Mitocondri e Ormoni

Marco Cappa

Direttore UOC di Endocrinologia e Diabetologia

Dipartimento Universitario Ospedaliero, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. IRCCS

marco.cappa@opbg.net

Mitocondri ed ormoni: quando I difetti genetici influiscono sul sistema ormonale

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Glucochinasi

Mitocondriale

Diabete non autoimmuneDiabete non autoimmune

9DELEZIONE 10,4 KBoppure

MUTAZIONEtRNA(Leu)(UUR)

Carenza di ATP

Produzione insulinica

ridotta

DIABEDIABETETE

DIABETE MITOCONDRIALE

Ovocita Organo sano

Nervo acustico

Organo sano

Beta cellula

SORDITA’SORDITA’NEUROSENSORIALENEUROSENSORIALEMitocondri

Mitocondri mutati 3,1

10DELEZIONE 10,4 KBoppure

MUTAZIONEtRNA(Leu)(UUR)

Carenza di ATP

Produzione insulinica

ridotta

DIABETEDIABETE

DIABETE MITOCONDRIALE

Ovocita Organo sano

Nervo acustico

Organo sano

Beta cellula

SORDITA’SORDITA’NEUROSENSORIALENEUROSENSORIALEMitocondri

Mitocondri mutati

Diabete a trasmissione materna • 35% età < 35 anni 1; • 46% insulina anche dall’inizio - 41% dieta e/o ipo-orali 1

Ipoacusia neurosensoriale• Può precedere o seguire il diabete• Storia materna di sordità (nel 63% dei probandi) 1

Distrofia maculare• 86 dei casi esaminati %Glomerulosclerosi focale segmentale• Patognomonica di malattie mitocondrialiPatologia muscolare• Astenia dolorosa durante la deambulazione o la corsa

1 - Guillausseau PJ et alMaternally Inherited Diabetes and Deafness: A Multicenter Study

Ann Intern Med 134, 721, 2001

Diabete a trasmissione materna • 35% età < 35 anni 1; • 46% insulina anche dall’inizio - 41% dieta e/o ipo-orali 1

Ipoacusia neurosensoriale• Può precedere o seguire il diabete• Storia materna di sordità (nel 63% dei probandi) 1

Distrofia maculare• 86 dei casi esaminati %Glomerulosclerosi focale segmentale• Patognomonica di malattie mitocondrialiPatologia muscolare• Astenia dolorosa durante la deambulazione o la corsa

1 - Guillausseau PJ et alMaternally Inherited Diabetes and Deafness: A Multicenter Study

Ann Intern Med 134, 721, 2001

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Ricerca della mutazione mitocondriale in pazienti con diabete e maculopatia

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Griglia di Amsler Tavole di Ishiara

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La metà dei casi di diabete mitocondriale La metà dei casi di diabete mitocondriale della loro casistica presentavano celiachia della loro casistica presentavano celiachia associata associata

Vincenzo Vincenzo

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V. Cherubini and D. Iafusco 2012

Glucose Transporter

(GLUT2)

Glucose

Mitochondrion

Intracellulare Ca2+ stores

Endoplasmatic reticulum

Insulin-containing granules

IRS

Insulin receptor

Insulin secretion

SUR1

ATP-sensitiveK+ channel

Ca2+

Krebs Cycle

Promoter Coding region

Isl

Glycolisis

Glucokinase

Phosphate

Kir6.0

K+

K+

Glucose-6-phosphate

ATP

ADP

HNF-4α

HNF-1α

IPF-1

Depolarization

-70 mV -30 mV

ATP

HNF-1β NEUROD1

Voltage-dependent

Ca2+ channel

Glucose

Ca2+

MODY 2

MODY 3

MODY 4

MODY 5

MODY 6

INS

Diabete Mitocondriale

Mutazioni del DNA mitocondriale della Beta cellula

Ridotta produzione di ATP

Insorgenza nel giovane adulto

Ereditarietà matrilineare

Daltonismo acquisito e sordità neurosensoriale

Miopatie

Iafusco D, Mazzaccara C et al Mitochondrial diabetes in children: seek and you will find it. PLoS One.

2012;7(4):e34956

Diabete Mitocondriale

Celiachia

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Lipoid adrenal hyperplasia

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cholesterol

pregnenolone

deoxicorticosterone(DOC)

progesterone

aldosterone

17a-hydroxipregnenolone

11-deossicortisol (S)

17a-idrossiprogesterone

Cortisol (F)

DHEA

testosterone

androstenedione

estradiol

estrone

P450sccP450c17

17OH

3HSD

21 OH

11 OH

18 OH

3HSD

21 OH

11 OH

P450c17

17OH

17 HSD

P450aro

corticosterone (B)

P450c17

17,20 lyase

P450c17

17,20 lyase

3HSD

STEROIDOGENESIS STEROIDOGENESIS

17 HSD

DHT

5 Red

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Cholesterol

Pregnenolone

17OHP17OH-Preg

DHEA

17OH-Allopregnanolone

Androsterone

5-Pregnan-17-ol-3,20-dione

AndrostanediolTestosterone

3HSDReductive3HSD

Oxidative3 HSD

5R1

17HSD3

5R2

17HSD3

P450c17

P450c17+ b5 P450c17

3HSDAndrostenediol

17HSD3

3HSDAndrostenedione

P450scc+ StAR

DHT

P450c17+ b5

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Deficit di P450 ossidoreduttasi

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CITOCROMO P450 57 geni CYP(codificano per citocromi P450)

7 codificano per citocromi P450 tipo I MITOCONDRIALI

(partecipano alla biosintesi di steroidi, steroli e retinoidi)

50 codificano per citocromi P450 tipo II MICROSOMIALI

• 20 circa sono coinvolti nella biosintesi del colesterolo, steroidi, steroli, FFA ed eicosanoidi

• 15 circa partecipano al metabolismo di farmaci e xenobiotici

• 15 circa sono enzimi “orfani” - funzione al momento non nota

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Steroidogenesis and its impairement in patientsaffected by P450 oxidoreductase deficiency

Arlt W., et al. Lancet 2004; 363:2128 Arlt W., et al. Lancet 2004; 363:2128

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CARATTERISTICHE DI LABORATORIO

Nel deficit della P450 ossidoreduttasi c’è un deficit parziale sia della 17 idrossilasi/17-20 liasi che della 21 idrossilasi

bassi livelli di DHEA, DHEAS e androstenedione

Alti livelli di 17OHP

Le tipiche caratteristiche di laboratorio nel deficit di POR sono:- Alti livelli di 17 OHP (= deficit di 21 idrossilasi)- bassi livelli di androgeni - non deficit di mineralcorticoidi- valori basali di cortisolo normali, ma compromessa produzione di cortisolo sotto stress o sotto stimolo di ACTH.

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MALFORMAZIONI SCHELETRICHE ASSOCIATE

I pazienti con deficit di POR possono avere malformazioni scheletriche compatibili con la sindrome di Antley-Bixler:

- craniosinostosi con ipoplasia medio-facciale (fronte alta e bombata, naso piatto, acrocefalia, ipertelorismo, orecchie a basso impianto);

- sinostosi radio-omerale;- incurvamento dei femori e contratture

articolari.

34Malformazioni ossee nella sindrome di Antley BixlerMalformazioni ossee nella sindrome di Antley Bixler

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Deficit di P450-ossidoreduttasi (POR)

• Il motivo della associazione con ABS non è chiara, ma esperimenti con topi knock-out per il gene POR suggeriscono che questa patologia potrebbe essere legata ad un metabolismo deficitario dei retinoidi (P450c26) e/o a deficit dell’enzima P450c51 necessario al metabolismo del colesterolo

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Conclusioni

• La compromissione endocrina nelle mitocodropatie è solo in parte conosciuta.

• I meccanismi eziopatogenetici sono legati alla mancata funzione dell’azione mitocondriale e legati alle analomalie genetiche che in differente modalità riducono l’attività mitocondriale

• Nuove entità cliniche dovrebbero essere inserite nell’elenco delle mitocondropatie

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Grazie per l’attenzione