29 12-2009 fmf ve amiloidoz 2009-2010

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ

Dr. M Hakan POYRAZOĞLU

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Dersin amacı

Türk toplumunda sık görülen, erken tanı konulduğunda basit bir ilaç tedavisi ile morbiditesi ve mortalitesi önlenebilen, Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) hastalığını genç hekimlerimize tanıtmak

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ ilk defa 1945 yılında tanımlanmış olup ; Ataklarla karakterize

kendi kendine düzelen, düzensiz aralıklarla tekrarlayan, akut ateş ve poliserözit bulguları

uzun dönemde amiloid gelişimi riskine sahip, kalıtımsal bir hastalıktır.

Özellikle İspanyol asıllı Yahudiler, Ermeniler, Araplar ve Türklerde daha sık görülür. İtalyanlar, İspanyollar ve Yunanlılar daha az etkileniyor.

GENETİK ÖZELLİKLER

Otozomal resesif geçiş gösterir. Akraba evliliği önemli

Sorumlu gen (MEFV geni-Pyrin proteinini kodlar) 16.kromozomun kısa kolu üzerinde

Hastalıkla ilgili 50’den fazla mutasyon saptanmış olup M694V, M694I, V726A, M680I, E148Q en sık.

Taşıyıcıların %85’inde bu beş mutasyondan birisi saptanmıştır.

Patogenez

Pyrin proteini; Nötrofil ve monositlerde tanımlanmış Üç ayrı ama bağlantılı hücresel yolda rol alır :

Apopitozis Hücre iekeletinde uyarı iletimi Sitokin salınımı

AAA’inde pyrin geninde mutasyon vardır.

Mutasyona uğramış pyrin

caspsase 1 aktivasyonu

IL-1ß üretimi NF-KB üretimi

inflamatuvar atak

KLİNİK ÖZELLİKLER

Klinik bulguların ortaya çıkışı vakaların %90’ında 20 yaşından önce olmaktadır. Altı aylık gibi erken bir dönemde de görülebilir.

Genellikle atağı başlatan bir faktör yoktur. Nadiren, travma, egzersiz, soğuk, menstrüasyon, stres ve bazı yiyecekler atağı tetikleyebilmektedir.

Tipik akut atak: ateş ve abdominal ağrı ve/veya artrit-artralji ve/

veya göğüs ağrısıAtakların genel özellikleri: kısa süreli olması genellikle 72 saat (12

saat-4 gün), iyileşme spontan atak sıklığı irregüler ve ataklar arası

asemptomatik

SIK GÖRÜLEN KLİNİK BULGULAR

AteşAbdominal bulgularEklem bulgularıGöğüs bulgularıCilt bulgularıSkrotal tutulumKas tutulumu

AAA ataklarının klinik tip ve prevalansları

Tip Ana özellik En sık alan Prevalans (%)

Abdominal Peritonit Yaygın 90-95

Eklem Mono-artrit Alt ekstremite büyük eklem

75-85

Göğüs Plöritperikardit

Tek taraflı 40<1

Skrotal T.vaginalitis Tek taraflı <5

Kas Myalji Tek veya birçok <1

Cilt Erizipel şeklinde

Alt taraf ve baldır <5

Sadece ateş 25

AMİLOİDOZ

Prognozu belirleyen en önemli faktör

Tedavi edilmeyen hastaların 1/3-1/2’sinde AA tipi amiloidoz gelişir, bazen ilk ve tek belirti olabilir.

İki fenotipi vardır. Fenotip 1: Ateş, karın ağrısı, artrit, göğüs

ağrısı ataklarını izleyerek amiloidoz Fenotip 2: Amiloidoz diğer klinik belirtiler

olmadan hastalığın ilk ve tek bulgusu

AMİLOİDOZUN PATOGENEZİKronik inflamasyon

Makrofaj aktivasyonu

İnterlökin 1 ve 6

Karaciğer hücreleri

SAA proteini Sınırlı proteaz

AA proteininde yükselme

Amiloidoz gelişimini etkileyen faktörler : Heredite Etnik farklılık Çevresel faktörler

Amiloidoz sistemik olmakla birlikte böbrek tutulumu en belirgin klinik bulguların nedenidir. (Proteinüri, nefrotik sendrom, böbrek yetmezliği)Bağırsak amiloidozu durdurulamayan ishallere ve malabsorbsiyona yol açar. Karaciğer, dalak, kalp ve testislerde de amiloid birikimi olabilir.

TANIKesin tanı koydurucu laboratuar testi yokTanı çoğunlukla klinik bulguların yardımı ile konulmakta Kardeşlerinde veya yakın aile çevresinde AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ tanısı konmuş hastaların olması ve akraba evliliğinin olması önemli Tanı konmasında en önemli noktalardan biri atak esnasında hastanın doktoru tarafından gözlenmesi

Atak esnasında akut faz reaktanları artabilir. Ancak bu bulguların hiçbirisi hastalık için spesifik değildir. Ataklar arasında tüm bu testler normaldir.

Genetik analiz

Tel-Hashomer tanı kriterleri

Majör kriterler Minör kriterler

1. Peritonit, snovyit veya plörit ile beraber ateş atakları

1. Rekürren ateş atakları

2. Predispoze hastalık olmadan AA tipi amiloidoz

2. Erizipel benzeri döküntü

3. Kolşisin tedavisine iyi cevap

3. Ailede AAA hikayesi (1. derece akrabada)

Kesin tanı : 2 majör ya da 1 majör + 2 minör Muhtemel tanı : 1 majör + 1 minör

AAA’inde genetik tanıya yaklaşım

Klinik tanı Genetik tanı Son tanı Tedavi kararı

Kesin AAA +/+, +/-, -/- Kesin AAA Kolşisin

Şüpheli AAA +/+

+/-, -/-

Kesin AAA

Şüpheli AAA

Kolşisin

Takip veya terapotik çalışma

AAA yok +/+

+/-, -/-

Preklinik yada düşük penetrans

Taşıyıcı, AAA(-)

Klinik ve proteinüri takibi

Tedavi ve takip yok

AAA’inde abdominal ağrının ayırıcı tanısıFebril atakPyelonefritÜriner enfeksiyonKolesistitPelvik inflamatuvar hast.PankreatitBehçet hastalığıİnflamatuvar barsak hast.Hiper IgD sendromuFamilial Hibernian FeverKronik divertikülitVaskülitler

Afebril atakNefrolitiazisKolelitiazisPeptik ülserOvulasyon-menstrüasyonHemolizSickle cell anemiAbdominal epilepsiSifilitik nöropatiHerediter anjioödemPorfiriaAbdominal anjina

Ayırıcı tanı

Diğer periyodik ateş sendromlarından ayırmak önemlidir. Hiper IgD sendromu TRAPS (Tümör nekrozis faktör reseptör ilişkiliperyodik

sendrom) PAPA (Pyojenik steril artrit, pyoderma gangrenozum,

akne) FCAS (Ailesel soğuk otoinflamatuvar sendrom) MWS (Muckle-Wells sendromu) NOMID/CINCA (neonatal başlangıclımultisistem

inflamatuvar hastalık / kronik infantil nörolojik kutanöz artiküler sendrom)

Hiperimmunglobulin D sendromu : Otozomal resesif geçişli Ataklar şeklinde karın ağrıları Artrit ve cilt lezyonları

Mevalonic asit kinaz enzim bozukluğuTanıda; klinik bulgular, serum IgD düzeyinde artış, idrar mevalonic asit düzeyinde artışAAA’den farklı olarak karın ağrısı olmasına rağmen peritonit yok, eklem tutulumları her iki alt ekstremitede ve simetriktir.

TRAPS (Familial Hibernian Fever )

Otozomal dominant geçişli Daha çok irlanda ve iskoçyalılarda Ataklar tarzında ateş ve ağrı Ataklar sıklıkla 1 haftadan uzun Etkilenen organlar; kas, cilt ve abdomen AAA’ndun ayıran bulgular: uzun süren karın

ağrıları, yer değiştiren erizipel tarzı eritem, konjonktivit ve periorbital ödem

PFAPA(Periodic fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis)

Dominant geçişliEtnik özellik yokGöz tutulumu ve abdominal tutulum yokAmiloidoz görülmez

FCAS(Familial cold autoinflamatory syndrome)

DominantDaha çok AvrupalılardaCryopirin geninde mutasyonAtaklar 24 saatten kısadırAbdominal bulgu bulantı şeklinde,Cilt bulguları ürtikeryal döküntü şeklinde, konjonktivit olmasıAmiloidoz beklenmez

MWS(Muckle-Wells syndrome)

DominantKuzey AvrupalılardaCryopirin geninde mutasyonÜrtikeryal raş, konjonktivit,episklerit, sensorinöral sağırlık

NOMID/CINCA

DominantEtnik özellik yokCryopirin geninde mutasyonKonjonktivit, üveit, körlük,Epifizeal veya patellar aşırı büyüme,Hepatosplenomegali,Mental retardasyon, kronik aseptik menenjit, Sensorinöral sağırlıkAmiloidoz erişkin çağa ulaşan çok az hastada

Behçet hastalığı

Artrit, karın ağrıları ve epididimit ile AAA ile karışabilir.Tekrarlayan oral aftlar, genital ülserler ve üveit ile ayırıcı tanı yapılabilir.

TEDAVİ

Akut atak sırasında NSAID’lar gerekebilir. AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ atakları bir veya iki doza bölünmüş olarak 0.02-0.03 mg/kg/gün dozunda kolşisin kullanılarak engellenebilir. Maksimum doz 2 mg/gündür. Kolşisin tedavisi akut atakların sıklığını azaltır (Antiinflamatuvar) amiloid gelişimini engeller varolan amiloidozun gerilemesine sebep olur.

Serum Amiloid A sentezini inhibe eder

Kolşisin tedavisi %65 ataklar tamamiyle kesilir, %30 atak sıklığında belirgin bir azalma %5 yanıtsızlık

Kolşisin hiç kesilmeden gebelik, diyaliz ve transplantasyon dönemleri dahil ömür boyu kullanılmalıdır.Ayrıca interferon-alfa tedavisinin atakların sıklığının azaltılmasında etkili olduğu öne sürülmüştür.