79
H.Cohen 04-2009 H.Cohen 04-2009 1 הההההההההההה הההההההההההה ההההה הההההה ההההה הההההה ההה ההה2 2 הה' ההה ההההה הה' ההה ההההה הההה הההההההה ה"ה הההה ההההההההה הההה הההההההה ה"ה הההה ההההההההה ה"ה ה"ה ההההה הההההה ה”ה הההה הה ההההה ההההה הההההה ה”ה הההה הה ההההה2009

טרשת עורקים-מצגת מספר 2

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 11

היפרליפידמיההיפרליפידמיה וטרשת עורקים וטרשת עורקים

22חלק חלק

היפרליפידמיההיפרליפידמיה וטרשת עורקים וטרשת עורקים

22חלק חלק דר' כהן חופיתדר' כהן חופית

מרכז הליפידים ע"ש ברוך שטרסבורגר ז"ל מרכז הליפידים ע"ש ברוך שטרסבורגר ז"ל

המרכז הרפואי ע”ש שיבא תל השומרהמרכז הרפואי ע”ש שיבא תל השומר

2009

Page 2: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 22

Pathogenesis Pathogenesis of of

AtherosclerosisAtherosclerosis

Page 3: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 33

חומר קריאה חומר קריאה דרך האתר של ספריית בית הספר לרפואה:דרך האתר של ספריית בית הספר לרפואה:להרצאותלהרצאות

Harrison's Principles of InternalHarrison's Principles of Internal MedicineMedicine 16th Edition / 16th Edition / Harrison's Online Chapter Harrison's Online Chapter

224.224. The Pathogenesis of Atherosclerosis The Pathogenesis of Atherosclerosis

Basic & Clinical EndocrinologyBasic & Clinical Endocrinology Francis S. Greenspan, David G. Gardner 7th Francis S. Greenspan, David G. Gardner 7th

edition 2004 edition 2004 chapter 19chapter 19

Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis. Annu. Rev. Immunol.

2009. 27:165–97

הטקסט של ההרצאה –מתחת לשקופיתהטקסט של ההרצאה –מתחת לשקופית

Page 4: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 44

AtheroscleroticAtherosclerotic plaqueplaque

Atherosclerosis-definition

Page 5: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 55

Coronary Heart Disease

Cerebro Vascular Disease

PVD

Atherosclerosis

BiologyInflammationCoagulation

Endothelial functionT cell

Macrophages

Risk Factors

DyslipidemiaDiabetes

HTNSmoking

FHx

clinical manifestations

Page 6: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 66

Major Vascular Manifestations of Major Vascular Manifestations of AtherothrombosisAtherothrombosis

Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6

Angina pectoris

Ischemicstroke

Myocardial infarction

Peripheral arterial disease:• Gangrene• Necrosis

Carotid vertebral

coronary

Femoral iliac

splanchnic circulation

renal artery stenosis

mesenteric ischemia

Page 7: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 77

Atherothrombosis is the Leading Cause Atherothrombosis is the Leading Cause of Death Worldwideof Death Worldwide

52%

5%

12%

14%

19%

24%

0 10 20 30 40 50 60

Atherothrombosis*

Cancer

Infectious Disease

Pulmonary disease

Violent death

AIDSMortality (%)

Cardiovascular disease, ischemic heart disease and cerebrovascular disease

World Health Organization. The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.

Cardiovascular disease is a leading cause of global mortality, accounting for almost 17 million deaths annually or

30% of all global mortality . 2007

Page 8: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 88

Atherothrombosis and Cause of Death in IsraelAtherothrombosis and Cause of Death in Israel ??? ???

1998-2004דו"ח משרד הבריאות

סיבות מוות בישראלסיבות מוות בישראל נפש100,000שיעור ל-

נשים  גברים

146140סרטן

113113 119119מחלות לב מחלות לב

36364343 מחלות כלי דם במוחמחלות כלי דם במוח

3642סוכרת

Page 9: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 99

Slide 20. The arterial wall consists of three functionally separate layers: 1) the intima (composed of a single monolayer of endothelial cells, in contact with circulating blood), 2) the media (composed mainly of smooth muscle cells, embedded in extracellular matrix), and 3) the adventitia (harbours nutrient vessels, nerves and dense fibroelastic tissue). Reproduced with permission from Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis (part 1). N Engl J Med 1976; 295:369-377. © 1976 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

smooth musclesmooth muscle

Page 10: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 1010

Cross section of an arteryCross section of an artery

sub-intimal space

Page 11: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 1111

Atherosclerosis Timeline

FoamFoamCellsCells

FattyFattyStreakStreak

IntermediateIntermediateLesionLesion AtheromaAtheroma

FibrousFibrousPlaquePlaque

ComplicatedComplicatedLesion/RuptureLesion/Rupture

Endothelial DysfunctionEndothelial Dysfunction

Smooth muscleand collagen

From first decade From third decade From fourth decade

Growth mainly by inflammation and lipid accumulation

Thrombosis,inflammation

Adapted from Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.

Page 12: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 1414

Initiation of Initiation of

AtherosclerosisAtherosclerosis

Page 13: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

Localization of atherosclerosisLocalization of atherosclerosis

hemodynamic forces may influence cellular hemodynamic forces may influence cellular

eventsevents

provide an explanation for the localization provide an explanation for the localization

of atherosclerotic lesions of atherosclerotic lesions

at sites of disturbance to laminar shear at sites of disturbance to laminar shear

stress. stress. H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 1515

Page 14: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

Fatty streakFatty streak• initial lesion of atherosclerosis

• arise from increases in the content of

lipoproteins inside the intima

Page 15: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 1717

Fatty streaksFatty streaks

Adventitia

Endothelial cells

Inflammation

Foam cells

Page 16: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 1818

Fatty streaksFatty streaksשלבים בהיווצרות שלבים בהיווצרות

( –( –LPLPהצטברות של ליפופרוטאינים- )הצטברות של ליפופרוטאינים- )1.1.

extracellular matrixextracellular matrixשנקשרים למרכיבי ה - שנקשרים למרכיבי ה -

((oxoxשינויים כימיים בהם-בעיקר חמצון )שינויים כימיים בהם-בעיקר חמצון )2.2.

.3.3LPLP oxox מעוררים תגובה דלקתית מעוררים תגובה דלקתית

Adventitia

Endothelial cells

Inflammation

Foam cells

Page 17: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 1919

Fatty streaksFatty streaksשלבים בהיווצרות שלבים בהיווצרות

LEUKOCYTE RECRUITMENTLEUKOCYTE RECRUITMENT

ADHESIONADHESIONהדבקות לאוקוציטים הדבקות לאוקוציטים 3.3.

PENETRATION PENETRATION--חדירת לאוקוציטים חדירת לאוקוציטים 4.4.Chemoattractant cytokines Chemoattractant cytokines : : monocyte chemoattractant protein 1monocyte chemoattractant protein 1

Adventitia

Endothelial cells

Inflammation

Foam cells

Page 18: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2020

הדבקות לאוקוציטיםהדבקות לאוקוציטים•

ADHESIONADHESION לאוקוציטים לאוקוציטים חדירתחדירת•

PENETRATIONPENETRATION

monocyte chemotactic protein :

produced by vascular wall cells

in response to modified

lipoproteins

chemoattractant factors Intercellular

adhesion molecule-1

(ICAM-1)

vascular cell

adhesion molecule-

1(VCAM-1

Page 19: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2121

macrophage macrophageהצטברות לאוקוציטיםהצטברות לאוקוציטים5.5.ACCUMULATIONACCUMULATION

NON REGULATEDNON REGULATEDקליטת כולסטרול קליטת כולסטרול 6.6.

תאי קצף תאי קצףהיווצרותהיווצרות7.7.

Adventitia

Endothelial cells

Inflammation

Foam cells

Accumulation of leukocytes characterizes the formation of early Accumulation of leukocytes characterizes the formation of early

atherosclerotic lesionsatherosclerotic lesions

Page 20: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2222

tumor necrosis factor α (TNF-α) interleukin-1 (IL-1)

Page 21: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2323

((11התהליך הטרשתי )התהליך הטרשתי )

The Postprandial State and Risk of Cardiovascular Disease. Diabetic Medicine. 1997;14: s50-s56

Page 22: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2424

((22התהליך הטרשתי )התהליך הטרשתי )

..

The Postprandial State and Risk of Cardiovascular Disease. Diabetic Medicine. 1997;14: s50-s56

Page 23: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2525

((33התהליך הטרשתי )התהליך הטרשתי )

The Postprandial State and Risk of Cardiovascular Disease. Diabetic Medicine. 1997;14: s50-s56

Page 24: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2626

((44התהליך הטרשתי )התהליך הטרשתי )

The Postprandial State and Risk of Cardiovascular Disease. Diabetic Medicine. 1997;14: s50-s56

Page 25: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2727

((55התהליך הטרשתי )התהליך הטרשתי )

The Postprandial State and Risk of Cardiovascular Disease. Diabetic Medicine. 1997;14: s50-s56

Page 26: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2828

((66התהליך הטרשתי )התהליך הטרשתי )

The Postprandial State and Risk of Cardiovascular Disease. Diabetic Medicine. 1997;14: s50-s56

Page 27: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 2929

Foam CellsFoam Cellsmononuclear phagocytes ingest lipids and become foam cells,

represented by a cytoplasm filled with lipid droplets

Page 28: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 3030

FATTY STREAK

Not all fatty streaks progress to form complex atheromata

• Some lipid-laden macrophages leave the artery wall, exporting lipid in the process.

• Reverse cholesterol transport mediated by high-density lipoproteins (HDL), provides an

independent pathway for lipid removal from atheroma

Page 29: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

Stable Stable atherosclerotic atherosclerotic

plaqueplaque• Fibrous plaque• evolves from the fatty streak • accumulation of connective tissue• increased number of smooth muscle cells • deeper extracellular lipid pool.

Page 30: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 3232

Characteristics of the stable atherosclerotic plaqueCharacteristics of the stable atherosclerotic plaque

Fibrous cap(VSMCs and matrix)

Lipid core

Adventitia

Endothelial cells

Intimal VSMCs

Medial VSMCs

Inflammation

Vascular Smooth

Muscle Cells

growth factors and cytokines produced

locally -stimulate the proliferation of

smooth-muscle cells in the intima +media

and stimulates interstitial collagen

production by smooth-muscle cells

Cytokines induce local production of growth factors

Page 31: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 3333

A stable atheroscleroticA stable atherosclerotic

plaque is at plaque is at lowlow risk of risk of rupturerupture

Page 32: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 3434

Features of stable plaquesFeatures of stable plaques

I.I. thick thick fibrous capfibrous cap of uniform density confers mechanical stability. of uniform density confers mechanical stability.

II.II. high VSMC and collagen contenthigh VSMC and collagen content in the fibrous cap. in the fibrous cap.

III.III. lipid-rich corelipid-rich core that occupies that occupies less less than 40%than 40% of the total volume of the total volume

of the plaqueof the plaque

IV.IV. low infiltration of inflammatory cellslow infiltration of inflammatory cells (macrophages and T-lymphocytes)(macrophages and T-lymphocytes)

Page 33: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 3535

The stable atherosclerotic plaqueThe stable atherosclerotic plaque

Thick, VSMC-rich fibrous cap

vascular remodelling

No reduction in the dimensions of the lumen

Page 34: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

Vulnerable Vulnerable atherosclerotic plaqueatherosclerotic plaque

Plaques that are considered Plaques that are considered vulnerable vulnerable

arare e at at high risk of rupturehigh risk of rupture

Page 35: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 3737

PLAQUE EVOLUTIONPLAQUE EVOLUTION

• during the evolution of the atherosclerotic plaque

• there is a complex balance between :

• entry and way out of lipoproteins and leukocytes

• cell proliferation and cell death

•extracellular matrix production and remodeling

Page 36: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 3838

The vulnerable atherosclerotic plaqueThe vulnerable atherosclerotic plaque

Lipid core

Adventitia

Fibrous cap

Intimal VSMCs

InflammationT cell–derived cytokine IFN-inhibit collagen synthesis of vsmc

proteolytic enzymes-degrade the extracellular matrix.

inflammatory mediators

processes that weaken the plaque's fibrous cap + enhance its vulnerability to ruptureprocesses that weaken the plaque's fibrous cap + enhance its vulnerability to rupture

Page 37: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 3939

Characteristics of vulnerable PlaquesCharacteristics of vulnerable Plaques

1.1. lipid corelipid core that that exceedsexceeds 40%40% of the total volume of the of the total volume of the plaqueplaque

2.2. high infiltrationhigh infiltration of macrophage and T- of macrophage and T-lymphocyte cells.lymphocyte cells.

3.3. thin, friable fibrousthin, friable fibrous cap with a reduced collagen and cap with a reduced collagen and VSMC content.VSMC content.

4.4. increased circumferential increased circumferential wall stresswall stress on the fibrous cap. on the fibrous cap.

Page 38: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4040

Libby. Circulation. 1995;91:2844–2850.

– T lymphocyte

– Macrophage foam cell )tissue factor+(

– “Activated” intimal SMC

– Normal medial SMC

Fibrous cap

Media

LumenArea of detail

Lumen

Lipidcore

Lipidcore

Vulnerable Plaque

Stable Plaque

Characteristics of Vulnerable Characteristics of Vulnerable and Stable Plaquesand Stable Plaques

Page 39: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4141

Thin Fibrous CapThin Fibrous CapLipid CoreLipid Core

Unstable PlaqueUnstable Plaque

Page 40: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4242

The relation between atherosclerosis and The relation between atherosclerosis and acute cardiac eventsacute cardiac events

Vulnerable plaques are believed to Vulnerable plaques are believed to

account for only account for only 10–20%10–20% of all of all

coronary lesions.coronary lesions.

Responsible for the Responsible for the majoritymajority of of

acute clinical events !acute clinical events !

Page 41: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

Plaque RupturePlaque Rupture

Page 42: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4444

Disruption or erosion of an atherosclerotic Disruption or erosion of an atherosclerotic

plaqueplaque::

Allows circulating blood to contact the lesion Allows circulating blood to contact the lesion

and its and its highly thrombogenichighly thrombogenic, lipid-rich core. , lipid-rich core.

Adhesion and aggregation of Adhesion and aggregation of plateletsplatelets at the site at the site

of rupture.of rupture.

Formation of a partially occlusive, platelet-rich Formation of a partially occlusive, platelet-rich

thrombusthrombus..

Page 43: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4545

Adventitia

lipid coreLipid core

Plaque RupturePlaque RupturePlatelets

aggregate at the site of rupture

/erosion

Weissberg, 1999Weissberg, 1999

Page 44: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4646

Unstable Angina With Plaque DisruptionUnstable Angina With Plaque Disruption

Davies. Atlas of Coronary Artery Disease. Lippincott-Raven, Philadelphia, Pennsylvania: 1998:81

thrombus

fibrous cap is torn

Page 45: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4747

Adventitia

lipid coreLipid core

Ruptured PlaqueRuptured PlaqueThrombus forms and

extends into the

lumen

Thrombus

arterial thrombosis by allowing blood

coagulant factors to contact thrombogenic

collagen of the extracellular matrix and

tissue factor produced by foam cells in the

lipid core of lesions

Page 46: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4848

If the initial disruption of the plaque is If the initial disruption of the plaque is

superficialsuperficial, the thrombus will easily , the thrombus will easily

displaced.displaced.

Plaque healing and growth will ensue.Plaque healing and growth will ensue.

The thrombotic episode will pass either The thrombotic episode will pass either

silently or with transient symptomssilently or with transient symptoms. .

Page 47: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 4949

ThrombThrombusus

ThrombThrombusus

InflammatInflammatory ory CellsCellsFewFew

SMCSMCss

ActivatedActivatedMacrophagMacrophageses

Ruptured PlaqueRuptured Plaque

Page 48: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5050

Clinical correlation Clinical correlation

Occlusion that is Occlusion that is partial or intermittentpartial or intermittent -symptoms -symptoms

of Unstable Angina.of Unstable Angina.

Myocardial Infarction is the result of either a more Myocardial Infarction is the result of either a more

persistent partial occlusionpersistent partial occlusion or or total occlusiontotal occlusion..

Page 49: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5151

Whether the attack is diagnosed as an Whether the attack is diagnosed as an

episode of Unstable Angina or episode of Unstable Angina or

Myocardial Infarction will depend Myocardial Infarction will depend

upon:upon:

the duration and extent of the duration and extent of

occlusion caused by the occlusion caused by the

thrombus:thrombus:

Page 50: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5252

אבל.....יש לזה גם צד חיובי אבל.....יש לזה גם צד חיובי כלשהואכלשהוא

In some cases, the thrombus may lyse without occluding the In some cases, the thrombus may lyse without occluding the

vessel - vessel - fibrinolytic or antithrombotic mechanismsfibrinolytic or antithrombotic mechanisms. .

Such instances may be clinically silent.Such instances may be clinically silent.

The healing process in arteries, as in skin wounds, involves The healing process in arteries, as in skin wounds, involves

the laying down of new extracellular matrix and fibrosisthe laying down of new extracellular matrix and fibrosis

Page 51: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

healing process in arterieshealing process in arteries The subsequent The subsequent fibrosis and healing fibrosis and healing causes a causes a

fibroproliferative responsefibroproliferative response that can lead to a more fibrous that can lead to a more fibrous

lesionlesion

"vulnerable" atheroma with a thin fibrous cap prone to rupture "vulnerable" atheroma with a thin fibrous cap prone to rupture

turns into a more "stable" fibrous plaque with a reinforced cap. turns into a more "stable" fibrous plaque with a reinforced cap.

Angioplasty of unstable coronary lesions may "stabilize" the Angioplasty of unstable coronary lesions may "stabilize" the

lesions by a similar mechanism, producing a wound followed by lesions by a similar mechanism, producing a wound followed by

healing.healing.

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5353

Page 52: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5454

• A. Arterial remodeling -

•compensatory enlargement

accounts for coronary

arteriography to underestimate

atherosclerosis.

• B. Rupture of the plaque's

fibrous cap+thrombosis.

Blood coagulant factors contact

with thrombogenic collagen of the

extracellular matrix .

• C. arterial occlusion.

• D. fibrosis and healing

causes a more fibrous lesion-Plaque rupture, thrombosis, and healing

Harrison’s 2008

Page 53: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5555

Not all atheromata

exhibit the same

propensity to

rupture

Page 54: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5656

InflammationInflammation RepairRepair

Unstable plaqueUnstable plaque

Increased lipids Lipid oxidationImmune –response

Genetic susceptibility

Increased lipids Lipid oxidationImmune –response

Genetic susceptibility

Lipid-lowering drugs Antioxidants?

??????

Lipid-lowering drugs Antioxidants?

??????

Stable plaqueStable plaque

Weissberg, 1999Weissberg, 1999

Balancing the Stability EquationBalancing the Stability Equation

Page 55: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5757

Progression of AtherosclerosisProgression of Atherosclerosis

Adapted from Stary, in Fuster et al, eds. Adapted from Stary, in Fuster et al, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease.Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. 1996. 1996.

Coronary artery atCoronary artery atlesion-prone locationlesion-prone location Type II lesionType II lesion Type IIIType III

)preatheroma()preatheroma(

Type IVType IV)atheroma()atheroma(

Type VaType Va)fibroatheroma()fibroatheroma(

Type VIType VI)complicated lesion()complicated lesion(

Adaptivethickening)smooth muscle(

Intima

Media

Macrophagefoam cells

Small pools ofextracellularlipid

Fibrousthickening

Core ofextracellularlipid

Thrombus

Fissure andhematoma

Page 56: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5858

IVUS -documents the IVUS -documents the thickness and composition of plaquethickness and composition of plaque in the in the

arterial wall. IVUS is compared with angiography to show that arterial wall. IVUS is compared with angiography to show that tight tight

stenosisstenosis is is notnot necessarilynecessarily the site of an active plaque the site of an active plaque

Intravascular ultrasound (IVUS)Intravascular ultrasound (IVUS)

Page 57: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 5959

AAAA

BBBB

BBBB

AAAA

AAAA

The Tight Stenosis Is The Tight Stenosis Is NotNot the Active Lesion the Active Lesion

Images supplied by Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic.Images supplied by Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic.

BBBB Rupture Rupture SiteSite

Lipid CoreLipid Core

Atheroma

LumenLumen

Page 58: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6060

Most Acute MIs Are Associated Most Acute MIs Are Associated With Less Severe StenosesWith Less Severe Stenoses

0

10

20

30

40

50

60

70

80

<50 50-70 >70

% Diameter Stenosis% Diameter Stenosis

Smith. Smith. CirculationCirculation. 1996;93:2205-. 1996;93:2205-2211.2211.

%

% P

atie

nts

Pat

ien

ts

Severity of Coronary ArterySeverity of Coronary ArteryStenosis Before Acute MI )n=195(Stenosis Before Acute MI )n=195(

=MIאוטם שריר הלב

Page 59: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

PreventionPrevention and and

TreatmentTreatment

Page 60: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6262

סיכון סיכון למחלת לבלמחלת לב

LDL-C LDL-C רמתרמת

הקשר בין ערכי הכולסטרול בדם הקשר בין ערכי הכולסטרול בדם והסיכון למחלות לב וכלי דם והסיכון למחלות לב וכלי דם

Correlation of Heart Disease with Cholesterol LevelsCorrelation of Heart Disease with Cholesterol Levels

Page 61: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6363

Page 62: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6464

Treatment of HyperlipidemiaTreatment of Hyperlipidemia

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

High LDL-CHigh LDL-CHigh LDL-CHigh LDL-C

Therapeutic Lifestyle ChangeTherapeutic Lifestyle ChangeTherapeutic Lifestyle ChangeTherapeutic Lifestyle Change

Drug TherapyDrug TherapyDrug TherapyDrug Therapy

Page 63: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6565

Page 64: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6666

diet and

exercise

Page 65: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6767

Page 66: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6868

30 % Fat30 % Fat

Low transLow trans

Low saturated Low saturated

50% Carb50% Carb

10-15% protein10-15% protein

300 mg 300 mg CholesterolCholesterol

Page 67: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 6969

drugs in the treatment of hypercholesterolemia

Page 68: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 7070MEVASTATINMEVASTATIN CC2323HH3636OO66

HMG HMG CoA CoA

InhibitorsInhibitors

Page 69: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 7171

Statins: Mechanism of Action

LDL receptor–mediated hepatic

uptake of LDL and VLDL remnants

Serum VLDL remnants

Serum LDL-C

Cholesterol synthesis

LDL receptor synthesis

Intracellular Cholesterol

Systemic CirculationHepatocyte

LDLLDL

Serum IDL

VLDLRVLDLR

VLDL

Page 70: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 7272

Pleiotropic Effects of Statin Pleiotropic Effects of Statin

TherapyTherapyNon lipid-lowering effects of statin Non lipid-lowering effects of statin

therapytherapy

Most of the benefits of statin therapy are owing to the Most of the benefits of statin therapy are owing to the

lowering of serum cholesterol levels. lowering of serum cholesterol levels.

it is possible that statins exert cholesterol-independent it is possible that statins exert cholesterol-independent

or 'pleiotropic' effectsor 'pleiotropic' effects

Page 71: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 7373

Pleiotropic Effects of StatinsPleiotropic Effects of Statins

Page 72: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 7474

• serum inflammatory markers• plaque stabilization + thrombogenicity

Page 73: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 7575

Potential Time Course of Statin Effects

Days Years

LDL-C lowered

Inflammationreduced

Vulnerableplaques

stabilized

Endothelialfunctionrestored

Ischemicepisodesreduced

(12)

Cardiacevents

reduced

Months

Page 74: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

ההשפעה של מתן סטאטין על ההשפעה של מתן סטאטין על

תחלואה ותמותה הקשורה למחלות תחלואה ותמותה הקשורה למחלות

לב וכלי דםלב וכלי דם

Reduction in LDL cholesterol levels,

reduces the incidence of major coronary

events, coronary revascularization, and

strokeLancet 2005

Page 75: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 7777

Coronary Heart Disease Risk Reduction with Statin TherapyCoronary Heart Disease Risk Reduction with Statin Therapy

La Rosa JC et al. JAMA 1999;282:2340-2346. | Crouse JR III et al. Arch Intern Med 1997;157:1305-1310. | Pedersen TR et al. Am J Cardiol 1998;81:333-335.

+20 –35–30–250 –5 –10–15–20

Risk Reduction (%)Risk Reduction (%)

–40–45–50

Major coronary events

Coronary deaths

Total mortality

Strokes

Intermittent claudication

STATINS REDUCE NONFATAL EVENTS + REDUCE TOTAL MORTALITY

Page 76: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

כמה נמוך כמה נמוך עלינו לרדת עלינו לרדת

בערכי בערכי הכולסטרול ?הכולסטרול ?

כמה נמוך כמה נמוך עלינו לרדת עלינו לרדת

בערכי בערכי הכולסטרול ?הכולסטרול ?

ובכן.....ובכן.....איש אינו יודעאיש אינו יודע

ובכן.....ובכן.....איש אינו יודעאיש אינו יודע

Page 77: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 7979

RegressionRegression of atherosclerosis with statin of atherosclerosis with statin

מתן סטאטיןלפנילפני

מתן אחריאחרישנתיים סטאטין

Atheroma Area10.16 mm2

Lumen Area6.19 mm2

Atheroma Area5.81 mm2

Lumen Area5.96 mm2

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295

אחרי שנתיים של טיפול להורדת ערכי כולסטרול ישנה נסיגה אחרי שנתיים של טיפול להורדת ערכי כולסטרול ישנה נסיגה בהיקף טרשת העורקיםבהיקף טרשת העורקים

חלל העורקחלל העורק

–טרשת עורקיםטרשת עורקיםהצטברות כולסטרול

טרשת עורקים –טרשת עורקים –הצטברות כולסטרול

חלל העורקחלל העורק

Page 78: טרשת עורקים-מצגת מספר 2

H.Cohen 04-2009H.Cohen 04-2009 8080

ASTEROID rosuvastatin

50 60 80 90 100 110

0.6

1.2

1.8

LDL-C levels and change in atheroma volumeLDL-C levels and change in atheroma volume

Median

change in

Percent

Atheroma

Volume

(%)

Mean LDL-C (mg/dL)

0

-1.2

-0.6

7070 120

A-Plus placebo

CAMELOT placebo

REVERSAL pravastatin

REVERSAL atorvastatin Progression

Regression

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295

Page 79: טרשת עורקים-מצגת מספר 2