МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное учреждение

«НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ

И ПЕРИНАТОЛОГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.И. КУЛАКОВА»

На правах рукописи

ГРИГОРЕНКО

Юлия Петровна

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

У ДЕВОЧЕК - ПОДРОСТКОВ

14.01.01 – акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Уварова Е. В.

член-корр. РАН,

доктор медицинских наук, профессор

Ашрафян Л. А.

Москва – 2015

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………4

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ

ЯИЧНИКОВ (обзор литературы)……………………………………………...12

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования………………...………………….……………...28

2.2. Дизайн исследования……………………………………………………...29

2.3. Методы исследования……………………………………………..............32

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестическая и лабораторно-диагностическая

характеристика девочек-подростков с расстройствами менструаций, нормальной

массой тела и эхографическими признаками поликистозных

яичников……………………………………………………………………………….42

3.2. Клинико-анамнестическая характеристика девочек-подростков с

синдром поликистозных яичников………………………………………………..…55

3.3. Эхографические особенности органов малого таза у девочек-подростков

с синдромом поликистозных яичников по данным комплексной трехмерной

трансректальной эхографии………………………………………………………….58

3.4 Данные лабораторных исследований девочек-подростков с синдромом

поликистозных яичников……………………………………………………………..70

Глава 4. БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ТЕРАПИИ СИНДРОМА

ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ

3

4.1. Данные клинико-лабораторно-инструментального обследования

девочек сравниваемых групп на фоне лечения (ближайшие результаты)………...74

4.2. Отдаленные результаты использования различных видов терапии

синдрома поликистозных яичников у подростков…….……………………………88

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ……………………..100

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….118

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………….………………………120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………….....................................................................122

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………...125

ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………………...141

4

ВВЕДЕНИЕ

Функциональное состояние репродуктивной системы (РС), детородный

прогноз, эндокринно-метаболический статус, сердечно-сосудистый и

онкологический риск у взрослых во многом зависят от того, насколько

полноценно протекает и благополучно завершается период полового созревания.

К сожалению, современной особенностью состояния репродуктивного здоровья

девочек-подростков является широкая распространенность расстройств

менструаций (РМ), что предопределяет особый риск патологии репродуктивной

системы во взрослой жизни [60].

Нарушения ритма менструаций у подростков, сопровождающиеся ранними

клиническими проявлениями избытка андрогенов, достигают 20–25% и

практически в каждом третьем случае возникают в первой фазе пубертата [77].

При подобном дебюте формирования РС у девочек к возрасту 14–18 лет

выявляются клинико-гормональные и инструментально-морфологические

признаки синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) [64]. Van Hoof et al. (2002)

выявили СПКЯ у 10% девушек. Другие авторы [81], изучая репродуктивную

функцию у подростков, определили, что у 12% из них в соответствии с

Роттердамскими Критериями определяется СПКЯ. По исследованиям

американских авторов частота СПКЯ составляет 4–8% [114], а у российских

исследователей эта цифра колеблется в пределах от 2,2 до 7,5% [12]. В последние

годы возрос интерес к данному заболеванию, являющемуся одной из наиболее

частых причин РМ, ановуляции и бесплодия эндокринного генеза. Более того, на

стадии развернутых клинических проявлений заболевание нередко имеет

затяжной и необратимый характер вследствие многокомпонентного повреждения

органов репродуктивной и сопряженных с нею систем [64].

Физиологическими особенностями пубертатного периода являются

нерегулярные менструации и отсутствие овуляций, особенно в первый год после

менархе, наличие клинических признаков функциональной гиперандрогении (ГА)

5

в возрасте 14–16 лет, включая гирсутизм и акне [113, 151]. Подобные

клинические проявления обычно спонтанно нивелируются к концу пубертатного

периода при установлении овуляторных менструальных циклов. Однако же у

таких девочек строение яичников и эндокринные особенности не позволяют

выделить функциональное и отделить транзиторное состояние органов

репродуктивной системы, а подростки с устойчивой яичниковой ГА обладают

предрасположенностью к возникновению симптомокомплекса, идентичного у

женщин с СПКЯ в репродуктивном периоде [64].

На сегодняшний день много работ посвящено восстановлению

фертильности у женщин репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом

СПКЯ. Благодаря современным вспомогательным репродуктивным технологиям

желанная беременность наступает достаточно легко, однако основными

критериями адекватности лечебных мероприятий необходимо считать

восстановление полноценных гормональных соотношений и коррекцию

сопутствующих бесплодию эндокринных заболеваний и обменных нарушений

[85]. Своевременная и адекватная коррекция РМ у пациенток с СПКЯ уже в

подростковом периоде решает не только текущие медицинские задачи, но и

служит профилактикой отдаленных осложнений этого состояния, улучшая

репродуктивную функцию в дальнейшем, повышая качество жизни, снижая

заболеваемость и смертность.

Вот почему перспективным и первоочередным по важности является

изыскание более четких, специфических диагностических маркеров СПКЯ,

дающих возможность выявить заболевание на ранних стадиях его развития (Гус

А.И. и соавт., 2002). К сожалению, клинико-лабораторные критерии,

используемые в диагностике СПКЯ у подростков, позволяют лишь заподозрить

формирование синдрома, тогда как интервал между первым симптомом и

выявлением заболевания можно считать «выигранным» временем. К тому же,

трансабдоминальное двухмерное (2Д) ультразвуковое исследование (УЗИ),

используемое для уточнения причины РМ у девочек-подростков путем оценки

6

состояния внутренних половых органов несостоятельно, из-за невозможности

правильно измерить объем яичников и качественно и подробно изучить их

эхостркутуру.

Лишь в единичных статьях рассматривается тактика ведения подростков с

проявлениями СПКЯ, хотя и те, в основном, направлены на коррекцию

эндокринных заболеваний и метаболических нарушений, эхографически

проявляющихся поликистозными яичниками (ПКЯ) [29, 86, 94, 99, 129].

С этих позиций представляется вполне обоснованным углубленное

клинико-лабораторное обследование подростков с РМ и ПКЯ по данным 2Д

эхографии для выявления причины заболевания, использование возможностей

комплексного трансректального трехмерного (3Д) УЗИ внутренних половых

органов у девочек с СПКЯ в целях уточнения эхографических критериев

синдрома и обоснования дифференцированных подходов к выбору лечебного

воздействия.

Цель исследования: определение клинико-диагностических критериев

синдрома поликистозных яичников в пубертатном периоде и сравнение

эффективности лечения заболевания комбинированными оральными

контрацептивами и негормональными таргетными препаратами.

Задачи исследования

1. Представить анамнестическую и клинико-лабораторную характеристику

девочек в возрасте 12–17 лет включительно с 2Д-эхографическими признаками

поликистозных яичников и нарушением ритма менструаций.

2. Уточнить клинико-лабораторные особенности синдрома поликистозных

яичников в пубертатном периоде путем сопоставления результатов обследования

девочек основной группы с ровесницами контрольной группы.

3.Выявить специфичные эхографические маркеры синдрома поликистозных

яичников у девочек-подростков по результатам комплексного 3Д

трансректального ультразвукового исследования внутренних половых органов.

7

4. Сравнить эффективность комбинированных оральных контрацептивов в

21/7 режиме и негормональной таргетной терапии у девочек-подростков с

синдромом поликистозных яичников.

5.Оценить результаты использования комбинированных оральных

контрацептивов в 21/7 и 63/7 режимах для лечения синдрома поликистозных

яичников в пубертатном периоде.

6. Обосновать дифференцированный подход к выбору метода коррекции

состояния репродуктивной системы подростков с синдромом поликистозных

яичников на основании полученных результатов лечения и прогноза течения

заболевания.

Научная новизна

Использование комплексной 3Д трансректальной эхографии внутренних

половых органов у девочек-подростков с СПКЯ позволило выявить

принципиально новые эхографические маркеры синдрома. Выделение типов

строения яичников дает возможность дифференцированно осуществлять терапию

СПКЯ и прогнозировать эффективность ее исхода (подана заявка на изобретение

№ 2014-147642 от 27.11.2014).

Впервые изучено содержание метаболитов эстрогена (2 гидроксиэстрон (2-

ОНЭ1) и 16а-гидроксиэстрон (16а-ОНЭ1)) в моче подростков с СПКЯ и здоровых

сверстниц (подана заявка на изобретение № 2014-153340 от 29.12.2014).

Проведено обоснование и доказана безопасность и эффективность

применения пролонгированного режима низкодозных КОК у подростков с СПКЯ,

что позволило значительно улучшить результаты лечения пациенток по

сравнению с использованием традиционного (21/7) режима.

Получен опыт использования негормональных таргетных препаратов в

лечении СПКЯ у девочек-подростков (подана заявка на изобретение № 2014-

147640 от 27.11.2014), что позволило рекомендовать индол-3-карбинол (И3К) и

8

эпигаллокатехин-3-галлат (ЭГКГ) как альтернативные средства лечения СПКЯ

при имеющихся противопоказаниях к приему КОК.

Практическая значимость

Предложенный протокол комплексного клинико-лабораторного

обследования девочек-подростков с РМ и ПКЯ позволит уточнять причину

указанных нарушений и дифференцированно подходить к выбору лечебных

мероприятий.

Показана диагностическая информативность результатов исследования

гормонального профиля и эхографии внутренних половых органов, выполненных

на 3–5-й день спонтанного либо индуцированного приемом гестагенов (20 мг в

сутки в течение 10 дней) при задержке очередной менструации более 40 дней,

менструального цикла.

На основании изучения анамнеза и клинико-лабораторных показателей

представлена характеристика СПКЯ у подростков с нормальной массой тела.

Разработан и внедрен в практику алгоритм подготовки и проведения 3Д

эхографии у подростков трансректальным доступом.

Результаты проведенного исследования обосновывают эффективность

использования как гормонального (КОК в 63/7 режиме), так и негормонального

(И3К и ЭГКГ) метода лечения СПКЯ у подростков в зависимости от

установленных типов строения яичников.

Рекомендован алгоритм наблюдения пациенток на фоне используемой

терапии, предложены критерии прогнозирования ее эффективности.

Положения, выносимые на защиту

1. Девочки-подростки с 2Д-эхографическими признаками поликистозных

яичников имеют однотипные анамнестические данные, олиго-аменорею и

повышенное содержание сывороточных значений ЛГ и тестостерона. У 57%

подростков эхографические и клинико-лабораторные признаки синдрома

9

поликистозных яичников (СПКЯ) не были связаны с эндокринными

заболеваниями и метаболическими нарушениями, у 18% выявлена

гиперпролактинемия, у 13% – патология щитовидной железы, у 7% – нарушение

толерантности к глюкозе и инсулинорезистентность и у 5% больных –

врожденная дисфункция коры надпочечников.

2. Клинико-лабораторными особенностями СПКЯ у подростков являются:

стойкие задержки менструаций на 50 и более дней после своевременного менархе,

уровень ЛГ более 16,0 МЕ/л, тестостерона от 2,6 до 5,0 нмоль/л, нормативное

содержание эстрадиола в сыворотке крови, но преобладание агрессивного

метаболита эстрогенов – 16-альфа-гидроксиэстрона в моче.

3. Эхографическими маркерами СПКЯ в пубертатном периоде являются:

асимметричное увеличение объема яичников с наличием более 15 фолликулов с

гиперэхогенными контурами, занимающих всю площадь среза изоэхогенной

стромы. С учетом размеров и расположения фолликулов выделены

равнокалиберный (57%) и разнокалиберный тип (43%) строения яичников,

обусловившие различие гормонального статуса.

4. Прием низкодозных комбинированных оральных контрацептивов в

режиме 63/7 по сравнению с режимом приема 21/7 у подростков с СПКЯ

достоверно чаще инициирует стойкое сохранение регулярных менструаций,

нормализацию размеров и структуры яичников, уровня ЛГ, тестостерона и ТЭСГ.

Негормональная таргетная терапия СПКЯ эффективна только у подростков с

разнокалиберным (РЗК) типом строения яичников при условии коррекции

метаболизма эстрогенов.

Внедрение результатов исследования в практику

Предложенный алгоритм клинико-лабораторного обследования девочек-

подростков с РМ и ПКЯ, методика проведения комплексной 3Д трансректальной

эхографии внутренних половых органов у девственниц, методы терапии СПКЯ у

подростков внедрены в работу отделения гинекологии детского и юношеского

10

возраста ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Полученные

результаты проведенной работы, используются для практических занятий и в

качестве лекционного материала на семинарах для клинических ординаторов и

врачей различных регионов России, работающих в системе специализированной

гинекологической помощи детям и подросткам.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на VIII, IX, X, XIII Всероссийском

научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006–2009, 2012), XXI Международном

конгрессе с курсом эндоскопии и роботохирургии в диагностике и лечении

гинекологических больных (Москва, 2008), III Международном конгрессе по

репродуктивной медицине (Москва, 2009). Обсуждение диссертации состоялось

на заседании межклинической научной конференции (02 сентября 2014 года),

заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова»

Минздрава России (15 декабря 2014 года, протокол №16).

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления исследования,

разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической

обработке полученных результатов. Автором лично произведен сбор анамнеза,

соматоскопия, гинекологическое и эхографическое (у части пациенток)

обследование, лечение и мониторинг его результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности

14.01.01. – «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования

соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4

паспорта акушерства и гинекологии.

11

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 6 – в

рецензируемых научных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 145 страницах компьютерного текста

и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материал и методы

исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов,

практических рекомендаций, списка использованной литературы и 4 приложений.

Иллюстрированный материал представлен 15 таблицами и 38 рисунками.

Библиографический указатель включает в себя 159 источников, в том числе 79

отечественных и 80 зарубежных.

12

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СИНДРОМА

ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (обзор литературы)

Синдром поликистозных яичников выделен в отдельную нозологическую

единицу (шифр по МКБ 10 – Е 28.2), так как определяет особое состояние

репродуктивной системы, проявляющейся РМ и бесплодием эндокринного генеза

[122]. При этом клинические проявления в виде ГА, РМ и бесплодия имеют 18,4-

85% пациенток с СПКЯ [53]. СПКЯ, встречающийся у 5–15% женского

населения, в 10 раз повышает риск развития сахарного диабета II типа, в 7 раз –

артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, более чем в 2 раза –

риск развития онкологических заболеваний яичников, эндометрия, молочной

железы [8, 115, 149].

Истории изучения синдрома более 100 лет. Однако мировая медицинская

общественность отдала пальму первенства в открытии СПКЯ Stein I. F. et

Leventhal M. L., которые в 1935 году увековечили свои имена, впервые описав 7

пациенток с гирсутизмом, аменореей или ановуляторной олигоменореей на фоне

ожирения, страдающих бесплодием с поликистозной морфологией яичников

[146]. Для постановки диагноза современники Штейна и Левенталя опирались

лишь на морфологию яичников и клиническую картину, что в течение

длительного времени служило диагностическими критериями, не утратившими

своего значения и сегодня. Однако, классическая форма СПКЯ в виде синдрома,

описанного Штейном и Левенталем, по данным ретроспективного анализа,

встречается лишь в 10% случаев [38, 149].

Дискуссии по поводу терминологии, классификации, патогенеза синдрома

во многом обусловлены многообразием его клинических и эндокринных

проявлений. Еще Leventhal M. L. (1938) и Goldzicher J. M. (1962) обратили

внимание на то, что при «подтвержденном» в результате операции СПКЯ

примерно у 20% женщин отсутствуют нарушения ритма менструаций, у 59% –

нет ожирения, у 31% – нет гирсутизма [41]. В настоящее время констатация

13

выраженного клинического полиморфизма СПКЯ очевидна и объяснима. Она

отражает не столько реальное многообразие и частоту нетипичных форм СПКЯ,

сколько его клиническую эволюцию у пациенток разного возраста и

национальности с различной генетической предрасположенностью и

фенотипической индивидуальностью [78].

С момента открытия синдрома было предпринято множество попыток его

классификации, но единого мнения не существует и по настоящее время.

Исторически сложилось понятие о наличии трех форм СПКЯ [58]:

1) яичниковая форма, обусловленная первичным ферментативным дефектом

в яичниках;

2) сочетанная форма, развивающаяся в случае ферментативного дефекта и

овариального и надпочечникового стероидогенеза;

3) центральная или диэнцефальная форма, возникающая вследствие

нарушений гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений.

Исследования последних 10 лет потребовали отказа от подобного

разделения форм СПКЯ. Так, например, понятие надпочечниковая ГА

неприемлемо как форма СПКЯ, так как влечет за собой упущение своевременной

диагностики неклассической формы врожденной дисфункции коры

надпочечников (ВДКН), несмотря на то, что тесная взаимосвязь в работе всех

эндокринных органов и длительное существование патологии, может вызвать

некоторое повышение уровня андрогеннных стероидных гормонов и при СПКЯ.

Этот факт скорее можно объяснить общим эмбриональным происхождением

яичников и надпочечников из целомического мезотелия, общностью

ферментативных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов обеих

половых желез.

Центральные структуры репродуктивной системы, несомненно,

присутствуют в патогенезе СПКЯ, являясь облигатным звеном формирования

стойкой ановуляции [38]. Однако в настоящее время гипоталамическая

дисфункция рассматривается как первичное заболевание репродуктивной

14

системы, а ПКЯ – как вторичное состояние, что требует дифференцированного

лечения. В силу этого, современные исследователи, ранее выделявшие три формы

СПКЯ (Назаренко Т. А., 1998), в дальнейшем признали такое деление не только

патогенетически необоснованным, но и способным препятствовать диагностике

других состояний (Назаренко Т. А., 2005).

На сегодняшний день пристальное внимание исследователей занимает

оценка СПКЯ с позиции его принадлежности к метаболическому синдрому (МС).

S. Arslanian et al., показали, что у девочек-подростков с признаками СПКЯ и

нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) наблюдается висцеральный тип

ожирения, предрасположенность к сахарному диабету (СД) 2 типа [84]. Рядом

авторов отмечено, что СПКЯ часто сопровождается инсулинорезистентностью

(ИР), дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов

и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением концентрации

липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), предрасположенностью к

гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза [13, 22, 148].

Некоторые исследователи, связывая гиперинсулинемию (ГИ) при СПКЯ с

ИР, предлагают выделять две формы СПКЯ: с ИР и ожирением и без ИР и

ожирения, но с повышенным уровнем ЛГ [38, 76, 119, 104]. Роли ИР в развитии

ГА при СПКЯ посвящено большое количество современных исследований.

Гормон роста (ГР) является важным патогенетическим фактором, определяющим

развитие ИР в периоде полового созревания. M. Silfen et al. (2003) делают вывод о

дисрегуляции секреции инсулина (И) и его действия на ткани у «полных» и о

повреждении в системе гипоталамус-гипофиз-яичники и надпочечники у «худых»

подростков с СПКЯ [97]. В опубликованных работах доказано влияние ИР и ГИ,

прогрессивно нарастающих под влиянием ГР, на гиперплазию тека-клеток и

увеличение уровня секреции андрогенных фракций в яичниках. С учетом данных

об общности рецепторов к И и ИПФР-1 описывается роль единого

патологического дефекта (серинового фосфорилирования) цитохрома Р450с17-

альфа (17α-гидроксилаза) и инсулинового рецептора, одномоментно приводящего

15

к развитию и ИР и ГА и формированию СПКЯ у некоторых подростков [13, 32,

94, 117]. Кроме того они усиливают ФСГ-индуцированный синтез эстрадиола и

прогестерона в клетках гранулезы и ЛГ-индуцированный синтез андростендиона

в клетках теки и стромы. Исследования in vitro показали, что И и ИПФР-1

стимулируют продукцию Т и андростендиона как у здоровых, так и у женщин с

СПКЯ [121]. Однако J. Veldhuis et al., (2001) в своих исследованиях показали, что

И напрямую стимулирует рост фолликулов только в ПКЯ, в здоровых яичниках

он оказывает только опосредованное действие за счет синергизма с ЛГ, при этом

образовывалось меньше андрогенов, чем в ПКЯ [86, 96]. В добавлении к прямому

воздействию И на яичник, он подавляет образование в печени ТЭСГ, что

приводит к повышению уровня свободного и биологически активного Т.

Из вышеприведенных данных следует, что необходимым условием для

постановки СПКЯ у подростков является наличие ГИ и ИР [147]. Однако

существует мнение, что подобные заключения дискредитируют СПКЯ как

самостоятельную нозологическую форму и требуют дальнейших исследований

для подтверждения и обоснования [38, 47]. В настоящее время все более

убедительно звучат данные об отсутствии взаимной обусловленности и

причинно-следственной связи в «дуэте», представленном ИР и ГА. Существует

доказательство того, что эти патологические состояния развиваются и

существуют параллельно, взаимно осложняя течение друг друга. Возникая при

усилении активности цитохрома P450c17-альфа, который регулируется единым

универсальным геном CYP17 10-й хромосомы, пересекаются, манифестируя при

СПКЯ [29, 45, 72].

На сегодняшний день СПКЯ – это диагноз исключения других эндокринных

состояний и метаболических нарушений, которые могут проявляться

клиническими признаками ГА. Именно такой упрощенный подход к диагностике

СПКЯ, по мнению авторов, способен обосновать патогенетические особенности

формирования и последующее лечение заболевания [38, 87].

16

Одной из объемлющих теорий истинного СПКЯ является теория об

анатомической особенности реагирования фолликулов на нарушение циклических

процессов в организме женщины, манифестирующих в пубертатном периоде [71].

При дискоординации и дискордантности секреции ФСГ и ЛГ антральные

фолликулы теряют возможность полноценно реагировать на гонадотропные

стимулы. Наиболее существенными факторами, приводящими к формированию

аномального развития фолликулов, являются хаотические и преждевременные

выбросы ЛГ, его высокий базальный уровень и асинхронная с ним секреция ФСГ

[59]. Причиной этому в пубертатном периоде чаще всего является первичная

неполноценность или сбои циркадианных ритмов продукции гонадолиберинов на

фоне нарушенного синтеза и взаимодействия нейромедиаторов и пептидных

гормонов мозга. При длительном и ациклическом преобладании секреции ЛГ над

секрецией ФСГ развиваются гиперпродукция андрогенов тека-клетками и

преждевременная лютеинизация клеток гранулезы, что приводит к остановке

развития фолликулов на стадии ранних антральных, в лучшем случае

селективных фолликулов [63].

В настоящее время считается, что СПКЯ имеет семейный характер, что

предполагает важную роль генетических факторов в этиологии заболевания,

которая, однако, не сводится к простому доминированию аутосомальной

наследственности. Упоминая о семейных случаях заболевания, многие

исследователи рассматривают СПКЯ как мультифакторное, гетерогенное

заболевание, в возникновении которого важную роль играют генетические

нарушения, приводящие к активации цитохрома Р-450 и стероидогенеза в

яичниках [36, 66]. Основная масса работ, посвященных изучению генетической

этиологии СПКЯ, базируется на исследовании возможных генов-кандидатов

заболевания [103, 104, 107]. Современные исследования указывают на агрегацию

случаев СПКЯ у женщин 1-й степени родства. В Датском исследовании

близнецов, в которое включены 3205 близнецов и их сестер, показано, что

17

формирование СПКЯ на 70% обусловлено генетическими факторами, и только

21% может быть результатом влияния внешней среды [156].

Перспективными считаются исследования по причастности генов белков и

ферментов, вовлеченных в стероидогенез, и генов, участвующих в углеводном

обмене таких как ген инсулина, ген рецептора, активирующего пролиферацию

пероксисом-γ (РАПП-γ), инсулиноподобного фактора роста и его белков-

переносчиков к развитию СПКЯ [69, 98, 103, 153, 159]. Так, например, в своем

исследовании по изучению влияния андрогенов на гормональные показатели и

метаболические параметры авторы подтвердили генетическую

детерминированность метаболических нарушений, характеризующихся

ожирением, НТГ, ГИ, ИР и нарушениями липидного спектра крови у большинства

пациенток с СПКЯ при нормальной массе тела и без ГИ [69].

Современная молекулярная биология дала возможность понять тонкие

механизмы стректурных изменений в яичниках, индуцированных рядом

интересных молекулярно-биологических перестроек. В последние годы внимание

исследователей направлено на изучение внутрияичниковой ауторегуляции и

паракринной регуляции, в механизмах которых основное значение принадлежит

различным биологически активным веществам и факторам роста, таким как

ИПФР-1 и связывающие его протеины, эпидермальный фактор роста (ЭФР),

фактор роста фибробластов (ФРФ), трансформирующий фактор роста (ТФР).

Митогенный эффект многих этих пептидов может играть основную роль в

нарушении фолликулогенеза, характерного для ПКЯ, выражающуюся в

прекращении роста и созревания фолликулов в препубертатных яичников и

потенцировании влияния гонадотропинов на яичниковый стероидогенез [109,

137]. В этом аспекте интерес представляет роль в патогенезе СПКЯ малекулярно-

биологических факторов, в частности апоптоза. Подавляющее большинство

фолликулов в яичнике подвергается атрезии посредством Fas-индуцированного

апоптоза, который происходит в основном в клетках гранулезы [15]. Еще в 1998

году J. Kim at al., обнаружили экспрессию Fas и FasL в клетках гранулезы

18

преантральных фолликулов. Авторы показали, что FasL может индуцировать

апоптоз клеток гранулезы при атрезии на предпоследней стадии развития

фолликулов [56]. Современные данные о роли апоптоза в функционировании

яичников не только в норме, но и при развитии различного рода патологических

процессов играют огромную роль в достижении глобальной цели:

предотвращения и возможности профилактики целого ряда заболеваний

репродуктивной системы [2, 46, 136].

Однако, повышенная экспрессия индуктора апоптоза (sFasL) может

способствовать, по мнению исследователей, персистенции атретических

фолликулов, гиперплазии тека-клеток и стромы яичников [18]. Существует

мнение, что показатели sFasL в крови больных СПКЯ выше, чем у здоровых

женщин и прямопропорциональны наличию ожирения у них, что свидетельствует

об активации пролиферативных процессов. В то же время у пациенток с

нормальной массой тела и СПКЯ, концентрация sFasL коррелирует с характером

РМ и при вторичной аменореи имеет более высокие значения [49]. Дальнейшие

исследования в этой области могут быть основой для создания новых препаратов,

влияющих на экспрессию ингибитора апоптоза и, следовательно,

патогенетической терапии СПКЯ. Другие исследователи полагают, что процесс

апоптоза запускается при недостатке факторов, необходимых для нормального

фолликулогенеза, что и способствует характерному для ПКЯ процессу атрезии

фолликулов [102]. В частности, активность ароматазы клеток гранулезы снижена,

а клетки теки, под действием высокого уровня ЛГ, вырабатывают повышенное

количество андрогенов. Повышенное содержание андрогенов в среде фолликулов

нарушает их рост и препятствует селекции и созреванию доминантного

фолликула, а также приводит к атрезии незрелых фолликулов [15, 56, 145].

Доказано также, что эстрадиол, как наиболее активный женский половой

гормон, обладает высоким сродством к эстрогеновым рецепторам и,

взаимодействуя с ними, оказывает существенное влияние на метаболическую и

пролиферативную активность клеток различных органов. Ферментативная

19

система цитохромов Р-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных

метаболита: 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЭ1) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЭ1).

2-ОНЭ1 – метаболит, обладающий слабым эстрогеновым эффектом (в

некоторых случаях проявляет антиэстрогенную активность in vitro), не оказывает

пролиферативного действия [3, 44]. 16α-ОНЭ1 – агрессивный метаболит с

онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической

активностью, чем свободные фракции эстрогенов. Он, в отличие от «нормальных»

эстрогенов, срок стимуляции рецепторов которыми исчисляется несколькими

часами, способен ковалентно связываться с эстрогеновыми рецепторами и, тем

самым, вызывать их пролонгированную активацию [44]. Установлено, что

длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов (2-

ОНЭ1/16α-ОНЭ1) в сторону повышения синтеза агрессивного (16α-ОНЭ1)

является причиной развития патологии РС. В частности падение соотношения 2-

ОНЭ1/16α-ОНЭ1 у взрослых женщин ниже 2,0 признается состоянием,

требующим применения мер для его повышения [34, 44]. В соответствии с

имеющими данными, в современной литературе все чаще встречаются примеры

эффективного использования в гинекологической практике фитонцидов,

регулирующих процессы неоангиогенеза и апоптоза, оказывая тем самым

действие на пролиферативные каскады, осуществляемые при участии факторов

роста, стимулируя образование в гормонозависимых тканях

антипролиферативного 2-ОНЭ1, улучшая, таким образом, соотношение 2-

ОНЭ1/16а-ОНЭ1.

Современный уровень молекулярно-генетический исследований позволяет

раскрыть тонкие механизмы регулирования фолликулогенеза, сбои, в работе

которых на любой его стадии способны приводить к формированию СПКЯ.

Однако не исключается роль антенатальных факторов в развитии СПКЯ,

например, воздействие на плод повышенного уровня андрогенов. Средовые

факторы также влияют на экспрессию генов, обуславливая клинический

полиморфизм СПКЯ.

20

Не меньше разногласий и в вопросах диагностики СПКЯ. Некоторые

авторы настаивают, что патогномоничными для диагноза являются сочетание РМ

и клинико-биохимических признаков ГА [132], что согласуется с критериями

Национального института Здоровья (США, 1990). Однако, при наличии

клинических признаков, уровень сывороточного Т может оставаться в пределах

референсных значений и, наоборот, при гиперандрогенемии часто отсутствуют

клинические проявления ГА [38, 60, 61]. Другие исследователи подчеркивают

важность сочетания ГА с РМ либо эхо-признаками ПКЯ для диагностики СПКЯ

[135]. Согласно данным Международного симпозиума объединенной рабочей

группы ESНRE/ASRМ (2007) (Европейского общества репродукции и

эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины),

выделены основные фенотипы СПКЯ: классический (ГА, ПКЯ, ановуляции),

овуляторный (ГА, ПКЯ), неандрогенный (ановуляция, ПКЯ), ановуляторный (ГА,

ановуляция) [92].

Впервые договоренность о необходимости придания ультразвуковой оценке

размеров и структуры ткани яичников статуса равноправного диагностического

критерия СПКЯ была достигнута на международном симпозиуме объединенной

рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и

Американского Общества репродуктивной медицины (2003) года [77, 78, 153].

Симпозиум состоялся 1–3 мая 2003 года в Роттердаме (Нидерланды) под

председательством B. C. Tarlatzis (Греция) и В. С. Fauser (Нидерланды). В нем

приняли участие 27 ведущих экспертов из 12 стран четырех континентов.

Согласно Консенсусу (2003) наличие 3 из 5 признаков достаточно для

установления диагноза СПКЯ. В их числе наличие олиго - и/или аменореи,

ановуляции, клинических (гирсутизм, себорея, угревая сыпь, андроидное

облысение) и/или биохимических (уровень свободного тестостерона выше 8,9

пмоль/л) проявлений ГА и поликистозные изменения яичников по данным УЗИ

[объем яичников (Д х Ш х П) х 0,523 >10 см3, площадь яичников (Д х Ш х 0,8)

>5,5 см2, число фолликулов >12–15 диаметром 2–9 мм]. Важно отметить, что

21

наряду с кратким упоминанием специфических эхопризнаков ПКЯ, в тексте

основного Консенсуса [153] дополнительно было подготовлено и опубликовано

детализированное руководство для специалистов УЗ-диагностики [154].

Несмотря на это, эхографические критерии диагностики СПКЯ остаются

предметом споров и разногласий. Отчасти, это происходит из-за внедрения в

практику ультразвуковых аппаратов с высокой разрешающей способностью,

усовершенствования способов и методов диагностики. Так, в свете современных

представлений, при сканировании через переднюю брюшную стенку при

наполненном мочевом пузыре акустическое окно, обеспечивающее визуализацию

внутренних органов, увеличивает расстояние между датчиком и объектом

исследования, что приводит к погрешностям в зоне интереса и затрудняет

интерпретацию полученных данных [24, 27, 55], что доказывает преимущества

трансвагинальной эхографии, по сравнению с классическим трансабдоминальным

сканированием. Трехмерная эхография (3Д), преимуществами которой, кроме

возможности более точных прямых волюметрических измерений, являются:

наглядность изображения, уменьшение временных затрат на исследование, что

при возможности архивирования и последующей постпроцессинговой обработке

полученных данных в отсутствие пациентки, позволяет получить адекватные

параметры изучаемых органов и, как следствие, объективный контроль

эффективности лечения, получает все большее распространение в

гинекологической практике. Однако возможности данной методики в диагностике

ПКЯ изучены недостаточно.

Многие исследователи предполагают, что более чем трехкратное

увеличение размеров яичников у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми

сверстницами, в основном происходит за счет гипертрофии гиперэхогенной

стромы и является важным диагностическим критерием СПКЯ [27, 53] Так, С.А

Кузьмина и С.И. Зудикова (2001), предложившие для диагностики СПКЯ

вычислять отношение объема яичников к объему стромы, считают, что

использование данного коэффициента позволяет повысить точность,

22

специфичность и чувствительность эхографии в диагностике синдрома. Однако

при использовании количественной методики, сходной с текстурным анализом,

было показано отсутствие различий в эхогенности стромы нормальных и ПКЯ,

что подчеркивает субъективную природу признака [24, 154]. Более того, известно,

что размеры яичников варьируют в соответствии с возрастом и с фазой

менструального цикла. Размеры правого и левого яичников в фазе ранней

пролиферации почти одинаковы, в периовуляторной и лютеиновой фазах могут

отличаться в зависимости от количества и размеров антральных и доминантных

фолликулов, а также желтого тела [6]. Допустимая разница между объемами

правого и левого яичника достигает в среднем 9–9,5% [40]. По мнению

исследователей, в норме объем овулирующего яичника не должен превышать 10

см3, неовулирующего – 8 см

3 [57].

Имеются работы, показывающие, что ультразвуковая структура яичников

отличается при разных формах ГА [17]. Так у пациенток с овариальной ГА

наблюдается периферический тип поликистозных яичников с двухсторонним

симметричным увеличением органов, утолщенной гиперэхогенной стромой в

центральной части и множеством мелких фолликулов. При центральной форме

ГА – диффузный тип ПКЯ, при котором в увеличенных яичниках множественные

фолликулы располагаются по всему объему утолщенной стромы средней

эхогенности. У пациенток с надпочечниковой ГА яичники увеличены

незначительно, в основном за счет длины, имеют преимущественно

периферическое расположение мелких фолликулов равного диаметра. При

стромальном текамотозе на фоне ИР форма яичников преимущественно округлая.

Внутренняя эхоструктура представлена небольшим количеством мелких (2–4 мм)

однотипных кистозных включений расположенных хаотично вокруг

гиперплазированной гиперэхогенной стромы [6]. Авторы предлагают

дифференцировать периферическое расположение фолликулов при этих

состояниях, определяя коэффициент отношения объема яичника к объему стромы,

показывая стромальную гиперплазию, характерную для ГА овариального генеза.

23

В зависимости от характера расположения фолликулов по отношению к

гиперэхогенной строме яичников, у женщин с СПКЯ выделяют 2 типа строения

органов: I тип – с диффузным расположением фолликулов, чаще встречающийся

у пациенток с СПКЯ без ожирения, II тип – с периферическим расположением

фолликулов, характерный для женщин с ожирением. При этом количество и

диаметр фолликулов при I типе ПКЯ больше, чем при II [32].

Нередко исследователи путают поликистозные с мультифолликулярными

яичниками (МФЯ). Для МФЯ характерно небольшое количество фолликулов

диаметром от 4 до 10мм с расположением крупных фолликулов по периферии, а

более мелких внутри нормальных по объему яичников.

Имеющиеся в современной литературе данные о приемлемости

дополнительных опций эхографии в диагностике СПКЯ в частности

допплерометрии довольно противоречивы, однако доказано, что показатели

кровотока в сосудах стромы ПКЯ отличаются от таковых в неизмененных

яичниках [79]. Так, авторы отмечают ярко выраженные стабильные изменения

характера внутрияичникового кровотока у подростков с СПКЯ по данным

цветового допплеровского картирования (снижение систолодиастолического

соотношения на 15%, увеличение индекса васкуляризации на 43%, индекса

кровотока – в 2,4 раза) по сравнению с показателя здоровых сверстниц [19]. К

сожалению, следует отметить, что в отечественной и зарубежной литературе нет

достоверных данных, основанных на многочисленной группе исследований,

посвященных изучению гемодинамики органов малого таза у девочек

пубертатного периода [40].

Лечебная тактика при СПКЯ в течение последних лет претерпела

существенные изменения, однако окончательно еще не определилась. На смену

раннее бытовавшему клиническому пониманию СПКЯ как частой патологии

исключительно РС, к началу третьего тысячелетия пришло новое осмысление

СПКЯ как глобальной проблемы соматического здоровья – эндокринно-

метаболического статуса, сердечно-сосудистого и онкологического риска [13].

24

У девочек-подростков и женщин, не планирующих беременность в

ближайшее время, терапия в основном направлена на регуляцию ритма

менструаций, устранение клинических проявлений ГА и предупреждение

гиперпластических процессов в органах-мишенях. В соответствии с патогенезом

заболевания оправданным является применение комбинированных оральных

контрацептивов (КОК) [51, 63, 80, 81, 82]. Комбинация этинилэстрадиола и

прогестагенов в составе КОК подавляет секрецию ЛГ гипофизом, что приводит к

снижению овариальной продукции андрогенов. Этинилэстрадиол в комбинации с

прогестагеном повышает синтез ТЭСГ в клетках печени, снижает секрецию Т и

андростендиона яичниками. Прогестагенный компонент конкурентно связывается

с рецепторами андрогенов, оказывая антиандрогенное действие на ткани-мишени.

В конце ХХ – начале ХХI века проведено открытое многоцентровое

рандомизированное исследование по использованию КОК в пролонгированном

режиме [98, 125] после чего, управление по контролю за качеством пищевых

продуктов и лекарственных средств (США, 2003) одобрило применение

левоноргестрел-содержащей комбинации по схеме «84/7», уменьшающей частоту

менструаций до 4 в год.

У пациенток, использующих КОК в циклическом режиме, гипофиз обладает

более высокой чувствительностью к ГнРГ, в течение недельного перерыва

подавляющее действие препарата исчезает, происходит ненужная в

терапевтическом смысле активация синтеза гонадотропинов [42, 63, 93, 98, 116].

Активация гонадотропной функции гипофиза в дни перерыва приема КОК

сопровождается возобновлением роста фолликулов до 8 – 10 мм в диаметре и, как

следствие, повышением уровня эндогенного эстрадиола [25, 125], отражая

немедленное возобновление фолликулогенеза [93].

При использовании КОК в непрерывном режиме в течение трех циклов

имело место более полноценное торможение секреции ФСГ и отсутствие

фолликулярного роста [61, 98]. Существует также мнение, что на фоне приема

КОК возможно выявление скрытой патологии, например гиперпролактинемии

25

[42]. Этот факт дает возможность рассматривать ПКЯ как вторичную реакцию на

нарушенные стимулы и назначать соответствующее лечение.

Продолжаются дискуссии по поводу побочных эффектов, возникающих при

приеме КОК. Существует мнение, что они усугубляют ГИ, дислипидемию,

повышая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и

инсулинонезависимого СД, способствуют повышению массы тела [13]. Так при

шестимесячном курсе терапии андрокуром и КОК у исследуемых отмечена

тенденция к увеличению массы тела, что авторы связывают с почти двукратным

возрастанием уровня И как натощак, так и на фоне глюкозо-толерантного теста

(ГТТ) после лечения [124]. Однако в популяционных исследованиях не выявлено

отрицательного действия КОК на чувствительность к И, но при выявлении

дислипидемии у больных, указана целесообразность комбинации КОК с

медикаментозной терапией ГИ [80, 100]. Изменение массы тела на фоне приема

КОК возможно связано с повышением аппетита и обильным приемом пищи, что

обусловлено анаболическим эффектом прогестинового компонента

противозачаточных таблеток или склонностью к депрессии [9]. Эстрогенный

компонент препаратов способен приводить к задержке жидкости и некоторому

повышению массы тела лишь в течение первых месяцев приема КОК [43].

При выявлении гиперплазии эндометрия, подтвержденной гистологическим

исследованием, рациональное назначение терапии предусматривает центральный

и местный механизм действия препаратов [1, 116]. Используются эстроген-

гестагены, прогестагены или аГнРГ. Показана принципиальная возможность

достижения временной ремиссии СПКЯ после шестимесячного применения

аГнРГ, за счет подавления гонадотропной функции гипофиза, снижения

соотношения ЛГ/ФСГ, уменьшения объема яичников [1, 116], уменьшения

гирсутизма [59]. Однако длительное использование аГнРГ сопряжено с риском

развития остеопении и остеопороза, что ограничивает их использование [116].

Учитывая роль жировой ткани в стероидогенезе и ГИ, усугубляющей уже

имеющиеся при СПКЯ эндокринные нарушения, рационально проводить

26

коррекцию метаболических нарушений у больных СПКЯ, страдающих

ожирением [35, 39, 67]. Имеются работы, где приводятся результаты успешного

лечения СПКЯ метформином [11, 90, 137].

Для восстановления фертильности сегодня используют два пути:

использование медикаментозных препаратов, обеспечивающих фолликулогенез в

яичниках с образованием одного или нескольких зрелых фолликулов и

запускающих овуляцию и оперативное вмешательство [50].

Не смотря на большой арсенал используемых препаратов, в последние годы

внимание исследователей занимает поиск альтернативных методов лечения

СПКЯ, позволяющих нормализовать имеющиеся гормональные нарушения,

размеры и структуру яичников [50]. В современной литературе все чаще

встречаются примеры эффективного использования в гинекологической практике

негормональных таргетных препаратов, регулирующих процессы неоангиогенеза

и апоптоза [23, 139, 142]. В проведенных за рубежом экспериментальных и

клинических исследованиях было показано, что индол-3-карбинол (И3К),

содержащийся в овощах семейства крестоцветных, регулирует процессы

неоангиогенеза и апоптоза, оказывает действие на пролиферативные каскады,

осуществляемые при участии факторов роста, стимулирует образование в

гормонозависимых тканях антипролиферативного 2-ОНЭ1, улучшая, таким

образом, соотношение 2-ОНЭ1/16a-ОНЭ1 в пользу первого [23, 101, 111, 139, 142,

143]. Эпигаллокатехин-3-галлат (ЭГКГ) является представителем катехинов

зеленого чая [120]. Он обладает множественным этиопатогенетическим действием

в отношении гиперпластических процессов репродуктивной системы, способен

блокировать воспалительные реакции, имеющие место при заболеваниях с

пролиферативным компонентом [111]. Кроме того, ЭГКГ оказывает

ингибирующее действие на активность матриксных металлопротеиназ,

регулирует активность клеточного цикла, ингибирует внутриклеточные

сигнальные каскады, приводящие к патологической пролиферации и

индуцируемые факторами роста, подавляет патологический рост и деление клеток

27

в органах и тканях женской репродуктивной системы, обусловленные

негормональными стимулами [23, 34, 118]. ЭГКГ обладает также выраженным

антиангиогенным действием (подавляет патологический рост новых сосудов) и,

таким образом, препятствует росту новообразований. Показаниями к применению

указанных препаратов являются фибромиома матки, киста яичников,

остроконечные кондиломы и папилломатозы половых органов; генитальный

эндометриоз, предменструальный синдром, мастопатия [111, 143].

Перспективным и патогенетически оправданным представляется

использование молекулярных таргетных препаратов в лечении СПКЯ, как

заболевания, вызванного избытком пролиферации стероидопродуцирующих

структур яичников, закономерно возникающих при врожденных или

приобретенных нарушениях тканевого метаболизма и межклеточных

взаимодействий.

Резюмируя все выше изложенное, можно сказать, что общепринятое до

недавнего времени объединение различных эндокринопатий, сопровождающихся

кистозными изменениями овариальной ткани в одно заболевание – СПКЯ,

нецелесообразно и уходит в прошлое. Согласно современным представлениям,

это отдельная нозологическая форма патологии с характерной клинической,

биохимической и ультразвуковой картиной, обусловленная ГА именно

овариального генеза. При этом авторы подчеркивают, что обязательным условием

диагностики СПКЯ является исключение самостоятельного эндокринного

заболевания, ответственного за формирование хронической ановуляции [94].

Дальнейшие молекулярно-биологические исследования, усовершенствования УЗ-

диагностики с использованием новых технических решений и подходов,

возможно, помогут приоткрыть завесу «неизвестности» синдрома, выявив новые

диагностические критерии и предложив арсенал эффективных препаратов

патогенетической терапии.

28

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

Для выполнения поставленных задач было обследовано 164 девочки. В их

числе 144 подростка, обратившихся в научно-поликлиническое отделение ФГБУ

«НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в период с 2006 по 2012 гг., с

жалобами на расстройства менструаций и ПКЯ по данным трансабдоминальной

2Д эхографии внутренних половых органов, выполненной по месту жительства.

Здоровые девочки (n=20) составили контрольную группу для оценки нормативов

эхографических параметров яичников, гормонального профиля и особенностей

метаболизма эстрогенов.

Критериями включения в группу обследованных явились:

- возраст девочек-подростков – от 12 до 17 лет включительно;

- наличие расстройств менструаций / наличие регулярного ритма

менструаций (для девочек контрольной группы);

- признаки поликистозных яичников по данным трансабдоминальной 2Д

эхографии (для девочек с РМ);

- индекс массы тела, не превышающий возрастные нормативы;

-отсутствие какой-либо терапии за 6 месяцев до проводимого обследования;

- информированное согласие подростков и их законных представителей

(если возраст обследованной <15 лет) на комплексное обследование и лечение;

Критерии исключения:

- наличие противопоказаний к предлагаемому лечению;

- наличие хронических экстрагенитальных заболеваний в стадии обострения

и субкомпенсации;

- выявление острых и обострения хронических заболеваний половых

органов;

-наличие опухолевидных и опухолевых заболеваний половых органов.

29

Для доказательства необходимости проведения гестагеновой пробы в

алгоритме обследования пациенток с РМ проведено сопоставление гормональных

и эхографических параметров у 119 девочек в возрасте 15–17 лет с отсутствием

менструаций более 40 дней.

2.2. Дизайн исследования

На I этапе все 164 девочки (144 пациентки с ПКЯ по данным 2Д эхографии

и РМ и 20 подростков контрольной группы) были распределены на 3 возрастные

подгруппы: 12–13 лет, 14–16 лет и 17–17,5 лет, что позволило произвести

адекватное сравнение изучаемых гормональных и эхографических показателей с

возрастными нормативами.

На II этапе проведено клинико-анамнестическое, соматическое,

гормональное, биохимическое обследование 144 пациенток с РМ для уточнения

причин формирования у них 2Д-эхографических признаков ПКЯ по

разработанному алгоритму (приложение 1). Осуществление данного этапа было

необходимо для выделения пациенток, не имеющих экстрагенитальных причин

ПКЯ, что позволило условно определить их в группу девочек с СПКЯ (основная

группа, n=83). Пациентки с РМ и ПКЯ на фоне эндокринных заболеваний и

метаболических нарушений (n=61) были исключены из дальнейшего

исследования.

На III этапе 103 девочки (83 пациентки основной и 20 девочек контрольной

группы) подверглись тщательному изучению для выявления анамнестических

особенностей формирования, клинических проявлений и гормональных маркеров

СПКЯ у подростков. Комплексная 3Д эхография органов малого таза

трансректальным доступом у девственниц проведена для выделения

эхографических параметров, объема, структуры и функционального состояния

сосудистого русла яичников при норме и при СПКЯ.

30

На IV этапе подросткам с СПКЯ назначена различная терапия.

Гормональное лечение (монофазный низкодозированный контрацептив,

содержащий в каждой таблетке 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела в

традиционном (21/7) режиме) получили 19 (23%) девочек (1 группа) в течение 6

циклов, оформивших информированное согласие (приложение 2)на лечение и не

имеющих противопоказаний к ее назначению.

Другим 20 (24%) девочкам (2 группа), в силу имеющихся противопоказаний

к приему КОК, либо отказа от гормонотерапии, было проведено лечение

негормональными препаратами (комплекс модуляторов эстрогенного

метаболизма и ангиогенеза). Каждая пациентка из 2 группы получала

одновременно фитопрепараты, содержащие И3К и ЭГКГ по 2 капсулы каждого

два раза в день в течение шести месяцев с 7-дневным перерывом в середине

лечения.

Для уточнения эффективности различных режимов назначения КОК,

остальным 44 (53%) (3 группа) девочкам назначен тот же контрацептив (30 мкг

этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) в пролонгированном (63/7) режиме (по

1 таблетке ежедневно в течение двух курсов с 7-дневным перерывом между

ними), рисунок 2.2.1.

Рисунок 2.2.1 Распределение пациенток в зависимости от используемой

терапии

Подростки с

СПКЯ и без

экстрагенитальной

патологии (n=83)

КOK в

контрацептивном

режиме (n=19)

Негормонольные

таргетные препараты

(n=20)

КОК в

пролонгированном

режиме (n=44)

31

Клиническая эффективность терапии оценивалась на основании изучения

жалоб пациенток и их меноциклограмм до, в процессе и в течение 6 месяцев

после окончания лечения. Каждая девочка вела дневник, где отмечала прием

таблеток, кровяные выделения и побочные эффекты (приложение 3).

Ациклическими считались скудные кровяные выделения или кровотечения

«прорыва».

Адекватность, приемлемость и наличие побочных эффектов проводимой

терапии оценивали посредством динамического контроля уровней гормонов

крови, эхографии органов малого таза, показателей гемостаза и биохимического

спектра крови после 3-й и 6-й упаковки 21-дневного курса приема КОК (5 день

безгормонального интервала (БГИ)), на 5 день БГИ первого и второго 63-х

дневного цикла (приложение 4). Пациентки 2 группы проходили комплексное

обследование на 3–5-й день менструации, а при ее отсутствии – в любой из дней

(3-й и 6-й месяц лечения). В указанные дни определяли концентрацию в

сыворотке крови ЛГ, ФСГ, Т, Э2, кортизола, пролактина, ТЭСГ. Комплексная

трехмерная трансректальная эхография органов малого таза производилась в день

забора крови. Исследование мочи на соотношение метаболитов эстрогена у

пациенток третьей группы выполняли с 19-го по 25-й день менструального цикла

через 3 и 6 месяцев лечения.

Эффективность терапии оценивалась нами спустя 3 и 6 месяцев отмены

лечения по следующим критериям: – наличие регулярного менструального

цикла (не менее 2-х самостоятельных менструаций за 3 месяца), –уменьшение

истинного объема яичников до 10 и менее см3 по данным контрольной эхографии

спустя 3 и 6 месяцев после окончания лечения, – нормализация уровня

основных гормональных маркеров СПКЯ. При превышении нормативных

значений даже одного параметра, результат оценивался как отрицательный. На

основании установленной эффективности с учетом числа предложенных

критериев в каждой группе лечения выделено 4 подгруппы, рисунок 2.2.2.

1

2

3

32

Рисунок 2.2.2 Распределение пациенток в зависимости от результата

лечения

В соответствии с этим, полным эффект считался при достижении трех

критериев оценки (I подгруппа), неполным – при сочетании двух установленных

критериев (II и III подгруппы), отсутствие эффекта (IV группа). Излеченными

считались пациентки I, II и III подгрупп. Пациентки IV группы рекомендовано

дообследование с целью уточнения причины отрицательного результата лечения.

2.3. Методы исследования

Общеклиническое обследование начиналось с изучения семейного анамнеза

– наличие среди ближайших родственников различных соматических и

эндокринных заболеваний, уточнение возраста менархе матери, сестер и близких

родственниц, характера менструаций и особенностей генеративной функции у

них. Оценивались возраст и профессия (наличие профессиональных вредностей)

родителей к моменту рождения ребенка. Уточнялись сведения об особенностях

течения беременности и родов у матерей больных. Анализировались массово-

ростовые показатели при рождении, особенности течения периода

новорожденности, детства и подросткового периода с уточнением перенесенных

заболеваний, оперативных вмешательств, травм, аллергических реакций.

Лечение

I

подгруппа

II

подгруппа

III

подгруппа

IV

подгруппа

3

3 1

2 1 1

2

-

33

Учитывалось наличие чрезмерных умственных и физических нагрузок, психо-

эмоциональное состояние девочек. Уточнялись последовательность развития

вторичных половых признаков, возраст менархе, время появления и характер

жалоб, послуживших поводом для обращения подростков к гинекологу,

длительность и схемы лечения девочек по месту жительства.

Кроме целенаправленного общего осмотра и гинекологического

исследования, изучалось физическое развитие девочек по результатам

соматоскопии, в том числе особенности телосложения – на основании анализа

ИМТ по Кетле (вес (кг)/ рост2 (м)), характера распределения подкожно-жировой

клетчатки и типа ожирения (отношение объема талии к объему бедер (ОТ / ОБ)).

Оценка развития вторичных половых признаков проводилась по методике,

предложенной Таннером (1969), с современными поправками. Учитывались

степень увеличения и форма молочных желез, выраженность подмышечного и

лобкового оволосения, их соответствие календарному возрасту. Степень полового

созревания выражали формулой В–Р–Ме, где В – breast (молочные железы), Р –

лобковое оволосение, Ме – характер менструаций. Кроме пальпации молочных

желез и щитовидной железы, при необходимости осуществлялось их

ультразвуковое сканирование в отделении функциональной диагностики ФГБУ

«НЦАГиП им. В. И. Кулакова» Минздрава России (заведующий – д.м.н. проф. В.

Н. Демидов, с 2010 года – д.м.н. проф. А. И. Гус).

Степень выраженности гирсутизма у пациенток определялась по шкале

Ферримана-Голвея [106] Согласно предложенной методике расчет начинается с

нуля (0), что соответствует отсутствию патологического роста волос в

исследуемой зоне тела и заканчивается цифрой 4, которая соответствует

максимальной степени роста волос. С целью уточнения причин повышенного

оволосения определяли гормональное число (сумма балов оволосения 9 зон тела

(7 по передней и 2 по задней поверхности) и индифферентное число (оволосение

предплечья и голени). Оценивали определяемую по шкале Ферримана-Голвея

величину гирсутного числа с позиций ее принадлежности к норме или патологии

34

представленной Д. Е. Шилиным (2002). При наличие «физиологического

гирсутизма» гирсутное число соответствует 1–7 баллам, «пограничного типа

оволосения» – 8–12, «патологического гирсутизма» – 13 баллам и выше.

При гинекологическом исследовании, дополненном вульво - вагиноскопией,

проводили осмотр наружных половых органов, оценивали степень их развития и

характер оволосения лобка, величину клитора (степень вирилизации оценивалась

согласно классификации Von Prader A., 1954), особенности состояния кожи

наружных половых органов, слизистой гимена, вульвы. При ректоабдоминальном

исследовании определяли величину и положение матки, наличие угла между

телом и шейкой матки, чувствительность, размеры, форму, расположение

яичников в полости малого таза. Кроме этого, из заднего свода влагалища

производился забор мазка на стекло для определения числа лейкоцитов,

количества и характера микробных ассоциаций, наличия «ключевых» клеток,

мицелия грибов.

Состояние репродуктивной системы оценивалось по результатам

содержания в периферической венозной крови уровней ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, К,

стероидных (Э2, Т, ДГЭА-С, 17-ГОП), тиреоидных гормонов (Т4своб.) и антител к

тиреопероксидазе (АТ к ТПО). Забор крови из локтевой вены производился на 3-5

день спонтанного менструального цикла или индуцированного приемом

гестагенов при наличии задержки менструаций более 40 дней в 8.00. В качестве

гестагена использовался дидрогестерон в форме таблетированного препарата для

перорального применения по 10 мг х 2 раза в день максимально в течение 10

дней. Появление кровяных выделений из половых путей пациенток до окончания

цикла приема гестагена расценивалось нами, как начало индуцированной

менструации, что требовало отмены препарата.

Помимо общепринятого времени взятия материала для гормонального

исследования, мы производили забор крови в 23.00 для определения уровня ЛГ, Т

и в 3.00 для определения ПРЛ. Подобное дробное изучение суточного ритма

указанных гормонов позволило в ряде случаев выявить скрытые изменения в их

35

продукции и уточнить диагноз. В качестве нормативных показателей

использовали данные о содержании гормонов в сыворотке крови здоровых

девочек-подростков [65].

Концентрация ТЭСГ определялась методом ИФА с использованием

системы «DPC» (США) на приборе «Immulite».

Содержание ИРИ исследовалось методом IRMA, с использованием тест

систем ИБОХ (Беларусь), концентрация глюкозы определялась с использованием

тест-полосок на глюкометре «Джонсон-Джонсон» (США) в соответствии с

прилагаемым к ним инструкциям. С целью диагностики ГИ и нарушений

углеводного обмена пациенткам проводился пероральный трехчасовой ГТТ с

нагрузкой 75 г глюкозы спустя 12–16 часов после последнего приема пищи.

Уровень глюкозы определяли в цельной венозной крови натощак, а также через

120 минут. Концентрация ИРИ определялась натощак и через 180 минут на фоне

трехчасового перорального ГТТ. Уровни ИРИ, превышающие 25 мкЕД/мл,

расценивались как проявление тощаковой гиперинсулинемии, а значения

величины молярной площади под кривой ИРИ, превышающие 100 мкЕД/мл х 180

мин, как гиперсекреторный тип ответа на введение естественного стимулятора.

Индекс ИР (НОМА) рассчитывался по формуле:

инсулин 0’ (мкЕД/мл) х глюкоза 0’ (ммоль/л) /22,5, где инсулин 0’и глюкоза

0’– показатели натощак. Значение > 2,27 указывает на ИР [66].

Состояние липидного спектра крови оценивали по основным показателям,

характеризующим обмен и транспорт липидов. Содержание общего холестерина

(ХС), триглицеридов, ЛПВП в сыворотке крови определяли на автоанализаторе

«Airone 200» ферментным методом с помощью комбинированных

диагностических наборов фирмы «Biocon». С целью уточнения влияния

используемого лечения на уровень печеночных ферментов крови

энзимодиагностика проводилась до начала, после окончания лечения и спустя 6

месяцев его отмены. Определение аланинаминотрансферазы (АЛТ),

аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) осуществлялось

36

на биохимическом анализаторе «Kone» (Финляндия) с использованием

стандартных компьютерных программ и реактивов натощак.

Гормональные и биохимические исследования проведены в лаборатории

ФГБУ «НЦАГиП им. В. И. Кулакова» Минздрава России (заведующая – к.б.н. Т.

Ю. Иванец).

Состояние системы гемостаза оценивалось по результатам исследований

прокоагулянтного и тромбоцитарного ее звена и маркерам внутрисосудистого

свертывания крови до начала лечения, через 3 и 6 месяцев приема КОК в

лаборатории иммунологии ФГБУ «НЦАГиП им. В. И. Кулакова» Минздрава

России (заведующий – д.м.н. П. А. Кирющенков).

В соответствии с этапами исследования, отобранным 83 девочкам с СПКЯ

(основная группа) и 20 здоровым сверстницам (контрольная группа) комплекс

мероприятий был дополнен:

1.Комплексная 3Д трансректальная эхография внутренних половых органов.

2. Измерение уровней 2-ОНЭ1 и 16а-ОНЭ1 в моче с помощью тест-системы

Estramet 2/16 ELISA (конкурентный метод твердофазного иммуноферментного

анализа).

Важным условием корректного обследования мы сочли проведение УЗИ в

день забора крови на 3–5-й день спонтанного или индуцированного

дидрогестероном менструального цикла в целях исключения влияния на

эхоструктуру яичников ретенционных кист и устранения функциональной

гиперплазии эндометрия на фоне длительного отсутствия менструаций.

С целью подготовки к трансректальному (ТР) исследованию внутренних

половых органов девочкам предлагалась диета, направленная на профилактику

процессов брожения в кишечнике, прием сорбентов (активированный уголь по 2

таблетки 3 раза в день в течение 1–2 дней) и постановка очистительной клизмы не

менее чем за 10–12 часов до исследования. Непосредственно перед эхографией,

после тщательного разъяснения пациентке последовательности проведения УЗИ,

предлагалось опорожнение мочевого пузыря. Предварительная беседа в

37

доступной и доброжелательной форме позволила улучшить психологический

контакт с врачом и избежать реакции страха и недоверия. При соблюдении

предложенных правил подготовки исчезла необходимость ожидания наполнения

мочевого пузыря, что сократило время пребывания пациенток в диагностическом

отделении. Эхография производилась на стационарном аппарате «Voluson-730

Pro» GE Medical Systems Kretztechnik (Австрия), оснащенном режимами

цветового допплеровского картирования (ЦДК), энергетического картирования

(ЭК), трехмерной эхографии, ангиографии. Использовали датчик

внутриполостного сканирования с возможностью автоматического сбора

информации для получения 3Д изображения и диапазоном частот 3,7–9,3 МГц.

В начале комплексного ультразвукового обследования применяли

трансректальное сканирование в режиме «реального времени» в ходе которого,

путем последовательного сканирования шейки и тела матки, яичников и

маточных труб оценивали их биометрические параметры: размеры, форму,

структуру, симметричность и расположение по отношению к матке. Размеры

матки определяли в сагиттальной, поперечной и фронтальной плоскостях

сканирования, что позволило более детально изучить контур полости матки от

внутреннего зева до устьев маточных труб. В сагиттальной плоскости достигалось

изображение шейки матки, перешейка, тела, полости и дна матки. Анализ

ультразвуковых биометрических параметров тела и шейки матки девочек каждой

возрастной группы проводился в сравнении с установленными нормативными

эхографическими показателями для сверстниц [26] и размерами обследованных

здоровых сверстниц. Особое внимание уделялось изучению структуры, контуров

срединного маточного эха (М-эха).

Для оценки эхографических особенностей яичников обращали внимание на

их размеры, форму, структуру, симметричность и расположение по отношению к

матке. Объем яичников рассчитывался по стандартной формуле:

V = 0,523хДхШхП (см3) где V – объем яичника, Д, Ш, П – размеры в трех

взаимно перпендикулярных плоскостях, выраженные в см, 0,523 – постоянный

38

коэффициент [57]. Истинным обозначался объем яичника без учета объема

желтого тела и функциональных кист. Полученные значения сравнивались с

возрастными параметрами, установленными для девочек с нормальным

физическим и половым развитием [26] и сопоставлялись с таковыми здоровых

сверстниц.

Яичниково-маточный индекс, представляющий собой отношение среднего

объема яичников к толщине матки, вычислялся по формуле, предложенной В. Н.

Демидовым и соавт. (1991): ЯМИ=(Vпя+Vля)/2 TM, где Vпя, Vля соответственно

объемы правого и левого яичников см3, а TM – толщина матки в см.

Детальная оценка внутриорганного кровотока проводилась в режиме ЭК,

позволяющем получать уголнезависимые изображения сосудистых структур.

Угол цветового кодирования был менее 600. Для оценки гемодинамики в

яичниках определяли кровоток в сосудах стромы, выбирая области, свободные от

фолликулов и желтого тела [40]. В строгом соответствии с обследуемой зоной ЭК

производилась допплерометрия сосудов с регистрацией характера кровотока.

Базовая линия устанавливалась по центру скоростной шкалы. Мощность режима

выбирали максимальную, при которой не было артефактов. Для подавления

возникающих шумов (цветовых артефактов) использовали частичный фильтр.

Кривая скорости кровотока хорошего качества, распознаваемая по аудиосигналу и

изображению и имеющая максимальное значение скоростей для данного сосуда

фиксировалась на экране прибора в виде трех и более последовательных циклов.

Для расчета допплерометрических индексов использовали кривую кровотока,

имеющую наибольшую скорость и наименьшее значение уголнезависимых

индексов. Количественному анализу подвергались наиболее употребляемые в

гинекологии уголнезависимые допплерометрические показатели, определяемые

автоматически – максимальная артериальная скорость (МАС) и индекс

резистентности (ИР) [20]. Учитывали, что ИР при отсутствии патологии РС

находится в пределах 0,54–0,70 (0,48–0,61 в неовулирующем яичнике; 0,45–0,55

при наличии признаков овуляции) [40].

39

В режиме серой шкалы при 3Д эхографии изучали трехмерное изображение

интересующей области, в ангиорежиме – расположенных в ней сосудов. Для этого

сначала получали двухмерное допплеровское изображение сосудов яичников,

затем переводили прибор в трехмерный режим. Полученный подвижный сектор

устанавливали на интересующую область и включали режим получения

трехмерного изображения. Сбор объема информации занимал около 9 секунд.

После сбора и архивирования эхограмм производилась обработка

информации в режиме трехмерной реконструкции, как в серой шкале, так и в

режимах ангиографии и прозрачного тела. Дальнейшая обработка полученных

данных не требовала присутствия пациентки, так как все полученные данные, в

том числе результаты объемного картирования, сохраняли на жестком диске

ультразвукового аппарата и компактных носителях.

Производилась повторная подробная эхометрия, позволяющая

корректировать измеряемые параметры с целью уточнения истинных размеров

органа. Ротация изображения позволила послойно изучить структуру органов во

всех плоскостях, в том числе и недоступных для традиционного 2Д сканирования.

Для оценки внутренней анатомии яичников обращалось внимание на

количество, диаметр, особенности расположения фолликулов по отношению

строме яичников, уточнялись ее эхографические особенности.

В режиме трехмерной реконструкции сосудов (3Д эхоангиографии)

выявляли их анатомо-топографическое расположение, оценивали локализацию и

количество внутриорганных кровеносных сосудов. Притом учитывали, что

диаметр сосудов, локализующихся ближе к серозной оболочке матки на границе

между наружным и средними слоями миометрия передней и задней стенок

(аркуатного сплетения), не должен превышать 2 мм [7]. Степень выраженности

варикозного расширения вен малого таза (ВРВМТ) оценивали по существующей

эхографической классификации [7]:

1 степень – Ø вены до 5 мм (любого венозного сплетения малого таза);

40

2 степень – Ø вены от 6 мм до 10 мм при тотальном типе варикозного

расширения, или при рассыпчатой эктазии яичникового сплетения, или при

варикозном расширении параметральных вен;

3 степень – Ø вены более 10 мм при тотальном типе варикозного

расширения или при магистральном типе параметральной локализации.

Постпроцессинг сводил к минимуму возможные погрешности в измерении,

и, что важно, выполнялся без участия пациентки. Суммарное время, затраченное

на все этапы эхографии предлагаемым способом, составила в среднем 6–7 минут.

Ультразвуковые исследования произведены к.м.н. В. Л. Огрызковой на базе

научно-исследовательского отдела раннего канцерогенеза, профилактики,

диагностики и комплексного лечения онкологических заболеваний женских

репродуктивных органов ФГБУ РНЦРР Минздрава России (руководитель – проф.

Л. А. Ашрафян).

Статистическая обработка материала

Результаты клинических наблюдений и лабораторно-инструментальных

методов исследования были подвергнуты статистической обработке, проведенной

на персональном компьютере при помощи программных пакетов: «Statictica 7.0»,

«MedCalc Statistical», «SPSS Statistics 17.0 for Windows».

Выбор методов статистического анализа (суммарной статистики)

определялся типом данных, которые предстояло анализировать (бинарные,

непрерывные, порядковые).

Для оценки бинарных данных мы использовали точный тест Фишера, а для

определения силы связи показатель относительного риска (relative risk, RR).

Для работы с непрерывными и порядковыми данными изначально

проводили оценку их распределения. Если для изучаемых величин распределение

было нормальным (Гауссовым), то в описательном анализе использовали значения

среднего арифметического и стандартного отклонения (для показателей возраста и

41

пр.). При отклонении полученного распределения от нормального (для уровня

ТЭСГ), анализ данных проводили с использованием непараметрических методов и

применяли для характеристики показатели медианы и межквартильный интервал

(25-й и 75-й перцентиль). Для сравнения средних величин использовали

непараметрический U-тест по методу Манна-Уитни (Mann-Withney) при

сравнении 2-х независимых выборок.

Для определения связи (корреляции) между переменными рассчитывался

ранговый коэффициент корреляции по Спирману. При оценке достоверности

выявленных различий между средними значениями выборок и достоверности

выявленной корреляции рассчитывалась вероятность ошибки р. По общепринятой

терминологии в аналитической статистике утверждения, имеющие вероятность

ошибки р ≤ 0,05, называются значимыми; утверждения с вероятностью ошибки р

≤ 0,01 – очень значимыми, а утверждения с вероятностью ошибки р ≤ 0,001 –

максимально значимыми. Для характеристики определения концентрации ЛГ в

сыворотке крови подростков с РМ как диагностического теста, обеспечивающего

прогнозирование СПКЯ, его эффективность была оценена с помощью ROC-

анализа (receiver operating system). Непосредственная оценка качества модели

была получена с помощью расчета численного показателя площади под ROC-

кривой (area under curve, AUC). Для выявления статистических различий при

оценке уровня гормонов, размеров яичников мы использовали точный тест

Фишера, а для оценки силы связи – показатель отношения шансов (odds ratio, OR).

42

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестическая и лабораторно-диагностическая

характеристика девочек-подростков с расстройствами менструаций,

нормальной массой тела и эхографическими признаками поликистозных

яичников

С учетом возраста обследованные 144 девственницы с РМ и ПКЯ в возрасте

от 12 до 17 лет включительно (средний возраст 16,9±0,2 лет) распределились

следующим образом: 12–13 лет – 8 девочек (5,5%), 14–16 лет – 91 девочка

(63,2%), 17–17,5 лет – 45 (31,3%) девочек.

Анализ хронологии становления ритма менструаций показал своевременное

менархе в возрасте от 11,8 до 14 (12,8±0,3) лет у 107 (74,3%), в возрасте с 9 до 11

лет (10,1±0,8) – у 9 (6,2%) девочек, с 15 до 16 лет (15,2±0,1) – у 21 (14,6%) из 144

пациенток. В момент обследования первичная аменорея отмечена у 7 (4,9%)

девочек, задержки менструаций до 6 месяцев – у 80 (55,5%), более полугода – у 50

(34,7 %), ациклические маточные кровотечения – у 7 (4,9%) из 144 больных,

рисунок 3.1.1.

Рисунок 3.1.1 Характер расстройств менструаций у обследованных

пациенток

У 132 (96,4%) из 137 пациенток РМ начались в первые 6–12 месяцев после

менархе и лишь у 5(3,6%) – более чем через 12 месяцев.

7; 5%

80; 55%

50; 35%

7; 5%

Аменорея I Олигоменорея Аменорея II АМКПП

43

Согласно критериям включения все 144 пациентки не получали лечения по

поводу РМ в течение шести предшествующих исходному обследованию месяцев.

Однако, раннее, больше половины пациенток с РМ (89 чел.; 62%) наблюдались и

получали различное лечение по поводу РМ по месту жительства, тогда как 55

(38%) девочек до обращения ни чем не лечились.

При уточнении анамнестических данных девочек с РМ и ПКЯ определено,

что наследственность была отягощена у 90 (62,5%) подростков, в том числе у 65

(45,1%) экстрагенитальными и у 17 (11,8%) эндокринными заболеваниями

родителей и близких родственников: СД 1 типа у родственников 9(6,3%) девочек,

патология щитовидной железы, требующая гормональной коррекции – у

родственников 8 (5,5%) пациенток. Бесплодие неясного генеза отмечено семьями

8 (5,5%) девочек.

Возраст менархе у матерей 144 пациенток в среднем составил 13,3±0,5 лет,

что не отличается от популяционного показателя. Из 144 девочек с РМ и ПКЯ по

данным 2Д эхографии 111 (77,1%) родились от 1 или 2 беременности. Средний

возраст матерей на момент рождения данных пациенток равнялся 25,4±0,4 лет с

колебаниями от 16 до 34 лет, отцов – 27,8±0,5 лет с колебаниями от 17 до 42 лет.

Профессиональные вредности отмечались у 8 (5,5%) родителей больных. У

матерей 115 (79,9%) пациенток беременность и роды протекали неблагоприятно.

Притом осложненный фон внутриутробного развития имел место у 42 (36,5%), в

том числе угроза прерывания беременности в 1 триместре у 26 (22,6%) женщин,

на фоне гестоза – у 14 (12,2%), у трети (28,7%) матерей девочек во время

беременности была выявлена железодефицитная анемия, по поводу которой

проводилась терапия препаратами железа. Все беременности к моменту родов,

проходивших через естественные родовые пути (100%), были доношенными. В

нормальном физиологическом состоянии родились 135 (93,8%) девочек, асфиксия

различной степени выраженности отмечена у 8 (5,6%) из 144 обследованных.

Масса тела пациенток при рождении колебалась от 3131 гр до 3226 гр (в

среднем 3178,4±47,3 гр), длина – 51,0±0,2 см. Более половины (66,7%) девочек

44

находились на естественном вскармливании от 3 до 9 месяцев (в среднем

6,43±0,67 месяцев). Остальные 48 девочек (33,3%), после непродолжительного (до

2 месяцев) грудного вскармливание переведены на искусственное.

Изучение преморбидного фона выявило высокую частоту встречаемости

перенесенных пациентками в детстве ветряной оспы – у 106 (73,6%), краснухи – у

66 (45,8%) девочек. Из остальных инфекций отмечены корь – у 12 (8,3%), коклюш

– у 6 (4,2%), инфекционный мононуклеоз – у 4 (2,8%) девочек. Черепно-мозговые

травмы в виде сотрясения головного мозга легкой степени тяжести

зафиксированы у 11 (7,6%) девочек в возрасте 11–13 лет. В единичных случаях

(2,3%) встречались переломы костей конечностей в раннем детстве. Анализ

перенесенных острых и хронических заболеваний у девочек с РМ и ПКЯ выявил

большой удельный вес острых респираторных заболеваний 142 (98,6%). По

данным таблицы 3.1.1 заболевания органов пищеварения были диагностированы у

69 (47,9%) пациенток, мочевыделительной системы – у 12 (8,3%).

Таблица 3.1.1

Структура экстрагенитальной патологии у девочек-подростков с

нарушением ритма менструаций

Миопия легкой и средней степени тяжести выявлена у 23 (20,9%)

пациенток. При изучении аллергоанамнеза удалось установить, что у 23 (20,9%)

пациенток отмечались аллергические реакции различной степени выраженности

Перенесенные заболевания Все обследованные (n=144)

Абс. количество %

Заболевания органов дыхания, в том числе 142 99%

Хр. тонзиллит 68 47,2%

Хр. бронхит 13 9,0%

Гайморит 13 9,0%

Частые ОРВИ 40 27,7%

Пневмония 8 5,5%

Заболевания органов пищеварения, в том числе 69 47,9%

Дискенезия желчно-выводящих путей 17 11,8%

Хр. гастродуоденит 34 23,6%

Дисбактериоз кишечника 18 12,5%

Заболевания мочевыделительной системы 12 8,3%

Хр. пиелонефрит 5 3,4%

Хр. цистит 7 4,9%

45

на пищевые ингредиенты, бытовую химию и лекарственные препараты. В

анамнезе 6 (5,5%) пациенток перенесли аппендэктомию, 5 (4,5%) –

тонзилэктомию в возрасте 12–14 лет. Четыре (3,6%) девочки оперированы в

плановом порядке в возрасте 13–15 лет по поводу доброкачественных

образований яичников, 2 (1,8%) – по поводу апоплексии яичника в экстренном

порядке. Большинство девочек (125; 86,8%) отметили наличие стрессовых

ситуаций.

Индекс массы тела, согласно критериям включения, у всех 144 пациенток

соответствовал возрастному нормативу – от 20 кг/м2 до 24,9 кг/м

2, что

предполагает гармоничное половое развитие.

У всех девочек молочные железы имели правильную форму и

симметричное развитие. У 20 (14%) пациенток 17 лет развитие молочных желез

соответствовало III стадии развития по Таннеру, что расценено нами как

отставание в половом созревании по данному критерию. У остальных 124 (86%)

девочек стадия развития молочных желез соответствовала возрастному

нормативу. Пальпация молочных желез у обследованных не выявила

патологических изменений, что исключило необходимость выполнения УЗИ.

При пальпаторном исследовании щитовидной железы у 15 (10,4%) девочек

с РМ и ПКЯ отмечено некоторое ее увеличение, у 4 (26,7%) из них сочеталось с

неоднородностью консистенции и бугристостью контуров. Эхография органа у

данных пациенток в 10 случаях выявила снижение эхогенности тиреоидной ткани

в сочетании с диффузно-неоднородной структурой.

При внешнем осмотре клинические признаки андрогенизации были

выявлены у 84 (58,3%) девочек, «гирсутное число» колебалось в пределах 12–18

(14,3±0,2 балла). У 20 (14%) обследованных указанные проявления были

настолько выражены, что являлись основной причиной обращения. Большинство

обследованных (82 (56,9%) возникновение гирсутизма связывали с началом РМ.

Жалобы на угревую сыпь предъявляли все пациентки, что согласуется с данными

авторов, которые называют данное явление у подростков распространенным и

46

транзиторным [127]. Угри разной степени выраженности располагались

преимущественно на лице у 80 (55,6%) девочек, на спине и груди – у 35 (24,3%)

девочек, смешанное расположение выявлено у 29 девочек (20,1%).

Андрогензависимая аллопеция не наблюдалась ни у одной пациентки.

Стадии лобкового оволосения по Таннеру у всех обследованных

соответствовали возрастным нормативам. У 75 (52%) пациенток выявлено

паховое оволосение по смешанному типу, а у 8 (5,6%) из их числа, кроме того

обнаружена I степень гипертрофии клитора по Прадеру.

У 30 (20,8%) девочек клинические признаки вульвовагинита сочетались с

патологией вагинального мазка. У остальных 114 (79,2%) число лейкоцитов по

данным микроскопического исследования влагалищного отделяемого составило в

среднем 5,3±0,9 в поле зрения, что исключает воспаление.

При ректоабдоминальном исследовании у 20 (13,8%) девочек обнаружено

отклонение матки от срединного положения. У 15 (10,4%) девочек 17 лет

отмечено некоторое уменьшение и уплощение тела матки, сопровождающееся

гиперантефлексией. У 65 (45,4%) девочек с РМ определялось двухстороннее

увеличение несколько уплотненных яичников, не сопровождающееся

болезненностью. Асимметрия в размерах и форме яичников выявлена у 21 (14,6%)

пациентки. Лишь у 23 (16%) девочек с РМ и ПКЯ по данным 2Д эхографии

гинекологический осмотр не выявил патологии со стороны органов малого таза.

В связи с тем, что предоставленные результаты исследований, выполненных

по месту жительства, оказались крайне разрозненными, не стандартизированными

по алгоритму, было решено провести всем девочкам обследование на 3-5 день

спонтанного или индуцированного приемом гестагенов цикла.

Из 144 девочек с РМ и 2Д эхо-признаками ПКЯ 26 (18%) пациенткам

обследование проведено на 3-5 день спонтанного менструального цикла. Для

определения реактивности и исключения стойкой гиперплазии эндометрия у 119

(82%) пациенток в возрасте 15–17 (15,3±0,18) лет с задержкой менструации (62

(52%) – более 40 дней (в среднем 50±3,5 дня), 57 (48%) – более 6 месяцев)

47

проведена проба с гестагенами. Все 119 пациенток продемонстрировали

«положительный ответ» на проведение пробы: у 17 девочек (14,3%)

менструальноподобная реакция (МПР) возникла на 7–9 день приема препарата,

что потребовало его отмены, у остальных 102 (85,7%) – на 2–8 день после

окончания приема гестагена. МПР характеризовалась девочками как умеренная,

длилась в среднем 5±0,6 дней (от 4 до 7 дней), после чего самостоятельно

заканчивалась, не требуя использования гемостатических препаратов.

Средние размеры матки по данным эхографии до проведения пробы с

гестагенами соответствовали нормативным показателями у всех 119 девочек. Так

у пациенток в возрасте 15–16-ти лет Д тела матки составила 44±2,5 мм, Ш –

44±0,7 мм, П – 29,5±0,9 мм; длина шейки матки – 25,0±4,0 мм. У 17-летних –

44,3±2,1 мм; 41,0±2,0 мм; 30,4±2,9 мм и 30,0±5,0 мм, соответственно. У 30 (25,2%)

из 119 пациенток на фоне длительной (62,5±2,5 дня) задержки менструации

определялось увеличение толщины эндометрия в среднем до 13,0±0,8 мм. У

остальных 89 (74,8%) М-эхо соответствовало значениям пролиферативной фазы,

составляя в среднем 5,6±0,8 мм.

При мультипланарной реконструкции в срезах яичников, увеличенных в

среднем до 25,7±1,8 см3 (min – 12 см

3, max – 40 см

3), насчитывалось от 12 до 16 (в

среднем 14,0±2,4) фолликулов диаметром от 5 до 9 мм, расположенных хаотично

по всему объему органа. ЯМИ был повышен в среднем до 6,0±1,1. У 15 (12,6%)

девочек по данным эхографии на фоне задержки менструации определялись

объемные жидкостные образования придатков диаметром от 19 до 26 мм (в

среднем 21,4±0,2 мм), расцененные нами как функциональные кисты.

При обследовании на 3–5-й день МПР после гестагеновой пробы

эхографическая картина эндометрия у всех 119 пациенток стала более

мономорфной, характеризовалась однородностью, четкостью контура на границе

с внутренним мышечным слоем и изоэхогенностью. Толщина эндометрия

составила в среднем 5±0,8 мм, что не превышает нормативные значения для 1

фазы цикла и с высокой долей достоверности позволяет исключить органическую

48

природу утолщения М-эха. В результате проведенной гестагеновой пробы

отмечено почти двукратное (до 10±0,5 мм) уменьшение размеров имеющихся в

яичниках раннее жидкостных образований, их эхоструктура (избыточное

количество хаотично расположенных фолликулов диаметром от 5 до 9 мм) не

отличалась от описанной в ходе первичного обследования.

Средние геометрические величины содержания исследуемых гормонов в

сыворотке крови у 119 девочек 15–17 лет на фоне задержки менструации, а также

на 3–5-й день МПР в сравнении с возрастными нормативами [65], таблица 3.1.2.

Таблица 3.1.2

Уровень гормонов в сыворотке крови у девочек с нарушением ритма

менструаций и ПКЯ на фоне задержки менструации и на 3–5-й день МПР (n=119)

Возраст/

показатели

15-16 лет (n=79) 17 лет (n=40)

Время

исследования

До пробы После пробы До пробы После пробы

ЛГ (МЕ/л) 9,8 ±0,9 7,6±1,2* 12,6±0,9 7,1±0,6*

ФСГ (МЕ/л) 4,8±0,2 5,3±0,3 5,1±0,3 5,5±0,1

Э2 (пмоль/л) 155,4±21,3 145,9±18,8 138,2±10,1 138,1±9,7

Т (нмоль/л) 4,3±0,8 2,8±0,6* 3,3±0,1 2,3±0,4*

К (нмоль/л) 528,1±23,1 617,6±17,3 508,2±21,1 454,8±13,1

ПРЛ (мМЕ/л) 355,9±18,4 417,4±12,1 381,6±21,4 378,8±18,2

17-ГОП (нмоль/л) 3,2±0,3 3,5±0,1 4,1±0,1 3,3±0,2

ДГА-С (нмоль/л) 5,2±0,1 4,4±0,3 7,9±0,1 6,7±0,6

Примечание: * -р≤0,05

- ячейки содержащие значения гормонов, превосходящие нормативы

При определении уровня ЛГ на 3–5-й день МПР у девочек обеих

возрастных групп отмечено некоторое его снижение, однако значения средних

геометрических величин изучаемого показателя, как и при первичном

исследовании, выходили за пределы референсных параметров (9,8±0,9 МЕ/л,

6,1±1,2 МЕ/л; 12,6±0,9 МЕ/л, 7,1±0,6 МЕ/л соответственно у девочек 15–16 и 17

лет, p≤0,05). При исследовании уровня сывороточного ФСГ на 3–5-й день МПР

выявлено сохранение изначально повышенных значений в группах (4,8±0,2 МЕ/л

и 5,3±0,3 МЕ/л, 5,1±0,3 МЕ/л и 5,5±0,1 МЕ/л соответственно у девочек 15–16 и 17

лет, p≤0,05) так что ЛГ/ФСГ индекс стал приближаться к 1. Изменение

49

гонадотропной стимуляции, возможно, позволяет устранить имеющиеся

функциональные кисты яичников и сгладить эффект паразитарных выбросов ЛГ,

что более свойственно I фазе пубертатного периода, а не истинному

формированию синдрома поликистозных яичников. Проведение гестагеновой

пробы, как видно из таблицы 3.1.2, существенно не повлияло на значения ПРЛ:

его уровень находился в переделах нормативных значений у девочек старшей

возрастной группы и достоверно превышал возрастные нормативные значения у

15–16-летних, как при первичном, так и при повторном определении. Полученные

результаты не позволяют считать их проявлением истинной гиперпролактинемии,

способной повлиять на ритм менструации и нуждающейся в специфической

коррекции, так как у пациенток параллельно отмечено также увеличение уровня

кортизола. Возможно, гиперпролактинемия отражает стрессорную готовность

девочек, что, однако, требует их дополнительного обследования.

После проведения гестагеновой пробы у всех девочек отмечено достоверно

значимое снижение уровня Т (с 4,3±0,8 нмоль/л до 2,8±0,6 нмоль/л и с 3,3±0,1

нмоль/л до 2,3±0,4 нмоль/л у девочек изучаемых возрастных групп

соответственно, p≤0,05), который однако продолжал превосходить возрастные

нормативы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышение

уровня Т, определяемое однократно на фоне задержки менструации не отражает

истинного содержания гормона и, скорее, обусловлено реакцией на паразитарные

выбросы ЛГ.

Прием дидрогестерона существенно не повлиял на уровень Э2, сохранив

сопоставимые с нормативными значения в каждой возрастной группе (155,4±21,3

пмоль/л и 145,9±18,8 пмоль/л и 138,2±10,1 пмоль/л и 138,1±9,7 пмоль/л в группах

соответственно исходно и на 3–5 день МПР, р=0,2).

У 25 (17,4%) из 144 девочек с РМ и ПКЯ (8 девочек 12–13 лет, 12

подростков 14–16 лет и 5 пациенток 17–17,5 лет) гормональный профиль изучен

на 3–5-й день спонтанной менструации.

50

Гормональная характеристика больных с РМ и ПКЯ на 3–5-й день

спонтанной или индуцированной менструации

По данным таблицы 3.1.3 утренние значения сывороточного ЛГ у всех 144

обследованных с РМ и ПКЯ по данным 2Д эхографии значительно превосходили

нормативные параметры для каждой возрастной группы: 12-13 лет - 14,8±1,2 (9,0–

21,0) МЕ/л, 14–16 лет – 18,2±1,4 (9,5–29,7) МЕ/л, 17–17,5 лет – 18,3±0,9 (11,0–

28,0) МЕ/л. При этом, средний уровень ФСГ соответствовал нормативным

значениям во всех возрастных группах, а отношение ЛГ/ФСГ составило 5,3±1,1

(3,7–6,0), что демонстрирует неэффективность вычисления показателя в

алгоритме диагностики СПКЯ у подростков с РМ.

Таблица 3.1.3

Средние повозрастные значения стероидных и пептидных гормонов в

сыворотке крови девочек с расстройством менструации и 2Д-эхографическими

признаками ПКЯ и их нормативные значения*

Показатели Значения показателей Возраст, годы

12–13 лет 14–16 лет 17–17,5 лет

ЛГ, МЕ/л у девочек с РМ и ПКЯ 14,8±1,2 18,2±1,4 18,3±0,9

нормативные 2,1–4,4 2,4–9,4 3,1–5,7

ФСГ, МЕ/л у девочек с РМ и ПКЯ 2,5±0,2 3,5±0,1 4,2±0,1

нормативные 1,7–3,3 1,9–9,8 2,7–4,8

Э2, пмоль/л у девочек с РМ и ПКЯ 121±16,8 201±18,2 200±21,4

нормативные 79–151 143–394 188–335

Т, нмоль/л у девочек с РМ и ПКЯ 3,1±0,2 2,9±0,1 2,7±0,2

нормативные 0,9–1,4 0,6–2,3 1,2–1,9

Примечание: * указаны нормативные значения по Фанченко Н.Д. и соавт.,(1986)

Средний уровень утренних значений ПРЛ у 134 (93,1%) обследованных

подростков не превосходил возрастные нормативные параметры (194±10,7

мМЕ/л, 354,8±0,4 мМЕ/л и 415,8±14,5 мМЕ/л для исследуемых возрастов

соответственно). Лишь у 10 (6,9%) (4(50%) девочки 12–13 лет и 6 (6,6%) – 17–17,5

лет) наблюдалось превышение референсных возрастных значений: 680±38,1

(579,0-813,0) мМЕ/л и 980±21,2 (870,0–1010,0) мМЕ/л соответственно.

Средний уровень сывороточного ТТГ у большинства (126; 87,5%) не

выходили за рамки нормативных значений (2,3±0,1 мМЕ/л). У 18 (12,5%) девочек

51

повышение уровня АТ к ТПО в среднем до 80,8±26,7 МЕ/л ассоциировалось с

эхографическими признаками аутоиммунного тиреоидита. При этом

диагностировалось увеличение уровня ТТГ в среднем до 3,8±0,7 мМЕ/л при

одновременном снижении значений Т4св. в среднем до 6,2±1,3 пмоль/л. Т.о., у 18

(12,5%) девочек выявлена патология щитовидной железы на основании данных

гормонального обследования и эхографии органа.

Функция коры надпочечников оценивалась на основании показателей

кортизола, 17-ГОП, ДЭА-С крови. Уровень кортизола в среднем составил

415,9±26,1 нмоль/л, что не выходит за рамки нормативных значений. Средние

значения 17-ГОП, как и уровни ДЭА-С находились в рамках нормативных

значений (2,8±0,1 нмоль/л и 6,6±0,4 нмоль/л соответственно). Гиперандрогению

надпочечникового генеза удалось выявить у 7 (4,9%) девочек. Снижение

кортизола в среднем до 177±12,5 нмоль/л у них сочеталось с повышенными

значениями 17-ГОП до 9,4±0,9 нмоль/л. С целью исключения неклассического

варианта ВДКН данной группе пациенток проведена проба с синтетическим

АКТГ (тетракозактидом) – индекс дискриминации во всех случаях превышал

0,069 (New M. I., 2006). При последующем генетическом исследовании у всех

девочек данной группы выявлена мутация гена 21-гидроксилазы. После

проведения дополнительных методов исследования и подтверждения диагноза

ВДКН, им назначено соответствующее лечение.

У 131 (91%) девочки с РМ и ПКЯ средний уровень Э2 в сыворотке крови в

основном находился в пределах нормативных возрастных значений, таблица 3.1.3.

Отклонения уровня Э2 на 30–50 пмоль/л в сторону большего/меньшего значения,

у остальных 13 (9%) девочек, расценены нами, как диагностически незначимые.

Уровень общего Т, определяемый в 8.00 в сыворотке крови всех пациенток

с РМ и ПКЯ по данным 2Д эхографии, также как и уровень ЛГ, значительно

превышал референсные показатели во всех возрастных группах, таблица 3.1.3.

В этой связи интересным представилось изучение суточной секреции

указанных гормонов. Так у половины (72; 50%) пациенток более высокие уровни

52

ЛГ отмечены в утренние часы, у 23 (16%) – в ночные часы, что свидетельствует о

сохранении секреции гормонов больше свойственной первой фазе пубертатного

периода. У 7 (10%) девочек в возрасте 14–16 лет и у 23 (32%) 17-летних

пациенток ночной уровень ЛГ, в отличие от утреннего, находился в рамках

нормативных значений. Отсутствие суточного профиля секреции ЛГ, больше

характерное для зрелого типа функционирования РС, отмечено нами у 49 (34%)

подростков с РМ, таблица 3.1.4.

Таблица 3.1.4

Суточный повозрастной профиль аномального уровня ЛГ у пациенток с

расстройством менструации и 2Д-эхографическими признаками ПКЯ (n=95)

Возрастные группы/ 12-13 лет (n=8) 14-16 лет (n=57) 17лет (n=30)

уровень ЛГ (МЕ/л) в 8.00 14,8±0,3 (9–21) 18,2±0,2 (9,5–30) 18,3±0,1(11–28)

уровень ЛГ (МЕ/л) в 23.00 13,9±0,1 (7–18,4) 17,6±0,1 (9,6–26) 16,9±0,4 (11–23)

Большинство обследованных (90; 62,5%) продемонстрировали монотонные

значения суточного профиля Т. Эпизодическая секреция Т с превалированием его

значений в утренние часы выявлена у 39 (27%), в вечернее время – у 15 (10,5%)

пациенток, притом у 13 из их числа (восемь 17-летних и пять 14–16-летних)

обнаружена гиперандрогения, не диагностируемая в утренних образцах крови.

Ночные значения ПРЛ у 4 (40%) из 10 девочек с утренней

гиперпролактинемией были также повышены и значимо не отличались от

утренних: 720,0±82,7 (591,0–840,0) мМЕ/л и 960,0±71,4 (830,0–1000,0) мМЕ/л

соответственно, р<0,01. С целью исключения гормонпродуцирующей опухоли

гипофиза у девочек с мототонно повышенной суточной секрецией ПРЛ

выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с

внутривенным введением контрастного вещества. В ходе исследования у 3 из их

числа обнаружена микроаденома гипофиза, что потребовало консультации

нейрохирурга. У остальных 6 (60%) девочек ночные значения ПРЛ не

превосходили нормативные параметры (320,0±38,4 (270,0–450,0) мМЕ/л). После

получения повышенных значений котризола (К) в утренние часы, выявленная

53

гиперпролактинемия расценена нами стрессовой реакцией на взятие крови из

вены.

Исследование суточного ритма ПРЛ помогло также выявить у 16 (11,1%)

девочек (6 (37,5%) в возрасте 14–16 лет и 10 (62,5%) – 17 лет) скрытую

гиперпролактинемию, не диагностируемую при рутинном обследовании в 8 часов

утра. Так, уровень сывороточного ПРЛ в 3 часа ночи – 789,0±18,5 (568,0–820,0) и

730,0±12,9 (620,0–890,0) мМЕ/л значительно превосходил утренние показатели –

354,0±12,1 (260,0–380,0) и 425,0±21,4 (341,0–512,0) мМЕ/л соответственно

возрастной группе, р<0,001. Притом, органическая природа гиперпролактинемии

у данных пациенток после проведения МРТ головного мозга была исключена.

Всем 26 (18%) пациенткам была назначена терапия, направленная на снижение

уровня ПРЛ.

Суточное мониторирование уровня К проведено для исключения патологии

надпочечников. Превалирование его утренних (429,3±16,7нмоль/л) значений над

вечерними (243,3±9,9нмоль/) исключило наличие гормонпродуцирующих

образований.

Средние значения сывороточного ТЭСГ у обследованных подростков с РМ

в основном находились в пределах нормативных значений (39,1±1,2 нмоль/л),

однако у 50 (34,7%) девочек не превысили 30 нмоль/л.

При рутинном исследовании гипергликемия не выявлена нами ни у одной

девочки. Средние значения тощакового уровня глюкозы крови составили 4,7±

0,04 моль/л, что не выходит за пределы нормативных значений. В ходе

проведения ГТТ средние значения стимулированного уровня глюкозы у 30

девочек увеличились до 6,3±0,2 ммоль/л, а у 10 из их числа превысили 7,8

ммоль/л, что интерпретировано нами как нарушенная толерантность к глюкозе.

Значений глюкозы, превышающих 11 ммоль/л, не выявлено, что полностью

исключило наличие СД у обследованных.

Среднее содержание иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак у

пациенток составило 11,7±0,7 мкЕД/мл, что не превышает нормативные

54

параметры, однако у 10 (6,9%) пациенток отмечены значения, превосходящие 25

мкЕД/мл (среднее значение 43,0±1,3 мкЕД/мл). В ходе ГТТ у этих девочек

уровень стимулированного ИРИ превысил нормативные показатели (89,4±1,7

мкЕД/мл), что позволило включить их в группу с гиперинсулинемией и риском

развития инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность определялась на основании расчетного индекса

HOMА. Так как у 10 описанных выше пациенток индекс HOMА оказался

значительно выше (4,0±0,3) возрастных нормативов, они были исключены нами

из дальнейшего исследования.

Таким образом, в ходе проведения комплексного клинико-лабораторного

обследования по указанному алгоритму у 61 (42,4%) пациентки с РМ обнаружены

иные состояния, сопровождающиеся возникновением ПКЯ, рисунок 3.1.2.

Рисунок 3.1.2 Распределение обследованных больных с РМ и ПКЯ с учетом

выявленной патологии

После исключения иных причин формирования ПКЯ, дальнейшему

наблюдению подверглись 83 девочки с клиническими (РМ и андрогензависимая

дермопатия), гормональными (ЛГ>10МЕ/л, уровень общего Т>2,5 нмоль/л) и

эхографическими (увеличение объема яичников более 10 см2, наличие в ткани >12

мелких анэхогенных образований до 10 мм в диаметре, увеличение ЯМИ>3,5)

83; 57%26; 18%

18; 13%10; 7%

7; 5%

ПКЯ без сопутствующей обменно-эндокринной патологии

ПКЯ на фоне гиперпролактинемии

ПКЯ на фоне ВДКН

ПКЯ на фоне патологии щитовидной железы

ПКЯ на фоне нарушения толерантности к глюкозе и ИР

55

признаками синдрома, которых мы выделили в группу с СПКЯ без

сопутствующих метаболических нарушений и эндокринопатий.

3.2. Клинико-анамнестическая характеристика девочек-подростков с

синдром поликистозных яичников

При подробном изучении анамнеза 83 пациенток с СПКЯ (основная

группа), обратило на себя внимание наличие в семьях 10 (12%) девочек СПКЯ, 5

(6%) – женского фактора бесплодия. Что касается других, изучаемых параметров,

то анамнез родственников больных СПКЯ был сопоставим с таковыми здоровых

девочек (р=0,2), рисунок 3.2.1.

Основная группа, n=83 Контрольная группа, n=20

12%

6%

здоровые

СПКЯ

бесплодие (женский фактор)

патология щитовидной железы

СД I типа

другие

1,6%3%

Рисунок 3.2.1 Особенности семейного анамнеза у девочек основной и

контрольной групп (%)

Возраст менархе у матерей девочек с СПКЯ варьировал от 14,9 до 15,7 лет,

у матерей девочек группы контроля – от 11,6 до 12,6 лет, средний возраст менархе

составил 15,3±0,4 и 12,1±0,5 лет, в группах соответственно (р<0,001).

Выявлена достоверная разница и в среднем возрасте родителей девочек

обеих групп. Так, матери подростков контрольной группы были значительно

моложе матерей девочек группы СПКЯ (24,2±0,6 лет и 34,8±0,5 лет

56

соответственно, p<0,001). Отцы девочек с СПКЯ были достоверно взрослее отцов

здоровых сверстниц (36,7±0,4 лет и 26,9±0,6 лет соответственно, p<0,001).

Отмечено, что девочки с СПКЯ имели достоверно большую массу тела

(3269,7±0,1 и 3054,3±0,8 соответственно, р<0,05) и более высокий рост (51,4±0,3 и

50,4±0,3 соответственно, р<0,05) при рождении, нежели сверстницы контрольной

группы. Патология периода новорожденности и первого года жизни, требующая

госпитализации и длительного лечения отмечена у 4 (4,8%) девочек с СПКЯ.

Подробное изучение факторов, на фоне которых происходило формирование

организма и РС, хотя и выявило некоторые различия между сравниваемыми

группами, однако, на наш взгляд, существенно не оказало влияния на

формирование СПКЯ у подростков, таблица 3.2.1.

Таблица 3.2.1

Структура заболеваний и состояний у девочек-подростков исследуемых

групп (абс., %)

Нозологическая форма

заболевания, факторы

окружающей среды

Основная группа (n=83) Контрольная группа

(n=20)

Р для χ2

Абс. % Абс. %

1 2 3 4 5 6

Детские инфекции

ветряная оспа 68 81,9 16 80 0,28 -

краснуха 35 42,2 11 55 0,12

корь 3 3,6* 3 15 0,05

Заболевания органов дыхания и ротоглотки

бронхит 5 6 2 10 0,51

пневмония 5 6*** 0 0 0,001

тонзиллит 50 60,2 10 50 0,28

Заболевания желудочно-кишечного тракта

гастрит 32 36,6* 3 15 0,05

дискенезия

желчевыводящих

путей

1 1,2*** 4 20 0,001

Заболевания мочевыводящих путей

цистит 9 10,8* 1 5 0,05

пиелонефрит 1 1,6*** 2 10 0,01

57

Таблица 3.2.1 (продолжение)

Примечание: p – достоверность различий параметров основной группы по отношению к

таковым контрольной группы по критерию χ², где * – p≤ 0,05, **- p<0,01,*** – p≤ 0,001

Анализ особенностей становления ритма менструаций показал, что 71

(85,5%) девочка с СПКЯ имела своевременное менархе в возрасте от 11,8 до 13

лет, 6 (7,25%) – с 9 до 11 лет. У 6 (7,25%) 16-летних девочек отмечена аменорея I.

У 2 (10%) девочек контрольной группы отмечено преждевременное менархе, у

остальных 18 (90%) возраст менархе не отличался от нормативного. У всех

девочек с СПКЯ (100%) РМ появились спустя 6–12 месяцев после менархе. Так

олигоменорея отмечена у 45 (58,4%) девочек, аменорея II – у 26 (33,8 %), АМК

ПП – у 6 (7,8%) девочек. Все девочки контрольной группы отметили наличие

регулярного ритма менструаций (РРМ): менструации длились по 4–6 дней, через

28–30 дней, характеризовались как умеренные, безболезненные.

При внешнем осмотре клинические признаки андрогенизации были

выявлены у 60 (72,3%) девочек основной группы (среднее значение гирсутного

числа 18,1±2,3 балла), что интерпретируется как «патологический гирсутизм». У

15 (75%) девочек контрольной группы среднее значение гирсутного числа

составило 5,2±0,3 балла, что соответствует «физиологическому оволосению», у 5

(25%) определялся «пограничный с гирсутизмом тип оволосения» со средним

значением гирсутного числа у 4 (20%) – 9,3±1,3 балла.

Угревые высыпания (acne vulgaris) разной степени выраженности

располагались преимущественно на лице у 50 (60,2%) девочек с СПКЯ и у 5 (25%)

девочек контрольной группы, на спине и груди – у 25 (30,1%) и 3 (15%) девочек

1 2 3 4 5 6

Иное

Патология ССС 83 100** 21 30 0,01

Миопия 21 25,3 4 20 0,31

Неблагоприятные факторы окружающей среды

умственные нагрузки 7 8,4* 5 25 0,05

чрезмерные

физические нагрузки

10 12* 1 5 0,05

стрессовые ситуации 73 88 17 85 0,24

58

сравниваемых групп соответственно, смешанное расположение выявлено у 8

(9,6%) девочек с СПКЯ, что демонстрирует почти двукратное преобладание

указанного заболевания у девочек с СПКЯ.

При гинекологическом осмотре оволосение по смешанному типу отмечено

у 75 (76,7%) пациенток с СПКЯ и у 4 (3,8%) девочек контрольной группы, при

этом, гипертрофия клитора не выявлена ни в одном случае. Ректальное

исследование у 20 (100%) девочек контрольной группы и у 75 (66,3%) девочек с

СПКЯ не выявило патологии со стороны внутренних половых органов. Лишь у 28

(33,7%) девочек с СПКЯ пальпировались увеличенные в объеме, безболезненные

округлые яичники, что при I степени чистоты вагинального мазка исключает

воспалительный характер увеличения яичников.

3.3. Эхографические особенности органов малого таза у девочек-

подростков с синдромом поликистозных яичников по данным комплексной

трехмерной трансректальной эхографии

Для решения поставленных задач комплексная 3Д трансректальная

эхография произведена 83 девочкам с СПКЯ и 20 здоровым девочкам

контрольной группы, что позволило выявить эхографические особенности

внутренних половых органов у подростков при СПКЯ.

Как видно из таблицы 3.3.1, размеры матки у обследованных сверстниц

существенно не отличались между собой и от нормативных значений.

Эхографическая картина эндометрия в I фазе спонтанного или индуцируемого

дидрогестероном цикла у пациенток с СПКЯ, а также девочек контрольной

группы не отличалась выраженным полиморфизмом, характеризовалась

однородностью, четкостью контура на границе с внутренним мышечным слоем и

изоэхогенностью, рисунок 3.3.1. Толщина эндометрия (6,5±0,2 мм и 5,4±0,3 мм в

группах соответственно, p=0,2) исключала его патологию.

59

Рисунок 3.3.1 Ранняя пролиферативная фаза цикла. Трансректальное

сканирование, мультипланарная реконструкция

В ходе комплексной 3Д ТР эхографии органов малого таза, согласно

данным таблицы 3.3.1, установлено статистически значимое различие между

размерами яичников у девочек с СПКЯ, нормативными и таковыми девочек

контрольной группы.

Таблица 3.3.1

Ультразвуковые параметры органов малого таза девочек сравниваемых

групп по данным 3Д комплексной эхографии, проведенной на 3–5-й день

менструации и нормативные значения сверстниц на этапе комплексного

обследования – (3–5 д.ц., трансректальный доступ)

Изучаемый показатель Основная

группа (n=83)

Контрольная

группа (n=20)

Нормативные

значения

Р для χ2

1 2 3 4 5

Длина тела матки, мм 43±0,7 41,6±1,8 42,4±0,1 0,23

Ширина тела матки, мм 36,9±1,1 38,1±1,4 38,4±8,2 0,82

Толщина тела матки, мм 29,2±1,2 28,5±2,3 28,2±0,8 0,02

Длина шейки, мм 27,2±0,4 29,4±1,8 25,7±0,1 0,23

М-эхо, мм 6,5±0,2 5,4±0,3 – 0,04

ЯМИ 5±0,2** 2,4±0,2 3,5 ≤0,01

60

Таблица 3.3.1 (продолжение)

Примечание: p – достоверность различий параметров основной группы по отношению к

таковым контрольной группы по критерию χ², где * – p≤ 0,05, **- p<0,01,*** – p≤ 0,001

При мультипланарной реконструкции в срезах яичников у девочек с СПКЯ,

увеличенных в среднем до 17,2±0,6 см3 (min–13 см

3, max– 25 см

3), насчитывалось

до 15–18 фолликулов Ø от 5 до 9 мм. По данным трансректальной 3Д эхографии

симметричное увеличение яичников с разницей в 1–2 см3

отмечено лишь у 22

(26,5%) девочек, асимметричное – у 61 (73,5%), притом у 56 (91,8%) из их числа

истинный объем правого (18,4±0,41 см3) был больше левого (13,6±0,4 см

3), у 5

(8,2%) – объем левого (17,5±0,9 см3) был больше правого (13,6±0,9 см

3) яичника

на 3 см3 и более (в среднем на 4,9±0,4 см

3), рисунок 3.3.2.

1 2 3 4 5

Расширение параметральных

сосудов, абс. ч., %

42(51,6%)** 18(29,4%) – ≤0,01

Расширение аркуатных

сосудов, абс. ч., %

44 (44,6%) 6(35,3%) – 0,23

Объем правого яичника, см³ 18,6±0,4*** 6,9±0,6 6,9±0,3 ≤0,001

Длина, мм 45±0,6* 31±0,2 30,7±0,7 ≤0,05

Толщина, мм 39±0,4** 20±0,2 19,5±0,4 ≤0,01

Ширина, мм 27±0,8* 21±0,1 20,4±0,7 ≤0,05

Объем левого яичника, см³ 15±0,5*** 6,1±0,5 6,9±0,3 ≤0,001

Длина, мм 41±0,2* 31±0,1 30,2±0,5 ≤0,05

Толщина, мм 31±0,02** 20,5±0,3 19,2±0,3 ≤0.001

Ширина, мм 21±0,4 24±0,5 23,0±0,3 0,23

Средний объем яичников,

см3

17,2±0,6*** 6,5±0,1 6,9±0,3 ≤0,001

61

5

10

15

20

25

объем OD объем OS

Рисунок 3.3.2 Размеры яичников (в см3) у пациенток с СПКЯ на этапе

обследования (n=61)

В качестве иллюстрации можно привести данные эхографии пациентки М.,

15 лет. Из анамнеза: менархе в 13 лет, по поводу олигоменореи по месту

жительства в течение года получала ЦВТ, лечение – без эффекта. ТА, ТР

эхография выполнена на 5-й день МПР в день забора крови (уровень гормонов

крови: ЛГ – 21,1 МЕ/л, ФСГ – 5,6 МЕ/л, Т – 3,2 нмоль/л.), рисунок 3.3.3.

Примечание: отсутствие разницы в размерах яичников у девочки с СПКЯ (ТА 2Д эхография)

Объем ОD=20,71см³ Объем OS=17,45см³

Примечание: разница в размерах яичников у девочки с СПКЯ (ТР 2Д эхография)

Рисунок 3.3.3 Особенности измерения яичников у одной и той же

пациентки: ТА 2Д сканирование (а), ТР 2Д сканирование (б, в)

Р=0,0001

62

В контрольной группе размеры яичников были сопоставимы с нормативами

[26], средний объем органов составил 6,5±0,4 см3 и не превосходил допустимые

размеры для подростков при ТР исследовании [152]. Интересно отметить, что у 14

(70%) девочек с РРМ, без признаков овуляции в предыдущем цикле по данным

эхографии, асимметрия также не выявлена (VOD=7,1±0,6 см3 и VOS=6,1±0,5 см

3),

хотя некоторое превосходство размеров правого яичника над левым нами все же

отмечено, что вполне допустимо [40].

Использование томографии как функции эхографии для обработки

изображения позволило детально изучить структуру яичников, рисунок 3.3.4.

Рисунок 3.3.4 Томограмма яичника пациентки с синдромом поликистозных

яичников (трансректальное сканирование)

У 47 (57%) пациенток с СПКЯ преобладало диффузное расположение

равнокалиберных фолликулов (Ø≈ 6 мм) по всему объему эхопозитивной стромы

(равнокалиберный тип строения фолликулярного аппарата яичников, РВК), у 36

(43%) девочек – преимущественно периферическое расположение крупных (Ø=6–

8 мм) и центральное мелких (Ø=3–4 мм) фолликулов (разнокалиберный тип

строения фолликулярного аппарата яичников, РЗК).

Примером РВК типа строения фолликулярного аппарата яичников может

служить эхограмма яичников пациентки А., 16 лет. Из анамнеза: наблюдалась по

месту жительства с 14 лет с диагнозом аменорея I, специфического лечения не

63

получала. На проведение гестагеновой пробы ответила МПР, без особенностей.

ТР эхография выполнена на 5-й день МПР в день забора крови (гормоны крови:

ЛГ – 25,1 МЕ/л, ФСГ – 4,8 МЕ/л, Т – 3,5 нмоль/л.), рисунок 3.3.5.

Рисунок 3.3.5 «Равнокалиберный тип» строения фолликулярного аппарата

яичника у одной и той же пациентки с синдромом поликистозных яичников

(трансректальная эхография): 2Д сканирование (а), мультипланарная

реконструкция (б), схематичное изображение (в)

В качестве иллюстрации «разнокалиберного типа» можно привести данные

эхографии пациентки Б., 16 лет. Из анамнеза: менархе в 12 лет, по поводу

олигоменореи в течение 1,5 лет по месту жительства не обращалась. ТР эхография

в

64

выполнена на 5-й день МПР в день забора крови (гормоны крови: ЛГ – 19,1 МЕ/л,

ФСГ – 4,9 МЕ/л, Т – 2,9 нмоль/л), рисунок 3.3.6.

Рисунок 3.3.6 «Разнокалиберный тип» строения фолликулярного аппарата

яичника у одной и той же пациентки с синдромом поликистозных яичников: 2Д

сканирование (а), мультипланарная реконструкция (б), схематичное изображение

(в)

Признак «ожерелье» с равнокалиберными включениями по периферии

зарегистрирован лишь у 3 (3,5%) девочек в начале УЗИ. Однако, детальное

в

65

изучение исследуемого органа в 3Д режиме, позволило визуализировать

одиночные фолликулы равного диаметра и по всему объему органа.

На рисунке 3.3.7 представлены данные эхографии пациентки E. 15 лет. Из

анамнеза: менархе с 11 лет, по поводу АМК ПП сменяющихся олигоменореей,

наблюдалась по месту жительства, в течение 1,5 лет, получала КОК. Обратилась в

НЦ с возобновлением указанных жалобами после отмены терапии. ТР эхография

выполнена на 5-й день МПР в день забора крови (гормоны крови: ЛГ – 17,1 МЕ/л,

ФСГ – 5,9 МЕ/л, Т – 2,8 нмоль/л).

Рисунок 3.3.7 Пример строения фолликулярного аппарата одной и той же

девочки с синдромом поликистозных яичников: 2Д сканирование (а),

мультипланарная реконструкция (б) (стрелками обозначена зона интереса)

Таким образом, часто описываемого ультразвуковыми специалистами при

2Д ТА эхографии отдельно афолликулярного фрагмента стромы выявлено не

66

было. Используя возможности 3Д эхографии участки гиперэхогенной стромы

яичников, удалось визуализировать лишь у 19 (23%) пациенток.

В качестве иллюстрации можно привести данные эхографии пациентки Х.,

16 лет. Из анамнеза: менархе в 12 лет, по поводу олигоменореи в течение года по

месту жительства не обращалась. ТР эхография выполнена на 5-й день МПР в

день забора крови (гормоны крови: ЛГ – 18,1 МЕ/л, ФСГ – 5,1 МЕ/л, Т – 3,1

нмоль/л), рисунок 3.3.8.

Рисунок 3.3.8 Гиперэхогенный участок стромы левого яичника у девочки с

синдромом поликистозных яичников (пациентка М, 15 лет)

Учитывая это обстоятельство, мы не вычисляли коэффициент отношения

объема яичников к объему стромы и площади стромы к площади всего яичника.

У 50 (60,2%) подростков с СПКЯ неровные контуры фолликулов имели

повышенную эхогенность, а сами фолликулы в 38 (45,7%) образовывали группы

без видимого «лидера» в них, рисунок 3.3.9.

Представлена эхограмма пациентки Д., 14 лет. Из анамнеза: менархе в 11

лет, по поводу олигоменореи наблюдалась по месту жительства, получала ЦВТ.

ТР эхография выполнена на 5-й день МПР в день забора крови (гормоны крови:

ЛГ – 18,1 МЕ/л, ФСГ – 4,2 МЕ/л, Т – 2,8 нмоль/л).

67

Рисунок 3.3.9 Группы равновеликих фолликулов с гиперэхогенной стенкой

у пациентки с синдромом поликистозных яичников

Гиперэхогенность стенки анэхогенных включений в данном случае авторы

связывают с гиперплазией (иногда с лютеинизацией) клеток внутренних оболочек

атрезирующихся фолликулов [52].

В ряде случаев по контуру яичника мы определили наличие эхопозитивного

линейного отражения толщиной не более 1,5 мм. Считаем, что данная структура

может соответствовать границе ткани яичника с окружающими органами, более

вероятно, связана с функциональным состоянием кишки.

В качестве иллюстрации можно привести данные эхографии пациентки И.,

16 лет. Из анамнеза: менархе в 14 лет, по поводу аменореи II в течение двух лет

получала ЦВТ, без эффекта. ТР эхография выполнена на 4-й день МПР в день

забора крови (гормоны крови: ЛГ – 25,1 МЕ/л, ФСГ – 6,9 МЕ/л, Т – 3,9 нмоль/л),

рисунок 3.3.10.

Рисунок 3.3.10 Участок границы ткани яичника с окружающими тканями у

девочки с синдромом поликистозных яичников (трансректальная 2Д эхография)

68

Т.о., используемый режим и способ эхографии позволил выделить два типа

строения яичников у подростков с СПКЯ при нормативном ИМТ: РВК,

характеризующийся наличием расположенных по всему объему изоэхогенной

стромы равновеликих фолликулов (Ø≈6 мм) и РЗК с наличием фолликулов

разного диаметра (от 3 до 9 мм) и меньшим размером органа (15,1±0,8 (13–18) и

19,0±0,3 (15–25) – размеры яичников при РЗК и РВК типах строения

соответственно, р≤0,03), рисунок 3.3.11.

Рисунок 3.3.11 Типы строения яичников у подростков с синдромом

поликистозных яичников (по данным комплексной трансректальной 3Д

эхографии)

У 14 (70%) девочек контрольной группы, не имеющих признаков овуляции,

фолликулярный аппарат был представлен 7–9-ю округлыми анэхогенными

разновеликими включениями, имеющими изоэхогенные контуры, диаметр 6±1,5

мм, располагающимися по всему объему эхопозитивной стромы. Отсутствие

включений большего Ø у подростков контрольной группы на 3–5-й день цикла,

косвенно указывает на наличие закономерного процесса атрезии неспособных к

дальнейшему росту фолликулов.

У девочек с СПКЯ отмечено увеличение ЯМИ в среднем до 5±0,2 в отличие

от девочек группы контроля (2,4±0,2), p<0,01.

При проведении ЦДК у 35 (34%) из 103 обследованных наблюдалось

расширение аркуатных вен в среднем до 3,7±0,7, у 40 (38,8%) – расширение

сосудов маточного сплетения в среднем до 4,5±0,7 с некоторой извитостью

36; 43%

47; 57%

" равнокалиберный тип" " разнокалиберный тип"

69

контуров, так нехарактерной для возраста обследованных, при одновременном

обеднении внутриматочного кровотока. При этом у девочек с СПКЯ варикозное

расширение вен малого таза (ВРВМТ) встречалось почти в 2 раза чаще, чем у

здоровых сверстниц. Расширение аркуатных вен отмечено у 32 (38,5%) пациенток

основной группы и у 3 (15%) девочек группы контроля, расширение сосудов

маточного сплетения – у 36 (43%) девочек с СПКЯ и у 4 (20%) здоровых

сверстниц, p<0,01. В общей сложности у 55 (53,4%) пациенток выявлено ВРВМТ I

ст. и у 20 (19,4%) пациенток – II ст. ВРВМТ III ст. не зарегистрировано.

По данным ЭК более чем у половины (57; 55,4%) подростков с СПКЯ уже

на 3–5-й день спонтанной (индуцированной) менструации определялось

значительное увеличение кровотока в центральной зоне яичников.

На рисунке 3.3.12 представлена эхограмма пациентки С., 14 лет. Из

анамнеза: менархе в 12 лет, после чего самостоятельных менструаций нет. ТР

эхография выполнена на 5-й день МПР в день забора крови (гормоны крови: ЛГ–

17,1 МЕ/л, ФСГ – 4,7 МЕ/л, Т – 2,4 нмоль/л).

Рисунок 3.3.12 Усиление васкуляризации центральной зоны яичника у

пациентки с синдромом поликистозных яичников, отсутствием овуляции

(трансректальная 3Д эхография)

При импульсной допплерометрии у пациенток с СПКЯ регистрировался

превосходящий нормативные показатели МАС (15,5±0,33 см/с (9–16,7)) и ИР

(0,65±0,01 см/с (0,49–0,77)), рисунок 3.3.13. Более высокие показатели сосудистой

70

резистентности внутрияичниковой гемодинамики выявлены нами при РВК типе

строения яичников по сравнению с РЗК, однако указанные различия

недостоверны, р=0,3.

Рисунок 3.3.13 Кривая скорости внутрияичникового кровотока в I фазу

цикла у пациентки с синдромом поликистозных яичников, отсутствием овуляции

(трансректальная 3Д эхография)

В контрольной группе значение МАС соответствовало в среднем

6,9±0,7см/с (4,7–10,3), ИР – 0,49±0,02 (0,34–0,56). У 6 (30%) из них,

преимущественно в правом яичнике, визуализировались нечеткие эхоструктуры

повышенной эхогенности диаметром 2–5 мм с регистрацией менее высоких цифр

ИР (0,48±0,02), расцененные нами как «белые тела» [20]. У остальных 14 (70%)

девочек регистрировался ИР, соответствующий нормативным показателям для

неовулирующего яичника (0,51±0,02).

3.4. Данные лабораторных исследований девочек-подростков с синдром

поликистозных яичников

Учитывая, что критерием отбора пациенток в группу с СПКЯ явилось

отсутствие патологических изменений гормонов, ответственных за работу других

эндокринных органов, мы сочли возможным не давать их подробное описание.

71

Ввиду выявленной гетерогенности эхографических параметров пациенток с

СПКЯ представилось целесообразным проанализировать гормональный профиль

девочек с различными типами строения яичников и сопоставить имеющиеся

гормональные параметры с таковыми у здоровых сверстниц.

Результаты сравнительного анализа уровня основных гормональных

маркеров СПКЯ в зависимости от типа строения яичников выявили, что у девочек

с РВК средние уровни сывороточных значений ЛГ и Т достовнрно выше, чем у

девочек с РЗК (р≤0,03). Притом средние геометрические величины указанных

параметров пациенток значимо превосходят таковые девочек контрольной группы

(р≤0,001, р≤0,05), таблица 3.4.1.

Таблица 3.4.1

Исходные значения средних геометрических величин и логнормальное

распределение исследуемых гормонов в сыворотке крови девочек сравниваемых

групп на 3–5-й день спонтанной (индуцированной) менструации

Группы

сравнения

Основная группа (n=83) Контрольная

группа (n=20)

Р для χ2

Тип строения

яичников/

показатели

РЗК (n=36) РВК (n=47) РЗК/

РВК

Основная/

контрольная

группы

ЛГ, МЕ/л 16,2 ±1,1(13–21)* 20,6±2,2 (15–28) 6±0,8(4–9)*** <0,03 <0,001

ФСГ, МЕ/л 6,8±1,3 (3–11) 6,9±0,9 (3–10) 5±0,4 (4–8) 0,4 0,3

Т, нмоль/л 2,8±0,1(2,6–3,8) 4,5±0,2 (3,7–5) 1,4±0,1(1,2–2)* <0,03 <0,05

Э2, пмоль/л 185±23,2(68–448) 204±12,2(105–423) 170±51(78–434) 0,4 0,3

Примечание: p – достоверность различий параметров основной группы по отношению к

таковым контрольной группы по критерию χ², где * – p≤ 0,05, *** – p≤ 0,001

Средние значения сывороточного ФСГ и Э2 в группе СПКЯ существенно не

отличались при РЗК и РВК типах строения яичников.

Изученные параметры липидного метаболизма у девочек с СПКЯ и

девочек контрольной группы были сопоставимы и, в основном, не выходили за

рамки нормативных значений: Х – 4,12±0,12 ммоль/л, ЛПВП – 1,32±0,07 ммоль/л,

ЛПНП – 2,2±0,16 ммоль/л, ТГ – 0,9±0,11 ммоль/л, КА – 2,01±0,09, что

противоречит мнению исследователей, считающих, что у пациенток с СПКЯ

72

липидные нарушения развиваются уже с раннего возраста и со временем

приводят к атеросклеротическим изменениям сонной артерии [13, 148].

При оценке показателей свертывающей системы крови существенных

различий у девочек обеих групп также не выявлено, р=0,2.

По данным энзимодиагностики заболеваний печени у исследуемых 103 (83

девочки с СПКЯ и 20 здоровых сверстниц) пациенток не обнаружено: АЛТ –

20±0,3 ЕД/л, АСТ – 22±0,1 ЕД/л, ЩФ – 74,3±11,2 ЕД/л, что позволило

использовать препараты для лечения СПКЯ без ограничений.

Анализ содержания 2-гидроксиэстрона (2-ОНЭ1) и 16а-гидроксиэстрона

(16α-ОНЭ1) в изучаемых группах (группа с СПКЯ и здоровые девочки)

продемонстрировал существенные, статистически достоверные (p<0,001),

различия. Как видно из таблицы 3.4.2, средний уровень метаболита 2-ОНЭ1 в

группе с СПКЯ (12,1±0,6 нг/мл) был в 2 раза ниже, чем в контрольной группе

(24,0±8,2 нг/мл), p=0,001. В то же время, средний уровень метаболита 16α-ОНЭ1 у

девочек с СПКЯ оказался в 1,4 раза выше, чем у девочек сравниваемой группы

(15,8±0,3 нг/мл v.s. 11,1±0,2 нг/мл, p=0,002). Таким образом, в контрольной

группе здоровых девочек 14–16 лет уровень метаболита 2-ОНЭ1 находился в

пределах от 7,4 нг/мл до 45,3 нг/мл, а уровень 16α-ОНЭ1 – от 0,5 до 15,2 нг/мл,

что соответствует результатам, полученным другими исследователями [112, 123,

142] в группе женщин репродуктивного периода и существенно отличается от

полученных нами значений у подростков с СПКЯ.

Рассчитанное нами на основании указанных выше значений соотношение 2-

ОНЭ1/16α-ОНЭ1 у девочек сравниваемых групп также продемонстрировало

существенные различия: при СПКЯ коэффициент 2-ОНЭ1/16α-ОНЭ1 составил

0,71±0,03, в контрольной группе – 2,2±0,3, т.е. был почти в 3 раза выше, (p<0,001).

Таким образом, медиана значений 2-ОНЭ1/16α-ОНЭ1 в контрольной группе

превосходила таковую у сверстниц с СПКЯ более чем в 3 раза (2,1 vs. 0,6,

р<0,001).

73

Таблица 3.4.2

Средний уровень и соотношение метаболитов эстрогенов у пациенток

сравниваемых групп (исходно)

Показатель Исследуемые группы Р для χ

2

Основная (n=20) Контрольная (n=20)

2-ОНЕ1, нг/мл 12,1±0,6** 24,0±8,2 <0,01

16α-ОНЕ1, нг/мл 15,8±0,3* 11,1±0,2 0,04

2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 0,7±0,03** 2,2±0,3 <0,01

Примечание: p – достоверность различий параметров основной группы по отношению к

таковым контрольной группы по критерию χ², где * – p≤ 0,05, **- p≤0,01

С учетом представленных данных, было решено включить в схему лечения

больных, отказывающихся от гормональных препаратов, комплекс модуляторов

эстрогенного метаболизма и ангиогенеза (негормональные средства

биологического происхождения).

В то же время, при согласии с гормональным лечением, подросткам с СПКЯ

были выбраны монофазные низкодозные комбинированные оральные

контрацептивы (КОК), содержащие дезогестрел. Выбор препарата был

продиктован документальными данными о хорошей его переносимости

подростками и молодыми женщинами при минимальном влиянии на липидный и

углеводный обмен, состояние биотопов кишечника и влагалища, психический

статус.

74

Глава 4. БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ТЕРАПИИ СИНДРОМА

ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ

4.1. Данные клинико-лабораторно-инструментального обследования

девочек сравниваемых групп на фоне лечения (ближайшие результаты)

На основании случайной выборки, в соответствии с дизайном исследования

83 девочки с СПКЯ были пролечены следующим образом: КОК в 21-дневном

режиме получили 19 (23%) девочек (1 группа), тот же контрацептив в 63-дневном

режиме – 44 (53%) пациентки (3 группа). Ввиду отказа от гормонотерапии, 20

(24%) девочкам назначены И3К и ЭГКГ (2 группа), таблица 4.1.1.

Таблица 4.1.1

Причины отказа от назначения гормональной терапии

Причины Количество человек

(n=20)

Объективные:

1. наличие никотиновой зависимости (выкуривание более

12 сигарет в день)

3 (15%)

Субъективные:

1. боязнь тромбоза при наличии проявлений варикозной

болезни

4 (20%)

2. неудачный опыт приема КОК 4 (20%)

3. боязнь увеличения массы тела на фоне лечения 4 (20%)

4. необъяснимое негативное отношение к гормонотерапии 5 (25%)

Группы были сопоставимы по наличию пациенток с различными типами

строения (РВК и РЗК) фолликулярного аппарата яичников, рисунок 4.1.1.

75

0 20 40 60 80 100

1 группа (КОК 21/7

режим)

2 группа (И3К и

ЭГКГ)

3 группа (КОК 63/7

режим)

" равнокалиберный тип" " разнокалиберный тип"

Рисунок 4.1.1 Распределение пациенток с СПКЯ в группах лечения в

зависимости от типа строения фолликулярного аппарата яичников (%)

Все пациентки получили терапию в полном объеме. Вне зависимости от

способа лечения наблюдались кратковременные побочные эффекты. Наиболее

частыми (59 чел.; 71%) оказались непродолжительные диспепсические

расстройства, в основном характерные для пациенток 2 группы, длительность и

интенсивность которых не явились причиной отмены препаратов и впоследствии

нивелировались самостоятельно, рисунок 4.1.2.

Рисунок 4.1.2 Процентное соотношение побочных эффектов на фоне приема

комбинированных дезогестрелсодержащих оральных контрацептивов в 21/7

режиме, негормональных таргетных препаратов и аналогичного контрацептива в

63/7 режиме (1, 2, 3 группы)

0

20

40

60

80

100

120

тош

нота

гаст

ралги

я

мет

еоризм

диарея

голов

ная бол

ь

1 группа (КОК 21/7режим) 2 группа (И3К и ЭГКГ)

3 группа (КОК 63/7 режим)

76

Из 35 (42,2%) пациенток, у которых на фоне лечения возникла головная

боль, большинство (21; 60%) принимали КОК в пролонгированном режиме.

Девочек, принимающих КОК в 21/7 режиме головная боль беспокоила в 2 раза

реже 11 (32%), чем девочек 3 группы и в 2 раза чаще, чем девочек, принимавших

И3К и ЭГКГ – 2 (18%) (RR=2,01, 95% CI 1,1–2,8, p=0,03).

Побочные реакции в виде межменструальных кровяных выделений,

прибавки в весе, мастодинии, отечности выявлены лишь у пациенток на фоне

гормонотерапии.

Кровотечения «прорыва» продолжительностью от 3 до 6 дней в течение

приема первых трех упаковок КОК выявлены у 3 (16%) девочек 1 группы и у 10

(23%) 3 группы, рис. 4.1.3, 4.1.4. В последующем, скудные, кратковременные

кровяные выделения на фоне приема КОК отмечены лишь 1 (5%) девочкой из 3

группы, рисунок 4.1.3.

0%

50%

100%

1-3 цикл 4-6 цикл

кровотечения "прорыва"

скудные непостоянные кровяные выделения

отсутствие кровяных выделений

Рисунок 4.1.3 Динамика длительности кровотечений «прорыва» и скудных

непостоянных кровяных выделений у обследованных больных с СПКЯ в процессе

приема комбинированных оральных контрацептивов в 21/7 режиме

Скудные непостоянные кровяные выделения длительностью менее 10 дней

отметили 4 (21%) девочки 1 группы и 11 (26%) девочек 3 группы также в

основном в начале гормонотерапии. Во время 4–6 цикла лечения число пациенток

с указанными жалобами в группе приема КОК в 21/7 режиме сократилось в 2 раза

(2; 10%), в группе приема КОК в 63/7 режиме – до 4 (9%) человек. Средняя

77

продолжительность кровотечений при этом, не превышала 1–2-х дней, рисунки

4.1.3, 4.1.4.

Рисунок 4.1.4 Динамика длительности кровотечений «прорыва» и скудных

непостоянных кровяных выделений у обследованных больных с СПКЯ в процессе

приема комбинированных оральных контрацептивов в 63/7 режиме

В дни перерыва приема КОК у всех пациенток регулярно наблюдались

менструально-подобные реакции. При оценке общего объема кровопотери на

фоне гормонотерапии отмечено его неуклонное снижение, при отсутствии

случаев возникновения аменореи. У 12 (60%) больных 2 группы в процессе

приема И3К и ЭГКГ отмечено уменьшение длительности задержек менструаций.

Регулярный менструальный цикл отмечен у 6 (30%) девочек, остальные

продолжали иметь РМ.

Незначительная прибавка веса (на 1–2 кг) в первые 2–3 месяца лечения КОК

отмечена в 11 (13%) случаях, притом достоверных отличий по данному параметру

в 1 и 3 группах выявлено не было (3 (15,7%) и 8 (18,1%) соответственно, р=0,3).

Рекомендации, по соблюдению диеты, на фоне гормонотерапии, заключающейся

в уменьшении приема легкоусвояемых углеводов и снижении потребления

жидкости, позволили вернуться к исходному и желанному весу пациенток в

дальнейшем.

Нагрубание молочных желез (15%), ощущение отечности (40%) отмечено у

пациенток, в основном в начале гормонотерапии (1–3-я упаковка КОК).

0

50

100

1-3 цикл 4-6 цикл

кровотечение "прорыва"

скудные непостоянные кровяные выделения

отсутствие кровяных выделений

78

Через 3 месяца приема КОК отмечена лишь тенденция к уменьшению

гирсутизма (гирсутное число до лечения: 18,1±2,3 балла, через 3 месяца лечения:

17,1±2,3 балла, р>0,1), достоверное изменение гирсутного числа (11,4±0,3 балла,

по сравнению с исходным значением р<0,001) произошло только через 6 месяцев

лечения. Это может быть объяснено физиологическим циклом роста волос,

который составляет 6 месяцев. Однако указанные изменения отмечены нами

менее чем у половины (24 (44%) из 54 (83%)) девочек 1 и 3 групп, имеющих

исходно клинические признаки андрогенизации что, вероятно, связаны с тем что,

по мнению авторов, выраженность гирсутизма значимо уменьшается лишь через

12 месяцев приема КОК [64]. После 3 месяцев гормонотерапии у пациенток также

уменьшилось количество и интенсивность угревых высыпаний на различных

участках кожи, особенно у девочек, принимающих КОК в пролонгированном

режиме (более чем у половины девочек). У всех 6 (10%) пациенток 2 группы с

клиническими признаками андрогенизации, уровень гирсутного числа на фоне

приема И3К и ЭГКГ не изменился, что косвенно демонстрирует неэффективность

указанных препаратов в лечении «андрогензависимой дермопатии».

В процессе лечения печеночные ферменты у всех больных соответствовали

нормативным значениям (23,2±2,1 ЕД/л, 24,2±1,2 ЕД/л, 82,2±18,1 ЕД/л – АЛТ,

АСТ, ЩФ, соответственно).

С целью выявления эхографических особенностей внутренних половых

органов на фоне используемого лечения, комплексная 3Д ТР эхография проведена

пациенткам на 5–7-й день отмены 3-го и 6-го циклов приема КОК и на 3–5-й день

менструации (при отсутствии, в любой день) через 3 и 6 месяцев приема

препаратов, содержащих И3К и ЭГКГ.

По данным эхографии, объем яичников между 3-м и 4-м циклами терапии

варьировал от 3,8 до 18 см3, после 6 цикла – от 3 до 16 см

3. При этом у 65 (78%)

пациенток (15 (79%), 7 (35%) и 43 (98%) девочек 1, 2 и 3 группы соответственно)

истинные размеры яичников соответствовали установленным нормативам

(≤10см3), однако не всегда находились в рамках возрастных параметров

79

(6,9±0,3см3). Важно заметить, что у девочек 1 группы медиана объема яичников

после лечения была достоверно меньшей таковой девочек из 2 группы (6,2см3

vs.

9,3 см3, р<0,01), и достоверно превышала таковую девочек 3 группы (6,2см

3 vs.

5,1 см3, р<0,01). Для более наглядного примера все пациентки, в зависимости от

объема яичников после лечения, были рандомизированы на 2 подгруппы: девочки

с объемом яичников ≤10 см3 (n=65) и 11 см

3и более (n=18), таблица 4.1.2.

Таблица 4.1.2

Распределение пациенток изучаемых групп в зависимости от истинного

объема яичников через 6 месяцев лечения

Средний объем

яичников, см3

Группы Р для χ2

1 группа

(КОК 21/7

режим)

2 группа

(И3К и ЭГКГ)

3 группа

(КОК 63/7

режим)

1/2 группы 1/3 группы

≤10см3 (78%) 15 (79%) 7 (35%)* 43 (98%) 0,05 0,2

≥11см3 (22%) 4 (21%) 13 (65%)* 1 (2%)*** 0,05 0,001

Примечание: p – достоверность различий параметров основной группы по отношению к

таковым контрольной группы по критерию χ², где * – p≤ 0,05,,*** – p≤ 0,001

Как видно из представленных данных, прием 6 циклов КОК, вне

зависимости от режима (15 (79%) и 43 (98%) в 1 и 3 группах соответственно),

сопровождался уменьшением исходно увеличенных в объеме яичников до

установленных нормативов (≤10 см3) в 2 и более раза чаще, чем использование в

течение 6 месяцев негормональных средств растительного происхождения (7

(35%)). Через 6 месяцев гормонотерапии пациенток с патологическим объемом

яичников в группе, принимающей КОК в 63/7 режиме, было в 4 раза меньше, чем

пациенток, использующих КОК в 21/7 режиме, вне зависимости от исходного

типа строения органа (4 (21%) и 1 (2%) в 1 и 3 группах соответственно). По

мнению ряда авторов, подобная динамика объясняется более выраженным

подавлением андрогенов в яичниках на фоне непрерывного использования КОК

[42].

Закономерным ответом на прием КОК многие авторы считают

визуализацию на эхограммах пациенток МФЯ, насчитывающих в срезе до 8–10

антральных фолликулов [40, 61]. Согласно данным рисунка 4.1.5, в нашем

80

исследовании указанный «овариальный механизм действия» КОК получен у 63%

девочек с СПКЯ.

0%

63%

40% 37%

60%

0%

0

10

20

30

40

50

60

70

до 10 в срезе 11-13 в срезе более 14 в срезе

до лечения после лечения

Рисунок 4.1.5 Характеристика фолликулярного аппарата яичников у

пациенток 1 и 3 групп

Интересным представилось изучение характера расположения антральных

фолликулов в уменьшенном объеме стромы яичников в зависимости от исходного

типа строения яичников. Как оказалось, у девочек, изначально имеющих РЗК

строение фолликулярного аппарата яичников, фолликулы располагались

диффузно в 100% случаев, тогда как при РВК – у 79% диффузно, у 21%

преимущественно по периферии.

У девочек, принимавших И3К и ЭГКГ, также отмечено уменьшение

количества фолликулов в яичниках в среднем до 9,6 в срезе. Притом, различные

по диаметру фолликулы, вне зависимости от изначального типа строения, стали

располагаться диффузно (медиофолликулярный тип строения) [40].

Трансформированная таким образом структура яичников, интерперетированая

нами как мультифолликулярная, характерна для подросткового периода. У 4

(20%) девочек-подростков отмечены признаки свершившейся овуляции в цикле,

предыдущем исследованию. Несмотря на это, регулярный ритм менструации

(РРМ) у пациенток 2 группы отмечался лишь при значительном уменьшении

размеров яичников (с 16,3±2,5 см3

до 9,3±0,7 см3, р=0,02). Олиго-аменорея

сопровождалась сохранением увеличенного объема яичников (16,3±2,5 см3

v.s.

14±1,3 см3, р=0,2).

81

По данным ЭК, проводимого на фоне лечения, обращало на себя внимание

некоторое обеднение сосудистого рисунка в яичниках по сравнению с имеющейся

гиперваскуляризацией их стромы до лечения. Результаты динамической

допплерометрии внутриовариального кровотока представлены в таблице 4.1.3.

Таблица 4.1.3

Допплерометрические показатели (МАС, ИР) внутрияичникового кровотока

при отсутствии признаков овуляции у обследованных девочек подростков и

нормативные значения1

Группы

исследования

Максимальная артериальная

скорость внутрияичникового

кровотока (МАС, см/с)

Минимальный индекс резистентности

(минИР)

исходно в процессе лечения исходно в процессе лечения

3 месяца 6 месяцев 3 месяца 6 месяцев

1 (прием КОК

21/7 режим),

n=19

15,5 ±0,33

(9–16,7)

11,5±0,21

(6,2–13,1)

8,9±0,3

(5,7–13,4)*

0,65±0,05

(0,49–0,77)

0,61±0,15

(0,5–0,99)

0,63±0,12

(0,5–0,84)

2 (прием И3К и

ЭГКГ), n=19

11,9±0,31

(7,2–14,2)

10,1±0,32

(6–14)

0,65±0,23

(0,5–0,85)

0,65±0,31

(0,5–0,85)

3 (прием КОК

63/7 режим),

n=44

10,7±0,33

(5,5–14,5)

8,3±0,23

(5,0–12,5)*

0,61±0,13

(0,5–0,98)

0,62±0,32

(0,5–0,86)

Контрольная

группа, n=14

8,9±0,7

(4,7–10,3)

– – 0,51±0,02

(0,49–0,56)

– –

Норматив 8,7 ±0,8

(4,7–14,3)

– – 0,54±0,01

(0,48–0,61)

– –

Примечание: p – достоверность различий изучаемых параметров в группах в процессе

наблюдения для χ², где * – p≤ 0,05;1- нормативные значения МАС и ИР для неовулирующего

яичника (Зыкин Б.И. и соавт.,2000г)

Согласно представленным данным, вне зависимости от вида лечения в

первые месяцы отмечено достоверно значимое снижение МАС (11,5±0,21 см/с,

11,92±0,31 см/с, 10,71±0,33 см/с в 1, 2 и 3 группе соответственно, р=0,2). Однако,

значений МАС, сопоставимых с таковыми группы контроля и референсными

значениями, удалось достичь лишь к концу гормонотерапии (8,9±0,3 см/с и

8,3±0,23 см/с в 1 и 3 группах соответственно). Выявлено, что у больных,

получавших КОК (1 и 3 группа) в течение 6 месяцев, имелось достоверное

82

снижение МАС в яичниковых артериях по сравнению с больными группы приема

молекулярной таргетной терапии и не имеющими овуляции. Установлено, что

длительность приема И3К и ЭГКГ не влияет на уровень МАС (11,92±0,31 см/с и

10,1±0,32 см/с через 3 и 6 месяцев терапии, р=0,06).

На фоне лечения, вне зависимости от вида и времени применения, в группах

отмечено значимое снижение ИР, сопоставимое с имеющимися нормативными

параметрами и значениями у здоровых сверстниц и выявлена положительная

корреляционная связь между уровнями ИР и РРМ (г=0,51, р<0,01) у больных 2

группы.

Гормональный профиль пациенток на фоне лечения

Оценка изучаемых гормональных параметров в ходе исследования

проводилась в соответствии с имеющимися нормативными значениями для

девочек в возрасте 14–16 лет.

У пациенток 1 группы (21/7 режим КОК) уже через 3 месяца лечения,

отмечено достоверно значимое снижение уровня секреции ЛГ на 5-й день

безгормонального интервала (БГИ) по сравнению с исходными значениями

(5,7±0,9 МЕ/л v.s. 17,9±0,3 МЕ/л, p<0,001). Притом, изучение концентрации

сывороточного ЛГ в последующие 3 месяца приема КОК в 21/7 режиме не

выявило статистически значимого отличия (5,7±0,9 МЕ/л v.s. 5,5±0,2 МЕ/л, р=0,6),

рисунок 4.1.6.

02468

101214161820

исходно 3 мес. лечения 6 мес. лечения

1 группа (КОК 21/7 режим) 2 группа (ИЗК и ЭГКГ)

3 группа (КОК 63/7 режим)

Рисунок 4.1.6 Динамика средних значений лютеинизирующего гормона на

фоне используемого лечения (референсные значения 4,0–6,2 МЕ/л)

83

Столь значимого снижения ЛГ, характерного для девочек, принимающих

КОК, у пациенток, на фоне И3К и ЭГКГ не отмечено, рисунок 4.1.7.

Рисунок 4.1.7 Уровень лютеинизирующего гормона в сыворотке крови

пациенток 1 и 2 групп через 3 месяца лечения (р≤0,001)

Однако установлена обратная корреляционная зависимость восстановления

РРМ от уровня ЛГ через 3 месяца терапии И3К и ЭГКГ (r= -0,44, p<0,0001).

Уже через 3 месяца гормонотерапии отмечено значимо большее снижение

уровня ЛГ в сыворотке крови у девочек 3 группы по сравнению со сверстницами

1 группы (1,2±0,2 МЕ/л v.s. 5,7±0,9 МЕ/л, p<0,001), рисунок 4.1.8.

Рисунок 4.1.8 Значения лютеинизирующего гормона (МЕ/л) после 3 месяцев

лечения в сыворотке крови пациенток 1 и 3 групп

ЛГ, МЕ/л

0

5

10

15

20

25

1 группа 2 группа

0

2

4

6

8

10

1 группа 3 группа

ЛГ, МЕ/л

84

В дальнейшем уровень изучаемого показателя в группе приема КОК в 63/7

режиме существенно не менялся (1,2±0,2 МЕ/л v.s. 1,0±0,1 МЕ/л, р<0,001).

Подобная закономерность характерна и для пациенток, использующих КОК в 21/7

режиме, (р=0,6), что указывает на возможность использования гормонотерапии,

при необходимости, лишь 3 месяца, рисунок 4.1.6.

На фоне приема КОК отмечено резкое увеличение сывороточного

кортизола, с недостоверной разницей более выраженное у пациенток 3 группы

(370±2,1 нмоль/л v.s. 425±1,1 нмоль/л, р=0,3), рисунок 4.1.9.

0

100

200

300

400

500

исходно 3 мес. лечения 6 мес. лечения

1 группа (КОК 21/7 режим) 2 группа (И3К и ЭГКГ)

3 группа (КОК 63/7 режим)

Рисунок 4.1.9 Динамика средних значений сывороточного кортизола у

пациенток на фоне терапии (референсные значения 245–331 нмоль/л)

Анализ динамики значений ПРЛ в указанных группах на фоне лечения

выявил схожие, но не выходящие за рамки возрастных нормативов, изменения.

Так на фоне терапии КОК в режиме 21/7 уровень ПРЛ возрос с 302±5,9 мМЕ/л до

350±5,9 мМЕ/л, что значительно ниже, чем в группе, использующей КОК в 63/7

режиме, где отмечено более значимое повышение его значений с 299±5,9 мМЕ/л

до 478±12,9 мМЕ/л через 6 месяцев терапии, p<0,005, рисунок 4.1.10.

0

200

400

600

исходно 3 мес. лечения 6 мес. лечения

1 группа (КОК 21/7 режим) 2 группа (I3C и EGCG) 3 группа (КОК 63/7 режим)

Рисунок 4.1.10 Динамика средних значений сывороточного пролактина у

пациенток исследуемых групп (референсные значения 221–314 мМЕ/л)

85

Прием И3К и ЭГКГ в течение 6 месяцев существенно не повлиял на

исходные значения кортизола (274±5,2 нмоль/л v.s. 301±2,1 нмоль/л, p=0,2) и ПРЛ

(270±15,2 мМЕ/л v.s. 286±15,9 мМЕ/л, p=0,1), рис. 4.1.9, 4.1.10, что исключает

необходимость динамического контроля указанных гормонов во время лечения

негормональными препаратами.

Секреция Т на 5-й день третьего 7-дневного безгормонального интервала

(БГИ) приема КОК (3 месяца лечения) у девочек 1 группы составила в среднем

1,6±0,1 нмоль/л, почти в 2 раза ниже его исходных величин (3,1±0,3 нмоль/л,

р≤0,05). Прием И3К и ЭГКГ существенно не повлиял на уровень Т, значения

которого даже через 6 месяцев терапии продолжали превышать референсные

(3,4±0,2 нмоль/л, 3,0±0,4 нмоль/л, 2,5±0,4 нмоль/л исходно, через 3 и 6 месяцев

лечения, р=0,2). При этом, нами установлена обратная корреляционная

зависимость между уровнем сывороточного Т и РРМ (r=-0,5, p=0,01).

Значимых отличий по влиянию сравниваемых режимов КОК на уровень Т,

определяемого на 5 день БГИ через 3 (1,6±0,1 нмоль/л v.s. 1,3±0,1 нмоль/л – в 1 и

3 группе соответственно, р=0,2) и 6 (1,3±0,1 нмоль/л v.s. 1,2±0,2 нмоль/л – в 1 и 3

группе соответственно, р=0,46) месяцев гормонотерапии нами не установлено,

рисунок 4.1.11. Однако в группе пролонгированного режима КОК отмечена

слабая обратная корреляция между уровнем Т после отмены КОК (5 день МПР) и

восстановление РРМ (r= -0,3, p=0,08).

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

исходно 3 мес. лечения 6 мес. лечения

1 группа (КОК 21/7 режим) 3 группа (КОК 63/7 режим)

2 группа (И3К и ЭГКГ)

Рисунок 4.1.11 Динамика средних значений сывороточного тестостерона на

фоне различных видов терапии (референсные значения 1,2–1,8 нмоль/л)

86

В первые месяцы гормонотерапии наблюдалось почти двукратное снижение

уровня сывороточного Э2 (со 190±3,1 пмоль/л до 116,1±2,1 пмоль/л и со 210±11,1

пмоль/л до 92,9±6,4 пмоль/л в 1 и 3 группах исходно и через 3 месяца,

соответственно, p<0,05), так что его значения выходили за рамки

«терапевтического окна». При этом медиана Э2, определяемого в сыворотке

крови на 5-й день БГИ у пациенток через 3 месяца приема КОК в 21/7 режиме,

значительно превосходила таковую у пациенток, использующих КОК в 63/7

режиме (109,3 пмоль/л vs. 87,0 пмоль/л, р<0,05). В следующие 3 цикла лечения

отмечено некоторое увеличение значений Э2, при этом указанные различия в

группах сохранялись (151,0±8,2 пмоль/л и 119,8±9,4 пмоль/л в 1 и 3 группах

соответственно).

Негормональные средства растительного происхождения существенно не

повлияли на средние значения Э2, которые соответствовали нижней границе

нормативных значений на протяжении всего наблюдения (178±3,5 пмоль/л,

162,6±4,5 пмоль/л и 160,6±2,5 пмоль/л исходно, через 3 и 6 месяцев лечения

соответственно, р=0,3). Установленная тенденция к различию в содержании Э2 в

сыворотке крови после лечения у пациенток 2 группы в зависимости от ритма

менструации статистически недостоверна (р=0,09), хотя и прослеживается.

Изучение содержания ТЭСГ на фоне приема КОК, как важного фактора

оценки уровня циркулирующих андрогенов, показало достоверно значимое

повышение его значений с 30,0 (16,1–58) пмоль/л до 124,2 (61,0–159,2) пмоль/л в

режиме 21/7 и с 36 пмоль/л (18,4–62,0) до 179 пмоль/л (76,4–259) в 63/7 режиме,

р<0,005. Концентрация ТЭСГ у девочек 2 группы на фоне лечения статистически

значимо не отличалась от таковой до лечения (р=0,2) и соответствовала

значениям нижней границе нормы, рисунок 4.1.12.

87

0

50

100

150

200

исходно 3 мес. лечения 6 мес. лечения

1 группа (КОК 21/7 режим) 2 группа (И3К и ЭГКГ) 3 группа (КОК 63/7 режим)

Рисунок 4.1.12 Динамика средних значений ТЭСГ на фоне лечения и через 6

месяцев после его окончания (референсные значения 19,8–155,2 нмоль/л)

Динамика соотношения метаболитов эстрогенов на фоне использования

негормональных таргетных препаратов.

Согласно полученным данным уже после 3-х месяцев приема препаратов,

содержащих И3К и ЭГКГ, было отмечено заметное изменение параметров

метаболизма эстрогенов, проявляющееся снижением уровня 16-ОНЭ1 с

15,77±0,34 нг/мл до 13,5±0,01 нг/мл (р<0,05) и увеличением содержания 2-ОНЭ1 с

12,14±0,61 нг/мл до 17,8±0,06 нг/мл (р<0,05), рисунок 4.1.13. При этом

коэффициент 2-ОНЭ1/16-ОНЭ1 через 3 месяца лечения увеличился почти в 2

раза по сравнению с исходными значениями (0,71±0,03 v.s. 1,24±0,05, p=0,02).

Несмотря на то, что к концу приема И3К и ЭГКГ коэффициент 2-ОНЕ1/16-

ОНЕ1 у девочек с СПКЯ был несколько ниже, чем у девочек контрольной группы

(1,48±0,24 v.s. 2,2±0,34, p≤0,05), его значения заметно приблизились к

установленным нормативам для здоровых женщин репродуктивного возраста.

88

0,71,24 1,48

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

исходно 3 месяца лечения 6 месяцев лечения

2-ОНЭ1

16а-ОНЭ1

2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1

Рисунок 4.1.13 Средний уровень и соотношение метаболитов эстрогена у

девочек-подростков с СПКЯ исходно и на фоне приема И3К и ЭГКГ

Детальное рассмотрение динамики уровня изучаемых показателей у девочек

с СПКЯ на фоне 6 месяцев приема И3К и ЭГКГ позволяет сделать вывод о том,

что изменение значений коэффициента 2-ОНЭ1/16-ОНЭ1 происходит не только

за счет снижения экспрессии агрессивного метаболита 16-ОНЭ1, но и за счет

увеличения показателя 2-ОНЭ1.

4.2. Отдаленные результаты использования различных видов терапии

синдрома поликистозных яичников у подростков

Эффективность терапии предполагалось оценивать дважды – через 3 и 6

месяцев отмены лечения по следующими критериями: 1 – наличие регулярного

ритма менструаций (не менее 2-х самостоятельных менструаций за 3 месяца), 2 –

уменьшение истинного объема яичников до 10 см3 по данным контрольной

эхографии спустя 3 и 6 месяцев отмены терапии, 3 – нормализация уровня

основных гормональных маркеров СПКЯ (при превышении нормативных

значений даже одного параметра, результат оценивался как отрицательный).

Клиническая эффективность использования различных видов терапии

89

Через 3 месяца отмены терапии регулярный ритм менструаций (РРМ)

отмечен у 11 (58%) пациенток 1 группы и у 9 (45%) пациенток 2 группы, что на

15% девочек больше, чем на фоне приема И3К и ЭГКГ, таблица 4.2.1.

Таблица 4.2.1

Характер менструаций у исследуемых групп пациенток спустя 3 месяца

отмены терапии Показатели До лечения Через 3 месяца после отмены лечения

Основная группа,

n=83

1 группа, n=19 2 группа, n=20 3 группа, n=44

РРМ 0 11 (58%) 9 (45%) 38 (86,4%)

Олигоменорея 45 (54%) 5 (26%) 10 (50%) 4 (9%)

АМК ПП 7 (8%) 1 (5%) 0 1 (2,3%)

Аменорея II 26 (31%) 2 (11%) 1 (5%) 1 (2,3%)

Аменорея I 6 (7%) 0 0

Согласно данным таблицы 4.2.1, пролонгированный режим КОК

эффективен в 86,4% вне зависимости от характера имеющихся до лечения РМ

через 3 месяца отмены препарата.

Через 6 месяцев после отмены лечения РМ в виде олигоменореи и аменореи

II имели 24 (29%) пациентки: 7 (29%), 11 (46%) и 6 (25%) девочек – подростков 1,

2, 3 групп соответственно, что существенно не оличается от предыдущих

результатов (3 месяца без лечения), таблица 4.2.1. АМК ПП не выявлены ни у

одной девочки.

На рисунке 4.2.1 представлено процентное распределение пациенток внутри

каждой группы в зависимости от клинического результата лечения.

37%

55%

14%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

1 группа (КОК 21/7 режим)

2 группа (И3К и ЭГКГ)

3 группа (КОК 63/7 режим)

РРМ РМ

Рисунок 4.2.1 Распределение пациенток в зависимости от клинической

эффективности лечения спустя 6 месяцев его отмены в исследуемых группах (%)

90

К концу наблюдения РРМ имели 59 (71%) пациенток: 12 (20,3%), 9 (15,3%),

38 (64,4%) из 1, 2, 3 групп соответственно. Олигоменорея спустя 6 месяцев

отмены терапии выявлена у 20 (24%) девочек: 5 (25%), 10 (50%), 5 (25%) из 1, 2, 3

групп соответственно, аменорея II – у 4 (5%): 2 (50%), 1 (25%) и 1 (25%) из 1, 2, 3

групп соответственно, рисунок 4.2.2.

20,3%

15,3%

64,4%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Регулярные

менструации

Олигоменорея Аменорея II

1 группа (КОК 21/7 режим) 2 группа (И3К и ЭГКГ) 3 группа (КОК 63/7 режим)

Рисунок 4.2.2 Характер ритма менструаций у девочек исследуемых групп

спустя 6 месяцев отмены терапии

При детальном анализе полученных результатов, было обнаружено, что

применение КОК в 21/7 режиме по сравнению с И3К и ЭГКГ несколько чаще

способствует восстановлению ритма менструаций. Более выраженные

закономерности выявлены при сравнении результатов гормонотерапии в

различных режимах. Применение КОК в 63/7 режиме увеличивает прогноз РРМ в

1,4 раза (RR=1,4, 95% CI 1,1–2,1, p=0,05) по сранению с использованием

препарата в 21/7 режиме и в 1,7 раз по сравнению с использованием И3К и ЭГКГ

(RR=1,7, 95%CI 1,1–2,7, p=0,01). Выявлено также, что у девочек с СПКЯ в

возрасте 16 лет недостаточный эффект от использования КОК имел место в 1,7

раза чаще по сравнению с девочками 14 лет (RR=1,7, p=0,01, 95% CI 1,1–2,7).

Сохранение полученного положительного влияния гормонотерапии на рост

волос в гормональных зонах и состояние кожи в течение 6 месяцев после лечения

наблюдалось у 18 (75%) из 24 девочек.

91

Согласно установленным раннее критериям эффективности каждого из

используемых видов терапии подростков с СПКЯ, интересным представилось

изучение эхоструктуры яичников и особенностей изучаемого раннее

гормонального профиля у девочек с регулярными менструациями после

окончания лечения для прогнозирования долгосрочности полученного эффекта. В

связи с отсутствием существенных различий в частоте РРМ спустя 3 и 6 месяцев

отмены терапии (таблица 4.2.1, рисунок 4.2.2) подробному описанию решено

подвергнуть лишь результаты окончательного обследования (6 месяцев без

лечения).

Ультразвуковые особенности внутренних половых органов у пациенток с

положительным клиническим эффектом лечения СПКЯ

Дифференцированный анализ взаимосвязи между размером яичников через

6 месяцев приема КОК и частотой восстановления РРМ в дальнейшем выявил, что

при уменьшении объема яичников до ≤10 см3 регулярные менструации имеют

место в 82,3% наблюдений, в то время как при объеме 11 см3 и более лишь в

17,7%. Было обнаружено, что при объеме яичников ≤10 см3 через 6 месяцев

гормонотерапии, РРМ в дальнейшем отмечен в 1,7 раз чаще, чем при наличии

более объемных яичников (RR–1,7, 95% CI 1,1–2,7, p=0,01). Результаты сравнения

исходов гормонотерапии в зависимости от уменьшения объема яичников через 6

месяцев приема КОК представлены на рисунке 4.2.3.

82%

18%

33%

67%

0 20 40 60 80 100

РРМ

РМ

≤10 см3 11 см3 и более

Рисунок 4.2.3 Взаимосвязь между объемом яичников на 3–5-й день МПР (6

месяцев КОК) и восстановлением ритма менструации в последующем

92

Через полгода отмены терапии у 37 (63%) из 59, в том числе у 7 (19%), 7

(19%) и 23 (62%) в 1, 2 и 3 группах соответственно девочек, имеющих РРМ,

истинные размеры яичников соответствовали установленным нормативам

(≤10см3). Притом, лишь прием КОК, в большей мере его пролонгированный

режим (р≤0,05), способствовал сохранению нормализовавшихся размеров

яичников к концу наблюдения (6,5±0,5см3). Медиана значений объема яичников в

1 группе составила 6,1 см3 (5,9–6,5), в 3 группе – 5,9 см

3 (5,1–6,2), (р=0,7).

Достоверных различий в размерах яичников 9 (45%) девочек 2 группы,

имеющих регулярные менструации, нами не отмечено: 9,3±0,7 см3 через 6

месяцев лечения и 9,7±0,5 см3 через 6 месяцев без лечения (р=0,2), что, вероятно,

связано с длительным стабильным эффектом действия негормональных таргетных

препаратов (И3К и ЭГКГ).

Эхо-признаки желтых тел спустя полгода отмены терапии отмечены у 27

(46%) из 59 девочек, имеющих РРМ: 6 (22%), 5 (19%) и 16 (59%) в 1, 2 и 3

группах соответственно.

Несомненно, интересным и важным с практической точки зрения, а также

логичным по отношению к раннее представленному изложению материала, было

бы провести анализ клинической эффективности терапии в зависимости от

исходного типа строения фолликулярного аппарата яичников у подростков с

СПКЯ, таблицы 4.2.2, 4.2.3, 4.2.4. Анализ представленных результатов позволяет

сделать вывод о преимуществе в получении положительного результата лечения

девочек с СПКЯ, имеющих РЗК эхоструктуру яичников перед пациентками с

РВК. Согласно данным таблицы 4.2.2, у девочек 1 группы с РЗК типом строения

фолликулярного аппарата яичников РРМ после лечения наблюдается в 3 раза

чаще, чем у девочек с РВК (RR=3, p=0,04, 95% CI 1,04–3,3).

93

Таблица 4.2.2

Размеры и особенности строения яичников по данным комплексной

трансректальной 3Д эхографии у пациенток, имеющих РРМ спустя 6 месяцев

отмены КОК в 21/7 режиме (n=12), в зависимости от их исходного типа строения

Показатель 6 месяцев Р для χ

2

РЗК, n=9 (75%) РВК, n=3 (25%)

Vov.(истинный) V≤10 см3 7 (78%) *** 0 0,001

V≥11 см3 2 (22%)** 3 (100%) 0,01

Желтое тело есть 5 (55%) 1 (34%) 0,06

нет 4 (45%) 2 (66%) 0,06

Кол-во

фолликулов, ед

≤10 5 (55%)*** 0 0,001

>10 4 (45%)** 3 (100%) 0,01

Расположение мульти- 8 (89%)* 2(66%) 0,05

прежнее 1 (11%)* 1 (34%) 0,05

Примечание: p – достоверность различий изучаемых параметров при РЗК типе строения

яичников по отношению к таковым при РВК типе строения яичников χ², где * – p≤ 0,05, **-

p≤0,01,*** – p≤ 0,001

Положительный клинический эффект от приема И3К и ЭГКГ удалось

достичь лишь у девочек с РЗК типом строения фолликулярного аппарата

яичников, при РВК у всех девочек сохранялись РМ, таблица 4.2.3.

Таблица 4.2.3

Размеры и особенности строения яичников по данным комплексной

трансректальной 3Д эхографии у пациенток, имеющих РРМ спустя 6 месяцев

отмены И3К и ЭГКГ (n=9), в зависимости от их исходного типа строения

Показатель 6 месяцев

РЗК, n=9 (100%) РВК, n=0

Vov. (истинный) V≤10 см3 7(78%)*** –

V≥11 см3 2(22%)*** –

Желтое тело есть 5(55%)*** –

нет 4(45%)*** –

Кол-во

фолликулов, ед

≤10 8(99%)*** –

>10 1(11%)*** –

Расположение мульти- 9(100%)*** –

прежнее – –

Примечание: p – достоверность различий изучаемых параметров при РЗК типе строения

яичников по отношению к таковым при РВК типе строения яичников χ², где *** – p≤ 0,001

Исходя из полученных данных (таблица 4.2.4), нами выявлено, что

пациентки 3 группы с РЗК эхоструктурой яичников, после лечения в 4 раз чаще

имеют РРМ по сравнению с РВК (RR= -4,1, p<0,0001, 95% CI 2,3–7,4).

94

Таблица 4.2.4

Размеры и особенности строения яичников по данным комплексной

трансректальной 3Д эхографии у пациенток, имеющих РРМ спустя 6 месяцев

отмены КОК в 63/7 режиме (n=38), в зависимости от их исходного типа строения

Показатель 6 месяцев Р для χ

2

РЗК, n=24 (63%) РВК, n=14 (37%)

1 2 3 4

Vov. (истинный) V≤10 см3 20 (83%)** 3 (21%) 0,01

V≥11 см3 4 (17%)*** 11 (89%) 0,001

Желтое тело есть 13 (54%)** 3 (21%) 0,01

нет 11 (46%)* 11 (79%) 0,04

Кол-во

фолликулов, ед

≤10 12 (50%) 5 (35%) 0,2

>10 12 (50%) 9 (65%) 0,03

Расположение мульти- 22 (92%) 10(71%) 0,02

прежнее 2 (8%)** 4 (29%) 0,01

Примечание: p – достоверность различий изучаемых параметров при РЗК типе строения

яичников по отношению к таковым при РВК типе строения яичников χ², где * – p≤ 0,05, **-

p≤0,01,*** – p≤ 0,001

Применение высокоинформативной методики комплексного 3Д ТР

исследования яичников у подростков с СПКЯ позволило выявить

прогностические, в отношении эффективности используемой терапии, критерии.

По данным ЭК, выполненного в раннюю фолликулярную фазу (5 д.ц.) у

девочек с РРМ отмечено некоторое обеднение сосудистого рисунка, что

соответствует имеющимся данным [40]. При импульсной допплерометрии у

пациенток с РРМ после лечения значения МАС соответствовало в среднем

(11,87±0,26 см/с (8,0–12,2), что существенно ниже МАС до лечения (15,5±0,33

см/с (9,0–16,7)), однако, в большинстве случаев превосходит его значения в

контрольной группе (6,9±0,7 см/с (4,7–10,3)). Подобные закономерности

отмечены и при изучении ИР у пациенток с РРМ через 6 месяцев после лечения,

исходно и у девочек контрольной группы: 0,61±0,01 (0,49–0,77), 0,65±0,05 (0,49–

0,77) и 0,49±0,02 (0,49–0,56) соответственно.

Гормональный профиль пациенток с положительным клиническим

эффектом лечения СПКЯ

95

У 22 (37%) из 59 девочек: 5 (23%), 2(9%) и 15 (68%) из 1, 2, 3 групп

соответственно, имеющих РРМ спустя 6 месяцев отмены терапии, медиана

значений ЛГ и Т, определяемых на 3–5-й д.ц. соответствовала установленным

нормативам (ЛГ≤10 МЕ/л, Т≤2,5нмоль/л) [153]. Притом лишь у 10% девочек 1 и 3

групп находились в пределах нормативных возрастных параметров.

Оценка гормонального профиля на 5-й день БГИ 6-го цикла

гормонотерапии позволила выявить закономерности, способствующие

определению частоты восстановления ритма менструаций в дальнейшем.

У пациенток 1 группы медиана сывороточных значений ЛГ и Т,

определяемая на 5-й день БГИ 6-го цикла КОК не имеет прогностического

значения для определения характера менструаций в дальнейшем: (6,3 МЕ/л (6,1–

6,5) v.s. 6,5 МЕ/л (6,4–6,8) и (1,5 нмоль/л (0,5–2,0 нмоль/л) vs. 1,8 нмоль/л (1,7–

2,2) – уровни ЛГ и Т при РРМ и РМ в дальнейшем соответственно, р=0,3)).

После отмены лечения, у девочек 3 группы с РРМ в дальнейшем, медиана

концентраций ЛГ на 5-й день БГИ соответствовала 0,32 МЕ/л (0,1–0,7), что почти

в 6 раз меньше, чем у девочек, имеющих РМ (1,95 МЕ/л (1,5–2,8)), таблица 4.2.5.

Таблица 4.2.5

Оценка характера менструаций у пациенток 3 группы спустя 6 месяцев

отмены КОК в зависимости от медианы значений сывороточного ЛГ,

определяемого исходно и на 5-й день безгормонального интервала

ЛГ, МЕ/л исходно 5-й день БГИ (прием 6-ти упаковок

КОК)

Характер менструаций спустя 6 месяцев отмены лечения

РРМ олиго-аменорея РРМ олиго-аменорея

Медиана значений 15,0* 24,1 0,32*** 1,95

Диапазон значений 12,1-23,1 19,4-27,2 0,1-0,7 1,5-2,8

Примечание: p – достоверность различий медианы сывороточного ЛГ у пациенток с РМЦ и

олиго-аменореей спустя 6 месяцев отмены терапиидля χ², где * – p≤ 0,05,*** – p≤ 0,001

Согласно представленным данным, сывороточное содержание ЛГ у

пациенток 3 группы как до лечения, так и после его окончания было

статистически значимо ниже, если впоследствии пациентки имели РРМ (р=0,001),

рисунок 4.2.4.

96

Рисунок 4.2.4 Эффективность использования КОК в 63/7 режиме у

подростков с СПКЯ в зависимости от уровня ЛГ, определяемого на 5-й день БГИ

Учитывая вышеизложенные закономерности, мы предположили, что

уровень ЛГ у пациенток 3 группы сразу после окончания лечения (5-й день БГИ)

может иметь прогностическое значение для формирования РРМ. С целью

выяснения данной особенности мы применили ROC-анализ. Обнаружено, что

подавление секреции ЛГ до значений ≤1МЕ/л с 80% чувствительностью и 100%

специфичностью позволяет выделить пациенток с большей вероятностью

способных иметь РРМ (р=0,015). У пациенток 3 группы отмечена также слабая

обратная корреляционная зависимость между уровнем Т после лечения и РРМ в

дальнейшем (r= -0,3, p=0,08). В ходе исследования установлена прямая

зависимость эффективности КОК и уровня Э2 (r=1,5, р=0,05), таблица 4.2.6.

Таблица 4.2.6

Оценка характера менструаций у пациенток 1 и 3 группы спустя 6 месяцев

отмены КОК в зависимости от медианы концентрации Э2, определяемого исходно

и на 5-й день безгормонального интервала

Э2, пмоль/л исходно 5-й день БГИ (прием 6-ти упаковок

КОК)

Характер менструаций спустя 6 месяцев отмены лечения

РРМ олиго-аменорея РРМ олиго-аменорея

Медиана значений 196 175 101,7 74*

Диапазон значений 134–448 123–418 70–233 63–90

Примечание: p – достоверность различий медианы сывороточного ЛГ у пациенток с РРМ и

олиго-аменореей спустя 6 месяцев отмены терапии для χ², где * – p≤ 0,05

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

РРМ РМ

р=0,001

3

ЛГ, МЕ/л

97

При этом у пациенток с РРМ в дальнейшем, медиана значений Э2 на 5-й

день БГИ составила 101,7 (70,0–233,0) пмоль/л, в группе с РМ – 74,0 (63,0–90,0)

пмоль/л (р≤0,01), рисунок 4.2.5. При ретроспективной оценке динамики уровня

Э2 в течение 6 месяцев наблюдения после отмены терапии было обнаружено, что

в группе с РРМ медиана концентрации данного гормона возросла более чем в 3

раза (от 112,6 до 349,8 пмоль/л, р=0,01), в группе с РМ незначительно – с 102,2 до

162,3 пмоль/л, р=0,06.

Рисунок 4.2.5 Эффективность использования КОК у девочек-подростков с СПКЯ

в зависимости от уровень эстрадиола, определяемого на 5-й день БГИ

В связи с отсутствием значимых различий в уровнях изучаемых

гормональных параметров у пациенток 2 группы сразу после отмены И3К и ЭГКГ

и в течение 6-ти месяцев дальнейшего наблюдения, а также выявление

взаимосвязи между частотой РРМ и особенностями гормонального профиля уже

на фоне лечения (п.4.1.) подробному описанию пациенток 2 группы в данном

разделе решено не подвергать.

Несмотря на закономерное увеличение содержания ТЭСГ в сыворотке

крови на фоне гормонотерапии, после отмены лечения наблюдалось резкое его

снижение до исходных величин – 38 пмоль/л (19,1–65,0 пмоль/л), причем, не

имеющее значимых различий в сравниваемых по виду лечения группах, р=0,2.

Между тем, только для девочек 3 группы выявлена взаимосвязь между уровнем

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

РРМ РМ

Э2, пмоль/л

р=0,001

3

98

ТЭСГ и РРМ. Так, типичным являлось наличие почти в 2 раза более низких

концентраций ТЭСГ у пациенток с возобновлением РМ по сравнению с

имеющими РРМ после отмены лечения (24,1±4,8 пмоль/л v.s. 53,7±6,4 пмоль/л,

р≤0,001), рисунок 4.2.6.

0

50

100

150

200

6 мес. лечения 3 месяца без лечения 6 месяцев без лечения

1 группа (21-дневная гормонотерапия) 2 группа (И3К и ЭГКГ)

3 группа (63-дневная гормонотерапия)

Рисунок 4.2.6 Динамика средних значений ТЭСГ у девочек с СПКЯ в

процессе лечения и спустя 6 месяцев его отмены (референсные значения 28–112

нмоль/л)

Кроме того, было обнаружено, что уровень ТЭСГ>81 пмоль/л в сыворотке

крови на фоне приема КОК в 63/7 режиме с 97% чувствительностью и 83%

специфичностью позволяет выделить пациенток, имеющих высокую вероятность

РРМ спустя 6 месяцев отмены терапии (р=0,008, площадь по кривой – 86%),

рисунок 4.2.7.

Рисунок 4.2.7 Прогнозирование наличия РРМ у подростков в зависимости

от динамики уровня ТЭСГ на фоне приема КОК в 63/7 режиме (ROC-кривая)

ТЭСГ, пмоль/л

0 20 40 60 80 100 0

20

40

60

80

100

специфичность

чувствительность

Sensitivity: 97,4 Specificity: 83,3 Criterion : >81

99

Несмотря на некоторое повышение значений кортизола и ПРЛ на фоне

гормонотерапии, уже спустя 3 месяца отмены терапии снизившись до возрастных

нормативов, они оставались таковыми в последующем (295,0±8,9 нмоль/л и

320,0±8,1 нмоль/л; 298,0±12,1 мМЕ/л и 305,0±5,9 мМЕ/л).

Анализ представленных результатов терапии СПКЯ позволил

рандомизировать пролеченных в зависимости от полученного результата на 3

группы эффективности по установленным ранее критериям.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

I п/г (1,2,3

критерии)

II п/г (1,2

критерии)

III п/г (1,3

критерии)

IV п/г (0

критериев)

1 группа (КОК 21/7 режим) 2 группа (И3К и ЭГКГ)

3 группа (КОК 63/7 режим)

Рисунок 4.2.8 Распределение пролеченных пациенток по подгруппам в

зависимости от наличия критериев эффективности лечения (%)

Девочек, имеющих РМ, но нормативные гормональные показатели и

объемы яичников, согласно установленным ранее критериям нами не выявлено,

что делает возможным считать РРМ основным показателем «здорового

функционирования» репродуктивной системы в пубертатном периоде.

100

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Молодое поколение представляет собой репродуктивный, социальный,

экономический и культурный потенциал общества. В связи с этим проблема

сохранения его соматического и репродуктивного здоровья в современных

условиях развития России имеет первостепенную значимость. Подростковый

период многими клиницистами рассматривается как критический в жизни

женщины, так как именно в это время происходит становление и формирование

всех структур организма [4]. Крупные эпидемиологические исследования конца

ХХ века показали, что среди девочек-подростков частота РМ достигает 20–25%,

причем практически в каждом третьем случае с начала пубертатного периода эти

нарушения сопровождаются клиническими проявлениями избытка андрогенов,

несколько позднее – манифестацией клинических, гормональных и

инструментально-морфологических признаков СПКЯ [78]. В нашем исследовании

СПКЯ выявлен у 57% девочек-подростков с РМ и ПКЯ по данным 2Д эхографии.

Однако истинную частоту СПКЯ в этом возрасте установить довольно сложно,

что обусловлено отсутствием общепринятой схемы обследования подростков с

РМ и ПКЯ для выделения четких критериев диагностики заболевания [113, 151].

Вот почему некоторые авторы считают правомочным диагностировать СПКЯ

лишь после достижения девочками возраста 18 лет [144], что позволит, по их

мнению избежать гипердиагностики и, следовательно, необоснованного лечения.

Другие считают, что установить СПКЯ у подростков возможно, необходимо лишь

выявить сочетание по крайней мере 4 из 5 критериев (гирсутизм,

гиперандрогенемия, ГИ и ИР, олигоменорея, сохраняющаяся более 2-х лет после

менархе, ПКЯ по данным УЗИ) [147]. Однако в нашем исследовании все

подростки с РМ отвечали указанным параметрам. Предложенный нами

комплексный подход в обследовании подростков с РМ и

клиническими/биохимическими признаками гиперандрогении позволил выявить

иные причины формирования ПКЯ у 43% девочек с РМ (у 18% обследованных

101

выявлена гиперпролактинемия, у 13% – патология щитовидной железы, у 7% –

НТГ и ИР, у 5% – ВДКН).

С другой стороны, до сих пор для оценки состояния внутренних половых

органов у подростков применяют сканирование через переднюю брюшную стенку

с использованием методики «наполненного мочевого пузыря», что затрудняет

постановку диагноза [55] – клиницисты часто сталкиваются с гипердиагностикой

ПКЯ в результате субъективизма в интерпретации эхограмм [103].

Подтверждением этому, может служить исследование, где в ходе ТА эхографии у

подростков с регулярными менструациями, авторами также обнаружены признаки

ПКЯ [127]. Вот почему некоторые исследователи считают, что диагноз СПКЯ у

подростков основывается в значительной степени на клинических и

биохимических индикаторах гиперандрогении, имеющих особое значение для

постановки диагноза в подростковом периоде [90]. Трансвагинальная эхография,

устранив недостатки прежнего способа визуализации, позволила приблизить

результаты исследования к морфологическому статусу органов малого таза. Хотя

применение у подростков внутриполостных датчиков имеет ряд особенностей,

для раннего выявления формирующейся патологии и правильной постановки

ультразвукового диагноза это условие необходимо.

Таким образом, анализируя данные современной литературы, посвященные

изучению патогенеза и диагностики СПКЯ, можно сделать вывод, что его

актуальность сохранится еще не одно десятилетие [88, 113, 150].

Считается, что патогенетические механизмы СПКЯ поддаются коррекции

лишь в пубертатном периоде в отличие от более старшего возраста, когда

возникают такие осложнения, как стойкая ановуляция, нарушение

метаболических процессов, онкопатология и др. [35]. Однако проблема

определения подходов к лечению СПКЯ у подростков по-прежнему остается

актуальной не только для гинекологов детей и подростков, но и для врачей других

специальностей. В последние годы увеличивается число бесплодных браков,

проблемы рождаемости и охраны репродуктивного здоровья признаны

102

приоритетными направлениями современной медицины, что добавляет изучению

СПКЯ актуальность. Своевременная этиотропная терапия нарушений РС должна

способствовать ликвидации последствий несостоятельности функционирования

органов и систем, отвечающих за ее работу, становлению нормальной

циклической функции всех ее отделов, и, тем самым обеспечить действенную

профилактику бесплодия и невынашивания беременности. Однако до настоящего

времени многие акушер-гинекологи, оказывающие помощь девочкам, не уделяют

должного внимания РМ в первые годы после менархе. Так, из 137 пациенток с РМ

и ПКЯ у 50 (36,5%) РМ начались уже с менархе, у 82 (59,9%) – через 6–12

месяцев после менархе и лишь у 5 (3,6%) – позднее. Притом по месту жительства

негормональную коррекцию РМ осуществляли у 31 (21,5%) подростков, а к 55

(38%) девочкам и вовсе применена выжидательная тактика. Причина подобного

отношения, возможно, обусловлена ошибочным мнением о том, что РМ и ПКЯ у

подростков являются естественной особенностью периода полового созревания

[121, 151, 158]. Однако впоследствии те же исследователи показали, что

регулярные менструации в репродуктивном периоде имеют 98% девочек с

менструальными циклами 21–34 дня и 66% подростков с циклами, длящимися 35–

40 дней в течение первых 12–18 месяцев после менархе [87]. К тому же,

проведенный анализ литературы показал, что полиэтиологичность и

многообразие причин поликистозной трансформации яичников нередко приводят

к неправильному выбору терапевтической тактики у больных в пубертатном

периоде. Так, по нашим наблюдениям, все лечебные РМ у девочек-подростков в

основном сводятся к выжидательной тактике либо использованию витаминных

комплексов и препаратов, содержащих фитоэстрогены (59%). Лишь 41% девочек

с РМ расценены специалистами, как нуждающиеся в назначении терапии (КОК,

прогестагены). Тем не менее, в последнее время доказана необходимость

диагностировать СПКЯ в более юном возрасте, в основном благодаря мнению о

необходимости более раннего начала лечебных мероприятий [95, 131, 133, 144].

103

Известно, что применение современных препаратов для гормональной

контрацепции позволяет создать таблетированный ритм менструаций, однако,

традиционный режим их приема не обеспечивает нужную супрессию ФСГ и ЛГ в

период 7-дневного интервала, что неизбежно приводит к активации функции

яичников и возникновению ряда выраженных побочных эффектов [71].

Обсуждается возможность пролонгированного режима использования КОК при

СПКЯ, значительного снижения числа побочных эффектов, нередко

наблюдаемых при традиционном методе [157]. Вместе с тем, данных о

пероральной пролонгированной гормонотерапии у подростков крайне

недостаточно, а имеющиеся публикации не систематизированы, и не подкреплены

достаточным числом сравнительных проспективных исследований. Отсутствуют

в современной литературе и данные о ведении подростков с СПКЯ, имеющих

противопоказания к назначению КОК, либо нежелающих принимать

гормональные препараты.

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего

исследования.

Целью работы явилось определение клинико-диагностических критериев

синдрома поликистозных яичников в пубертатном периоде и сравнение

эффективности лечения заболевания комбинированными оральными

контрацептивами и негормональными таргетными препаратами.

В задачи исследования входило:

1.Представление анамнестической и клинико-лабораторной характеристики

девочек в возрасте 12–17 лет включительно с 2Д-эхографическими признаками

поликистозных яичников и нарушением ритма менструаций.

2. Уточнение клинико-лабораторных особенностей синдрома поликистозных

яичников в пубертатном периоде путем сопоставления результатов обследования

девочек основной группы с ровесницами контрольной группы.

104

3.Выявление эхографических маркеров синдрома поликистозных яичников у

девочек-подростков по результатам комплексного трехмерного трансректального

ультразвукового исследования внутренних половых органов.

4.Сравнение эффективности комбинированных оральных контрацептивов в 21/7

режиме и негормональной таргетной терапии у девочек-подростков с синдромом

поликистозных яичников.

5.Оценка результатов использования комбинированных оральных контрацептивов

в 21/7 и 63/7 режимах для лечения синдрома поликистозных яичников в

пубертатном периоде.

6.Обоснование дифференцированного подхода к выбору метода коррекции

состояния репродуктивной системы подростков с синдромом поликистозных

яичников на основании полученных результатов лечения и прогноза течения

заболевания.

В соответствии с поставленными целью и задачами исследования

комплексному клинико-лабораторному обследованию подверглись 144

девственницы в возрасте от 12 до 17 лет включительно (средний возраст 16,9±0,2

лет) обратившихся в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НЦАГиП им.

В.И. Кулакова» Минздрава России в 2006–2012гг году с жалобами на РМ и ПКЯ

по данным трансабдоминальной 2Д эхографии внутренних половых органов,

выполненной по месту жительства.

При уточнении анамнестических данных девочек с РМ и ПКЯ определено,

что наследственность была отягощена у 90 (62,5%) подростков, в том числе

экстрагенитальными заболеваниями у 65 (45,1%) и эндокринными заболеваниями

родителей и близких родственников у 17 (11,8%). У 56 (50,9%) матерей больных

беременность и роды протекали неблагоприятно, однако средние значения

массово-ростовых параметров пациенток при рождении соответствовали

нормативным (вес 3178,4±47,3 гр., длина 50,9±0,2). Изучение семейного анамнеза

свидетельствует о том, что возраст родителей к моменту рождения девочек не был

105

критическим, когда увеличивается возможность рождения детей с аномалиями и

патологией функционирования различных органов и систем.

Изучение преморбидного фона выявило высокую частоту встречаемости

перенесенных пациентками в детстве ветряной оспы – у 106 (73,6%), краснухи – у

66 (45,8%) девочек, наличие острых и хронических респираторных заболеваний

(142 (98,6%)), заболеваний органов пищеварения – 69 (47,9%). Важно заметить

наличие стрессовых ситуаций у 125 (86,8%) девочек, что подчеркивает

лабильность и ранимость ЦНС в пубертатном периоде. Бесспорно, ЦНС

главенствует в становлении и регуляции менструации в подростковом возрасте и,

следовательно, играет огромную роль в формировании патологии РС, что должно

учитываться при лечении РМ у подростков [28].

Средний возраст менархе у 107 (74,3%) из 144 пациенток с РМ достоверно

не отличался от среднепопуляционного и составил 12,4±0,24 года, что наводит на

мысль об относительно удовлетворительных стартовых характеристиках всех

звеньев женской РС у обследованных. Подтверждением этому, кроме того,

является гармоничное половое развитие, выявленное нами у 99 (68,8%) девочек.

Однако, у 132 (92%) из 144 девочек РМ в основном по типу олигоменореи (80;

55,5%) возникали в первые 6–12 месяцев после менархе, у 7 (4,9%) – на момент

обследования имелась первичная аменорея.

Вышеприведенные данные об особенностях становления менструаций у

обследованных подростков являются, по нашему мнению, основанием

рекомендовать клиницистам уделять пристальное внимание всем подросткам с

РМ в максимально короткие сроки с целью коррекции нарушений на этапе их

формирования. Установленные клинико-анамнестические особенности и

особенности циркадианного ритма ЛГ и Т у девочек с РМ подчеркивают поломку

во взаимодействии центральных механизмов регуляции менструации и, на наш

взгляд, можно быть расценены как фактор риска формирования патологии РС у

подростков. Многие авторы полагают, что соматические болезни и психические

106

расстройства, такие как беспокойство и депрессия, могут иметь разрушительные

последствия для репродуктивной функции [87, 129, 137].

В связи с отсутствием четкого алгоритма обследования подростков с РМ и

ПКЯ по месту жительства, а также для определения реактивности и исключения

стойкой гиперплазии эндометрия у 57 (39,5%) девочек с аменореей и у 62 (43%)

девочек с задержкой менструации более 40 дней (в среднем 50±3,5 дня),

исследование гормонального профиля всем девочкам мы проводили на 3-5 день

спонтанного (25; 17,4%) или индуцированного (119; 82,6%) приемом гестагенов

цикла. Менструальноподобные реакции, возникшие у 100% пациенток,

нивелировали имеющуюся асимметрию яичников за счет уменьшения размеров

функциональных жидкостных образований у 15 (12,6%), исключили

органическую природу утолщенного в среднем до 13±0,8 мм эндометрия на фоне

длительного отсутствия менструаций у 30 (25,2%) пациенток (М-эхо после

гестагеновой пробы 5±0,8 мм). Проведение гестагеновой пробы в алгоритме

обследования подростков с олиго-аменореей позволило нивелировать случайные

выбросы гонадотропных и стероидных гормонов, не изменив при этом

гормональный фон, дало уверенность в определении на 3–5-й день МПР их

базисного уровня, что является важным условием при постановке правильного

диагноза и назначении патогенетически оправданного лечения.

Предложенный алгоритм обследования (схема 1) способствовал уточнению

причин формирования ПКЯ у 64 (42,4%) девочек-подростков с РМ, у 83 (57,6%) –

метаболические нарушения и эндокринопатии были исключены (основная группа

с СПКЯ). Однако утренние значения ЛГ у 133 (88%) и Т у 144 (100%) пациенток с

РМ и ПКЯ превосходили нормативные параметры для каждой возрастной группы

обследованных, имели значительные колебания в суточном профиле (100%), что

диктуют необходимость производить их двукратное измерение и уточнять

диагностическую ценность у подростков с РМ и 2Д эхо-признаками ПКЯ в

алгоритме выявления СПКЯ. Нами установлено, что концентрация ЛГ>15,4 МЕ/л

с 77% чувствительностью и 71% специфичностью позволяет выделить девочек с

107

СПКЯ из общего числа пациенток с РМ, повышенным уровнем сывороточного ЛГ

и ПКЯ (р<0,0001, площадь по кривой – 73%). Существует мнение, что

гиперандрогения может служить важным критерием СПКЯ у подростков [134].

Однако, у обследованных нами девочек с РМ и ПКЯ уровень сывороточного Т

прогностического значения в подтверждении наличия у них СПКЯ не имел.

В настоящее время все больше специалистов рассматривают СПКЯ не

только как исключительную патологию репродуктивной системы, но и

обоснованно считают его результатом расстройств соматического и психического

здоровья [49, 64, 74, 75, 112, 152], что обусловило необходимость детального

изучения соматического и гинекологического анамнеза, эхографических

параметров яичников выделенной группы (83 девочки в возрасте 14–16 лет с

СПКЯ) для уточнения особенностей течения заболевания. Контрольную группу

составили 20 девочек аналогичного возраста с отсутствием патологии РС. Группы

сравнения были репрезентативны по возрасту: в группе СПКЯ средний возраст

(М±SD) составил 15,3±0,6, в группе контроля – 15,2±0,4 года (р=0,06). В ходе

исследования нами не установлено связи между факторами окружающей среды,

перенесенными заболеваниями и формированием СПКЯ у подростков, что

согласуется с мнением других авторов [32]. Анамнестическими особенностями

девочек основной группы явилось наличие у 12% родственников СПКЯ, у 6% –

женского фактора бесплодия. Полученные результаты созвучны с данными

авторов, показавших, что при наличии СПКЯ у матери и сестер существует

генетическая предрасположенность к заболеванию (в 100% и в 50% случаях

соответственно) с вероятностью пенетрации в 77% и 88% случаев [110] и

подтверждают семейный характер заболевания [73]. По мнению ряда авторов, у

женщин с СПКЯ возможно рождение дочерей с данным синдромом вследствие

внутриутробного влияния на плод избыточного количества андрогенов [96, 107].

С установленной достоверностью возраст менархе матерей больных девочек

превышал таковой матерей здоровых сверстниц (р<0,02). Также, нами было

выявлено, что возраст родителей старше 34 лет в 2,3 раза увеличивает

108

вероятность возникновения СПКЯ у их дочерей (RR=2,32, 95% CI 1,5-2,4,

р˂0,0001). Выявленные особенности могут указывать на наследственный характер

нарушений РС, отчасти обосновывая СПКЯ как генетически обусловленное

заболевание, что согласуется с имеющимися данными, где в этиологии синдрома

большое значение отводится генетической предрасположенности [91, 140].

Как оказалось, обследованные пациентки при рождении имели достоверно

большую массу тела (3269,6±0,1 v.s. 3054,3±0,8, р<0,05) и более высокий рост

(51,4±0,3 v.s. 50,4±0,3, р<0,05) нежели сверстницы контрольной группы, что не

подтверждает имеющиеся в литературе данные о маловесности новорожденных,

предрасположенных к формированию СПКЯ.

При анализе особенностей становления менструаций было обнаружено, что

у девочек с СПКЯ менструации возникали в более позднем возрасте (13,49±0,15

лет), чем у здоровых девочек (12,3±0,8 лет), р<0,05. По данным же отечественных

исследований, у больных с СПКЯ имеется тенденция к более раннему возрасту

менархе [33] по сравнению со здоровыми сверстницами. У большинства девочек с

СПКЯ (73 (87,9%)) РМ по типу олигоменореи (54,2%) возникли с менархе, что

соответствует данным других исследователей [43]. Клинические признаки

андрогенизации выявлены у 60 (72,3%) девочек с СПКЯ, что согласуется с

данными литературы [10, 54]. Имеются исследования, демонстрирующие более

высокий процент психических расстройств (беспокойство, депрессия) и

расстройств пищевого поведения у взрослых и подростков с СПКЯ, связанных с

проявлениями гиперандрогении [94, 130]..Однако наличие связи гирсутизма с

развитием указанных состояний является спорным [138].

По мнению некоторых авторов, у девочек-подростков уже на стадии

формирования СПКЯ отмечена устойчивая тенденция к возрастанию частоты

увеличенной массы тела [30], что приводит в каждом втором случае к ожирению в

репродуктивном периоде [10, 16]. В нашем исследовании все девочки с СПКЯ

имели нормативные значения ИМТ, однако у 74 (89,2%) из их числа отмечена

109

тенденция к его увеличению по сравнению с 16 (80%) девочками контрольной

группы (23,9±0,18 и 20,2±0,18 соответственно, р<0,05).

Подробное изучение представленных протоколов 2Д трансабдоминальной

эхографии внутренних половых органов подростков с РМ показало

недостаточную убедительность указанного способа УЗИ для оценки состояния

яичников и уточнения особенностей их строения при СПКЯ. Подтверждением

этому явилось увеличение объема яичников в среднем до 14,24±1,58 см3

с

наличием более 10 хаотично расположенных фолликулов диаметром от 5 до 9 мм,

выявленное у всех подростков с РМ.

После предварительной подготовки и тщательного разъяснения

последовательности и особенностей выполнения трансректальное трехмерное

УЗИ, оснащенное режимами ЦДК, ЭК, допплерометрии, проведено всем 83

девочкам группы СПКЯ на 3–5-й день спонтанной либо индуцированной

дидрогестероном (при задержке более 40 дней) менструации и 20 девочкам

контрольной группы. Размеры матки у сверстниц обеих групп существенно не

отличались между собой и от нормативных значений (р=0,3). Тогда как в

источниках литературы имеются указания на выявление признаков гипоплазии

матки при сонографии у 35–42% пациенток с СПКЯ [48]. Не выявлено нами и

существенной разницы в толщине эндометрия в исследуемых группах (6,5±0,2 мм

v.s. 5,4±0,3 мм в группах соответственно, p=0,2) что, исключает его патологию,

часто сопровождающую СПКЯ по мнению ряда авторов [8, 38].

Средние размеры обоих яичников у пациенток с СПКЯ почти в 2 раза

превосходили таковые девочек контрольной группы (p<0,001). При

мультипланарной реконструкции в срезах увеличенных в объеме до 17,2±0,6 см3

(min – 13 см3, max – 25 см

3) яичников насчитывалось в среднем 14,7±0,4

фолликулов диаметром от 5 до 9 мм. У 61 (73,5%) из 83 девочек имелось

асимметричное увеличение яичников. Притом, у 56 (91,8%) из них размеры

правого существенно превосходили размеры левого яичника. Выявленная нами

асимметрия органов при СПКЯ в пубертатном периоде не соответствует

110

имеющемуся описанию поликистозных яичников у женщин репродуктивного

возраста, что лишний раз подтверждает необходимость выработки алгоритма и

особенностей обследования подростков с подозрением на СПКЯ [152]. У девочек

с СПКЯ отмечено увеличение ЯМИ в среднем до 5±0,2 в отличие от девочек

группы контроля (2,4±0,2), что подтверждает высказывания других

исследователей о том, что повышение его значений до 3,5 и более единиц у

женщин репродуктивного периода в 91% свидетельствует о СПКЯ [14].

Применение высокоинформативной методики трансректальной

комплексной эхографии подросткам позволило выявить у 50 (60,2%) девочек с

СПКЯ повышенную эхогенность контуров фолликулов, связанную, по мнению

авторов с гиперплазией (иногда с лютеинизацией) клеток внутренних оболочек

атрезирующихся фолликулов [13]. В ряде случаев по контуру яичника мы

определили наличие эхопозитивного линейного отражения толщиной не более 1,5

мм. Считаем, что данная структура может соответствовать границе ткани яичника

с окружающими органами, и вероятее, связана с функциональным состоянием

кишки. Ротация изображения яичников в режиме 3Д реконструкции позволила

произвести послойное изучение структуры органов во всех плоскостях, в том

числе недоступных для традиционного сканирования и, исключив наличие

афолликулярного фрагмента стромы, выделить два типа строения яичников у

подростков с СПКЯ: «равнокалиберный тип» (РВК) – у 47 (57%) девочек и

«разнокалиберный тип» (РЗК) – у 36 (43%) девочек.

По данным ЦДК расширение аркуатных вен отмечено у 50 (49%) из 102

обследованных (девочки основной и контрольной группы), расширение сосудов

маточного сплетения – у 60 (59%). Установлено, у девственниц с СПКЯ

расширение аркуатных вен и сосудов маточного сплетения встречается в 3 раза

чаще (RR–2,9, p<0,0001, 95% 1,9–4,4), гиперваскуляризация стромы яичников – в

2,1 раза чаще (RR–2,1, p<0,0001, 95% 2,3–7,4), чем у здоровых сверстниц.

Значительное увеличение кровотока в центральной зоне яичников по

данным ЭК, выявленное более чем у половины (57; 55,4%) подростков с СПКЯ

111

уже на 3–5-й день спонтанного (индуцированного) менструального цикла,

указывает на гиперваскуляризацию их стромы, тогда как в норме до 8–10-го дня

сосуды стромы не визуализируются [72]. Имеются данные о том, что

патогенетическим звеном РМ при СПКЯ может быть повышенная резистентность

маточных сосудов вследствие прямого сосудосуживающего эффекта андрогенов

на сосудистую стенку и ее фиброзирования [47]. При импульсной

допплерометрии у пациенток с СПКЯ регистрировался превосходящий

нормативные показатели и таковые девочек основной группы (р≤0,05) МАС

(15,5±0,33 см/с (9,0–16,7)) и ИР (0,65±0,01 см/с (0,49–0,77)), что созвучно с

данными литературы, и, по мнению ряда авторов, значения указанных

показателей можно использовать в качестве дополнительного критерия

ультразвуковой диагностики синдрома (Гус А. И., 2002; Федорова Е.В., Липман

А.Д., 2003). Указанные особенности авторы связывают с отсутствием овуляции

[21, 27, 55]. В силу необходимости сокращения длительности исследования

трансректальной эхографии у подростков вычисление всего объема

допплерометрических показателей органов малого таза, на наш взгляд, является

нецелесообразным. К тому же, существует мнение, что исследование кровотока в

функциональных структурах яичника целесообразно проводить только после

установления овуляторных циклов, т.е. в конце пубертатного или даже в

юношеском периодах, значение показателей кровотока – величина непостоянная и

часто зависит от индивидуальных колебаний гемодинамики [40].

Сравнительный анализ показателей гормонального фона выявил значимое

превосходство уровней ЛГ и Т у девочек с СПКЯ по сравнению с таковыми

здоровых девочек (р≤0,001, р≤0,05), и не отметил существенных различий в

значениях ФСГ и Э2 (р=0,3). Изучение уровней основных гормональных

маркеров СПКЯ в зависимости от типа строения яичников выявили, что у девочек

с РВК средние значения сывороточных ЛГ и Т существенно выше, чем у девочек

с РЗК (р≤0,03). Исследование уровней ФСГ и Э2 в сыворотке крови подростков с

СПКЯ при различных типах строения яичников такой связи не обнаружило.

112

Анализ содержания 2-ОНЭ1 и 16α-ОНЭ1 в изучаемых группах (группа с

СПКЯ и здоровые девочки) демонстрировал достоверные различия (p<0,001),

свидетельствующие о том, что в группе больных СПКЯ метаболизм эстрона через

систему цитохромов Р450 чаще ориентирован на продукцию активного

метаболита 16α-ОНЭ1, что нарушает соотношение 2-ОНЭ1/16α-ОНЭ1. Подобное

смещение эстрогенного баланса создает предпосылки для усиленного

образования устойчивого гормон-рецепторного комплекса (16а-ОНЭ1 + ЭR),

индуцирующего, в свою очередь, пролонгированный пролиферативный сигнал,

что, возможно, обуславливает гормон-зависимую составляющую при

формировании поликистозных яичников при СПКЯ и является пусковым

механизмом развития у больных гиперпластических процессов, в том числе и рака

эндометрия [89].

Основополагающим при лечении заболеваний, как в гинекологии, так и в

медицине в целом, является применение патогенетического, а не

симптоматического подхода, поиск препаратов, осуществяющих нормализацию

гормонального метаболизма, регуляцию ритма менструаций, а, следовательно, и

профилактику гиперпластических процессов и возникновения соматических

заболеваний в будущем. Вот почему одной из задач исследования была оценка

эффективности различных методов лечении СПКЯ у подростков.

Для решения поставленной задачи на основании случайной выборки, в

соответствии с дизайном исследования 83 девочки с СПКЯ были пролечены

следующим образом: КОК в 21/7 режиме получили 19 (23%) девочек (1 группа),

тот же контрацептив в 63/7 режиме – 44 (53%) пациентки (3 группа), И3К и ЭГКГ

назначены 20 (24%) девочкам (2 группа).

В процессе динамического наблюдения за пациентками (через 3 и 6 месяцев

лечения, через 3 и 6 месяцев после лечения) изучена переносимость,

эффективность и приемлемость КОК в сравнительном аспекте при использовании

традиционного и пролонгированного режима назначения и негормональных

препаратов, содержащих И3К и ЭГКГ. Несмотря на активное изучение и

113

внедрение в клиническую практику пролонгированного режима гормональной

контрацепции, публикаций на тему его применения у подростков с СПКЯ крайне

мало [43, 60, 63]. Исследований, посвященных использованию молекулярной

таргетной терапии (И3К и ЭГКГ) в лечении СПКЯ у подростков, нами не

найдено.

Все пациентки получили терапию в полном объеме. Вне зависимости от

способа лечения наблюдались кратковременные побочные эффекты, длительность

и интенсивность которых не явились причиной отмены препаратов и

впоследствии нивелировались самостоятельно. Диспепсические расстройства в

виде тошноты, метеоризма, диареи в основном отмечены у пациенток,

принимающих И3К и ЭГКГ (59; 71%). Девочек, принимающих КОК в 21/7

режиме, головная боль беспокоила в 2 раза реже 11 (32%), чем девочек 3 группы и

в 2 раза чаще, чем девочек, принимавших И3К и ЭГКГ – 2 (18%) (RR=2,01, 95%

CI 1,1–2,8, p=0,03). Побочные реакции в виде прибавки в весе (не более 1–2 кг),

мастодинии, отечности выявлены лишь в первый цикл гормонотерапии вне

зависимости от режима использования. У девочек, получающих КОК в режиме

21/7 отмечены более длительные и обильные кровотечения «прорыва», чем у

сверстниц, использующих КОК в пролонгированном режиме, но встречались они

в 1,7 раз реже, чем у последних (RR=1,7, 95% CI 1,1–2,8, p=0,03). Аналогичные

данные выявлены и другими авторами [82]. В дни перерыва приема КОК у всех

пациенток регулярно наблюдались менструальноподобные реакции. При оценке

общего объема кровопотери на фоне гормонотерапии отмечено его неуклонное

снижение, при отсутствии случаев возникновения аменореи.

В процессе лечения печеночные ферменты (АЛТ, АСТ, ЩФ) у всех больных

сохраняли нормативные значения, что исключает негативное влияние КОК на

функцию печени и согласуется с мнением других исследователей [54]. При

оценке показателей свертывающей системы крови значимых изменений на фоне

проводимого лечения нами также не обнаружено, что согласуется с результатами

114

других исследований, в которых было показано, что применение КОК, не

увеличивает риск венозной тромбоэмболии [107]. Однако считаем необходимым

проводить исследование гемостазиограммы и печеночных ферментов перед

назначением любого из предложенных методов лечения СПКЯ у девочек-

подростков, даже если в анамнезе отсутствуют данные, косвенно

свидетельствующие о возможности развития гиперкоагуляции и о заболевании

желудочно-кишечного тракта.

К концу наблюдения регулярные менструации отмечены у 12 (20,3%)

девочек 1 группы, у 9 (15,3%) 2 группы, (р=0,2). Применение КОК в режиме 63/7

в 1,4 раза увеличивает шанс восстановления менструаций по сравнению с

общепринятым режимом гормонотерапии (RR=1,4,95% CI 1,1–2,1, p=0,05) и в 2

раза по сравнению с таргетными препаратами (RR=1,9, 95% CI 1,2–3,3, p=0,01).

Установлено, что пролонгированный режим КОК эффективен у 86,4%

подростков с СПКЯ вне зависимости от характера имеющихся до лечения РМ. В

связи с этим, представляется более целесообразным назначение

пролонгированного режима КОК пациенткам с аменореей при СПКЯ.

Олигоменорея через 6 месяцев после отмены лечения отмечена у 20 (24%)

девочек (5 (25%), 10 (50%), 5 (25%) в 1, 2, 3 группах соответственно), аменорея II

– выявлена у 4 (5%) девочек: 2 (50%), 1 (25%) и 1 (25%) в 1, 2, 3 группах

соответственно.

Установлено, что адекватно прогнозировать эффективность лечения по

динамике сывороточного ЛГ возможно лишь у девочек 3 группы – снижение его

концентрации до ≤1МЕ/л на фоне пролонгированного режима КОК с 80%

чувствительностью и 100% специфичностью позволяет выделить пациенток,

имеющих шанс восстановления ритма менструаций (р=0,015). Прямая

зависимость эффективности гормонотерапии и уровня Э2 (r=1,5, р=0,05) с

одинаковой достоверностью наблюдается у пациенток вне зависимости от режима

приема КОК. У девочек 2 группы отмечена обратная корреляционная зависимость

восстановления ритма менструации от уровня ЛГ (r=-0,44, p<0,0001) и Т (r=-0,5,

115

p=0,01), определяемых, через 3 месяца таргетной терапии. Детальный анализ

динамики изучаемых гормональных параметров на фоне использования И3К и

ЭГКГ позволяет сделать вывод об отсутствии их прямого отрицательного

воздействия на секрецию гормонов гипофиза, Т и Э2, р=0,2, что подчеркивает их

щадящее действие на РС подростков.

Нами отмечено выраженное торможении гипофизарно-яичниковой системы

при применении КОК, особенно в пролонгированного режиме (5,5±0,2 МЕ/л и

1,0±0,1 МЕ/мл; 116,1±2,1 пмоль/л и 92,9±6,4 пмоль/л – уровни ЛГ и Э2

соответственно у девочек 1 и 3 группы соответственно на 5-й день БГИ спустя 6

месяцев терапии, р<0,001), что согласуется с данными других исследований [43].

Этим многие авторы объясняют более выраженный лечебный эффект при

использовании пролонгированного режима КОК [83]. Даже при отсутствии

достоверной разницы в подавлении Т на 5-й день БГИ 6 цикла приема КОК, лишь

в группе 63/7 режима отмечена слабая обратная корреляция между уровнем Т

после лечения и восстановление ритма менструаций (r=-0,3, p=0,08).

Реализация клинического эффекта каждого из предложенных методов

лечения проявлялась динамикой объема и структуры яичников. Установлено, что

у девочек 1 группы медиана объема яичников на фоне лечения была достоверно

меньшей, чем у девочек 2 группы (6,2см3

vs. 9,3 см3, р<0,01), и достоверно

превышала таковую у девочек 3 группы (6,2см3 vs. 5,1 см

3, р<0,01).

Сравнительный анализ взаимосвязи между объемом яичников и частотой

восстановления ритма менструации через 6 месяцев гормонотерапии выявил, что

у пациенток с уменьшением объема яичников через 6 месяцев гормонотерапии до

≤10 см3, регулярные менструации после лечения имели место в 82,3%

наблюдений, в то время как при объеме 11 см3 и более лишь в 17,7%. Было

обнаружено, что при объеме яичников ≤10 см3 после гормонотерапии,

восстановление ритма менструации происходит в 1,7 раз чаще, чем при наличии

более объемных яичников (RR-1,7, 95% CI 1,1-2,7, p=0,01).

116

Из 9 девочек с РРМ спустя 6 месяцев отмены И3К и ЭГКГ у 7 (78%) объем

яичников после лечения уменьшился с 16,3±2,5см3

до 9,3±0,7см3. Притом,

регулярные менструации отмечались лишь при значительном уменьшении

размеров яичников (9,3±0,7см3), хотя зависимости характера ритма менструаций

от объема яичников в группе приема таргетных препаратов (р=0,4) не

обнаружено.

Полученные результаты исследования МАС и ИР у пациенток с РРМ спустя

6 месяцев отмены терапии соответствуют значениям указанных параметров для

девочек с преобладанием ановуляторных циклов (16,4 см/м и 0,85 – МАС и ИР

соответственно) [31]. Притом, в начале терапии, вне зависимости от метода,

отмечено некоторое обеднение внутрияичникового кровотока,

сопровождающееся снижением МАС, до сопоставимых с таковым группы

контроля лишь спустя 6 месяцев гормонотерапии. Длительность приема И3К и

ЭГКГ не влияет на уровень МАС (11,92±0,31 см/с и 10,1±0,32 см/с через 3 и 6

месяцев терапии, р=0,06). На фоне лечения, вне зависимости от вида и времени

применения, в группах отмечено значимое снижение ИР, сопоставимое с

таковыми у здоровых сверстниц. Выявлена положительная корреляционная связь

между уровнями ИР и РРМ (г=0,51, р<0,01) у больных 2 группы. Вопросы

изменения гемодинамики сосудов яичников в процессе лечения и ее роль в

патогенезе СПКЯ у подростков представляются нам недостаточно изученными,

что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

В ходе исследования выявлено, что при «разнокалиберном типе» строения

фолликулярного аппарата яичников положительный клинический эффект

встречается гораздо чаще, чем при «равнокалиберном типе» вне зависимости от

вида используемой терапии. Так, прием низкодозированного гормонального

контрацептивного препарата, содержащего 30 мкг ЭЭ + 150 мкг ДЗГ, увеличивает

риск восстановления менструаций у пациенток с РЗК в 3 (21/7 режим) и 4 (63/7

режим) раза чаще, чем у девочек с РВК. Регулярные менструации после лечения

117

И3К и ЭГКГ отмечены лишь девочками, имеющими исходно РЗК тип строения

яичников.

Сопоставимые с гормонотерапией в 21/7 режиме результаты использования

И3К и ЭГКГ у подростков с СПКЯ, вероятно, связаны с существенным

изменением параметров метаболизма эстрогенов таким образом, что коэффициент

2-ОНЭ1/16-ОНЭ1 уже через 3 месяца лечения, заметно приблизился к таковому

девочек контрольной группы (1,48±0,24 v.s. 2,2±0,34, p≤0,05), увеличившись

почти в 2 раза по сравнению с исходными значениями (0,71±0,03 v.s. 1,24±0,05,

p=0,02). Анализ представленных результатов позволяет сделать вывод о том, что

для достижения более полноценного терапевтического «метаболического»

эффекта необходим длительный, не менее полугода, прием препаратов. Этот факт

вполне вписывается в механизм фармакокинетики молекулярных таргетных

препаратов, эффект действия которых сопряжен с формированием нормальных

физиологических процессов (Ашрафян Л. А., 2006). Безусловно, полноценная

клиническая оценка может быть представлена при гораздо более длительном

наблюдении, однако предварительные результаты в оценке влияния указанных

таргетных препаратов на метаболизм эстрогена формируют благоприятную

перспективу в патофизиологии СПКЯ и делают ещё один шаг в реализации

патогенетической терапии этого заболевания.

Завершая обсуждение, следует отметить, что полученные результаты

исследования позволяют расширить современные представления об особенностях

СПКЯ в пубертатном периоде. Применение комплексной 3Д эхографии

трансректальным доступом и определение уровня метаболитов эстрогенов в моче

у подростков с подозрением на СПКЯ позволяют получить новую ценную

информацию, которая может способствовать постановке диагноза, принятию

решения в выборе эффективного метода терапии, снизив риск развития побочных

явлений в ходе лечения прогнозировать его исход.

118

ВЫВОДЫ

1. Клинико-анамнестическими особенностями девочек-подростков с 2Д

эхографическими признаками поликистозных яичников являются расстройства

менструаций с менархе (100%), указания на рецидивирующие воспалительные

экстрагенитальные заболевания (98,6%), хронические стрессы (86,8%), семейное

отягощение эндокринными заболеваниями (72,7%), сопутствующие

эндокринные заболевания и метаболические нарушения (43%), неадекватность

(62%) или отсутствие (38%) лечения. У всех обследованных девочек-подростков

выявлены признаки андрогенной дермопатии, превышение возрастных

показателей уровня ЛГ, Т, снижение уровня ТЭСГ при нормативном содержании

ФСГ и эстрадиола.

2. У 57% подростков, имеющих характерные признаки синдрома

поликистозных яичников, эндокринных заболеваний и метаболических

нарушений не выявлено, что позволило выделить их в отдельную

нозологическую группу.

3. Отличием подростков с СПКЯ без метаболических и эндокринных

нарушений от здоровых сверстниц является наличие гирсутизма (72,3%),

расстройств менструаций по типу олиго- (58%), аменореи II (34%) и АМК ПП

(8%), трехкратное асимметричное увеличение объема яичников,

гиперваскуляризация стромы с увеличением МАС и ИР, варикозное расширение

сосудов параметрия (43%) и аркуатных вен матки (39%), содержание ЛГ>15,4

МЕ/л и тестостерона от 2,6 до 5,0 нмоль/л в сыворотке крови, трехкратное

уменьшение соотношения 2-гидроксиэстрон/16α-гидроксиэстрон в моче

(p<0,01).

4. Использование возможностей комплексной 3Д эхографии трансректальным

доступом позволяет выделить два типа строения яичников у подростков с СПКЯ

- «равнокалиберный» (57%) с расположением фолликулов диаметром ≈ 6 мм по

всему объему изоэхогенной стромы и «разнокалиберный» (43%) с наличием

119

фолликулов диаметром от 2 до 8 мм без видимого лидера и группирования в

срезе.

5. Эффект использования негормональных таргетных препаратов в течение 6

месяцев у девочек-подростков с СПКЯ проявляется сокращением задержек

(60%) и восстановлением регулярного ритма менструаций (30%), исчезновением

асимметрии, уменьшением объема яичников (до 10 см³ и менее) и количества (до

10) фолликулов в срезе, двукратным увеличением, по сравнению с исходными

значениями, коэффициента 2-ОНЭ/16а-ОНЭ1, но только у больных с

разнокалиберным (РЗК) типом строения.

6. Приема КОК в 21/7 режиме в 2 раза чаще, чем использование

негормональной таргетной терапии, сопровождается уменьшением объема

яичников до возрастных нормативов, снижением сывороточных значений ЛГ,

тестостерона, повышением уровня ТЭСГ, но не различается частотой

восстановления регулярных менструаций спустя 6 месяцев отмены.

7. Применение КОК в режиме 63/7 оказалось эффективным у 87% подростков

с СПКЯ и сопровождалось значимым торможением гипофизарно-яичниковой

системы и уменьшением объема яичников (р≤0,01), что в 1,4 раза увеличивает

шанс восстановления ритма менструаций после отмены лечения по сравнению с

приемом КОК в 21/7 режиме (RR=1,4,95% CI 1,1–2,1, p=0,05). Использование

КОК в 4 раза чаще вызывает стойкую регуляцию ритма менструаций у девочек

при выявлении РЗК типа строения яичников по сравнению с равнокалиберным

(РВК) типом.

8. Прогностическими критериями эффективности применения КОК у

подростков с СПКЯ являются: уменьшение объема яичников до ≤10 см³,

снижение ЛГ до ≤ 1 МЕ/л, увеличение уровня ТЭСГ˃81 пмоль/л.

Прогностическим критерием эффективности ее применения является коррекция

соотношения метаболитов эстрона в моче.

120

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При проведении дифференцированного диагноза СПКЯ следует исключить

гиперпролактинемию, патологию щитовидной железы, врожденную дисфункцию

коры надпочечников, нарушенную толерантность к углеводам и

инсулинорезистентность, клиническими проявлениями которых являются

аналогичные расстройства менструаций и поликистозная структура увеличенных

в объеме яичников.

Для адекватной оценки гормонального профиля, исключения патологии

эндометрия и объемных функциональных образований яичников у подростков с

расстройствами менструаций в анамнезе и задержкой очередной менструации 40

дней и более необходимо проведение гестагеновой (дидрогестерон 10мг х 2 раза в

день в течение 10 дней) пробы. Эхографию внутренних половых органов

корректно выполнять в день забора венозной крови на 3–5-й день спонтанного

или индуцированного дидрогестероном менструального цикла.

Для адекватной оценки состояния внутренних половых органов у

девственниц предпочтительно УЗИ трансректальным доступом. Необходимым

условием использования датчика внутриполостного сканирования у девственниц

является информированное согласие подростков в возрасте 15 лет и старше и их

законных представителей (если возраст больной <15 лет). При возможности

отсроченного выполнения трансректальной эхографии у девственниц

целесообразно назначение за несколько дней до исследования бесшлаковой

диеты, ветрогонных средств, опорожнение кишечника и мочевого пузыря,

проведение доверительной беседы с разъяснением последовательности и

особенностей процедуры.

При трансректальной эхографии внутренних половых органов у подростков

с расстройством менструации необходимо вычислять объем яичников, уточнять

характер расположения, подсчитывать количество и измерять диаметр

фолликулов, проводить ЭК и допплеромерию внутрияичниковых сосудов.

121

Подтверждением СПКЯ у девочек-подростков является стойкое нарушение

ритма менструаций с менархе, гирсутизм с гирсутным числом 18 и более баллов,

уровень ЛГ более 15 МЕ/л, тестостерона от 2,6 до 5,0 нмоль/л, сниженный ТЭСГ в

сыворотке крови, асимметричное двухстороннее увеличение объема яичников

(более 15 см3) и количества фолликулов в срезе гиперваскуляризированной

изоэхогенной стромы (более 15) без видимого лидера и группирования, вне

зависимости от массы тела.

При назначении терапии СПКЯ необходимо учитывать тип строения

яичников. Использование пролонгированного режима КОК возможно лишь при

отсутствии противопоказаний, эффективно при любом типе строения яичников и

приеме не менее двух 63-дневных курсов. Девочкам-подросткам, имеющим

противопоказания к гормонотерапии, либо нежелающим принимать

комбинированные оральные контрацептивы, в качестве альтернативного лечения

при РЗК возможно назначение комплекса модуляторов эстрогенного метаболизма

и ангиогенеза (индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат) в течение 6

месяцев.

Прогностическими критериями эффективности лечения КОК у подростков

являются уменьшение объема яичников до 10см3 и менее, снижение уровня ЛГ до

1,0 и менее МЕ/л и увеличение ТЭСГ до 80 и более пмоль/л, а эффективности

использования негормональной таргентной терапии – повышение уровня

коэффициента 2-ОНЭ/16а-ОНЭ до 2.

Подтверждением эффективности лечения является наличие 4 и более

менструаций за 6 месяцев после его прекращения.

122

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А андрогены

АЛТ аланинаминотрансфераза

АМК ПП ациклические маточные кровотечения пубертатного периода

АСТ аспартатаминотрансфераза

БГИ безгормональный интервал

аГТ-РГ аналог гонадотропного релизинг гормона

ВДКН врожденная дисфункция коры надпочечников

ВРВМТ варикозное расширение вен малого таза

ГА гиперандрогения

ГИ гиперинсулинемия

ген-РАПП ген рецептора активирующего пролиферацию пероксисом

ГТТ глюкозотолерантный тест

Д длина

ДГА-С дегидроэпиандростерон – сульфат

ДЗГ дезогестрел

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ДРВК диффузный равнокалиберный тип

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИЗСД инсулинзависимый сахарный диабет

ИР инсулинорезистентность

ИЛ-1 интерлейкин-1

ИМТ индекс массы тела

ИПФР-1 инсулиноподобный фактор роста-1

ИРИ иммунореактивный инсулин

ИРС-1 инсулиновый рецептор субстрата -1

И3К индол-3-карбинол

К кортизол

123

КОК комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ лютеинизирующий гормон

МАС максимальная артериальная скорость

МД максимальная конечная диастолическая скорость кровотока

МПР менструальноподобная реакция

МС метаболический синдром

МФЯ мультифолликулярные яичники

НТГ нарушение толерантности к глюкозе

П переднезадний размер

ПИ пульсационный индекс

ПРЛ пролактин

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПКЯ поликистозные яичники

РАПП-γ рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом-γ

РМ расстройства менструаций

РРМ регулярный ритм менструаций

РС репродуктивная система

СДО систолодиастолическое соотношение

СПКЯ синдром поликистозных яичников

ССС сердечно-сосудистая система

Т тестостерон

ТФР трансформирующий фактор роста

Тщ толщина

ТЭСГ тестостерон и эстрадиол связывающий глобулин

ФНО-альфа фактора некроза опухоли-альфа

ФРФ фактор роста фибробластов

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ХРЗК хаотический разнокалиберный тип

ХС холестерин

124

ХС ЛПВП холестерол-липопротеины высокой плотности

ЦВТ циклическая витаминотерапия

ЦДК цветовое допплеровское картирование

ЦНС центральная нервная система

Ш ширина

ЩФ щелочная фосфатаза

ЭГКГ эпигаллокатехин-3-галлат

Э2 эстрадиол

ЭК энергетическое картирование

ЭФР эпидермальный фактор роста

ЭЭ этинилэстрадиол

Fas фактор апоптоза

in vitro в пробирке

2-ОНЭ1 2-гидроксиэстрон

16a-ОНЭ1 16a-гидроксиэстрон

17-ГОП 17-гидроксипрогестерон

125

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с

низкодозированными эстроген-гестагенными оральными контрацептивами в

терапии СПКЯ / Е. Л. Соболева [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2006 – № 1.

– С. 25-31.

2. Антонеева, И. И. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых

клеток в динамике прогрессирования рака яичника / И. И. Антонеева, С. Б.

Петрова // Онкология. – 2008. – Т. 10, № 2. – С. 234-237.

3. Ашрафян, Л. А. Неадъювантная химиотерапия в лечении

местнораспространенного рака шейки матки (IIb-IIIb) стадий / Л. А. Ашрафян, И.

Б. Антонова, О. И. Алешикова // Материалы 13-го Международного съезда

онкогинекологов. – Прага, 2010. – 146 с.

4. Богданова, Е. А. Гинекология детей и подростков / Е. А. Богданова. –

М. : МИА, 2000. – 332 с.

5. Буланов, М. Н. Ультразвуковая гинекология / М. Н. Буланов. – М. :

Видар, 2010. – 149 с.

6. Буланов, М. Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологической

практике / М. Н. Буланов. – М. : Искра Медикал Корпорейшн, 2002. – 324 с.

7. Варикозная болезнь и рецидивирующий флебит малого таза у женщин

/ Н. В. Рымашевский [и др.]. – Ростов-на-Дону: Изд. РГМУ, 2000. ‒ 132 с.

8. Вихляева, Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е. М.

Вихляева, Б. И. Железнов, В. Н. Запорожан. – 3-е изд. – М. : МИА, 2002. – 768 с.

9. Ганжий, И. Ю. Дискуссионные аспекты гормональной терапии / И. Ю.

Ганжий // Репродуктивное здоровье женщины. – 2007. – № 3 (32). – С. 17-19.

10. Ганжий, И. Ю. Стан репродуктивного здоров’я у жінок з синдромом

полікістозних яєчників / И. Ю. Ганжий // Здоровье женщины. – 2012. – № 2. – С.

157-159.

126

11. Григорян, О. Р. Синдром поликистозных яичников – отдаленные

риски / О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева // Эффективная фармакотерапия.

Акушерство и гинекология. – 2015. – № 1 (5). – С. 20-25.

12. Гуркин, Ю. А. Гинекология подростков: руководство для врачей / Ю.

А. Гуркин. – Спб. : Фолиант, 2006. – 48 с.

13. Дедов, И. И. Синдром поликистозных яичников / И. И. Дедов, Г. А.

Мельниченко. – М. : МИА, 2007. – 368 с.

14. Демидов, В. Н. Возможности эхографии в диагностике СПКЯ / В. Н.

Демидов, Э. А. Алиева, А. Н. Струков // Акуш. и гинек. – 1991. – № 1. – С. 40-42.

15. Дубровина, С. О. Aпоптоз в яичниках / О. С. Дубровина // Российский

вестник акушера-гинеколога. – 2006. – № 3. – C. 33–37.

16. Запорожан, В. М. Звязок низького рівня відповіді на стимуляцію

овуляції у пацієнток з СПКЯ із функціональним генетичним поліморфізмом / В.

М. Запорожан, О. М. Борис // Медико-соціальні проблеми сімї. – 2011. – Т. 16, №

3. – С. 35–39.

17. Захарова, Л. В. Клинико-эхографическая диагностика становления и

развития репродуктивной системы : автореф. дис. … доктора мед. наук : 14.00.01 /

Л. В. Захарова. – М., 2000. – 7 с.

18. Зенкина, В. Г. Значение апоптоза в яичниках при развитии некоторых

заболеваний репродуктивной системы / В. Г. Зенкина // Фундаментальные

исследования. – 2011.– № 6. – С. 227-230.

19. Значение комплексного двухмерного и трехмерного допплеровского

определения яичникового кровотока у девушек пубертатного возраста с

формирующимся синдромом поликистозных яичников / Л. И. Титченко [и др.] //

Российский вестник акушера-гинеколога. – 2004. – № 5. – 28 с.

20. Зыкин, Б. И. Допплерография в гинекологии / Б. И Зыкин, М. В.

Медведев, М. А. Чекалова. – 1-е изд. – М. : РАВУЗДПГ, Реальное время, 2000. –

С. 93-98.

127

21. Исследование маточного и яичникового кровотока у пациенток с

бесплодием при лечении методами ВРТ. I. Исследование кровотока яичников,

фолликула и желтого тела / Е. В. Федорова [и др.] // Ультразвуковая и

функциональная диагностика. – 2002. – № 3. – С. 133-141.

22. Кирмасова, А. В. Системные изменения и методы их коррекции у

женщин с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. … канд. мед. наук:

14. 00. 01 / А. В. Кирмасова. – М., 2010. – 7 с.

23. Киселев, В. И. Молекулярные механизмы регуляции

гиперпластических процессов / В. И. Киселев, А. А. Ляшенко. – М. : Димитрейд

График Групп, 2005. – 348 с.

24. Кузьмина, С. А. Возможности эхографической диагностики синдрома

овариальной гиперандрогении / С. А. Кузьмина, С. И. Зудикова // Ультразвуковая

и функциональная диагностика. – 2001. – № 2. – С. 34–38.

25. Кулаков, В. И. Гинекология: национальное руководство / В. И.

Кулаков. И. Б Манухин, Г. М. Савельева.– М. : ГЭОТАР – Медиа, 2007. – 85 с.

26. Кулаков, В. И. Ультразвуковая диагностика гинекологических

заболеваний у детей и подростков / В. И. Кулаков, М. Н. Кузнецова, Н. С.

Мартыш. – М. : Аир-Арт, 2004. – 104 с.

27. Курьяк, А. Трансвагинальный цветовой допплер: бесплодие,

вспомогательная репродукция, акушерство / А. Курьяк, А. Михайлова, С.

Купешич. – Спб. : Петрополис, 2001. – 249 с.

28. Кучма, В. Р. Гигиена детей и подростков: учебник / В. Р. Кучма. – М. :

ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 231 с.

29. Мадянов, И. В. Синдром поликистозных яичников у подростков:

клинико-метаболические особенности и перспективы применения метформина /

И. В. Мадянов, Т. С. Мадянова // Практическая медицина. – 2010. – № 4 (43). – С.

86-90.

30. Мадянова, Т. С. Связь массы тела и менструальной функции у

девочек-подростков / Т. С. Мадянова, И. В. Мадянов // Материалы 2-го

128

Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по

охране здоровья нации». – М., 2007. – С. 139-140.

31. Мамедова, Ф. Ш. Ультразвуковая диагностика варикозного

расширения вен малого таза у девочек пубертатного возраста: дис. … канд. мед.

наук : 14.00.01 / Ф. Ш. Мамедова. – М., 2006. – 102 с.

32. Манухин, И. Б. Синдром поликистозных яичников / И. Б. Манухин,

М. А. Геворкян, Н. Е. Кушлинский. – М. : МИА, 2004. – 192 с.

33. Манухин, И. Б. Ановуляция и инсулинорезистентность / И. Б.

Манухин, М. А. Геворкян, Н. Б. Чагай. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. – C. 54-83.

34. Метаболиты эстрогенов у больных раком молочной железы и

возможные пути их коррекции / Л. А. Ашрафян [и др.] // Материалы 9-ой

Всероссийской школы «Основы клинической маммологии». – М., 2008. – С. 54-

56.

35. Мишиева, Н. Г. Влияние коррекции инсулинорезистентности на

эффективность лечения бесплодия у больных с СПКЯ: автореф. дис. ... канд. мед.

наук: 14.00.01 / Н. Г. Мишиева. – М., 2002. – 103 с.

36. Молекулярно-генетические аспекты СПКЯ / Е. Н. Андреева [и др.] //

Проблемы репродукции. – 2007. – № 6. – С. 29-35.

37. Музафарова, С. А. Критерии прогноза синдрома поликистозных

яичников среди девушек-подростков: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.01 /

С. А. Музафарова. – Ташкент, 2010. – 38 с.

38. Назаренко, Т. А. Синдром поликистозных яичников: современные

подходы к диагностике и лечению бесплодия / Т. А. Назаренко. – М. : МЕДпресс-

информ, 2005. – 208 с.

39. Некоторые аспекты терапии СПКЯ / Ю. Э. Доброхотова [и др.] //

Проблемы репродукции. – 2007. – № 1. – С. 63-65.

40. Озерская, И. А. Эхография репродуктивной системы девочки,

подростка, девушки / И. А. Озерская, Н. В. Пыков, Н. В. Заболотская. – М. :

Издательский дом Видар, 2007. – 344 с.

129

41. Пищулин, A. A. Синдром овариальной гиперандрогении

неопухолевого генеза (обзор литературы) / А. А. Пищулин, А. В. Бутов, О. В.

Удовиченко // Проблемы репродукции. – 1999. – № 3. – С. 6-16.

42. Прилепская, В. Н. Пролонгированная контрацепция – новый подход к

решению женских проблем [Текст] / В. Н. Прилепская // Гинекология. – 2005 – Т.

7, № 4. – С. 224-226.

43. Прилепская, В. Н. Пролонгированная контрацепция: современный

взгляд на проблему / В. Н. Прилепская, Е. С. Чернышова // Гинекология. – 2005. –

Т. 7, № 5-6. – С. 270-275.

44. Роль вирусной инфекции в этиопатогенезе рака молочной железы / Л.

А. Ашрафян [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2010. – № 3. –

С. 57-62.

45. Ромер, Т. Е. Порушення синтезу гормонів кори надниркових залоз / Т.

Е. Ромер, И. И. Грицюк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2003.

– № 2. – С. 3-24.

46. Рыжавский, Б. Я. Сравнительная морфофункциональная

характеристика яичников женщин репродуктивного возраста в норме и при

хроническом ановуляторном бесплодии / Б. Я. Рыжавский, И. В. Смиренина, Е. П.

Шапиро // Морфология. – 2003. – № 6. – С. 73-77.

47. Сафина, М. Р. Cиндром поликистозных яичников:

мультидисциплинарная проблема в руках семейного врача / М. Р. Сафина, О. С.

Лобачевская, Н. А. Елинская // Медицинские новости. – 2011. – № 2. – С. 45-47.

48. Серова, О. Ф. Тактика лечения бесплодия у пациенток с синдромом

поликистозных яичников / О. Ф. Серова, Р. В. Зароченцева // Гинекол.

эндокринол. –2005. – Т. 7, № 9. – С. 778-781.

49. Синдром поликистозных яичников (патогенез, клиника, диагностика и

лечение): пособие для врачей / М. А. Геворкян и [и др.]. – М. : Московский

государственный медико-стоматологический институт. Кафедра акушерства и

гинекологии лечебного факультета, 2006. – 31 с.

130

50. Синдром поликистозных яичников: Информационно-методическое

письмо / В. И. Краснопольский [и др.]. – М. : МОНИИАГ, 2005. – 28 c.

51. Синдром поликистозных яичников: современные возможности

гормональной терапии / Ю. Э. Доброхотова [и др.] // Гинекология. – Т. 9, № 1. –

С. 1-4.

52. Сметник, В. П. Гинекология / В. П. Сметник, Л. Г. Тимулович. – 3-е

изд., перераб., и доп. – М. : МИА, 2003. – 560 с.

53. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология: руководство для врачей.

– 2-е изд. / В. П. Сметник, Л. Г. Тимулович. – М. : МИА, 2001. – 591 с.

54. Соболева, Е. Л. Лечение андрогензависимой дермопатии / Е. Л.

Соболева, В. В. Потин, М. А. Тарасова // Журнал акушерства и женских болезней.

– 2010. – Т. LIX, № 3. – С. 60-67.

55. Современные принципы ультразвуковой, клинической и лабораторной

диагностики СПКЯ (обзор литературы) / А. И. Гус [и др.] // Гинекология. – 2002. –

Т. 4, № 2. – С.44-47.

56. Cостояние апоптоза и пролиферативной активности при опухолях

яичников / И. Б. Манухин [и др.] // Проблемы репродукции. – 2006. – № 5 – С. 71-

72.

57. Стрижаков, А. Н. Трансвагинальная эхография: атлас / А. Н.

Стрижаков. А. И. Давыдов, Л. Д. Белоцерковцева. – М. : Медицина, 2001. – 154 с.

58. Телунц, А. В. Гиперандрогения у девочек-подростков (клиника,

диагностика, лечение): автореф. дис. … доктора мед. наук : 14.00.01 / А. В.

Телунц. – М., 2002. – 44 с.

59. Терапевтический эффект ципротерона ацетата и агониста

гонадотропин-рилизинг гормона при синдроме поликистозных яичников / Е. А.

Златина [и др.] // Проблемы репродукции. – 2006. – Спецвып. – С. 252-253.

60. Тихомиров, А. Л. Новые схемы назначения гормональной

контрацепции /А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Лечащий врач. – 2007. – № 10. –

С. 46-51.

131

61. Тихомиров, А. Л. Пролонгированный режим использования

комбинированных оральных контрацептивов / А. Л. Тихомиров, Ч. Г. Олейник, А.

А. Кочарян // Фарматека. – 2007. – Т. 136, № 1. – С. 20-32.

62. Тихомиров, А. Л. Синдром поликистозных яичников: факты, теории,

гипотезы / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Международный

эндокринологический журнал. – 2007. – № 5 (11). – С. 6-8.

63. Уварова, Е. В. Возможности применения комбинированных оральных

контрацептивов в пролонгированном режиме при лечении синдрома

поликистозных яичников / Е. В. Уварова // Проблемы репродукции. – 2006. – Т.

12, № 4. – С. 73-78.

64. Уварова, Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их

коррекции у девочек-подростков / Е. В. Уварова // Репродуктивное здоровье

женщины.– 2003. – № 2. – С. 66-73.

65. Фанченко, Н. Д. О гормональной регуляции менструального цикла /

Н. Д. Фанченко, Г. А. Анашкина, И. Г. Торганова // Акушерство и гинекология. –

1986. – № 5. – С. 7-11.

66. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка –

М. : Media Medica, 2004. – С. 47-49.

67. Чеботникова, T. B. Терапевтические возможности метформина при

восстановлении фертильности у пациенток с синдромом поликистозных яичников

/ Т. В. Чеботникова, Т. В. Семичева // Вестник репродуктивного здоровья. – 2008.

– № 3-4. – С. 13-24.

68. Чернуха, Г. Е. Современные представления о синдроме

поликистозных яичников / Г. Е. Чернуха // Гинекология. – 2002. – № 4. – С. 174-

175.

69. Чернуха, Г. Е. Метаболические эффекты стероидных антиандрогенов

при лечении больных с синдромом поликистозных яичников / Г. Е. Чернуха, Л. Г.

Валуева, В. П. Сметник // Проблемы репродукции. – 2004. – № 1. – С. 19-24.

132

70. Чернышева, Е. С. Эффективность и приемлемость пролонгированной

контрацепции у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. ... канд. мед.

наук: 14.00.01 / Е. С. Чернышева. – М., 2009. – 36 с.

71. Шаргородская, А. В. Синдром поликистозных яичников в возрастном

аспекте / А. В. Шаргородская, А. А. Пищулин, Г. А. Мельниченко // Проблемы

репродукции.– 2003. – № 1. – 28 с.

72. Шевчик, Е. Е. Эхографические критерии нарушений овариального

цикла / E. Е. Шевчик, Т. Ф. Кокотова // Украинский медицинский Часопис. – 2005.

– № 5. – С. 125-128.

73. Особенности клинических проявлений синдрома поликистозных

яичников у больных с полиморфизмом в гене инсулина INS VNTR / Е. Н.

Андреева [и др.] // Проблемы репродукции – 2008. – № 1. – С. 52-60.

74. Особенности психологического статуса и качество жизни у пациенток

с синдромом поликистозных яичников / Е. В. Шереметьева [и др.] // Проблемы

репродукции. – 2010. – № 6. – С. 64-68.

75. Психологические особенности больных при различных фенотипах

СПКЯ / Е. Н. Андреева [и др.] // Проблемы репродукции. – 2013. – № 3. – С. 25-29.

76. Шестакова, М. В. Инсулинорезистентность: патофизиология,

клинические проявления, подходы к лечению / М. В. Шестакова, О. Ю. Брескина

// Consilium medicum. – 2002. – Т. 4, № 10. – С. 523-527.

77. Шилин, Д. Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к

диагностике и новые технологии терапии / Д. Е. Шилин // Лечащий врач. – 2003. –

№ 10. – С. 36-39.

78. Шилин, Д. Е. Синдром поликистозных яичников: международный

диагностический консенсус и современная идеология терапии / Д. Е. Шилин //

Consilium Medicum. – 2004.– Т. 06, № 9. – С. 27-31.

79. Эхография и допплерометрия в диагностике СПКЯ / А. И. Гус [и др.]

// Вестник Рос. Ассоц. Акуш. Гин. – 2002. – № 3. – С. 6-9.

133

80. A prospective study of oral contraceptives and NIDDM among US women

/ L. Chasen-Taber [et al.] // Diabetes Care. – 1997. – Vol. 20. – P. 330-335.

81. A randomizet crossover study of medroxyprogesteron acetate and Diane-

35 in adolescent girl with polycystic ovarian syndrome / J. P. Chung [et al.] // J. Pediatr.

Adolesc. Ginecol. – 2014. – Vol. 27. – 166 p.

82. Acceptance of altering the standart 21"day/7"day oral contraceprive

regimen to delay menses and reduce hormone with drawal symptoms / P. J. Sulak [et

al.] // J. Obstet. Gynecol. – 2002. – Vol. 186, № 6. – P. 1142-1149.

83. Anderson, F. D. Safety and efficacy of an extended-regimen oral

contraceptive utilizing continuous low-dose ethinyl estradio / F. D. Anderson, W.

Gibbons, D. Portman // Contraception. – 2006 – Vol. 73, № 3. – P. 229-234.

84. Arslanian, S. Glucose intolerance in obese adolescents with PCOS: roles of

insulin resistance and -cell dysfunction and risk of cardiovascular disease / S.

Arslanian, V. Lewy, K. Danadian // J. Clin. Endocr. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 66-

71.

85. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease

in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen

Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society / R. A. Wild [et al.] // J.

Clin. Endocrinol. Metab. – 2010. – Vol. 95. – P. 2038-2049.

86. Barbieri, R. L. Metformin for the treatment of polycystic ovary syndrome /

R. L. Barbieri // Obstet. Gyn. – 2003. – Vol. 101, № 4. – P. 785-793.

87. Carmina, E. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents / E.

Carmina, S. E. Oberfield, R. A. Lobo // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2010. – Vol. 203, №

3. – P. 201-205.

88. Cırık, D. A. What do we know about metabolic syndrome in adolescents

with PCOS? / D. A. Cırık, B. Dilbaz // Turk. Ger. Gynecol. Assoc. – 2014. – Vol. 15. –

P. 49-55.

89. Clemons M. Estrogen and risk of breast cancer / M. Clemons, P. Goss //

Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344, № 4. – P. 276-285.

134

90. Clinical variability in approaches to polycystic ovary syndrome / A. E.

Bonny [et al.] // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. – 2012. – Vol. 25. – P. 259-261.

91. Common single nucleotide polymorphism in intron 3 jf the calpain-10 gene

in fluence hirsutism / H. F. Escobar-Morreale [et al.] // Fertil. Steril. – 2002. – Vol. 77.

– P. 581-587.

92. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome

(PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop

Group // Fertil. Steril. – 2012. –Vol. 97, № 1. – P. 28-38.

93. Cycle characteristics after discontinuation of oral contraceptives / C.

Gnoth [et al.] // Gynecol. Endocrinol. – 2002. – Vol. 16, № 4. – P. 307-317.

94. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine

society clinical practice guideline / R. S. Legro [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. –

2013. – Vol. 98. – P. 4565-4592.

95. Diamanti-Kandarakis, E. PCOS in adolescence / E. Diamanti-Kandarakis

// Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2009. – Vol. 24. – P. 173-183.

96. Disruption of the joint synchrony of LH, T, and A secretion in adolescents

and PCOS / J. Veldhuis [et al.] // J. Clin. Endocr. Metab. – 2001. –Vol. 86. – P. 72-79.

97. Early endocrine, metabolic and sonographic characteristics of PCOS:

comparison between nonobese and obese adolescents / M. Silfen [et al.] // J. Clin.

Endocr. Metab. – 2003. – Vol. 88. – P. 4682-4688.

98. Edelman, A. B. Continuous or extended-cycle vs. cyclic use of combined

oral contraceptives for contraception / A. B. Edelman, M. F. Gallo, J. T. Jensen //

Cochrane Database Syst. Rev. – 2005. – Vol. 3, № 5. – P. 42.

99. Effect of a low glycemic index compared with a conventional healthy diet

on PCOS / K. A. Marsh [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2010. – Vol. 92. – P. 83-92.

100. Elter, K. Clinical, endocrine and metabolic effects of metformin added to

ethinil estradiol-cyproterone acetate in non-obese women with polycystic ovarian

syndrome: a randomized controlled study / K. Elter, F. Durmusoglu, G. Imar // Hum.

Reprod. – 2002. –Vol. 17, № 7. – P. 1729-1737.

135

101. Epigallocatechin-3-gallate inhibits epidermal growth factor receptor

signaling pathway. Evidence for direct inhibition of ERK12 and AKT kinases / J. F. Sah

[et al.] // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279, № 13. – P. 12755-12762.

102. Erdem, A. Age-related changes in ovarian volume, antral follicle counts

and basal FSH in women with normal reproductive health / A. Erdem // J. Reprod. Med.

– 2002. – № 10. – P. 835-839.

103. Escobar-Morreale, H. F. The molecular-genetic basis of functional

hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome / H. F. Escobar-Morreale, M.

Luque-Ramirez, J. San Millan // Endocrine Reviews. – 2004. – Vol. 26, № 2. – P. 251-

282.

104. Evidence for association of PCOS in Caucasian women with a marker atthe

insulin receptor gene locus / S. Tucci [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. –

Vol. 86. – P. 446-149.

105. Fadeel, B. Apoptosis a basic biological phenomenon with wide-ranging

implications in human disease / B. Fadeel, S. Orrenius // J. Int. Med. – 2005. – Vol. 258,

№ 6. – P. 479-517.

106. Ferriman, D. Clinical assessment of body hair growth in women / D.

Ferriman, J. D. Gallwey // J. of Clinical Endocrinology. – 1961. – Vol. 21. – P. 1440-

1447.

107. Franks, S. Cyproterone acetate/ethinylestradiol for acne and hirsutism:

time to revise prescribing PCOS / S. Franks, A. Lauton, A. Glasier // Hum. Reprod. –

2008. – Vol. 23, № 2. – P. 231-232.

108. Franks, S. Development of PCOS: involvement of genetic and

environmental factors / S. Franks, M. I. McCarthy, K. Hardy // Int. J. Androl. – 2006. –

Vol. 29, № 1. – P. 278-285.

109. Gaytan, F. Immunolocalization of ghrelin and its functional receptor, the

type 1a growth hormone secretagogue receptor, in the cyclic human ovary / F. Gaytan //

J. Clin. Endocrinol. and Metab. – 2003. – № 2. – P. 879-887.

136

110. Genetics of polycystic ovary syndrome / E. Fratantonio [et al.] // Reprod.

BioMed. Onl. – 2005. –Vol. 10, № 6. – P. 713-720.

111. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) differentialy

inhibits interleukin-1 beta-induced expression of matrix metalloproteinases-1 and -13 in

human chondrocytes / S. Аhmed [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2004. – Vol. 308,

№ 2. – P. 767-773.

112. Guilemette, C. Metabolic inactivation of estrogens in breast tissue by

UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview / C. Guilemette, A. Belanger, J.

Lepine // Breast Cancer Res. – 2004. – Vol. 6, № 6. – P. 246-254.

113. Hardy, T. S. Diagnosis of adolescent polycystic ovary syndrome / T. S.

Hardy, R. J. Norman // Steroids. – 2013. – Vol. 78. – P. 751-754.

114. Homburg R. Polycystic ovary syndrome / R. Homburg // Obstet. Gynecol.

– 2008. – Vol. 22. – P. 261-274.

115. Homburg, R. Should patients with PCOS be treated with metformin? : A

note of cautious optimism / R. Homburg // Hum. Reprod. – 2002. – Vol. 17, № 4. – P.

853-856.

116. Hormonal and clinical effects of GnRH agonist alone, or in combination

with a combined oral contraceptive or flutamide in women with severe hirsutism / De

Leo V. [et al.] // Gynecol. Endocr. – 2000. – Vol. 14, № 6. – P. 411-416.

117. Insulin sensitive, insulin secretion, and metabolic and hormonal

parameters in healthy women and women with polycystic ovary syndrome / L. C.

Morin-Papunen [et al.] // Hum. Reprod. – 2000. – Vol. 6, № 15. – P. 1266- 1274.

118. Insulin, androgen, and gonadotropin concentrations, body mass index, and

waist to hip ratio in the first years after menarche in girls with regular menstrual cycles,

irregular menstrual cycles, or oligomenorrhea / M. H. Van Hooff [et al.] // J. Clin.

Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 1394-1400.

119. Jacobs, H. S. Leptin, рolyсystic оvaries and PCOS / H. S. Jacobs, G. S.

Conway // Human Reprod. Update. – 1999. – Vol. 48, № 2. – P. 166-171.

137

120. Jung, Y. D. Inhibition of tumor invasion and angiogenesis by

epiallocatechin-3-gallate (EGCG), a major component of green tea / Y. D. Jung, L. M.

Ellis // Int. J. Exp. Pathol. – 2001. – Vol. 82, № 6. – P. 309-316.

121. Large-scale studies of the HphI insulin gene variable-number-of-tandem-

repeats polymorphism in relation to type 2 diabetes mellitus and insulin release / S. K.

Hansen [et al.] // Diabetologia. – 2004. – Vol. 7. – P. 1079-1087.

122. Lobo, R. A. The importance of diagnosis the polycystic ovary sindrom / R.

A. Lobo, E. Carmina // Ann. int. med. – 2000. – Vol. 132. – P. 989-993.

123. Lord, R. S. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale

for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites / R. S. Lord, B.

Bongiovanni, J. A. Bralley // Altern. Med. Rev. – 2002. Vol. 7. – P. 12-29.

124. Mastoracos, G. Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic

ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives / G.

Mastoracos, C. Koliopoulos, G. Creatsas // Fertil. Steril. – 2002. –Vol. 5, № 77. – P.

919-927.

125. Miller, L. Continuous combination oral contraceptive pills to eliminate

withdrawal bleeding: a randomised trial / L. Miller, J. P. Hughes // Obstet. Gynecol. –

2003. – Vol. 101, № 653. – 61 p.

126. Miller, L. Extendet regimens of the contraceptive vaginal ring: a

randomizet trial [Text] / L. Miller, C. H. Verhoeven, J. Hout // Obstet. Gynecol. – 2005

– Vol. 106, № 3. – P. 473-482.

127. Mortensen, M. Functional significance of polycystic-size ovaries in healthy

adolescents / M. Mortensen, R. L. Rosenfield, E. Littlejohn // J. Clin. Endocrinol.

Metab. – 2006. – Vol. 91. – P. 3786-3790.

128. Olutunmbi, Y. Adolescent female acne: etiology and management / Y.

Olutunmbi, K. Paley, J. C. English // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. – 2008. – Vol. 21. –

P. 171-176.

138

129. Ornstein, R. M. Effect of weight loss on menstrual function in adolescents

with PCOS / R. M. Ornstein, N. M. Copperman, M. S. Jacobson // J. Pediatr. Adolesc.

Gynecol. – 2011. – Vol. 24. – P. 161-165.

130. Özsoy, S. Psychiatric status and approach in PCOS and hirsutism. Turkiye

Klinikleri / S. Özsoy // J. Endoc. – Special Topics. – 2009. – Vol. 2. – P. 126-130.

131. Pfeifer, S. M. Polycystic ovary syndrome in the adolescent / S. M. Pfeifer,

S. Kives // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. – 2009. – Vol. 36. – P. 129-152.

132. Phenotype and Metabolic Disorders in PCOS / Olgierd Głuszak [et al.] //

ISRN Endocrinol. – 2012. – Vol. 2012. – P. 569-862.

133. Polycystic ovarian syndrome in adolescence / M. F. Yii [et al.] // Gynecol.

Endocrinol. – 2009. – № 16. – Р. 1-6.

134. Polycystic ovary syndrome in adolescence / S. K. Blank [et al.] // Ann NY

Acad. Sci. – 2008. – Vol. 135. – P. 76-84.

135. Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a

predominantly hyperandrogenic syndrome; an androgen excess society guideline / R.

Azziz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 91. – P. 4237-4245.

136. Pregnancy, progesterone and progestins in relationto breast cancer risk / C.

Campagnoli [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2007. – Vol. 97. – P. 441-450.

137. Prevalence of Adrenal Androgen Excess in Patients with PCOS: discussion

/ A. Kumar [et al.] // Clin. Endocrinol. – 2005. – Vol. 62, № 6. – P. 644-649.

138. Psychopathological symptoms in adolescents with hirsutismus / S. Tunç [et

al.] // The Journal of Gynecology-Obstetrics and Neonatology. – 2013. – Vol. 10. – P.

1518-1521.

139. Rahman, K. M. Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic

but not in nontumorigenic breast epitelial cells / K. M. Rahman, O. Aranha, F. H. Sarkar

// Nutrm. Cancer. – 2003. – Vol. 45, № 1. – P. 101-112.

140. Relationship of adolescent polycystic ovary syndrome to parental

metabolic syndrome / N. I. Leibel [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol.

91. – P. 1275-1283.

139

141. Relationship of insulin receptor substrate-1 and -2 genotypes to phenotypic

features of polycystic ovary syndrome / D. A. Ehrmann [et al.] // J. Clin. Endocrinol.

Metab. – 2002. – Vol. 87. – P. 4297-4300.

142. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast

tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer / E. G.

Rogan [et al.] // Carcinogenesis. – 2003. – Vol. 24, № 4. – P. 697-702.

143. Sarkar, F. H. Bax translocation to mitochondria is an important event in

inducing apoptotic cell death by indole-3-carbinol (I3C) treatment of breast cancer cells

/ F. H. Sarkar, K. M. Rahman, Y. Li // J. Nutr. – 2003. – Vol. 133, № 7. – P. 2434-2439.

144. Shayya, R. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary

syndrome / R. Shayya, R. J. Chang // BJOG. – 2010. – Vol. 117, № 2. – P. 150-155.

145. Slot, K. A. Estrous cycle dependent changes in expression and distribution

of Fas, Fas ligand, Bcl-2, Bax and pro- and active caspase-3 in rat ovary / K. A. Slot // J.

Endocrinol. – 2006. – Vol. 188, № 2. – P. 179-192.

146. Stein, I.F. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries / I.

F.Stein, M. L. Leventhal // J. Obstet. Gynecol. – 1935. – Vol. 29. – P. 181-191.

147. Sultan, C. Clinical expression of polycystic ovary syndrome in adolescent

girls / C. Sultan, F. Paris // Fertil. Steril. – 2006. – Vol. 86. – 56 p.

148. Talbott, E. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic

ovary syndrome / E. Talbott, D. Guzic, A. Clerici // Arterioscler. Thromv. Vasc. Biol. –

1995. – Vol. 15. – P. 821-826.

149. Teede, H. Polycystic ovary syndrome: a complexcondition with

psychological, reproductive and metabolic manifestations that impact sonhealthacross

the lifespan / H. Teede, A. Deeks, L. Moran // BMC Med. – 2010. – Vol. 8. – 41 p.

150. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary

syndrome: the complete task force report / R. Azziz [et al.] // Fertil. Steril. – 2009. –

Vol. 91. – P. 456-488.

140

151. The frequency of metabolic syndrome in women with polycystic ovaries at

reproductive ages and comparison of different metabolic syndrome diagnostic criteria /

E. Çalışkan [et al.] // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. – 2007. –Vol. 8. – P. 402-407.

152. The role of ovarian volume as a diagnostic criterion for Chinese

adolescents with polycystic ovary syndrome / Y. Chen [et al.] // J. Pediatr. Adolesc.

Gynecol. – 2008. – Vol. 21. – P. 347-350.

153. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop

group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related

to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Fertil. Steril. – 2004. – Vol. 81. – P. 16-25.

154. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus

definitions / A. H. Balen [et al.] // Hum. Reproduct. Update. – 2003. – Vol. 9, № 6. – P.

505-514.

155. Vayalil, P. K. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix

metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein

kinases, c-jun and NF-kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells / P. K.

Vayalil, S. K. Katiyar // Prostate. – 2004. –Vol. 59, № 1. – P. 33-42.

156. Vink, J. M. Heritability of PCOS in Dutch twin –family stady / J. M. Vink,

S. Sadrzadeh, C. B Lambalk // J. Clin. Endocr. – 2005. – Vol. 91, № 6. – P. 2100-2104.

157. Weigratz, I. Long-cycle treatment with oral contraceptives / I. Weigratz, H.

Kuhl // Drugs. – 2004. – Vol. 64, № 21. – P. 2447-2462.

158. World Health Organization Task Force of Adolescent Reproductive Health,

World Health Organization multicenter study on menstrual and ovulatory patterns in

adolescent girls, II: longitudinal study of menstrual patterns in the early postmenarcheal

period, duration of bleeding episodes and menstrual cycles // J. Adolesc. Health Care. –

1986. – № 7. – P. 236-244.

159. Xita, N. Review: fetal programming of polycystic ovary syndrome by

androgen excess: evidence from experimental, clinical, and genetic association studies /

N. Xita, A. Tsatsoulis // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 91. – P. 1660-1666.

Алгоритм обследования подростков с РМ и ПКЯ Приложение 1

Задержка менструации

более 40 дней

Наличие

менструации

II ЭТАП

Дидрогестерон

20 мг/сут.

10 дней

Маточная

форма

аменореи

ЗМПР

Уточнение причины, лечение

I ЭТАП

Выяснение

анамнестических

особенностей и оценка

2D-эхографии гениталий

Уточнение характера РМ в

цикле обследования

Соматоскопия, антропометрия,

подсчет ИМТ, гирсутного числа,

оценка полового развития

III ЭТАП

Определение гормонального статуса в утренние часы

и комплексная трансректальная 3D-эхография гениталий

на 3-5 день самостоятельной/индуцированной менструации

Проведение ГТТ

с определением уровня

глюкозы и ИРИ

ВЫДЕЛЕНИЕ ГРУППЫ ПОДРОСТКОВ С СПКЯ

Определение

гинекологического

статуса

+

Приложение 2 Информированное добровольное согласие пациентки (образец)

Уважаемый пациент! В связи с имеющимися жалобами Вам необходимо пройти обследование и лечение во 2-

м гинекологическом отделении ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И Кулакова» Минздрава России.

Надеемся, что предоставленная информация заложит основу нашего дальнейшего

взаимопонимания, доверия и тесного сотрудничества. Вам будут предложены современные

методы обследования, необходимые для оценки состояния Вашего здоровья и уточнения

причины имеющегося заболевания. Всю информацию, касающуюся результатов обследования,

характера Вашего заболевания, возможных вариантов и результата лечения Вы сможете

получить у своего лечащего врача, руководителя отделения или специалиста, который Вас

обследовал.

В ряде случаев необходимые для Вас исследования, процедуры и манипуляции носят

инвазивный характер и могут вызвать развитие неприятных ощущений, побочных эффектов и

осложнений. Поэтому все диагностические и лечебные мероприятия необходимые Вам, будут

осуществляться только с Вашего добровольного согласия. Вся необходимая информация для

принятия Вами добровольного согласия на обследование или лечение будет предоставлена

лечащим врачом. Вы или Ваш законный представитель, если Вам не исполнилось 15 лет,

имеете право отказаться по своим соображениям от выполнения той или иной диагностической

процедуры, приема тех или иных препаратов. Ваш письменный отказ должен быть

соответствующим образом оформлен в истории болезни. Он не будет иметь административных

последствий, однако может повлиять на правильность установления характера имеющегося у

Вас заболевания и стать причиной снижения эффективности лечения. Просим Вас указать, кому

из близких Вам людей может быть предоставлена информация о состоянии Вашего

здоровья___________________________________________________________________________

С данной информацией ознакомлен_____________________________ ______________________

(паспортные данные пациента, либо законного представителя / подпись пациента, либо

законного представителя)

«____»_________________________200____г.

Информированное добровольное согласие на медицинское обследование (заполняется собственноручно пациентом либо законным представителем)

Я, пациент (законный представитель) ____________________________________________

(фамилия, имя, отчество заполняется собственноручно пациентом либо законным

представителем),

проживающая по адресу_____________________________________________________________,

настоящим подтверждаю, что в соответствии со ст. 30, 31. 32 и 33 «Основ законодательства

Российской Федерации об охране здоровья граждан» от 22 июля 1993 г. N5487-1

проинформирована лечащим врачом___________________________________________________

(фамилия, имя, отчество лечащего врача)

о состоянии своего здоровья, наличии заболевания, диагнозе, прогнозе, связанном с ним риске,

возможных вариантах медицинского вмешательства и их последствиях. Все сведения отражены

в моей истории болезни.

Сведения о состоянии моего здоровья мне понятны и я, находясь на обследовании и

лечении во 2-м гинекологическом отделении ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И Кулакова» Минздрава

России, даю добровольное согласие на проведение ультразвукового исследования органов

малого таза (с использованием внутриполостного датчика).

2

Мне было разъяснено, что эхография указанным доступом представляет собой

безболезненный метод ультразвукового исследования разрешённого к применению в

медицинских учреждениях. Для получения более четкой визуализации структуры и точных

волюметрических измерений органов в ходе ультразвукового исследования необходимо

использование датчиков внутриполостного сканирования (ректальных), которые в презервативе

вводят в прямую кишку пациентки на глубину 5-8 см, время исследования 6-7 минут.

Мне лично лечащим врачом были разъяснены цель, характер, ход и объем планируемого

обследования. Я информирована о возможных неприятных ощущениях в ходе исследования.

Я согласна на использование информации, полученной в результате обследования после

проведенного обследования для научно-практической работы отделения.

Я прочитала и поняла все вышеизложенное, получила исчерпывающие и понятные мне

ответы лечащего врача на вопросы и имела достаточно времени на обдумывание решения о

согласии на предложенное мне лечение.

_______________________

(подпись пациента или его законного представителя)

_______________________

(подпись лечащего врача)

«__»_______________200__ г.

Информированное добровольное согласие на медицинское лечение (заполняется собственноручно пациентом либо законным представителем)

Я, пациент (законный представитель)____________________________________________

(фамилия, имя, отчество заполняется собственноручно пациентом либо законным

представителем),

проживающая по адресу_____________________________________________________________,

настоящим подтверждаю, что в соответствии со ст. 30, 31. 32 и 33 «Основ законодательства

Российской Федерации об охране здоровья граждан» от 22 июля 1993 г. N5487-1

проинформирована лечащим врачом___________________________________________________

(фамилия, имя, отчество лечащего врача)

о состоянии своего здоровья, наличии заболевания, диагнозе, прогнозе, связанном с ним риске,

возможных вариантах медицинского вмешательства и их последствиях. Все сведения отражены

в моей истории болезни. Сведения о состоянии моего здоровья мне понятны и я, получая

лечение по поводу моего заболевания, даю добровольное согласие на прием, назначенных

доктором, препаратов. Мне было разъяснено, что указанные препараты, при исключении

противопоказаний к их приему, разрешены к применению в лечебных целях. Для получения

максимального терапевтического эффекта от лечения, необходим длительный прием

препаратов. Мне лично лечащим врачом были разъяснены цель, характер, ход и объем

планируемого лечения. Я информирована о возможных побочных эффектах назначенных

препаратов.

Я согласна на использование информации, полученной в результате обследования, после

проведенного для научно-практической работы отделений.

Я прочитала и поняла все вышеизложенное, получила исчерпывающие и понятные мне

ответы лечащего врача на вопросы и имела достаточно времени на обдумывание решения о

согласии на предложенное мне лечение. _______________________

(подпись пациента или его законного представителя)

_______________________

(подпись лечащего врача)

«__»_______________200__ г.

3

Приложение 3

Дневник-опросник (заполняется в процессе лечения)

ФИО…………………………………дата рождения…………………………….........

Вид используемого лечения…………………………………………….......................

Дни

Жалобы* диспепсия

головная боль

мастодиния

отечность

Кровяные выделения**

Примечание: * а- интенсивно; б- умеренно, в-незначительно

** 1-ЗМПР; 2-кровяные выделения на фоне приема КОК: а-обильные; б- скудные

Дата начала лечения……………….дата окончания лечения………………….

Лечение проведено в полном объеме: ДА/НЕТ

Лечение прервано (указать причину)……………………………………………

4

Приложение 3

Алгоритм обследования подростков в процессе наблюдения

ведение дневник-опросник

ведение

5 день БГИ/

3-5 д.ц./

любое время

-исследование гормонального профиля

(ЛГ,ФСГ, Т, Э2, К, ПРЛ, ТЭСГ),

гемостазиограммы, биохимии крови;

- ТР комплексная 3Д эхография;

-оценка данных дневника-опросника

7 д

ней

дневник-опросник

5 день БГИ/

3-5 д.ц./

любое время

3 месяца без лечения:

3 месяца без лечения:

7 д

ней

7

дн

ей

-исследование гормонального профиля

(ЛГ,ФСГ, Т, Э2, К, ПРЛ, ТЭСГ),

гемостазиограммы, биохимии крови;

- ТР комплексная 3Д эхография;

-оценка данных дневника-опросника

меноциклограмма ведение

ведение

3-5 д.ц./

любое время

-исследование гормонального фона

(ЛГ,ФСГ, Т, Э2, К, ПРЛ, ТЭСГ),

- ТР комплексная 3Д эхография;

-оценка данных меноциклограммы

меноциклограмма

3 месяца лечения: 1) прием КОК в 21/7 режиме;

2) прием И3К и ЭГКГ (2 капс.

каждого 2 раза/день;

3) прием КОК в 63/7 режиме

6 месяцев лечения: 1) прием КОК в 21/7 режиме;

2) прием И3К и ЭГКГ (2 капс.

каждого 2 раза/день;

3) прием КОК в 63/7 режиме