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Vias de Sinalização do
Desenvolvimento
➔ O que são “Vias de Sinalização”?Durante o processo de desenvolvimento embrionário, células indiferenciadas se diferenciam e se organizam a estruturas complexas graças à vias intrínsecas e extrínsecas responsáveis pelo desenvolvimento correto.
São as Vias de Sinalização.
Problemas nestas vias podem gerar alterações e defeitos ao nascimento.
A diferenciação é regulada através de grupos restritos:
1. Morfógenos;2. Notch/Delta;3. Fatores de transcrição;4. Receptores tirosina quinases
(RTKs).
1. Morfógenos ● Especificam que tipo celular será gerado em um sítio anatômico específico;
● Dirigem a migração das células e os processos para o seu destino final;
● Muitos deles são encontrados em gradientes de concentração do embrião.
Ácido Retinóico
● Forma bioativa da vitamina A;● Regula funções de vitaminas requeridas para
o crescimento e desenvolvimento;● Serve como um sinalizador molecular que
guia o desenvolvimento posterior.
No excesso: formação de um eixo corporal mais truncado onde as estruturas tomam uma posição mais “posterior”.
Na falta: formação de estruturas mais anteriorizadas.
1.1. Fator de Crescimento Transformante Beta (TGF-β)
● Contribuem para o estabelecimento do padrão dorsoventral, de destinos celulares e da formação de órgãos específicos que incluem sistema nervoso, rins, esqueleto e sangue.
● Suas ligações com complexos heterotetramétricos resulta em eventos de sinalização intracelular.
Quando os ligantes de TGF-β se ligam ao seu receptor tipo II ligado à
membrana, um receptor tipo I é recrutado e transfosforilado, e seu domínio quinase é ativado, fosforilando subsequentemente proteínas Smad associadas a receptores
(R-Smads).
Classes das proteínas Smad:
1. Ativadas por receptor (R-Smads, Smads 1-3, 5, 8)2. Co-fatores (co-Smads, Smad4) 3. Smads inibidoras (I-Smads, Smad6, Smad7).
Em caso de mau funcionamento, pode originar:● Reações alérgicas;● Síndrome de Loeys-Dietz;● Síndrome de Marfan.
1.2. Via Hedgehog
● Morfógenos essenciais para a padronização inicial, migração e diferenciação celular de muitos tipos celulares, órgãos e sistemas.
● Sonic Hedgehog, Desert Hedgehog e Indian Hedgehog são alguns dos morfógenos secretados.
Em caso de mau funcionamento, pode provocar:
● Carcinoma de células basais.
1.3. Via Wnt/β Catenina
● Controla diversos processos durante o
desenvolvimento, incluindo o estabelecimento
da polaridade celular, proliferação, apoptose,
especificação do destino celular e migração.
● A sinalização Wnt é um processo muito
complexo, e três vias de sinalização já foram
elucidadas, mas apenas a via clássica via
dependente de β catenina é discutida aqui.
Seu mecanismo consiste na
ligação de moléculas Wnt aos receptores Frizzled,
que, junto às proteínas Dvl (Disheveled), serão
responsáveis pela cascata
da sinalização celular.
Em caso de mau funcionamento, pode provocar:
● Alguns tipos de câncer;● Síndrome de Williams-Beuren;● Síndrome osteoporose-pseudoglioma.
2. Notch/Delta
Notch é um receptor localizado na
membrana celular que, quando ativado, faz
a célula produzir proteínas que inibem a
própria diferenciação ou a fazem seguir um
caminho de desenvolvimento diferente da
célula que a inibiu.
Funções:● Na mosca: controla a produção de neurônios, atua na formação de músculos,
revestimento do intestino, sistema excretor, traqueia, olho e outros órgãos
sensoriais.
● Nos vertebrados: atua no equilíbrio de neurônios e de células não-neuronais
no SNC, no revestimento do intestino, das células endócrinas e exócrinas do
pâncreas e células sensoriais e auxiliares em diversos órgãos sensoriais.
Inibição lateral:
● A sinalização ocorre na dependência do
contato célula-célula;
● O receptor Notch é ativado por um
ligante chamado delta;
● Quanto maior a expressão do ligante
Delta por uma célula, maior sua
capacidade de impedir que células
adjacentes se desenvolvam da mesma
forma e ao mesmo tempo;
● A inibição lateral ocorre de maneira
competitiva.
3. Fatores de Transcrição
Responsáveis por se ligar a
sequências específicas de DNA que
caracterizem o local de início da
transcrição e recrutar a RNA
polimerase a esses sítios.
As HISTONAS são proteínas nucleares carregadas positivamente, em volta
das quais o DNA genômico está firmemente enovelado no núcleo.
Acetilação
Histona acetil transferase (adiciona grupos cetil)
Histona deacetilase (remove resíduos acetil)
Em caso de mau funcionamento, pode provocar:
● Síndrome de Rett;● Síndrome de Rubinstein-Taybi;● Alfa-talassemia/retardo mental ligado ao X.
remodelamento da cromatina
➔ Exemplos de proteínas da família:
3.1. Hox/Homeobox;
3.2. Pax;
3.3. HLHb.
3.1. Hox/Homeobox
Descobertas inicialmente na Drosophila melanogaster.
Em humanos, a ordem dos genes Hox ao longo do eixo AP e a sua localização cromossômica são
conservados.
Os Hox se organizam em uma ordem específica, associada ao local onde se expressam.
Possuem uma sequência de 180 pares de bases, Homeobox, que codificam homeodomínios de 60 aminoácidos compostos por três alfa-hélices.
Todos os Pax contêm motivos conservados bipartidos de ligação ao DNA denominados Pax (ou pareados),
e alguns membros também contêm um homeodomínio.
As proteínas PAX podem ativar e reprimir a transcrição de genes-alvo.
3.2. Genes Pax
A síndrome de Waardenburg tipo I é resultado da mutação no gene PAX3.
Os genes HLHb são uma classe de fatores de transcrição que regulam a determinação do destino celular e
a diferenciação em diferentes tecidos durante o desenvolvimento.
Elas contêm uma região de ligação ao DNA básica que é seguida por duas alfa hélices separadas por
uma alça.
3.3. Fatores de Transcrição Hélice-Alça-Hélice Básicos (HLHb)
Os genes HLHb são cruciais para o desenvolvimento de músculos
(MyoD/Miogenina) e neurônios (NeuroD/Neurogenina) em humanos
4. Receptores tirosina quinases (RTKs)
Fatores de crescimento irão se ligar às RTKs (receptores),
mediante três domínios: (1) um domínio extracelular de ligação,
(2) um domínio transmembrana e (3) um domínio quinase
intracelular.
Quando os receptores são ativados, inicia-se o processo de
dimerização. A transfosforilação é necessária para ativar
completamente os receptores, que então iniciam uma cascata
intracelular de sinalização
A mutação no domínio quinase do receptor 3 do VEGF (VEGFR-3) causa a doença de Milroy:
Doença linfática herdada de forma autossômica dominante.
REFERÊNCIAS:
MOORE, K.L.; PERSAUD, T.V.N. Embriologia Clínica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier Editora Ltda, 2008. p. 500-507.
Marianne Gomes;
Mayara Lúcia;
Myllenne Abreu;
Suzanna Maria.
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