Ligando receptor fase ii

UNIVERSIDAD TECNOLOGICA EQUINOCCIALFCSEE- MEDICINAFARMACOLOGÍA

QUINTO “A”ERIKA TENORIO

Acciones de los fármacos II: Dianas y mecanismos moleculares

Acciones relacionadas con moléculas de transporte

Proteínas Canales

Gradiente de concentración

Canal abierto o cerrado

Proteínas transportadoras

Fijan pocas moléculas

UnitrasportadorCotransportador Antitransportado

r

Bombas asociadas a ATP

Hidrólisis del ATP Transporte activo

CANALES IONICOS

Potencial de Nernst

Permeabilidad selectiva

Activos en respuesta a

señales específicas

Modifica su función: estado

de reposo, activo y refractario

Canales asociados a Voltaje

Canales de Na

Canales de Ca

Canales de K

Canales iónicos asociadosa nucleótidos cíclicos

propagar potenciales de acción en células

eléctricamenteexcitables

Canales de NaDespolarización

Subunidades: β1-β2- α

a) existencia de alteraciones patológicas

b) posibilidad de diseñar fármacos que modifiquen de forma

selectiva el funcionamiento de un

Canales de Calcio

membrana celular y en membranas

intracelulares de múltiples tejidos:

Subunidad α2 Su actividad es

regulada por mediadores

Canales de K• Salida de potasio- hiperpolarización de membrana• subunidades α y β.

C. de K+ sensibles a voltaje: son tetrámeros

Canales de K+ sensibles a Ca2+

y acoplados a receptor. Poseen

tetrámeros de subunidades

Canales de K+ con dos

segmentos TM y un segmento P.

Canales de K+ con cuatro

segmentosy un segmento P.

Canales iónicos asociados a nucleótidos cíclicos

CNG

Catiónicos no selectivos

Despolarización

Primera señal en fotorreceptores

HCN

Selectivos débilmente

Hiperpolarización

Descarga en neuronas y c.

cardíacas

Canales iónicos asociados

a receptores

Canal de Na+: receptor nicotínico

Canal de Cl–: receptores GABAA

y glicina

Canales asociados al receptor

glutamato/aspartato

Canal catiónico asociado al

receptor 5-HT3

se asocia específica a la interacción de un ligando con un receptorsituado en la membrana de la célula

Canal de Na+: receptor nicotínicoPotencial de acción

proporcional al número de

moléculas de acetilcolina

Es una proteína pentamérica

transmembranal

Contiene cuatro subunidades (α, β, γ

y δ)

La selectividad para cationes se basa en los tres anillos de

carga negativa

Canal de Cl– : receptores GABAA y glicina

• Cl abertura de canales- hiperpolarización • hay dos tipos de: receptores GABA: el A, ligado al canal de Cl–, y el B, asociado a

canalesmde Ca2+ y de K+ por proteínas G

Receptor GABAA.Es una glucoproteína heteropentaméricaseis clases de subunidades polipeptídicas:α, β, γ, δ, ε y ρEl GABA se fija a la subunidad β, aunque su acción sólo se expresasi están presentes las subunidades α y β,

Receptor de Glicina

El pentámero está formado por subunidades

son de tres tipos: las glucoproteínas α y β y la gefirina

Azufre- neurotransmisor excitador

Tres de estos tipos son de carácter ionotropo-

incorporan canales iónicos dentro del complejo

molecular del receptor

Uno es de carácter metabotropo- su activación se asocia a la activación de

una fosfolipas C

El receptor AMPA es un canal de cationes que no

distingue entre Na+ y K+, pero lo hace para el Ca2+

El receptor NMDA está asociado a un canal que,

además de permitir el flujo de Na+ y K+, también es permeable para el Ca2+

Sitio de regulación glicina

Canales asociados al receptor glutamato/aspartato

SISTEMA DE COTRANSPORTE Y ANTITRANSPORTE

Son sistemas que se acoplan al transporte de un ion a favor del gradiente electroquímico con el movimiento de sustancias en contra de su propio gradiente.

SISTEMAS ENZIMATICOS

TRASNPORTE ACTIVO

Utilizan energía proporcionada

por el ATP

Se realiza mediante

BOMBAS DE PROTONES

Membrana celular

Membrana intracelular de

vacuolas, vesículas, cisternas,

retículos, etc.

Enzimas- ATPasas

ATPasa tipo P

Operan mediante un estado intermedio de fosforilación en el residuo aspartato

Son:ATPasa NA+/K+ATPasa H+/K+ATPasa CA++

SUBUNIDADES

ATPasa NA+/K

FIJA ATP AL LADO CITOSOLICO

8-10 SEGMENTOS TRANSMEMBRANA

3 ISOFORMAS

ALFA: 2 ISOFORMAS

1-4 SEGMENTOS TRANSMEMBRANA

BETA:

3 Na salen

2 K entran

ATPasa H+/K+

Células gástricas

Relacionada ATP Na/K

Cambia sitio de fijación de sodio por el hidrogeno

.

ATPasa CALCIOMEMBRANA CELULAR

RETICULO SARCOPLÁSMICO

POR CADA ATP HIDROLIZADO SE TRASNPORTA 2

MOLECULAS DE CALCIO

INTERVIENE EN

ENDOCITOCIS Y

EXOCITOSIS

FUNCIONES:

Genera fuerza psicomotriz

Produce oxificacion en el interior de

organelas

Depende de un canal de cloro que

disminuye el potencial de membrana

CONSTITUIDA:

3 subunidades proteicas

transmembrana

5 clases de polipeptidos extrínsecos

ATPasa TIPO V

ATPasa TIPO F

Estructura similar al de tipo V

Presente en:MitocondriasCloroplastos

Función:Sintetizar ATP a partir de

fuerza psicomotriz

Superfamilia ABC

Son más de 100 proteínas transportadoras que, a demás de iones movilizan nutrientes,

fármacos y tóxicos

Se ubica en epitelios y mucosas. • barrera hematoencefálica• epitelio intestinal• epitelio renal

GLUCOPROTEÍNA P

expulsa fármacos y metabolitos

endógenos fuera de la célula

Localizada en la membrana apical

de las células SECRETORAS

de:

Mucosa intestinal

Membrana liminal del

túbulo renal proximal

Canalículo biliar Glándula

suprarrenal

Endometrio

Pies astrocitarios de la barrera

hematoencefálica

Modifica el transporte y la disposición de

diversos fármacos en diversos órganos

Proteína MDR3

Cationes orgánicos y fosfolípidos

Proteína MRP

MRP1•Transporta productos aniónicos, compuestos conjugados con sulfato, glutatión

MRP2•Ubicado en el hígado•Transportador canalicular de aniones multiespecíficos

Proteína ABCG2 o MXR

Ubicada en la placenta, el

intestino, vesícula biliar, endotelio,

barrera hematoencefálica,

células madre hematopoyérticas

Proteína Reguladora de la

Conductancia Transmembrana

de la Fibrosis Quística

Funciona como canal de Cl-

regulado de ATP

Otros miembros

MOLÉCULAS RECEPTORAS Alto grado de homología molecular existente

Todos estos receptores muestran un patrón común y similar al de las opsinas

Patrón consiste en una secuencia de aminoácidos que contiene siete segmentos que atraviesan la membrana de parte a parte con estructura alfa-hélice.

La terminación N es extracelular y la C es intracelular

La porción extracelular suele estar glucosilada

• Los GPCR representan la mayor familia de proteínas en el genoma humano y además son el sistema de transducción de señales extracelulares mas diverso.

• La diversidad de señales que reconocen es increíble y pueden ser péptidos, aminoácidos, iones, lípidos, aminas y nucleótidos

• La percepción sensorial esta mediada por estos: luz, olores y sabores.

• Las condiciones para que un receptor sea catalogado como GPCR son que el receptor debe tener una estructura especifica para un ligando y otra para acoplarse a la proteína G heterodimerica

Receptores acoplados a proteínas g

heterodimericas

Los CPGR pueden estar activos en ausencia de ligandos (conformación activa constitutiva). Hay ligandos que actúan como agonistas inversos disminuyendo los receptores activos

Proteínas efectoras y sistemas de generación de mensajeros intracelulares

A partir de la interacción con el receptor, este va a modificar los procesos de transducción de respuesta y va a generar una respuesta en su correspondiente sistema efector. De esta forma se alterara la concentración intracelular de segundos mensajeros que van a activar proteincinasas que catalizan la fosforilación de sustratos proteicos.

Al verse cambiada la conformación de la proteína fosforilada, su actividad biológica aumenta o disminuye su actividad catalítica si se trata de una enzima.

Es biológicamente reversible a pesar de que exista una unión covalente de un grupo fosfato (PP proteínas fosfatasas) causan hidrolisis

Desfosforilización neuronal en mas del 90%

ACTIVIDAD ADENIL CICLASA

ACTIVIDAD FOSFOLIPASA C-ß

Actividad del Ca2

La concentración intracelular del Ca2+ es la resultante de los procesos de entrada y salida de dicho ion.

La entrada tiene lugar a partir del espacio extracelular, particularmente a través de los diversos canales, de los intercambiadores Na+/Ca2+ de membrana, y del proceso movilizador a partir de los depósitos intracelulares, entre los que destaca el retículo endoplásmico.

Receptores con actividad enzimática propia

• Existen receptores de membrana con naturaleza enzimática en la que al unirse el ligando, modifica la porción intracelular y actúa sobre sustratos específicos.

• Pertenecen a este tipo los que presentan guanilil ciclasa y los que contienen actividad cinasa.

Receptores con actividad enzimática propia

Receptores con actividad intrínseca guanilil ciclasa:

• El GMP cíclico es un segundo mensajero cuya presencia es basta en muchas células del organismo

(conos, bastones y células cerebelosas) Este se va a

comportar como una señal intracelular que tiene la capacidad

de actuar sobre proteincinasas, fosfodiesterasas de nucleótidos,

proteínas y canales iónicos. Hay 2 ubicaciones en donde se localiza

la guanilil ciclasas: en la membrana y en el citosol

Receptores con actividad intrínseca tirosincinasa (RTK):

• Su importancia radica en que son ligando endógenos que activan factores del crecimiento y que

originan cascadas de reacciones hasta activar la vía de

señalización de la MAP Cinasa, causando influencia sobre la

proliferación, diferenciación y supervivencia celular

Secuencia de pasos sucesivos hasta alcanzar la activación de la

proteína Ras

Secuencia de activación de

cascada de cinasas

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR MAP CINASAS

Acciones relacionadas

con receptores asociadosa tirosín-

cinasa

Se encuentran directamente

asociados a otras moléculas citosólicas

independientes

Poseen estructura dimérica y, al ser

activados, se monomerizan

formando homodímeros o heterodímeros.

La cinasa activada fosforila residuos de tirosina en el propio

receptor

Aquiere entonces capacidad para

fosforilar a su vez diversos sustratos.

Los ligandos naturales que utilizan

este tipo de receptores son

diversas citocinas, interferones y

factores de crecimiento.

Mecanismos de regulación de receptores de membrana

Receptores acoplados a

proteínas G:

• Su actividad es el resultado del balance de los procesos de sensibilización, desensibilización y resenzibilización. Existe lo llamado desensibilización rápida en la que se fosforila la proteína receptora y puede darse por la activación de cinsas especificas o dependientes de segundos mensajeros

Receptores con actividad

intrínseca tirosincinasa

• En los receptores hormonales, la desensibilización principal es causada por endocitosis tras unirse el ligando a su receptor. A mayor exposición de un receptor a su ligando, mayor será la endocitosis y el tiempo necesario de recambio.

MECANISMOS DE REGULACIÓN DE RECEPTORES

La endocitosis.

El complejo ligando-receptor es captado e

internado en la célula por endocitosis

El número de receptores conlleva una disminución de

la respuesta

Acciones relacionadas con la inhibición de enzimas

Se puede usar la inhibición enzimática como mecanismo de acción farmacológica. Esto va a causar el aumento o acumulación del sustrato y la reducción del

metabolito, buscando así que de esta forma se de una respuesta clínicamente útil

Se puede inhibir directamente una enzima

Se puede inhibir una enzima dentro de una cadena biosintética

Se puede inhibir una enzima que sintetice un cofactor que mantiene la cadena biosintética

Inhibir una vía biosintetica acumulando sustancias que la auto inhiban

Tipos de inhibiciónReversibles

Irreversibles, al formar enlaces

covalentes

NUEVOS MECANISMOS DE ACCIÓN MOLECULAR

Anticuerpos específicos

Terapia génica

BIBLIOGRAFÍA:

FLORES Jesús. “FARMACOLOGÍA HUMANA”. Sexta Edición. Cap 3. Pág 19-56.