Progetto Consensus

MITOCONDRIOPATIE QUALI FARMACI?

Dr. Michelangelo MancusoNeurologia

Università di Pisa

……RIFLESSIONI…..

SIAMO COSI’ SICURI?????

Research strategy

• Pubmed• Google

• “fogli illustrativi”• Web pharma

Ac. Acetilsalicilico

Possibili effetti sul mitocondrio:

1)inibisce la catena di trasporto degli elettroni

2) anomalie della permeabilità della membrana mitocondriale

3) aumento stress ossidativo

4) alterazione della beta-ossidazione e della fosforilazione ossidativa

Paracetamolo

Possibili effetti sul mitocondrio:

danno epatico da deplezione di glutatione e acidosi lattica

Corticosteroidi

Solo dati contro….

Anestetici volatili

Effetti sul mitocondrio…positivi o negativi???

PROPOFOLAcidosi metabolica con mioglobinuria

impairmentComplesso IV

Inibizione della beta ossidazione degli acidi grassi con conseguente

ridotta attività della catena respiratoria

• Drug Safety 2008 “Propofol Infusion Syndrome An Overview of a Perplexing Disease” Vincenzo Fodale and Enza La Monaca

• Anaesthesia. 2007. Propofol infusion syndrome. Kam PC1, Cardone D.

• Acta Anaesthesiol Scand. 2012 “Inborn oxidative phosphorylation defect as risk factor for propofol infusion syndrome.”Vanlander AV, Jorens PG, Smet J, De Paepe B, Verbrugghe W, Van den Eynden GG, Meire F, Pauwels P, Van der Aa N, Seneca S, Lissens W, Okun JG, Van Coster R.

LETTERATURA CONTRARIA

J Clin Anesth 2004 “Anesthetic management for cardioverter-defibrillator implantation in a patient with Kearns-Sayre

syndrome”. Hara K1, Sata T, Shigematsu A.

LETTERATURA A FAVORE

TETRACICLINELetteratura contro: Clin Neurol Neurosurg. 2008 “Severe lactic acidosis secondary to minocycline in a teenager with infectious mononucleosis and mitochondrial myopathy”. Zoraster RM1, Rison RA.FEBS J. 2009.” Impairment of mitochondrial function by minocycline.” Kupsch K1, Hertel S, Kreutzmann P, Wolf G, Wallesch CW, Siemen D, Schönfeld P.Mitochondrion. 2009 “Antibiotic effects on mitochondrial translation and in patients with mitochondrial translational defects.” Jones CN1, Miller C, Tenenbaum A, Spremulli LL, Saada A.Pharmacol Ther. 1995 Inhibition of mitochondrial beta-oxidation as a mechanism of hepatotoxicity. Fromenty B1, Pessayre D.Cell Rep. 2015 “Tetracyclines Disturb Mitochondrial Function across Eukaryotic Models: A Call for Caution in Biomedical Research.”Moullan N1, Mouchiroud L1, Wang X1, Ryu D1, Williams EG1, Mottis A1, Jovaisaite V1, Frochaux MV2, Quiros PM1, Deplancke B2, Houtkooper RH3, Auwerx J4.

Ma…. STUDI CLINICI

Ma……

METFORMINA

INIBIZIONE DEL COMPLESSO I

Dati di letteratura prevalentemnete contrari…..

- Crit Care. 2010;14(1) “Oxygen consumption is depressed in patients with lactic acidosis due to biguanide intoxication.” Protti A1, Russo R, Tagliabue P, Vecchio S, Singer M, Rudiger A, Foti G, Rossi A, Mistraletti G, Gattinoni L.

- Clin Sci (Lond). 2012 “Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview.” Viollet B1, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F.

-Carvalho, C., Correia, S., Santos, M. S., Seiça, R., Oliveira, C. R., Moreira, P. I. (2008). “Metformin promotes isolated rat liver mitochondria impairment.” Mol Cell Biochem 308:75–83.

- J Biol Chem. 2000 “Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I.” El-Mir MY1, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X.

- Biochem J. “Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain.” Owen MR1, Doran E, Halestrap AP.

• J Diabetes Investig. 2015 “New mechanisms of metformin action: Focusing on mitochondria and the gut.” Hur KY1, Lee MS1.

• Biochem J. 2014 “Effects of metformin and other biguanides on oxidative phosphorylation in mitochondria.” Bridges HR1, Jones AJ1, Pollak MN2, Hirst J1.

• Crit Care. 2012 “Metformin overdose causes platelet mitochondrial dysfunction in humans.” Protti A, Lecchi A, Fortunato F, Artoni A, Greppi N, Vecchio S, Fagiolari G, Moggio M, Comi GP, Mistraletti G, Lanticina B, Faraldi L, Gattinoni L.

…..MA…..

Antiepilettici

FENITOINA

?

Salicylate

Acetaminophen

apoptosis

corticosteroids

volatile anesthetics Propofol

Tetracycline

metformin

Ca 2+

Na-K pump

Phenytoin

Conclusioni

• Pochissimi dati certi • Letteratura inconfrontabile

• No differenziazione tp acuta vs tp cronica

• No Classe IA per nessunoINTERNATIONAL CONSENSUS

GPP EVIDENCE

E nel frattempo??• non tutti i farmaci potenzialmente dannosi su modelli

cellulari hanno una controindicazione assoluta nei pazienti con malattia mitocondriale, e pertanto possono essere somministrati, se indicato, sotto sorveglianza medica e solo sotto prescrizione medica (no self therapy!).

• In caso di assunzione di farmaci è comunque sempre consigliabile avvertire il Medico della propria patologia di base, e di controllare gli esami ematici di fegato, rene, CPK e acido lattico dopo 7-10 gg dall’inizio di un nuovo farmaco non assunto in precedenza. L’eventuale comparsa di effetti indesiderati deve essere sempre riferita al proprio Medico Curante.

• Finally, the physician should not be afraid to treat mitochondrial patients early: untreated bacterial infections, for instance, may be more dangerous than the use of drugs for which mitochondrial toxicity is not demonstrated, because infections may precipitate metabolic crises in such patients, especially in children.