Casos clinicos....más sobre abti-H-1

Mayor Médico Cirujano

Tomás Velarde Domínguez

Alergólogo e Internista

Jefe de la Unidad de Alergia Pediátrica , Unidad Especialidades Médicas Sría. Def. Nal.

Adscrito al Departamento de Medicina Interna Hospital Central Militar

Alergólogo Interconsultante

Abril 2009

Utilidad práctica de los antihistamínicos

Staub y Bovet*

1937

HidroxicinaFenbenzamina

1942

Efecto anti-histamínico

Efecto anti-colinérgico

Clorfeniramina

Terfenadina

1979 1988 1996 2001 2002

Astemizol

CetirizinaLoratadina

EbastinaMisolastina

Fexofenadina

DesloratadinaLevocetirizina

Efecto sedante Efecto anti-inflamatorio

* isopropil-metil-fenoxi-dietil-amina

TecastemizolEflectirizina

HISTORIA DE ANTIHISTAMINICOS

1ª. generación

2ª. generación

3ª. Generación ?

<1970 1980-90 1990-2000 >2000

HidroxicinaDifenhidraminaClorfeniramina

Terfenadina1979

Loratadina1987

Cetirizina1987

Evastina1992

Fexofenadina1995

Mizolastina1998

DesloratadinaLevocetirizinaRupatadinaEpinastinaEmedastinaOlopatadina

Clasificación químicaEtilendiaminas

Mepiramina

Etanolaminas Clemastina Difenhidramina

Alquilaminas Dexclorfeniramina Triprolidina

Fenotiacinas Alimemazina Prometazina

Piperazinas Hidroxicina

Piperidinas Azatadina Ciproheptadina Ketotifeno

Antihistamínicos 1ª. generación

Clasificación químicaFenotiacinas

Mequitazina

PiperazinasOxatomidaCetirizinaLevocetirizina

PiperidinasTerfenadina/FexofenadinaEbastinaAstemizolMizolastinaLoratadina/DesloratadinaRupatadina

Antihistamínicos 2ª. generación

Caso clínico 1

22añosEstudiante de medicinaAlergico a las sulfas.

P: Durante manipulación de histamina base en polvo 0.3mg/ml, el cualrompe en su mano, se lava directamente con agua.

20 minutos después hay edema en mano y prurito generalizado

1. ¿ CUAL ES EL DIAGNÓSTICO INICIAL?

2. ¿QUE MEDIDAS INICIALES SE DEBEN TOMAR?

Caso clínico 1

10 HRS DESPUES PRESENTA LARINGOESPASMO, HIPOTENSIONTAQUICARDIA Y RASH PRURIGINOSO GENERALIZADO

SINCOPE

1. ¿ CUAL ES EL DIAGNÓSTICO ?

2. ¿QUE MEDIDAS SE DEBEN TOMAR?

FORMAS DE PRESENTACIÓN

Anafilaxia unifásicaTratamiento

0 Tiempo

Síntomas iniciales

Exposición al antígeno

Anafilaxia bifásicaTratamiento

0 Tiempo

Síntomas iniciales

Exposición al antígeno

1 – 8 hrs

Fase secundariasíntomas

Tratamiento

Modelo clásico

Nuevas evidencias1 – 72 hrs

Anafilaxia prolongada

0 Tiempo

Síntomas iniciales

Exposición al antígenoMayor de 24 hrs.

Síntomas primarios de anafilaxiaPiel:

Rubor, prurito, urticaria, angioedema

Respiratorio Disfonía, tos, estridor, sibilancias, disnea, opresión torácica, asfixia,

muerte

Gastrointestinal Naúsea, vómito, cólico, diarrea

Cardiovascular Taquicardia, hipotensión, mareo,muerte

Otros Sensación de muerte inminente, sabor metálico

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

URTICARIA Y

ANGIOEDEMA

DISNEA

SINCOPE

DIARREA

RUBOR

EDEMA

LARINGE

CONVULSIONES

HIPOTENSION

RINITIS

EDEMA

PERIORBITARIO

PRECORDALGIA

CEFALEA

VISION

BORROSA

COLAPSO

Weeb, et al. J Allergy Clin Immunol, 2004; 113 s241

Caso 2

10 añosFemeninoSin antecedentes relevantesSeptiembre 08 inicia con dermatosis

¡Diagnòstico?

N

NH

COO-

C

CH2

HH3N+

L- HISTIDINA

L- HISTIDINA DESCARBOXILASA

H+ CO2

HISTAMINA

NH

NCH2

CH2

H3N+

HISTAMINADECARBOXILACIÓN DEL AMINOÁCIDO L-HISTIDINA

Liberación de histamina

AlergiaEnergía y Ca++

Degranulación de la célula mediante acción

de la IgEActivación del complemento

PseudoalergiaIndependiente de Energía y Ca++Liberación por desplazamiento

inducido por fármacos (morfina, antibióticos)

2 procesos no dependientes/ no independientes

H1Alergia- fibrosis

H2Acidez gástrica

H3S.N.C. - Apetito

H4Células sistema

inmune

RECEPTORES DE HISTAMINA

10 AÑOS

D.B. Originario del D.F. radica Huixquilucan , Edo. Méx.

Pbas alergia + a DPT/DPF.. Postoperado amigdalectomia

Rinofaringitis repetición y angioedema con múltiples medicamentos

Problema: EXACERBACION DE RINITIS.- RINORREA, CONGESTIÓN , RONCALGIA

O. Talla 150 cm Peso: 62 Kgs

I.M.C. Peso /Talla/Talla x 10,000 = 27.5

HIPEREMIA NASAL 2+, MOCO ESCASO HIALINO EN MEATO MEDIO CARDIOPULMONAR NORMAL.

CASO CLINICO 3.

Indicaciones y presentaciones de los antihistamínicos

Fármaco Rinitis estacional

Rinitis Perenne

Urticaria crónica

Comprimidos Jarabe o gotas

Desloratadina ≥ 1 año ≥ 1 año ≥ 1 año ■ ■

Loratadina ≥ 2 años ≥ 2 años ≥ 2 años ■ ■

Cetirizina ≥ 2 años ≥ 6 años ≥ 6 años ■ ■

Levocetirizina ≥ 2 años ≥ 2 años ≥ 6 años ■ ■

Ebastina ≥ 6 años ≥ 6 años ≥ 6 años ■ ■

Fexofenadina ≥ 12 años -------- ≥ 12 años ■ ------

Mizolastina ≥ 12 años ≥ 12 años ≥ 12 años ■ ------

Rupatadina ≥ 12 años ≥ 12 años ≥ 12 años ■ ------

RINITIS ALÉRGICA MEDIADORES INFLAMATORIOS

ESTORNUDOS

PRURITO

RINORREA OBSTRUCCIÓN

MEDIADORESHISTAMINA

HISTAMINA HISTAMINA

HISTAMINALTC4LTD4PGD2PGE2PGI2

LTB4ECF-A5 HETE

QUIMIOTAXIS

MBPECPPEROXIDASA

EOSINÓFILO

J.D.M.

XHowarth PH. The Immunopharmacology of Rhinitis.(In) Mackay I ed. Rhinitis. Royal Society of Medicine Services Ltd. 1989, London.

B

T

IgE

IL-4 VCAM-1

IL-3, IL-5

GM-CSF

HISTAMINALEUCOTRIENOSPROSTAGLANDINASBRADIQUININASPAF

SÍNTOMAS TEMPRANOS • RINORREA• ESTORNUDOS• RINORREA• OBSTRUCCIÓN NASAL

SÍNTOMAS TARDÍOS•OBSTRUCCIÓN NASAL•HIPOSMIA•HIPERREACTIVIDAD NASAL

EOSINÓFILO

MASTOCITO

LINFOCITO T

LINFOCITO BANTÍGENOS

HIC = Receptor intracelular de histaminaAcción de replicación celular

HISTAMINA

H1

Gp

FLc DAGIP3

HISTAMINA

H1

Gp

ANTIHISTAMINICO

NO MEDIADORES

¿ESTE MECANISMO ES VERDADERO?

H1 H7H6H2 H3 H4 H5

EXTERIOR

CITOSOL

E 1E 2 E 3 E 4

C 1C 3

C 2 C 4 C OO-

NH3+ α HELIX TRANSMEMBRANA

H1 ES RECEPTOR LIGADO A PROTEINAS G

H1 H7H6H2 H3 H4 H5

EXTERIOR

CITOSOL

E 1E 2 E 3 E 4

C 1C 3

C 2 C 4 C OO-

NH3+ α HELIX TRANSMEMBRANA

HISTAMINA

H1 H7H6H2 H3 H4 H5

EXTERIOR

CITOSOL

E 1E 2 E 3 E 4

C 1C 3

C 2 C 4 C OO-

NH3+ α HELIX TRANSMEMBRANA

AGONISTA INVERSO

BASAL AGONISTAS NEUTRALES

AGONISTAS INVERSOS PARCIALES

AGONISTAS INVERSOS COMPLEJOSDESLORATADINA

AGONISTAS PARCIALES

AGONISTAS COMPLETOSHISTAMINA

Log (fármaco)

R R*

Caso clínico 4

T.P.V17 añosA. Alergica a sulfas/Eritema fijo pigmentadoRinitis alérgica leve persistente

P. Urticaria

S. Posterior a ingesta ibuprofen por dolor menstrual presenta Urticaria/angioedema

O Peso. 62 Kgs Talla: 154 cm IMC 26.1

Hiperemia nasal 2+, moco espeso en meato medio narina izquierdaDermografismo 2+

< 6 SEMANASURTICARIA

AGUDA

> 6 SEMANASURTICARIA

CRONICA

MEDICAMENTOS

INFECCIONES

ALIMENTOS

FìsicasAlèrgicas

Autoinmunes

Tratamiento…………

Antihistamìnico de 1ª. GeneraciònPruritoAnsiedad

Antihistamìnico 2ª generaciònEfecto antihistaminico prolongado, minimo 3 semanas

Esteroide sistèmico.PREDNISONA 1mg/Kg/dìa mìnimo 3 semanas.No reducciòn progresivaAjustar presentaciòn de acuerdo al paciente

Niños, ancianos, patologìa gàstrica….. JarabeAdolescente evitar al màximo………….. Incrmento acnèAdulto…… tabletas

Fármaco original inactivo

HígadoCitocromo p-450

CYP3A4, CYP2D6Metabolitos

activos

Cimetidina, RanitidinaEritromicina, Claritromicina

Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, MetronidazolFluvoxamina, Fluoxetina, Norfluoexetina

Diltiazem, NefedipinoIndinavir, Ritonavir

Flavonoides naturales (naringenina de mosto de uva)

Interacciones medicamentosas

Factores de riesgo de arritmias ventriculares en pacientes que reciben antihistamínicos.

Uso de antihistaminicos-profármaco

Terfenadina/AstemizolSobredosis/intoxicacionesCoadministración de inhibidores CYP3A4

Macrólidos, imidazoles, antihistamínicos

HepatopatíaAlteraciones hidroelectrolíticas

HipopotasemiaHipomagnesemiaHipocalcemia

Síndrome de QT largo congénitoSituaciones de bradicardia

Caso clínico 5

Masculino, 40 añosAsma en la infancia10 años de evolución: Congestión nasal, estornudos, rinorrea, purirtoSíntomas no permiten dormir y se han exacerbado en los últimos 2 meses

Hay tos persistente con esfuerzo ( correr, reir o gritar)

¿Qué proceso se asocia con mas frecuencia a la rinitis crónica?

1. ASMA BRONQUIAL2. FIBROMIALGIA3. SINUSITIS4. SINDROME DE FATIGA CRÓNICA

RINITIS MODERADA-SEVERA ASOCIA A POSIBLE ASMA

ESTUDIOS RECOMENDADOS:

PRUEBAS DE ALERGIA

PRUEBA DE FUNCION PULMONAR

TRATAMIENTO:.- ESTEROIDE SISTEMICO.-ESTEROIDE LOCAL.- ANTIHISTAMINICO

Desloratadina

Fexofenadina

Cetirizina

Levocetirizina

Loratadina

Rupatadina

0 5 10 15 20 25 30

Horas

Vida media de los antihistamínicos de 2ª. Generación.

Antihistamínicos H1 Efectos indeseables

Sistema nervioso Depresión: Somnolencia, lasitud, mareo,

incoordinación

Estimulación paradójica: Insomnio, nerviosismo, euforia, irritabilidad

Síntomas extra piramidales

Anticolinérgicos Sequedad de mucosas Visión borrosa Estreñimiento Reflujo gástrico Retención urinaria

Antiserotoninérgicos Aumento de apetito Distimias

Hipersensibilidad Reacciones fototóxicas y fotoalérgicas Eccemas de contacto Urticaria y reacciones anafilactoides

Cardiovasculares Alteraciones de la repolarización Disritmias

Caso clínico 6

Niña 8 años Antecedente de rinitis alérgicaProblema: Tos persistente asociado a congestión nasal y cefalea persistenteExploración: Normal

Evolución de 6 semanas tratada con claritromicina Antihistaminico tipo fexofenadina .

¿Cuál de los siguientes estudios auxilia en el diagnóstico?

a) Tomografía axial de senos paranasalesb) Radiografía simple de senos paranasalesc) Espirometríad) Exudado faríngeo

Indicaciones TerapéuticasRinoconjuntivitis alérgica.

80% en niños y 30% de los adultos, dismunuye la rinorrea, prurito y estornudos, pero carecen de efecto en la obstrucción nasal (edema de la mucosa)

Rinitis alérgica estacional: buena respuestaRinitis alérgica perenne: respuesta menor

Asma Cuando coexiste con rinitis alérgica

Urticaria y AngioedemaSinusitisDermatitis atópicaEmbarazo y lactancia. FDA categoría B o C.

Caso clinico 7

14 años8 años de evolución con rinorrea, congestiónNasal, estornudos.Multiples tratamientos con fármacos antibióticosKetotifeno dosis utiles durante 3 años en forma contínua

P. Urticaria

O. Peso 77Kgs Talla 157 cm IMC Peso / Talla / Talla x 10,000 = 31.2Dermografismo negativo

¿Diagnósticos?¿Estudios?

Caso clínico 8Femenina, 28 años de edadAsma desde la adolescenciaRinosinusitis de repeticiónPostoperada de polipos nasales P. Acude a ortopedista por gonalgia quienIndica naproxeno y/o aspirina, 20 minutos Despues desarrolla broncoespasmo severoque amerita hospitalizar en Terapia Intensiva

¿ Que patología alérgica se trata?

TETRADA DE SAMTERSINUSITIS

ASMA

IDIOSINCRACIA A LA ASPIRINA

POLIPOSIS NASAL/ANTRO

Caso clínico 9

Mujer 75 añosRadica en el D.F.3 años evolución : Rinorrea, obstrucción nasal, hiposmia, escasos estornudosY prurito.Pruebas de alergia: negativas.

¿ QUE ESTUDIOS PUEDEN SER UTILES PARA COMPLEMENTAR EL DIAGNOSTICO?

a) CITOLOGIA DE MOCO NASALb) IgE ESPECÌFICAc) TAC SENOS PARANASALESd) ENDOSCOPIA NASOSINUSALe) PERFIL DE TIROIDESf) QUIMICA SANGUINEA

Caso clínico 9

NARES

HIPOTIROIDISMO

RINITIS MIXTA (VASOMOTORA

INFECCIONVASCULAR)

EOSINOFILOS

TSH ELEVADA

Actitud ante un paciente con rinitis

Historia y examen físico

Signos /Síntomas de Rinitis Alérgica

Patología estructural o

complicaciones

?Pbas alergia

Rinitis alérgica

Rinitis no

alérgicaLEVE MODERADA-SEVERA

INTERMITENTE PERSISTENTE

CASO CLINICO 10

15 AÑOSAngioedema posterior a picadura insectosUrticaria 3 años de evoluciónAsintomáticaExploración normal

¿ Cuanto tiempo el antihistamínico?¿Se pueden combinar antihistamínicos?

El juego de los antihistamínicos

Antihistamínicos 1ª generación: Hidroxicina

Antihistamínicos 2ª generación: Loratadina

Combinación de antihistamínicos 1ª con 2ª generación

Taquifilaxia…….Modificar cada 2-3/12

Tiempo mínimo a 6 meses

Vigilar aumento de peso

Inmunoterapia

2 añosEvolución 8 mesesCongestión nasalRinorrea sin pruritoEstornudos ocasionalesRoncalgia nocturnaOtitis media de repetición

O. Fascie adenoidea, “ojeras alérgicas”Rudeza respiratoria

Pbas . alergia negativas

IgA: 0.2 mg/dl IgE 10 UI/ml

¿CUAL ES LA INMUNODEFICIENCIA HUMORAL MAS FRECUENTE EN ELPREESCOLAR?

Deficiencia IgAConcentración inferior 5 mg/dlPrevalencia 1:300 a 1:3000Asocia a otitis de repeticiónAlergiasInfecciones recurrentes en mucosasAsintomáticosINMUNODEFICIENCIA HUMORAL MAS COMÚN

Tratamiento: Sintomático….. Inmunoglobulina?Contraindicada la administración de inmunoglobulina

En caso de ausencia total de IgA

¿Diagnóstico?

Aplicaciones terapeùticasReacciones alèrgicas: Rinitis, urticaria, eccema, conjuntivitis.

Adyuvantes en el asma (rinitis coexistente)

Loratadina reduce los sìntomas de asma por ejercicio , no previene los eventos.

Adyuvante en anafilaxia

Tratamiento y prevenciòn de rinitis alergica perenne, estacional, vasomotora

Dermatitis atòpica y urticaria se usan de manera combinada.

Aplicaciones terapeùticasResfriado comùn.Cinetòsis, vèrtigo y sedaciònAnalgèsicoAnsiolìticoSìndrome abstinencia pòr alcoholHipnosisPsicosisParkinson o sìndromes extrapiramidales

Caso clínico 124 años de edadRinitis crònica asociada a tos nocturna/matutina emetizanteNo alergias familiaresMultiples tratamientos, mejora parcialmente con esteroide sistèmicoO. Peso: 15,700 grs (PC 95) Talla 98 cm (PC 95)

Pbas alergia: Negativas

Bh: Leucos 7,800 mmc ( Neutros: 2,200 / Linfocitos 4,680/ Eosinofilos 320 )

IgE 271.4 UI/ml IgA 1.42 mg/dl

Copros serie : negativos

RINITIS ASOCIADAS

ASMA

ENFERMEDAD POR REFLUJO

ECCEMAS

POLIFARMACIA

INFECCIONES

8 añosInfecciones recurrentes desde los 3 añosPostoperado de otoplastìa en 4 ocasionesAlérgico a penicilinas/sulfas/macrolidos

O. Facies adenoidea, ojeras alérgicasIrritable, ansiedad

Peso: 20 (PC< 5) Talla: 130 cm

RINITIS ALERGICASINDROME ALERGIA A MULTIPLES MEDICAMENTOS

Tratamiento:……..

Antihistamínico de 1ª generación por las noches.

Antihistamínico de 2ª generación por un término no menor a 6 meses(cuidar fenómenos de taquifilaxia)

Pulsos de prednisona cuando sea necesario (intercrisis)

Esteroide tópico por un tiempo mínimo de 6 meses.

0 1 2 4 8 16 32 64Edad (años)

Gra

veda

d de

los

sínt

omas

eccemaAlergia alimentaria

asma

rinitis

Gravedad de los síntomas en función de la edad

Astemizol

Azelastina

Cetirizina

Ebastina Levocetirizina

Fexofenadina

Ketotifeno

Loratadina

Mizolastina

Desloratadina

Dosis diaria única x x x x ? x x x

Costo-eficacia x x x

Efectividad probada en D.A.

x x x

Eficacia en Urticaria x x x ? x x

Categoría B gestantes x x

Ventajas para decidir sobre un fármaco

Astemizol

Azelastina

Cetirizina

Ebastina Levocetirizina

Fexofenadina

Ketotifeno

Loratadina

Mizolastina

Desloratadina

Interacción con citocromo P450

x x x ? x

Arritmias documentadas

x ?

Somnolencia > placebo. x x x x

Aumento de peso > placebo

x x x x x

Desventajas para decidir sobre un fármaco

Efecto sedante Actividad antihistamínica

Actividad anticolinèrgica

Efecto antiemético

Clemastina ++ +++ +++ +++Difenhidramina +++ +++ +++ +++Tripelenamina ++ +++ + ---

Bromofeniramina + +++ ++ ---Clorfeniramina + ++ ++ ---

Dexclorfeniramina + +++ ++ ----Prometazina +++ +++ +++ ++++

Hidroxicina +++ +++ ++ +++

Azatadina ++ ++ ++ ---Ciproheptadina + ++ ++ ---Fenindamina + ++ ++ ---

Azelastina + +++ + ---Cetirizina + +++ + ---

Fexofenadina + --- + ---

Loratadina + +++ + ---

COMPARACION DE EFECTOS FARMACOLÒGICOS

Inmunoterapia

Medidas de prevención alergénica y educación

InflamaciónVía aérea superior

ALAnti-IgE?

Corticoides nasalesAntihistamínicos

Corticosteroides oralesβ 2 agonistas

Resumen del enfoque terapéutico “global”

Adaptado de Passalacqua y Canonica

InflamaciónVía aérea inferior

?