog z vodo ali EtOH
o z raztapljanjem gostega/suhega ekstrakta v EtOH ali vodi
o testi: relativna, gostota, vsebnost EtOH, suhi ostanek
o gosti: poltrdi pripravki, pridobljeni z izparevanjem topila
o testi: suhi ostanek
o zaščiteno pred svetlobo
o suhi: trdni pripravki, pridobljeni z izparitvijo topila
o vsebnost vode ne preseže 5% m/m
o testi: voda, topilo, izgube pri sušenju
o shranjevanje: v zrakotesnih zaprtih vsebnikih, zaščiteno pred svetlobo,
ker so higroskopni
d) eterična in maščobna olja
o oljne smole – Oleoresina: poltrdi ekstrakti iz smole v raztopini et. ali mašč. olja
o pridobivamo z evaporacijo topil
o shranjevanje: zrakotesen vsebnik (ox. kvarjenje?), zaščiteno pred svetlobo
e) iztisnjeni sokovi, izločki
f) zdravilni čaji/Plantae ad ptisanam:
o monografija Zdravilni čaji
o za izdelavo vodnih peroralnih pripravkov neposredno pred uporabo:
o macerat - prelivek
o infus – poparek
o dekokt - prevretek
o v razsutem stanju ali filter vrečkah
o testi: istovetnost (botanični preizkusi), razmerje drog, enakomernost mase
o zaščiteno pred svetlobo
Dejavniki, ki vplivajo na kakovost ekstraktov:
a) rastlinski material: večja površina pomeni ugoden vpliv na stopnjo izluženosti, preveč
zdrobljena pa lahko pomeni izluženje balastnih snovi (sluzi, pektini), kar otežuje
filtriranje, zamotni ekstrakt
b) ekstrakcijsko topilo: namen je izlužiti čim več s čim manj stroški, koncentracija,
količina, narava topila, površinska napetost topila, dielektrična konstanta
c) postopek izdelave
d) razmerje droga/ekstrakt
72
Metode ekstrakcije:
o poteka raztapljanje ZU: menstrum ZU raztopi in jo izpere iz poškodovanih celic
o poteka difuzija
a) maceracija: enkratna pri sobni T, 4-10dni, večkrat na dan pretresemo, na temnem mestu,
posodo dobro zapremo, da topilo ne izhlapeva, macerat precedimo, pustimo stati na
hladnem (15°C), filtriramo
+ nezahtevna lab. oprema
- dolg čas ekstrakcije
- zaostanek ZU v drogi
b) remaceracija: dvakratna ekstrakcija, najprej s pol menstruma, precedimo, ostanek
maceriramo še s preostalo polovico topila max izluženost ZU
c) digestija: maceracija pri povišani T (40-50°C)
d) turboekstrakcija: z intenzivnim vrtenjem droge in topila v turboekstraktorjih
+ pospešen proces difuzije
+ skrajšan čas
+ pospešeno odplavljanje, ker se zdrobijo še intaktne celice
e) perkolacija: kontinuirana ekstrakcija, stalno dovajanje topila in odvajanje perkolata,
vzpostavi se stalen koncentracijski gradient, na izluženost vpliva čas, količina topila,
hitrost odkapljevanja perkolata
+ boljši izkoristek
+ ni potrebno mešati, pretresati
f) reperkolacija: več perkolatorjev zapored povezanih lahko dobimo tekoči ekstrakt s
konc. 1:1 brez odparevanja topila
g) protitočna ekstrakcija: droga in topilo se srečujeta v nasprotni smeri in temeljito mešata
h) diakolacija: perkolacija pod zvišanim tlakom, nadtlak potiska menstrum skozi drogo
i) evakolacija: perkolcija pri znižanem tlaku, vakuum presesava menstrum skozi drogo
j) ekstrakcija s SCF: homogena faza, ki ima lastnosti tekočine in plina
+ visoka difuzibilnost
+ nizka viskoznost
+ nizka površinska napetost
+ visoka solvatacijska sposobnost
+ nizke T
+ ekstrakti ne vsebujejo ostanke topil
+ selektivna sposobnost raztapljanja, ker lahko spreminjamo T in p
+ fiziološka neoporečnost
+ enostavna in energetsko ugodna regeneracija
+ nizka cena CO2
- visoki p
- visoki investicijski stroški
- velika poraba energije
- kompleksnost procesa
o CO2: nizka cena, netoksičen, nizka Tc, s spreminjanjem T in tlaka lahko
spreminjamo polarnost CO2, zato lahko direktno vplivamo na ekstrakcijo
o ekstrakcija je kombinacija destilacije in ekstrakcije
o primerna za lipofilne in semipolarne spojine
k) ultrazvočna ekstrakcija:
- visoka investicija
- razpad snovi
- nastanejo kavitacijski mehurčki, v katerih T naraste na 5000°C tlak na več 100bar
73
+ bolj v lab namene
+ kratek čas ekstrakcije
l) mikrovalovna ekstrakcija: maceracija in perkolacija, kombinirana z dodatno termično
energijo v obliki EM valovanja
- odv. od dielektrične konstante
Kontrola kakovosti farm. pripravkov rastl. izvora:
o specifični kriteriji
o opredeljeni v monografijah
o znanstvena utemeljitev izdelka
o izvor rastline
o čas spravila
o postopek izdelave (sušenje)
o istovetnost
o opredelitev čistoče
o vsebnost ZU
o biološka aktivnost
DERMATIKI
Koža:
o največji organ, velika površina, omejuje telo od okolja
o 16% celotne telesne mase
o funkcije:
o zaščita pred vdorom kodljivih snovi iz okolja
o ohranja konstantno notranje okolje (zaščita pred izsušitvijo, nekontrolirano in
prekomerno izgubo vode)
o sodeluje pri metabolnih, shranjevalnih in izločevalnih procesih; proizvaja
melanin, keratin, lipide
o zgradba kože je različna glede na spol, starost in anatomsko maso
o plasti kože:
o vrhnjica / epidermis:
o najtanjša plast: 0,04-1,5 mm
o večplasten epitel iz mrtvih celic korneocit, ki so napolnjene s keratinom,
med katerimi so strukturni lipidi (tekoče kristalne strukture – model opeke
in malte, lamelarna faza)
o melanociti
o Langerhansove celice
o poroženevajoče tkivo: celice z naraščajočo diferenciacijo potujejo navzgor,
se sploščijo in zaroženijo – izgubljajo jedro
o obnavljajoče se tkivo: stratum corneum – lucidum – granulosum –
spinosum - basale
o brez veziva in ožilja: mikroigle prebadajo to plast, zato ni bolečin
o oviro za prehod ZU predstavlja predvsem rožena plast (corneum)
o usnjica / dermis:
o vezivno tkivo iz kolagenskih in elastinskih vlaken
o fibroblasti
74
o histociti
o krvne in limfne žile
o žleze znojnice in lojnice
o živčni končiči
o gladka muskulatura
o podkožje / subcutis:
o rahlo vezivno tkivo
o maščobne celice
o znojnice
o lasni mešički
o Transport ZU:
o lokalni učinek – na površini: neposredno zdravljenje kožnih bolezni ali
manifestacij sistemskih bolezni
o keratolitična mazila s salicilno kislino
o antispetična mazila
o zaščitna mazila na osnovi silikonskih spojin
o kozmetični izdelki (za sončenje)
o regionalni učinek – v globljih plasteh kože: zdravljenje bolezni ali preprečevati
bolezenske simptome v globljih tkivih
o zahtevana perkutalna absorpcija in nalaganje ZU v posameznih plasteh
o mazila z antiflogistiki
o antirevmatiki
o antihistaminiki (alergije)
o kortikosteroidi
o lokalni anestetiki
o sistemski učinek – transdermalni: dostava ZU na kožo za zdravljenje sistemskih
bolezni s ciljem doseči sistemsko potreben nivo ZU
o mazila z nitroglicerinom
o adhezivni sistemi
o terapevtski sistemi
o možne poti prehoda ZU v kožo:
o skozi roženo plast transcelularno ali intercelularno
o skozi druge strukture v koži transfolikularno ali transglandularno
o največjo bariero predstavlja rožena plast
o zmanjšanje bariernega upora rožene plasti:
o specifičen učinek mazilne podlage: sestava, struktura, porazdelitveni koeficient,
dodatki
o hidratacija kože
o vključitev pospeševalcev penetracije: reverzibilno zmanjšajo barierni upor s.c.
o fiz-kem stabilen in kompatibilen
o takojšen nastop učinka
o trajanje predviden čas
o hitra vzpostavitev kože v normalno stanje po odstranitvi
o odsotnost barve, vonja
o niso toksični, dražeči, alergeni
o fizikalne metode: ionoforeza, elektroforeza, mikroigle
o Dejavniki, ki vplivajo na penetracijo ZU:
o stanje kože: nepoškodovanost, lastnost bariere, temperatura
o aplikacija FO: način, trajanje, mesto aplikacije
o ZU: kemizem, velikost, topnost, stopnja ionizacije, koncentracija
75
o podlaga
o seboreja / mastna koža: hidrofilna podlaga
o nagnjenost k seboreji: emulzije O/V
o nagnjenost k sebostazi: emulzije V/O
o sebostaza / suha koža: lipofilne podlage
Dermatiki – dermalne FO:
a) tekoči: za uporabo na koži, lasišču, nohtih, različna viskoznost, lokalno ali
transdermalno, PS: stabilizator, emulgator, zgoščevalo, sterilni za poškodovano kožo
o (raztopine)
o (suspenzije)
o (emulzije)
o šamponi
o dermalne pene
o (losjoni): za poškodovano kožo
o (linimenti): za nepoškodovano kožo
b) poltrdni:
o kreme
o hidrofilne: zunanja faza je voda, emulgator O/V, se izpirajo z vodo
o lipofilne: zunanja faza je lipofilna, emulgator V/O
o geli: prozorni!, tvorijo jih tekočine, ki jih geliramo s tvorilci gelov
o hidrogeli: voda + vlažilec + tvorilec gela + konzervans
o oleogeli: tekoči parafin ali maščobno olje, gelirano s koloidnim SiO2, Al ali
Zn-ioni
o mazila: enofazne podlage
o hidrofobna: vazelin, trden in tekoč parafin, rastlinska olja, živalske maščobe,
gliceridi, voski, tekoči silikoni
o hidrofilna: mešajo se z vodo, trdni in tekoči makrogoli (PEG)
o vodo-emulgirajoča: hidrofobna + emulgator V/O (lanolin, lanolinski alkoholi,
Spani, maščobni alkoholi)
o paste
o vroči obkladki: hidrofilna poltrda podlaga, ki zadržuje toploto, v kateri so
dispergirane trdne ali tekoče ZU, podlaga in ZU so nanešene na tkanino, ki jo pred
uporabo segrejemo
o zdravilni obliži: upogljive FO, oblikovane tako, da ostane ZU v tesnem stiku s kožo
in se tako počasi absorbira
c) trdni:
o dermalni praški – posipala: suhi delci različne stopnje razdrobljenosti, niso zrnata,
eno/več odmerne, sterilni za poškodovano kožo, posipniki, vsebniki z mehansko
pršilko, vsebniki pod tlakom
o (palčke)
o (prepognjene obveze)
o (transdermalni obliži): sistemsko zdravljenje, enostavna aplikacija in odstranitev,
možnost intervencije, na mestu delovanja ostanejo 7dni, variiranje odmerka z
velikostjo obliža
o krovna plast: oporna, ščiti izdelek, ne prepušča prehajanje ZU in vode
o adhezivna: adherira obliž na kožo
o zaščitna: predenj obliž nalepimo na kožo, jo odstranimo
o ZU je lahko vključena v ogrodje, rezervoar z membrano
76
o PS: stabilizator, solubilizator, snovi, ki uravnavajo sproščanje ali pospešujejo
transdermalno absorpcijo
o (dermalni): lokalno, nimajo ZU
Plastični geli = mazila (enofazne podlage), kreme, geli, paste
o strukturo tvorita trdna in tekoča faza
o trdna tvori 3D ogrodje, v katerega je vgrajena tekoča faza s procesi liosorpcije,
mehanske zapore ali kapilarnega vgrajevanja
Podlage:
o OV: vazelin (ne meša se z vodo, ne absorbira skozi kožo, tvori okluzivno bariero, je
obstojen, kem-fiz indiferenten, kompatibilen), trden tekoč parafin, plastibaza (zmes 95
delov tekočega parafina in 5 delov PEG z molsko maso 21000)
o rastl. in živ. maščobe: olivno olje (emolienti, mehčala, ox- kvarjenje dodatek antiox
ali hidrogeniramo olje, nasitimo dvojne vezi z vodikom)
o polsintezni, sintezni trigliceridi: Mygliol, linoleat, palmitat (mnj občutljivi na
kvarjenje)
o voski: lanolin (absorbira do 50% vode glede na svojo maso
o višje maščobni alkoholi: lanolinski, holesterol, (niso žarki, nemastni)
o silikoni: SiO2, polisiloksan, Dimetikon (sintetični organski polimeri silicija, osnovni
skelet je anorgansko ogrodje polisiloksan, v katerem se izmenjuje Si in O-atomi, si fiz
indiferentni, T in kem. stabilni, dobra porazdelitev in razmazanost, površinska
karivnost, odsotnost barve vonja okusa)
o makrogoli: PEG (mešajo z vodo, netoksični in neiritirajoči, niso okluzivne, mešajo se
s kožnimi izvlečki in se enostavno odstranijo z izpiranjem, zmanjšajo aktivnost
konzervansov, reagirajo s plastičnimi zaporkami)
o vlažilec: glicerol, propilenglikol
o tvorilec gela: tragakant, škrob, celulozni etri, Mg-Al silikati, karboksivinil polimeri
o sol-gel transformacija:
o temperatura: želatina, blok polimeri etilenoksida in propilenoksida,
poloxameri, pluronici
o koncentracija: celulozni etri
o pH: acetat hidrogen ftalat celuloza
o prisotnost ionov: heteropolisaharid Gelrite
Namen določanja reoloških lastnosti:
o opredelimo lastnosti izhodnih snovi, da optimiziramo sestavo
o preučimo strukture sistemov
o spremljamo stabilnost
o nadzorujemo kakovost FO, PS in proizvodnega procesa
poltrdne: viskoelastična, ker vsebujejo lastnosti trdnih teles (elastičnost) in tekočin
(viskoznost)
način reoloških meritev:
rotacijska: destruktivna metoda, izmerjeni reološki parametri so navidezni
oscilacijska: nedestruktivna, parametri so pravi
77
razdelitev sistemov:
newtonski – idealni
nenewtonski – neidealni
časovno odvisni:
tiksotropni
reopeksni
časovno neodvisni:
pseudoplastični
plastični
dialtantni
78
SUSPENZIJE
spadajo med grobo disperzne sisteme
dispergirana faza je netopna trdna
DEF:
grobo disperzni
trdno-tekoči sistemi
netopni delci, večji od 1μm
dispergirani v tekočini ali gelu
suspendirana faza je po mešanju homogeno porazdeljena v zun. fazi – vehiklu
možno opazovanje pod svetlobnim mikroskopom
nimajo krovne monografije
delež ZU variira med 0,5-40%
mora biti homogena v času odmerjanja, zato moramo pri oblikovanju doseči počasno
sedimentacijo trdnih delcev ZU in njihovo hitro in enostavno redispergiranje
delci se ne smejo hitro posedati, ne smejo tvoriti cementa, ampak se morajo hitro
redispergirati v homogeno zmes
ne smejo biti preveč viskozne, da ne bi mogle prosto teči iz vsebnika ali skozi iglo
Dejavniki pri izdelavi:
velikost suspendiranih delcev
porazdelitev delcev: vpliva na videz, hitrost sedimentacije, topnost, absorpcijo,
sposobnost redispergiranja
Krovne monografije:
dermalne tekoče farmacevtske oblike
farmacevtske oblike za nos
farmacevtske oblike za uho
oralne farmacevtske oblike
parenteralne farmacevtske oblike
peroralne tekoče farmacevtske oblike
poltrdne dermalne farmacevtske oblike
rektalne farmacevtske oblike
vaginalne farmacevtske oblike
suspenzije za uporabo v veterinarski medicini
+ manjša izpostavljenost hidrolizi
+ manjša izpostavljenost oksidaciji
+ prikrivanje neprijetnega vonja
+ prikrivanje neprijetnega okusa ker je ZU netopna
+ primerna oblika za otroke
+ primerna oblika za starejše bolnike lažje se požirajo
+ omogočajo podaljšano sproščanje depo, ne odtečejo takoj
+ omogočajo aplikacijo večjih odmerkov
- sedimentacija
- tvorba pogače
- nezanesljivo pravilno odmerjanje
- pred uporabo je potrebno redispergiranje
79
Kemična stabilnost:
suspendirana ZU razpade šele v raztopini
povečamo stabilnost: s spremembo pH, nadomestitvijo ZU z manj topnim derivatom –
koloidni delci (Brownovo gibanje)
Fizikalna stabilnost:
suspenzije so nestabilni sistemi, ker težijo k posedanju/sedimentaciji
posledica je težavno odmerjanje
zato se morajo enostavno in hitro redisperigati enakomerna vsebnost ZU v
celotnem volumnu suspenzije
hitrost sedimentacije: Stokesova enačba pove od česa je odvisna hitrost usedanja
DLVO teorija: skupna vsota sil je enaka privlačnim van der Waalsovim silam +
odbojnim elektrostatskim silam
glej zvezek in dopolni
vzrok za nestabilnost je velika površina delcev na vseh mejnih površinah je
prisotna prosta površinska energija delci so bogati z energijo in težijo k zmanjšanju
površine združevanje in posledično znižanje površinske energije
prehod v energetsko stabilnejšo stanje se odraža v različnih procesih:
a) flokulacija:
agregacija, kjer se suspendirani delci združujejo v kosmiče/flokule, ki imajo
rahlo vlaknasto strukturo
delce združujejo šibke van der Waalsove sile sek. minimum je zato plitev
kosmiči se enotno usedajo – zg. plast je zato bistra
kosmiči tvorijo rahlo usedlino, ki se brez težav redispergira z rahlim
stresanjem reverzibilen proces
do neke mere zaželena (nadzorovana flokulacija)
pokazatelj obsega flokulacije je volumen sedimentacije
+ sediment je ohlapen
+ delci niso stisnjeni
+ sediment je lahko redisperzibilen
- suspenzija je neustreznega videza
- supernatant je bister
- delci tvorijo rahle agregate
80
- hitrost sedimentacije je velika
- delci se usedajo v obliki kosmičev
b) flotacija:
nasproten sedimentaciji
značilna za liofobne delce (disperzni medij jih slabo moči)
molekule disperznega medija se ne adsorbirajo na površino delcev
ti so tako brez solvatnega ovoja
pri dispergiranju se adsorbirajo molekule zraka, zato imajo manjšo gostoto kot
medij in se dvignejo na površje
c) koagulacija – tvorba cementa/pogače:
pride, ko so delci deflokulirani
vzrok so prevladujoče elektrostatske odbojne sile med delci
delci so ločeni in se usedajo zelo počasi, končno pa oblikujejo gosto usedlino –
cement
usedlina je znatno bolj čvrsta močne privlačne sile, globok prim. minimum
je neuporabna, ker se ne more redispergirati
do združevanja ne prihaja, če so delci dovolj majhni in sledijo Brownovemu
gibanju = naključno gibanje, ki je posledica trkov delcev z molekulami topila
+ delci so samostojni
+ hitrost sedimentacije je majhna
+ vsak delec se poseda posamično
+ suspenzija je ustreznega videza
+ delci so dispergirani sorazmerno dolgo
+ supernatant je moten
- sediment se težko redispergira ali pa ga sploh ni mogoče
- sediment je tesno stisnjen
d) rast kristalov:
skoraj netopne snovi so v majhnih množinah topne v mediju
molekule prehajajo z energetsko bogatih površin (delcev) v raztopino
difuzija raztopljenih molekul v smeri energetsko siromašnih površin do večjih
delcev
v okolici večjih delcev pride do prekoračene ravnotežne koncentracije
rekristalizacija
tako večji delci rastejo na račun manjših
pospeševanje rasti: nihanje T in delci, ki imajo široko porazdelitev velikosti in
površine z različno površinsko energijo (pripravljene z mletjem)
preprečitev rasti:
ozka porazdelitev velikosti
dodatek močljivca
povečanje viskoznosti in zmanjšanje hitrosti sedimentacije
izogibanje nihanjem T
dodatek zaščitnega polimera, ki se adsorbira na površino delca, nastane
filmska bariera, ki preprečuje raztapljanje
manjši so delci, večja je hitrost raztapljanja konc. se v mediju poveča delci
nato difundirajo od tam, kjer jih je več, na tam, kjer jih je manj (manj jih je na večjih
delcih), zato se na njih izkristalizirajo
81
idealno: deflokuliran sistem z visoko viskoznostjo
realno: delno flokuliran sistem s kontrolirano viskoznostjo
dosežemo z enakomerno veliki delci, elektroliti, ki kontrolirajo zeta potencial ter z
dodatkom polimerov, ki omogočijo prepletanje (surfaktant)
privlačne sile morajo biti dovolj velike, da omogočajo agregacijo, odbojne pa dovolj
velike, da preprečujejo združevanje delcev – v ravnovesju
Sredstva za suspendiranje:
a) močljivci: PAS s HLB vrednostjo 7-9, ki zmanjšajo medfazno energijo med trdnim
delcem in tekočino in kot močenja, tako da odstrani adsorbiran zrak s površine delca
in napravi hidratirano plast okrog delca
polisorbati – za vodne sisteme
Poloxamer – za vodne sisteme
NaLS – za vodne sisteme
Na dokuzat – za vodne sisteme
Spani – za nevodne sisteme
lecitin – za nevodne sisteme
+ učinkoviti v nizkih koncentracijah
+ če je močljivec ionogena PAS, podeli delcem tudi električni naboj, kar še
dodatno stabilizira suspenzijo
- penjenje
b) flokulanti: elektroliti, PAS ali hidrofilni polimeri, ki nevtralizirajo naboj na površini
delcev oz. zmanjšajo zeta potencial nabitih delcev
šibko nabiti: enovalentne soli: NaCl
močno nabiti: dvovalentne in trivalentne soli: Ca, Al-soli, sulfati, citrati
c) zgoščevala (zaščitni koloidi): adsorbirajo se na površino delca in povečajo moč
solvatne plasti okoli delca (H-vezi) sterična stabilizacija, pri tem pa ne zmanjšajo
medfazne napetosti
polisaharidi: akacija, tragakant, Na alginat, Starch, ksantan
derivati celuloze: MC, HEC, CMC-Na
naravni hidratirani silikati
bentoniti
sintezna: karbomeri, koloidni SiO2
Stabilizacija:
a) močenje:
sposobnost tekočine, da se razprostre po trdni površini
kot močenja je kot med trdo površino in tangento v točki, kjer se kapljica stika
s trdno površino in je merilo za močljivost
kot <90°….kot moči delec
b) snovi za flokuliranje:
zeta potencial – pri premikanju delca v suspenziji se okoli njega naredi
električna dvojna plast iz stabilne monomolekularne plasti adsorbiranih ionov in
mejne plasti, ki meji na notranjost raztopine – zeta potencial je razlika med mejno
plastjo in notranjostjo raztopine (med -50 in +50mV)
c) z zgoščevali
82
suspenzija = ZU + močljivec + zgoščevalo + vehikel + konzervans + barvilo, aroma, korigens
+ pufer
Izdelava:
priprava praškaste ZU
priprava polidisperzne oblike:
nadzorovana kristalizacija
hitro uvajanje hladnega topila, v katerem se ZU ne topi, v nasičeno
segreto raztopino ZU v topilu, kjer je dobro topna, pri tem pa je
potrebno močno mešanje nastanejo majhni kristali enakomerne
velikosti
homogeniziranje
Tehnološki parametri, ki jih moramo upoštevati pri izdelavi:
homogenost
velikost delcev:
drobljenje
mikronizacija: suho mletje (kladivski drobilnik, kroglični mlin, mikronizator)
za peroralne in dermalne, ker je široka porazdelitev velikosti
mlin na zračni tok/curkovni mlin/jet milling: snov vpihavamo skupaj s
stisnjenim plinom pod velikim tlakom v krožno drobilno komoro, hitro vrtenje, močni
centrifugalni pospeški, trki med delci za termolabilne, statična elektrika
nadzorovana kristalizacija
sušenje z razprševanjem: nastanejo monodisperzni porozni delci z dobrimi PL,
ki se dobro močijo
vrste obremenitev: pritisk, udarec, nalet, trenje, strig, sekanje
dodatek močljivcev
nadzorovana flokulacija
sedimentacijski volumen
MB kakovost
sterilnost
testiranje kakovosti izdelka
meritve velikosti delcev
močljivost ZU
kemična kompatibilnost
meritve površinskega naboja delcev
83
proučevanje močljivcev in stabilizatorjev
potrditve, da dišave, barvila, sladila,… ne vplivajo na stabilnost
preskušanje učinkovitosti konzervansov
testiranje pospešene in dolgoročne stabilnosti
KDAJ?
ZU ima slab okus
ni ptorebno nadzorovano sproščanje
ZU je bolj stabilna v suspenziji
ZU je netopna
PARENTERALNA:
količina trdnih delcev: 0,5-5%
sterilne
niso za i.v.
nizka viskoznost, da omogoča injeciranje
vehikli: NaCl, rastlinska olja
za podaljšano sproščanje
NANOSUSPENZIJE
velikost ZU: 10-1000nm
koloidno območje
fiz stabilne
dražje
povečana nasičena topnost, povečana hitrost raztapljanja, adhezivne lastnosti
nanodelcev
i.v. injekcije
84
EMULZIJE
heterogeni, grobo disperzni sistemi
iz dveh nemešajočih se tekočin
ena enakomerno razpršena, dispergirana v drugi v obliki tekočih kapljic ali tekočih
kristalov
za razpršenost je potrebna mehanska obdelava (mešanje)
za stabilizacijo potrebujemo snov, ki je sposobna vzpostaviti stik med obema –
emulgator
tip:
O/V – oljne kapljice so dispergirane v vodi
V/O – vodne kapljice so dispergirane v olju
testi za določitev tipa emulzije:
razredčevanje
obarvanje: vodotopna in lipofilna barvila, ki jih napršimo in opazujemo, kako e
vgradijo
prevodnost: olje ne prevaja, voda pa
vrste:
grobe/makro:
tekoče FO za peroralno uporabo
tekoče FO za dermalno uporabo (linimenti, losjoni)
multiple emulzije: O1/V/O2 primarna O/V vodi emulzija je dispergirana v
oljni fazi O2 omogočajo, da učinki trajajo dalj časa (na koži)
mikroemulzije: transparentne, TD stabilne, dodan koemulgator, kapljice do 140
nm, spontan nastanek
nanoemulzije: fizikalno spominjajo na liposome
TD nestabilni sistem:
do razplastitve sistema pride zaradi velike medfazne napetosti med oljem in vodo
sistem bo vedno težil k temu, da bi površino in medfazno energijo čimbolj zmanjšal
za stabilizacijo potrebujemo snov, ki bo zmanjšala medfazno napetost – PAS
(emulgatorji)
PAS:
amfifilne molekule, ki imajo zaradi svoje zgradbe afiniteto do obeh faz
hidrofilna glava
lipofilni rep
85
v eni od faz je bolj topen in tej fazi bolj zniža medfazno napetost
v drugi fazi ostanetendenca po tvorbi kapljic posledica je ukrivitev emulgatorskega
filma v smeri faze z višjo medfazno napetostjo
Bancroftovo pravilo: zunanja faza je tista, v kateri je emulgator bolj topen
Ph. Eur. :
nimajo svoje monografije
kot disperzni sistemi so omenjene v naslednjih monografijah:
peroralne tekoče farmacevtske oblike
oralne farmacevtske oblike
dermalne tekoče farmacevtske oblike
kapljice in pršila za uho
kapljice za nos in tekoča pršila za nos
injekcije
intravenske infuzije, vendar samo z vodo kot zunanjo fazo
posebno poglavje pa predstavljajo poltrdne emulzije – kreme
lahko izkazujejo ločitev faz, a se morajo s stresanjem zlahka homogenizirati izjema
so i.v. emulzije za injeciranje in infundiranje (ne smejo izkazovati nikakršnih znakov
ločitve faz)
Lipofilna faza:
vloga:
konstutient emulzijskega sistema
terapevtski učinek
vehikel za ZU
del mešanega emulgatorskega filma
peroralne: ricinusovo olje, tekoči parafin, olje iz ribjih jeter, rastlinsko olje
parenteralne: prečiščeno sojino, sezamovo ali sončnično olje
kreme:
maščobe in olja rastlinskega ali živalskega izvora
OV, mineralna olja
sintezni mono-, di-, trigliceridi
maščobni alkoholi
lanolin in derivati
voski
Emulgatorji:
vpliva na stabilnost, izgled, konsistenco, učinkovitost (sproščanje ZU)
a) po namenu uporabe
b) po fiz lastnostih (mehanizmu)
c) po kemizmu
d) po izvoru:
naravni:
občutljivi na razgradnjo (hidroliza)
dober medij za razmnoževanje MO
polisaharidi iz akacije, želatina, lecitin (fosfolipid), lanolin (steroli)
sintezni
večina je iritantnih in toksičnih za kožo in mukozne membrane
86
anionski:
v vodi disociirajo
anion je površinsko aktiven
zaradi toksičnosti samo za dermalne FO
poceni
mila – soli vMK:
nastanejo z alkalno hidrolizo maščob (saponifikacijo) ali
nevtralizacijo MK
Na, K-mila, topna v vodi, alkalijske soli
zemljoalkalijske soli: Ca, Mg mila, bolj topna v lipidih
trietanolamonijeva mila – dobro topna v vodi
alkilsulfati:
nastanejo s sulfatiranjem maščobnega alkohola
tvorilci pene
v kompleksnih emulgatorjih, v izdelkih za osebno nego
NaLS
alkiletersulfati:
nastanejo s sulfatiranjem etoksiliranega alkohola
večja vodotopnost
izboljšana stabilnost pene v trdi vodi
boljše prenašanje na koži
večje je št. EtO skupin, manjši je prehod v kožo, manjša je
sposobnost tvorbe pene
v tekočih milih, gelih za tuširanje, kopelih, šamponih
Na lavriletersulfat
alkilsulfonati
sulfosukcinati
kationski:
v vodi disociirajo, kation je površinsko aktiven
najbolj toksični
v izdelkih za nego las, v antiseptičnih kremah
kvarterne amonijeve spojine
amfotermni:
obnašanje v vodi odv. od pH/naboja: lahko so v obliki aniona,
kationa ali iona dvojčka
fosfatidilholin
neionski:
v vodi ne disociirajo
so nizko toksični in ne iritirajo
so kompatibilni
manj so občutljivi na spremembe pH
višji maščobni alkoholi:
v vodi netopni
prekurzorji za nastanek ostalih PAS
lavrilni, stearilni, cetilni, oleilni alkohol in zmesi, npr.
cetostearol
estri večvalentnih alkoholov: glikola, glicerola
87
polisorbati: estri vMK in sorbitola/sorbitana
estri in etri PEG
etoksilirani maščobni alkoholi: etri MA in PEG
propoksilirani MA: etri MA in polipropilenglikola
dobra kompatibilnost z ostalimi PAS
Laureth
etilenoksid/ propilenoksid blok kopolimeri = Pluronic
alkil poliglikozidi
estri PEG in MK
estri sorbitana
estri sladkorjev
steroli
Konzervansi:
ščitijo emulzije pred MB kontaminacijo
na razvoj MO vplivajo:
delež vode
tip emulzije
površinska napetost
osmotski tlak
vsebnost kisika
zrak, ki ga vmešamo med izdelavo
način shranjevanja
benzojska, sorbinska kislina, estri parahidroski benzojske kisline, …
Antioksidanti:
butilhidroksi toluen
butilhidroksi anizol
propilgalat
vitamin E
88
Tehnološki postopki:
a) industrijska izdelava:
pripravi se lipofilna faza z emulgatorjem, pogosto ob segrevanju
vodna faza se dodaja ob mešanju
pri V/O moramo na začetku vodno fazo dodajati počasi ob intenzivnem
mešanju
O/V sistem je manj občutljiv
b) LEE – low energy emulsification:
namesto celotne zunanje faze segrevamo samo polovico, da dobimo koncentrirano
emulzijo
preostanek dodamo pri sobni T
c) dispergiranje:
s stresanjem: ročna sila ali stresalni stroj
s stepanjem vmeša se zrak, kar ni ugodno za ZU, ki so dovzetne za oksidacijo
z mešanjem: mešala različnih oblik in zmogljivosti
zaradi PAS nastopi penjenje
d) homogeniziranje:
homogenizatorji s šobo, skozi katero se potisne emulzijo – curek se razprši
(kavitacija)
koloidni mlini: emulzija se stiska skozi režo med hitro vrtečim rotorjem in
statorjem
naprave na osnovi ultrazvočega delovanja
Oblike nestabilnosti emulzij:
termodinamska
kemična
fizikalna: flokulirana, flotirana, koalescenca
mikrobiološka
fotokemična
reverzibilne: emulgatorski film obdrži lastnosti
flokulacija, agregacija
sedimentacija
flotacija, creaming
ireverzibilne: poškodbe filma
zlitje kapljic – koalescenca
Ostvaldova rast
Mehanizmi stabiliziranja emulzij:
a) enomolekularen emulgatorski film: mešani film je nestabilen
b) mehanizem steričnega odboja:
sterična stabilizacija s polimeri
prepletanje ali prekrivanje polimernih verig povečana konc. polimera
induciran dotok topila iz okolice, ki vleče kapljici narazen
c) stabilizacija s trdimi delci:
trdni delci morajo biti majhni v primerjavi s kapljicami
adsorbirati se morajo na mejno površino, močiti jih morata obe fazi
bentoniti, Al-, Mg-silikati, koloidni SiO2, Al(OH)2, Mg(OH)2
89
d) stabilizacij s tekočimi kristali
sferični miceli, cilindrični miceli, heksagonalna faza, lamelarna faza
v emulzijah, ki vsebujejo različne zmesi neinskih PAS, lecitinov in srednje in
dolgoverižnih MA
nastanek je odvisen od kemijske strukture PAS, razmerja PAS z vodo, T, načina
izdelave
zmanjšajo van der Waalsove privlačne sile
povečajo viskoznost tekoče kristalne faze, kar upočasni tanjšanje emulgatorskega
filma
e) kinetična stabilizacija:
povečamo viskoznost zunanje faze
hidrokoloidi: zgoščevala
Metode za preskušanje stabilnosti:
a) shranjevanje pri sobni T:
vizualno opazovanje v originalni ovojnini
merjenje volumna ločene faze
b) izpostavljanje stresnim pogojem:
temperatura: izotermni test (povišana, znižana T)
mehanska obremenitev: centrifugiranje
c) določanje velikosti kapljic:
mikroskopsko določevanje
d) reološke meritve
e) določanje električnih lastnosti
Peroralne:
odvajala, boljša GIT absorpcija, manjši odmerki
Parenteralne:
O/V za i.v. vnos lipidnih nutrientov, v maščobah topnih vitaminov in ZU
(diazepam)
V/O za cepiva, i.m., s.c.
v diagnostiki
v terapiji raka
umetni nadomestki za kri
90
STERILIZACIJA
Pojmi:
sterilnost: odsotnost živih MO
sterilizacija: proces s katerim dosežemo sterilnost
stopnja zagotavljanja sterilnosti = SAL (sterility assurance level): predvidena
maksimalna verjetnost preživetja MO v 1 enoti pripravka
sprejemljiva verjetnost, da preživi 10-6
MO
stopnja verjetnosti preživetja MO je 10-6
validacija: dokumentiran program, ki z veliko verjetnostjo zagotavlja, da bo specifičen
proces kontinuirano proizvajal izdelek predpisanih specifikacij in zahtev kakovosti
procesna validacija: dokumentiran dokaz, da proces res deluje tako, kot naj bi;
omogoča proizvodnjo kakovostnega izdelka na tak način, da sta njegova varnost in
učinkovitost zagotovljeni
proces proučimo, razčlenimo na faze in ocenimo kritične točke
le te testiramo in postavimo sistem nadzora
validacije, ki jih moramo izvesti: validacija stavbe, sistema vode, čiščenja,
okolja, avtoklavov in suhih sterilizatorjev, filtracije, kalibracija
bioburden: število in vrsta MO v nekem izdelku
biološki indikator: specifični MO (določeno št. in določena D vrednost), s katerimi
preskušamo učinkovitost določene sterilizacijske metode
D vrednost: oznaka za termično odpornost MO – čas v minutah, potreben, da se
zmanjša prvotno št. MO za 90%
višja je T, manjša je D vrednost, manjša je termična odpornost
Z vrednost: sprememba T v °C, ki poveča D vrednost za faktor 10
Fo vrednost: sterilizacijski učinek pri katerikoli T, ki ga preračunamo na 121°C in
izrazimo v minutah; pri tem upoštevamo Z vrednost je 10
preračunana vrednost, da bo učinek sterilizacije enako, kot pri 121°C
Overkill pristop:uporabljena količina toplote v nekem sterilizacijskem procesu je tako
velika, da zagotavlja mnogo manjšo verjetnost preživetja MO od 10-6
za termostabilne materiale
raziskave bioburdna niso potrebne
pristop verjetnosti preživetja: parametre procesa določimo na podlagi študije
bioburdna materiala; glede na št. in vrsto MO izračunamo količino toplote, ki je
potrebna, da zagotovimo SAL≤10-6
Vir kontaminacije so MO, ki se razlikujejo po:
a) velikosti:
virusi: razmnožujejo se lahko le v celici gostitelja, so zelo majhni (20nm-
300nm, zato prehajajo pore mikrobioloških filtrov), neodporni na toploto,
radiacijo in EtO
bakterije: večje kot 0,22μm, v neugodnem mediju preidejo v spore, G+ (koža),
G- (voda)
glivice: večje od bakterij, tvorijo spore
b) temperaturnih zahtevah:
psihrofili: 0-10°C
mezofili: 10-40°C
termofili: 50-90°C
91
c) pH:
acidofilni: 1-5
nevtrofilni: 6-8
bazofilni: 8-10
d) zahtevah po kisiku:
striktno anaerobni
striktno aerobni
fakultativni
e) viru hrane:
avtotrofni: hrano sintetizirajo sami iz preprostih anorganskih sestavin
heterotrofni: potrebujejo organske komponente za svoj obstoj
Kriterij za izbor sterilizacije:
izbor je pogojen z naravo snovi, FO ali predmeta
niso univerzalno uporabne
kadar je možno, izberemo postopek, s katerim lahko steriliziramo izdelek v njegovi
primarni ovojnini končna sterilizacija
če to ni možno, uporabimo filtracijo skozi mikrobiološki filter ali postopek aseptične
izdelave
Metode:
a) za uničenje MO:
sterilizacija s paro/vlažno toploto (nasičena vodna para pod tlakom):
končna sterilizacija za vodo in vodne raztopine termostabilnih ZU v zaprtih
posodah (ampule, stekleničke)
za steklene, kovinske, porcelanaste instrumente, obvezilni material, obleke,
perilo, gumijasti zamaški
uničenje MO nastopi zaradi denaturacije kritičnih proteinov in nukleinskih
kislin zaradi pretrganja H-vezi, zaradi masovnega prenosa toplote ob
kondenzaciji pare na celico MO
toplotna kapaciteta vodne pare je bolj izkoriščena v primerjavi z vročim
suhim zrakom
T=121°C, p=2bar
prednosti vodne pare:
močan steril. učinek zaradi masovnega prenosa toplote ob kondenz.
pare na celico MO
ustrezno prodiranje pare v pore
hiter dostop pare
hitro segrevanje materiala
kondenzat, ki nastaja ob hlajenju, dodatno prispeva k letalnosti zaradi
koagulacije proteinov MO
ni rezidualne toksičnosti
kritične točke:
odstranitev zraka iz komore: z vakuumom, pulzirajočim vauumom (za
porozne materiale), dinamičnim vakuumom (napolnjene stekleničke in
ampule) tlak v avtoklavu je vsota parcialnega tlaka; tlak vodne pare
ne bo 1,01, ampak 0,8 in potem T kondenzacije ni 121°C
92
tesnjenje komore: rekontaminacija materiala z nesterilnim zrakom iz
okolice, zrak v komori moti prodiranje pare
pregreta para: nastaja iz nasičene vodne pare v prisotnosti dodatnega
vira energije (plašč segret na višjo T, energija ki se sprosti ob
rehidraciji materiala slaba konstrukcija avtoklava) in je neučinkovita
v primerjavi z nasičeno paro, ker ne kondenzira
kakovost pare: % suhe pare v zmesi pare in vode; vzroki za prisotnost
vode = slaba izolacija celi, slabo postavljene pasti za paro
hlajenje vsebine komore po sterilizaciji: avtoklavi z vodnim/zračnim
hlajenjem
(razgradnja ZU)
suha sterilizacija (suha toplota):
nespecifična oksidacija celičnih komponent MO s pomočjo vročega suhega
zraka
način prenosa toplote: kondukcija, konvekcija, radiacija kroži filtriran
zrak
produkti morajo biti toplotno stabilni
za sterilizacijo termostabilnih nevodnih FO, praškov, kovinskih
pripomočkov, steklene embalaže
uniči tudi pirogene!: pogoji najmanj 220°C
pogoji: najmanj 2h pri najmanj 160°C
aparatura = sterilizator, opremljen s termometri in ventilatorji, ki omogočajo
kroženje filtrirnega zraka
sterilizacija z ionizirajočim sevanjem:
elektromagnetno sevanje: UV in δ-žarki
baktericidni učinek UV svetlobe, fotodimerizacija timina (DNK),
majhna penetracijska sposobnost – sterilizacija zraka in površin
60Co:
obsevanje izotopa Co z nevtroni, razpolovni čas 5,3 leta, energija
razpada 2,8 MeV
137Cz: produkt radioaktivnega razpada urana, razpolovni čas 30let,
energija razpada 0,66 MeV
partikularno sevanje: β-žarki (pospešeni elektroni)
direktno delovanje – uničenje MO zaradi interakcij z jedrom celice
indirektno – nastanek prostih radikalov v citoplazmi
enota absorbirane doze = količina radiacija, ki jo material absorbira
[1Gy=1J/kg]
sterilizacijska doza: 15-25 kGy (za dosego SAL-a)
baktericidni učinek je odvisen od vrste in starosti MO, gostote MO, konc.
kisika in vlage
za steril. termolabilnih materialov, ki so radiostabilni: kirurški material,
obvezilni, transplantanti, implantanti
prednosti: zmanjšanje tveganja razgradnje končne oblike, možnost steril. v
končni ovojnini
slabosti: poškodbe snovi in radiolitični razpad, zaščita ljudi
sterilizacija s plinom:
etilen oksid: plin (Tv=11°C), brez barve, težji od zraka, z vonjem po etru
mehanizem: alkilira funkcionalne skupine proteinov MO
93
močno omejena uporaba zaradi toksičnosti, karcinogenosti, teratogenosti,
vntljivosti in eksplozivnosti v zmesi z zrakom
letalna doza: 100-200 mg/L
za medicinske naprave, kirurški instrument, pribor za infundiranje,
membranske filtre, plastične materiale
penetrira v večino materiala in papir, ki se uporablja za ovojnino, zato lahko
materialne steriliziramo zavarjene v plastično folijo
naredimo test na sterilnost!
baktericidni učinek je odvisen od:
koncentracije EtO: 400-1200 mg/L
tlaka
temperature: 40-60°C
vlage: vsaj 55% vlažnost, voda je reaktant
b) za odstranjevanje MO
sterilizacija z membransko filtracijo:
mehanizem poteka s sejalnim efektom ali adsorpcijo
za nizkoviskozne prave raztopine, manj pa za koloidne in zelo viskozne
potrebna mikrobiološka filtracija zraka v aseptičnih prostorih ali LAF
komorah – vsebujejo filtre iz nagubanih steklenih vlaken HEPA
membranski filtri:
iz polimerov (celulozni estri, acetati, nitrati, regenerirana celuloza,
polikarbonati, politetrafluoroetilen, poliakrilonitril, PVC, poliamid,
polipropilen
tanjši od globinskih
iz por: 0,2-0,22μm
nizka pretočna hitrost, se hitro mašijo, namenjeni bolj odstranjevanju
majhnih delcev
globinski filtri:
iz različnih materialov: papir, steklen vlakna, polimeri (polipropilen)
naključno prepletena vlakna, med premikanjem tekočine se delci
adsorbirajo nanje
večja kapaciteta in hitrost pretoka
lahko odpuščajo delce, adsorbirajo večjo količino tekočine, s
povišanjem tlaka lahko odstranimo že ulovljene delce, delcev ne
moremo analizirati
validacija filtrov:
destrutivni: preskus mikrobne obremenitve
nedestruktivni:
preskus z mehurčki: filter damo v vodo in ga omejimo z dvema
podpornima sitoma. Izpod spodnjega uvajamo zrak, ki mu
merimo tlak. Do tlaka, ki označuje točko, pri kateri se pričnejo
pojavljati mehurčki, zrak prehaja skozi filter le z difuzijo; ko se
le-ta preseže, zrak izrine vodo iz pore. Na površju vidimo
mehurčke.
preskus hitrosti difuzije
94
c) aseptični postopek izdelave
cilj je zagotoviti sterilnost izdelka, ki smo ga pripravili iz predhodno steriliziranih
sestavin
izvedba postopka pod nadzorovanimi pogoji
uporaba sterilnih vhodnih surovin, naprav, instrumentov, ovojnine brez možnosti
kontaminacije med samim postopkom
5 stebrov uspešnosti postopka: prostori, ljudje, izdelek, postopek, proces
sterilnost je vzdrževana ves čas za vse površine in materiale to pomeni izvajanje
postopka v pogojih, ki preprečujejo MB in kemično kontaminacijo
uporaba pri pripravi FO, kjer ni mogoča končna sterilizacija (oftalmiki,
parenteralne) aseptično polnjenje v vsebnik, zapiranje, mešanje v aseptičnih
pogojih
izvedba sterilizacije z membransko filtracijo
test na sterilnost
čisti prostori, v katerih je nadzorovano št. delcev (MO) določenih velikosti v
zraku, minimizirajo dostop, nastanek in zadrževanje delcev v teh prostorih
(sterilnost površin, ustrezna T – 20-21°C, vlaga 45-55%, laminarni pretok zraka,
zaobljeni koti) vzdržujemo jih s filtracijo zraka, nadtlakom v prostorih, hitrosti
menjave zraka, načrtovanje prostorov, spremljanje okolja
95
Kemični indikatorji:
snovi, ki so sposobne med steril. procesom spremeniti bodisi kemijske bodisi fizikalne
značilnosti
za steril. s toploto:
Brownove tube
kristalni indikatorji
trakovi, občutljivi na toploto (Bowie-Dickov test)
za steril. z EtO:
Roysova vrečka
za steril. z radiacijo:
kemični dozimetri
Biološki indikatorji:
standardizirani pripravki izbranega MO, ki so posebej odporni proti enemu ali več
postopkom sterilizacije za dokazovanje učinkovitosti steril. procesa
sestavlja jih populacija bakterijskih spor na nekem inertnem nosilcu
biti mora dobro opazen
spore v obliki stripov, diskov, suspenzij, ampul
kriteriji za izbiro:
odpornost testnega soja na posamezne sterilizacijske metode mora biti velika v
primerjavi z vsemi patogenimi MO in tistimi MO, ki so možni kontaminanti izdelke
testni soj mora biti nepatogen in enostaven za kultivacijo
biol. indikator za steril. s paro: Bacillus stearothermophilus
suho steril.: Bacillus subtilis
ionizirajoče sevanje: Bacillus pumilus
steril. s plini: Bacillus stearothermophilus
PIROGENI IN DEPIROGENIZACIJA
Pirogeni: so snovi, ki vnesene v krvni obtok, povišajo telesno temperaturo nad 38°C
a) endogeni: telesu lastni produkti
opekline
tumorji
rakasta obolenja
srčni infarkt
b) eksogeni: v telo vneseni pirogeni
abiogeni: iz materialov za ovojnino
biogeni: bakterijski endotoksini (membrana
Celična membrana G-: peptidoglikan, lipoprotein
Za uspešno načrtovanje procesa depirogenizacije je potrebno poznati fizikalne lastnosti
bakterijskih endotoksinov:
toplotna stabilnost: avtoklaviranje jih ne uniči, metoda izbora je suha toplota pri T >
220°C
96
velikost: odvisna od agregacijskega stanja (prisotnost dvovalentih ionov), od 100 – 1
nm; prehajajo pore membranskih filtrov (0.22 mm), zadržijo pa jih membrane, ki jih
uporabljamo pri reverzni osmozi
Dve skupini testov:
test na pirogene – test na kuncih in vivo test:
določamo pirogene biogenega in abiogenega izvora
testno raztopino vbrizgajo v ušesno veno kunca in nato 3 ure v polurnih
intervalih merijo telesno T kunca
dvig telesne T kunca je definiran kot razlika med njegovo osnovno T, določeno
pod istimi pogoji pred preskusom in največjim porastom po aplikaciji vzorca
Prednosti: ni specifičen na eno samo vrsto pirogenov; podobnost
termoregulacijskega mehanizma kuncev s človeškim
slabosti: test se izvaja na živalih (variabilnost), potrebne so velike količine
vzorca, postopek je drag in dolgotrajen
test na bakterijske endotoksine – LAL test Limulus Amebocyte Lysate test in vitro
test
Reagent: pridobivajo ga iz amebocitov – krvničk podkvaste rakovice (Limulus
Polyphemus) amebocite lizirajo dobijo proteaze v neaktivni obliki
postopek pridobivanja:
bleeding adult crabs into an anticlotting solution
washing and centrifuging to collect the amebocyte
lysing in 3% NaCl
lysate is washed and lyophilized for storage
activity varies on a seasonal basis and
standardization is necessary
izvedba:
gelska metoda
turbimetrična metoda: reagent + vzorec nastanek motnosti
kromogena metoda: reagentu odstranijo koagulogen in dodajo umeten
substrat. Če so v vzorcu prisotni endotoksini, pride do cepitve umetnega
substrata, sprosti se obarvana spojina, ki ji merimo absorbanco.
MB kakovost:
za nesterilne FO veljata dva različna kriterija:
celokupno število MO /g ali ml izdelka
celokupno število aerobnih MO (TAMC)
celokupno število plesni in kvasovk (TYMC)
odsotnost specifičnih patogenih MO
97
PARENTERALNE FO – Parenteralia
DEF:
sterilne FO
za aplikacijo z injiciranjem, infundiranjem, implantiranjem
v človeško ali živalsko telo
PS: izotoniziranje, uravnavanje pH, povečanje topnosti, zagotavljanje stabilnosti in
primernih MB lastnosti
Vrste po Ph. Eur.:
injekcije:
sterilne raztopine, emulzije (emulgator lecitin poveča stabilnost!), suspenzije
pripravljamo jih z raztapljanjem, emulgiranjem ali suspendiranjem ZU in PS v
vodi, nevodni tekočini, ki je lahko nesterilna
raztopine morajo biti bistrre
emulzije ne smejo izkazovati ločitve faz
suspenzije imajo lahko usedlino, ki pa se mora s stresanjem zlahka in popolnoma
redispergirati, da omogoča odvzem pravilnega odmerka
konzervansi: vodne FO, ki so pripravljene aseptično in ni možna končna
sterilizacija, lahko vsebuje konzervans
konzervansa ne dodajamo kadar:
volumen enega odmerka presega 15mL
je FO namenjena aplikaciji na način, kjer konzervans ni sprejemljiv
(intracisternalno, v cerebrospinalno tekočino, intraokularno, retrookularno)
te so v enoodmernih vsebnikih
testi: enakomernost odmernih enot, vsebnosti, bakterijski endotoksini - pirogeni
infuzije:
sterilne vodne raztopine ali emulzije O/V
izotonizirane
namenjene za aplikacije v velikih volumnih
ne smejo0 vsebovati konzervansov
bistre, emulzije ne smejo izkazovati ločitve faz
testi: bakterijski endotoksini - pirogeni
koncentrati za pripravo raztopin za injiciranje in infundiranje:
sterilne raztopine za injiciranje ali infindiranje po redčenju
pred uporabo jih razredčimo na predpisan volumen s predpisano tekočino
po redčenju ustrezajo zahtevam za injekcije ali infuzije
testi: endotoksini – pirogeni
industrijsko ugodneje naredit, enostavna priprava, za individualnega pacienta, saj
lahko prirejamo odmerek, v lekarni naredijo individualno recepturo
praški za pripravo injekcij ali infuzij:
trdne sterilne snovi
na voljo sov končnih vsebnikih (viale)
pred uporabo jih raztopimo s predpisanim volumnom sterilne tekočine, ki tvorijo
raztopine ali homogene suspenzije
po tem morajo ustrezati zahtevam za injekcije ali infuzije
liofilizati so praški za injekcije ali i.v. infuzije
testi: endotoksini – pirogeni, enakomernost vsebnosti, mase, odmernih enot
98
geli za injekcije:
sterilni geli z viskoznostjo, ustrezno za zagotavljanje prirejenega sproščanja ZU
na mestu injeciranja
implantanti:
sterilne FO
primerne za parenteralno implantacijo ali sproščanje ZU v določenem časovnem
obdobju nadzorovano sproščanje
na voljo posamezno v sterilnih vsebnikih
Načini parenteralne aplikacije:
s.c. slaba absorpcija V<1ml
i.d. intradermalno: med epidermisom in dermisom, slaba absorpcija; za
diagnostiko, ne za sistemski učinek 0,02-0,5ml
i.m.: variabilna absorpcija do 5ml
i.v.: direktna absorpcija do 3L/dan
intertekalna: v hrbtenjačo v subarahnoidalni prostor
periduralna: predremo piomater – najbolj notranjo membrano v možganih
intracisternalna: pod male možgane
intraarterialna: v arterijo, za direkten organ, ki ga arterija oblika; zahtevne za
dajanje, ker so globlje od ven
Volumen:
SVP: small volume V<100ml
LVP: large volume V>100ml
Vehikel:
zahteve:
fiziološka intertnost
netoksičnost
fiz kem stabilnost
zagotavljanje ustrezne topnosti ZU
idealen = voda za injekcije telo jo dobro prenaša, a lahko pride do hidrolize ZU,
slabe topnosti
sotopila: propilenglikol, glicerol, EtOH, tekoči PEG
nevodni vehikli: olja, estri, preveč viskozni, lahko povzročajo bolečino ob aplikaciji,
oteženo čiščenje siringov, predvsem za i.m. aplikacijo
Voda:
a) prečiščena voda – Aqua purificata
b) visoko prečiščena voda – Aqua valde purificata: iz pitne vode, pridobljena z
dvostopenjsko reverzno osmozo, ultrafiltracijo, deionizacijo
c) voda za injekcije – Aqua ad iniectabilia
voda za injekcije za nadaljnjo uporabo: namenjena izdelavi zdravil za
parenteralno uporabo, kadar je vehikel voda
pridobivanje z destilacijo iz neoporečne pitne ali prečiščene vode v
aparatu, katerega deli so v stiku z vodo in so iz nevtralnega stekla,
kremena ali ustrezne kovine
99
kakovost: 10 MO/100ml, specifična prevodnost 1,1μScm-1
pri 20°C,
skupni organski ogljik največ 0,5mg/l
testi: nitrati največ 0,2ppm, Al največ 10ppb, bakterijski endotoksini
manj kot 0,25 i.e/ml
sterilizirana voda za injekcije: za raztapljanje ali redčenje snovi ali FO za
parenteralno uporabo
razdeljena v ustrezne vsebnike, zaprta in sterilizirana s toploto v pogojih,
ki zagotavljajo, da izdelek še ustreza preizkusu na endotoksine
testi: kislost, alkalnost, specifična prevodnost (največ 25μScm-1
),
oksidirajoče snovi, kloridi, nitrati, sulfati, Al, amoniak, Ca, Mg, ostanek
po izparevanju, kontaminacija z delci, sterilnost, bakterijski endotoksini
Osmotski tlak:
idealno je izotoničnost
ponavadi apliciramo rahlo hipertonične, saj je motnja z večjimi volumni večja, kot če
damo rahlo hipertonično (hipertonična je reverzibilna, hipotonična pa ne)
potrebna je počasna aplikacija, da zagotovimo redčenje v krvnem obtoku
pH:
sprejemljiv je: 3-10,5
uporaba pufrov za povečanje stabilnosti, topnosti in absorpcije ZU
pufri ne smejo biti toksični, morajo biti kompatibilni, imeti morajo visoko poufrsko
kapaciteto
citronska kislina, Na fosfat, Na hidrogen fosfat, Na acetat
fiziološki pH = evhidričnost
Popolna parenteralna prehrana:
prehranjevanje bolnika preko infuzijskega sistema v centralni ali periferni venski krvni
obtok
PPH je indicirana takrat, kadar pričakujemo,da bolniku več kot 5 dni ne bomo mogli
dajati hrane na peroralni ali enteralni način (sonda v želodec)
indikacije:
preoperativna stanja bolnikov
postoperativne komplikacije
sindrom kratkega črevesja
gastrointestinalne bolezni
obsežne poškodbe
sestavine: AK (preprečimo razgradnjo), glukoza (vir energije), M (esencialne z
nanoemulzijami O/V), elektroliti, vitamini, elementi v sledeh, voda
ovojnina: infuzijske vrečke iz kopolimer etil in vinil acetata (EVA), 250-3000mL,
lahke, prozorne, brez dodatka plastifikatorja, sterilizirane z ionizirajočim sevanjem,
brezzračne
Ovojnina:
ima pomemben vpliv na stabilnost
e sme vplivati na vsebino
T in tlak pri sterilizaciji ne smeta povzročati sprememb na površini
zaščita vsebine pred svetlobo (fotosenzitivnost)
100
poceni (enkratna uporaba) oz enostavno čiščenje (večkratna uporaba)
omogočati mora pregled vsebine na vidne delce
vrste vsebnikov: ampule, viale, napolnjene brizge, infuzijske stekleničke (plastenke),
infuzijske vrečke (brezzračne, ko se porablja se stiska, manj kontaminacije in
oksidacije)
materiali: nevtralno steklo, polimeri (polietilen visoke gostote, polipropilen, PVC,
EVA, guma)
enoodmerni: popolna tesnitev, ni izgube topila, mogoča je atmosfera z N in CO2, ni
mogoče spreminjati volumna
večodmerni: gumijasti zamašek lahko povzroči adsorpcijo konzervansov ali
kontamiacijo delcev s prebadanjem, variabilnost odvztetega volumna
bloww-fill-seal tehnologija izdelave
ORALNE FO
DEF:
trdne, poltrdne ali tekoče
nea/več ZU
namenjene uporabi v ustni votlini in grlu
lokalno, sistemsko
sem ne spadajo: Fo za dentalno uporabo, žvečljive tablete, zdravilni žvečljivi gumiji,
peroralni liofilizati, vse FO, ki jih v ustih le raztopimo, nato pa pogoltnemo
Ustna votlina:
različna anatomska in fiziološka mesta za dostavo ZU: notranja stran ustnic, dlesen,
trdo in mehkko nebo, sublingvalni prostor, jezik, bukalna sluznica
različna sluznica
žleze slinavke, slina
ustna sluznica je keratinizirana, iz treh plasti (epitelij, bazalna membrana, vezivno
tkivo)
sistemska dostava: sluznica ima bogato krvožilje, ki se steka direktno v vratno veno,
tako da ZU ne gredo skozi jetra in je zato zmanjšan metabolizem prvega prehoda
ZU se ogne kislim pogojem v želodcu
hitreje se doseže terapevtska serumska koncetracija
če pride do iritacije, FO zlahka odstranimo
bariere: debelina in lastnosti sluznice v različnih predelih ust, količina encimov,
bukalna je manj permeabilna kot GIT, nosna, vaginalna ali rektalna sluznica, slina, pH
(6,5-7,5), izločanje sline (0,5-2L/dan), žleze slinavke (FO ne smemo dati na izvodila),
gibanje ust, govorjenje, hranjenje
ZU:
vgrajujemo manjše neionizirane molekule
lipofilne
pKa primeren pH-ju sline
za kardiovaskularni sistem, analgetike, peptidne učinkovine, nikotin
101
Vrste:
a) raztopine za grgranje:
vodne raztopine za grgranje z lokalnim učinkom
ne smemo jih pogoltniti
obstajajo tudi koncentrati, ki jih pred uporabo razredčimo
lahko jih pripravimo tudi iz praškom ali tablet
vsebuje: ZU, sladilo, konzervans, topilo, barvilo, aromo, emulgator oz. močljivec
b) raztopine za izpiranje ust:
vodne raztopine za uporabo na ustni sluznici
ne smemo jih pogoltniti
tudi koncentrati ali iz praškov in tablet
c) raztopine za dlesni:
namenjene nanašanju na dlesni z ustreznim nanašalnikom
d) oralne raztopine in oralne suspenzije:
tekoče FO za uporabo v ustni votlini
nanašamo jih z nanašalnikom
e) poltrdne oralne farmacevtske oblike (ki na primer vključujejo gel za dlesni, pasto za
dlesni, oralni gel, oralno pasto):
hidrofilni geli
paste
za uporabo v ustni votlini ali specifičnem delu (dlesni)
enoodmerne/večodmerne
ustrezati morajo monografiji Poltrdne dermalne FO
f) oralne kapljice, oralna pršila in podjezična pršila (vključno s pršili za usta in žrelo):
raztopine, emulzije ali suspenzije
lokalno ali sistemsko učinkovite
vkapavamo ali pršimo v ustno votlino ali na specifičen del (pod jezik, v žrelo)
pršila so na voljo v vsebnikih s pršilnikom ali v vsebnikih pod tlakom z ustreznim
adapterjem z odmernim ventilom, ki ustrezajo monografili FO pod tlakom
testi: enakomernost mase, vsebnosti, enakomernost dostavljenega odmerka
g) pastile in mehke pastile:
trdne enoodmerne FO za sesanje
učinkujejo lokalno v ustni votlini ali grlu
ena/več ZU v aromatizirani in oslajeni podlagi
razpadejo v ustih med sesanjem
trdne izdelane z vlivanjem: v vodi raztropimo sirup in sladkor, segrevamo 125-
132°C, da nastane viskozna plastična rztopina; nato ohladimo na 40-50°C, vmešamo
ZU, aromo in barvilo ter vlijemo pastile
mehke izdelane: segrejemo PEG na 50°C, homogeno premešamo prahove in
presejemo, zmes prahov med mešanjem dodajamo v PEG in prenehamo s
segrevanjem; ohladimo in dodamo arome, vlijemo, ohladimo
lahko so dodani polimeri ali gumiji za mehkost (PEG)
osnovne sestavine: saharoza (disaharid glukoze in fruktoze), glukozni sirup (nadzor
kristalizacije saharoze, tvori amorfno stanje), ZU, voda, aroma, barvilo
h) stisnjene pastile:
trdne enoodmerne za sesanje
lokalno/sistemsko
s stiskanjem, pogosto romboidne oblike
102
ustrezajo monografiji Tablete
testi: krušljivost neobloženih tablet, trdnost, rztapljanje
od konvencionalnih tbl se ločijo po organoleptičnih lastnostih, ne razpadejo, počasi
se raztapljajo
velike, zelotrde, ravnih površin, prijeten okus težko zagotoviti
izdelava: vlažno granuliranje (suho, direktno stiskanje)
PS iste, ke ne dodamo razgrajeval
i) podjezične tablete in bukalne tablete:
trdne enoodmerne za pod jezik ali bukalno v ustno votlino
učinkujejo sistemsko
izdelane so s stiskanjem zmesi prahov ali granulatov vtbl
ustrezajo monografiji Tablete
morajo biti mehansko odporne, se ne smejo lomiti ali drobiti
testi: krušljivost, trdnost, raztapljanje
j) oralne kapsule:
mehke kapsule
za žvečenje ali sesanje
k) mukoadhezivne farmacevtske oblike:
ena/več ZU
namenjene sistemski absorpciji skozi ustno sluznico skozi daljši čas
izdelujejo s stiskanjem v eno/večplastne tbl
vsebujejo hidrofilne polimere, ki po omočenju s slino tvorijo elastičen hidrogel, ki se
prilepi na ustno sluznico
test: krušljivost, trdnost, raztapljanje
mukoadhezija: adhezija naravnega/sinteznega polimera na mukozno membrano
(mukus)
mukus: 95% vode, mucini, ki so glikozilirani glikoproteini z visoko M, lipidi,
proteini, mukopolisaharidi, v nevtralnem pH-ju se vede kot anionski polielektrolit
lastnosti bioadhezivnih polimerov:
funkcionalne skupine: največ vodikove vezi, zato so primerni polimeri, ki
vsebujejo hidrofilne funkcionalne kot so karboksilna, hidroksilna, amidna in
sulfatna,
stopnja hidratacije: optimalna stopnja hidratacije
pH in naboj: Negativno nabiti polimeri so pri fiziološkem pH dobro ionizirani,
zaradi tega hitro nabrekajo in s tem hitro tvorijo interakcije z mukusom.
Kationski polimeri lahko izkazujejo še večjo bioadhezijo
molekulska masa polimera: velika molekulska masa je esencialna za
premreženje, vendar lahko zaradi prevelike molekulske mase polimer izgubi
zmožnost difuzije in penetracije v mukozno plast
fleksibilnost verig in stopnja premereženja
koncentracija polimera
izdelava: enoplastne, večplastne, granuliranje, direktno stiskanje, oblaganje, obliži,
poltrdne FO
103
MEDICINSKI PRIPOMOČKI
Zdravilom sorodne kategorije:
a) prehranska dopolnila: meja z zdravili je v koncentraciji, ko je ta večja kot je dovoljeno,
gre za zdravilo
živila, katerih namen je dopolnjevati običajno prehrano
so koncentrirani viri hranil (vitamini in mnerali) s hranilnim ali fiziološkim
učinkom, ki se dajejo v promet v obliki kapsul, pastil, tbl, v vrečkah s praškom, v
ampulah s tekočino, v kapalnih stekleničkah
oblikovane tako, da se jih lahko uživa v odmerjenih majhnih enotah
ni nadomestilo za hrano
učinek ni potrebno, da je dokazan
b) medicinski pripomočki
c) kozmecevtiki:
kozmetični izdelek je katerakoli snov ali pripravek
namenjen nanašanju na zunanje dele človeškega telesa: povrhnjica, lasišče, nohti,
ustnice, zunanje spolovilo, zobe, sluznico v ustni votlini
z namenom, da jih odišavi, zašiti, spremeni izgled, odpravi neprijeten vonj
od običajnih kozmetičnih izdelkov se razlikujejo po tem, da z aktivnimi snovmi
podpirajo lastno obrambo kože predvsem pred poškodbami, ki jih izzovejo UV-
svetloba, radikali, stres, onesnažen zrak
MP:
vsak instrument, aparatura, naprava, programska oprema, material
ki se uporavlja v samostojno ali v kombinaciji z dodatki
na ljudeh
svojega glavnega predvidenega učinka na telo ne dosega na farmakološki, imunološki
ali metabolični način
lahko so mu ti procesi pri delovanju v pomoč
namenjeni so za:
diagnosticiranje, preprečevanje, spremljanje, zdravljenje, lajšanje bolezni
diagnosticiranje -||- posledic poškodb, okvar ali invalidnosti
preiskovanje, nadomeščanje, spreminjanje anatomskih funkcij ali fizioloških procesov
organizma
nadzor spočetja
Dodatek k MP:
predmet, ki ni MP
izrecno namenjen za uporabo skupaj z MP
da ta lahko deluje v skladu z namenom
npr. kontaktne leče in čistilna raztopina, kondom in lubrikator, …
Razvrščanje:
a) stopnja tveganja za uporabnika:
razred I: MP z nizko stopnjo tveganja za izbiranje telesnih tekočin,
rokavice, instrumenti za večkratno uporabo, brizge, infuzijski sistemi, obliži,
termometri
104
razred IIa: MP z večjo urinski katetri, obloge za rane, zobni nadomestki,
slušni pripomočki, grelne blazine, rentgenski filmi, šivalni material, razkužila,
transfuzijski sistemi
razred IIb: MP z visoko aparati za dializo, obloge za sekundarno celjenje,
kostni cement, implantanti, stenti, umetni implantanti za male sklepe,
mehanska kontracepcija
razred III: MP z najvišjo umetni implantanti za velike sklepe, implantanti v
stiku s srcem, CŽS, krvnim obtokom
b) trajanje uporabe:
prehodno: manj kot 60min
kratkotrajno: manj kot 30dni
dolgotrajno: več kot 330 dni
c) vezanost na vir energije:
aktivni
neaktivni
d) način in mesto uporabe:
invazivni
neinvazivni
kontracepcija: če je hormonska IN MEHANSKA zaščita, gre za MP, če je le hormonska, je
zdravilo
Zahteve:
ne smejo ogrožati kliničnega stanja ali varnosti bolnikov
tveganje, povezano z uporabo, je sšrejemljivo v primerjavi s koristjo za bolnika
mikrobiološko kvalitetni
varstvo pred sevajnem
označena
navodila za uporabo
oznaka CE: obvešča, da je izdelek skladen z evropsko in nacionalno zakonodajo
(vidna, berljiva, neizbrisana), ni znak kakovosti, je le predpogoj za prost vstop v EU
105
KONZERVANSI
DEF:
snovi, ki jih dodajamo FO za zaščito pred sekundarno MB kontaminacijo
z njimi preprečimo širjenje oz. omejimo MB kontaminacijo v normalnih pogojih
shranjevanja in uporabe
dodatek ne sme nadomestiti ukrepov dobre proizvodne prakse
dodajamo jih tistim izdelkom, ki sami po sebi nimajo zadostne protimikrobne
aktivnosti
ime in koncentracije morajo biti navedene na ovojnini
Tarče:
celična stena – ekstruzija celične vsebine, sprememba oblike, liza
citoplazmatska membrana – sprememba permeabilnosti, interakcije z encimi
citoplazma – vpliv na gensko kontrolo (DNK), sintezo proteinov (ribosomi),
koagulacija protoplazme
Idealen konzervans naj bi imel sledeče lastnosti:
učinkovitost pri nizki koncentraciji
širok spekter delovanja (različni MO)
topnost v FO v zahtevani koncentraciji
netoksičen in neiritirajoč pri uporabljeni koncentraciji
brez barve, vonja in okusa
stabilen v širokem spektru pH in temperatur
relativno poceni
Vodilo pri izbiri ustreznega konzervansa je razmerje med njegovo učinkovitostjo na eni in
varnostjo na drugi strani.
pH:
za zadostno MO zaščito mora biti konzervans prisoten tudi v ustrezni aktivni obliki.
pH vpiva na ionizacijo, ta pa na učinkovitost mnogih konzervansov
organske karboksilne kisline - benzojska, sorbinska so praktično aktivne le v
neionizirani obliki
pKa vrednost tako definira učinkovito pH območje; z rastočim pH pa njihova
učinkovitost močno pada
pH vpliva tudi na stabilnost konzervansov
Porazdelitveni koeficient:
za učinkovitost konzervansa je ključna njegova koncentracija v vodni fazi (Cv)
ta je funkcija porazdelitvenega koeficienta (Kw0=Co/Cv) in volumskega razmerja med
oljno in vodno fazo (f= Vo/Vv )
izračun koncentracije konzervansa v vodni fazi – model po Beanu:
porazdelitveni koef. je funkcija T, pH, narave oljne faze
Faktorji, ki vplivajo na učinkovitost:
vpliv polimerov in suspendiranih delcev
fiz-kem interakcije
106
adsorpcija konzervansov
vpliv ovojnine
T, pH, mečanje, EDTA
Delitev po kemizmu:
a) alifatski in aromatski alkoholi:
alkoholi koagulirajo B in tvorijo lipide MO
uničujejo različne MO
nimajo vpliva na spore
cidna aktivnost raste z dolžino cerige
EtOH: dolga uporaba, antiseptik za razkuževanje kože pred injiciranjem,
optimalen pH je kisel
propilenglikol: manj hlapen, bolj kompatibilen s sestavinami
benzilni alkohol: sotopilo, zmerno antimikrobno učinkovit, učinkovit pri
nevtralnem in zmerno kislem pH, deluje na G+, možne interakcije z ovojnino
bronopol: idealen, brez barve,vonja, okusa, dobro topen v vodi, učinkovit pri
širokem spektru MO in v prisotnosti PAS
b) fenol in derivati:
toksične za kožo in tkiva
kot dezinficiensi (površine)
proti vegetativnim bakterijam in glivam
povzroči lizo celic pri nizki konc. in koagulacijo celičnih sestavin pri visokih konc.
Cl atom zmanjša tox, podaljša protimikrobno učinkovitost
klorkrezol v injekcijah in O/V kremah
bisfenoli (heksakloropan, triklosan): antiseptiki za kožo, kreme, losjoni, ni za
otroke
parabeni: estri p-hidroksibenzojske kisline, proti glivam, kvasovkam, G+,
aktivnost v širokem pH (4-8), topnost v vodi pada z dolžino verige, a učinkovitost
raste
c) aldehidi:
formaldehid: širok spekter delovanja, denaturira proteine
d) organske kisline:
benzojska: bolj učinkovita proti bakterijam
sorbinska: zavira encimski sistem, učinkovitost odvisna od pH, aktivna le
neionizirana oblika, proti glivam, kvasovkam, bakterije omejeno, nizka tox, za
tekoče peroralne, dermatike
e) kvarterne amonijeve spojine:
derivati amonijevega halida
cidna aktivnost je pogojena s strukturo
mile spojine, aktivne pri velikih redčenjih
netoksične
spremeni celično prepustnost
cetrimid, benzalkonijev klorid
f) organske živosrebrove spojine:
kovinski ioni so tox za encime
Ag, Hg, Al
učinek odvisen od pH
shranjevanje zaščiteno pred svetlobo
107
inkompatibilne z anionskimi ZU
fenilživosrebrov nitrat, borat, acetat
Kombinacije konzervansov:
uporaba določene kombinacije se mora odražati:
v povečanem spektru protimikrobne učinkovitosti,
sinergističnem učinku nižje koncentracije posameznih konzervansov,
zmanjšanju toksičnosti
zmanjšanju možnosti resistence
Preskus učinkovitosti konzervansov:
obremenitveni test
Ne smemo dodajati:
parenteralne raztopine, katerih enkratni volumen injiciranja presega 15 ml
parenteralne farmacevtske oblike, ki jih dajemo na mesta, kjer iz medicinskih razlogov
konzervans ni sprejemljiv (intracisterialno, vsa mesta, ki omogočajo dostop do
cerebrospinalne tekočine ali intra- oz. retrokularno)
raztopine za izpiranje očesa, ki jih uporabljamo pri kirurških posegih oz. za prvo
pomoč
pri enoodmernih parenteralnih raztopinah, ki jih steriliziramo s postopkom končne
sterilizacije, dodajanje konzervansov ni potrebno
v cepiva ne dodajamo konzervansov z Hg
benzilalkohola za parenteralne FO za otroke
estri benzojske kisline NE za parenteralne
sulfiti tudi NE
Recommended