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中研院新院士蔡立慧，找到控制失智的開關小檔案 _ 蔡立慧出生： 1960 年學歷：美國德州大學西南醫學中心病毒學博士、威斯康辛大學分子生物碩士、中興大學獸醫系經歷：哈佛大學醫學院病理系教授現職：美國麻省理工學院大腦與認知科學系教授與研究員、中研院院士

你有沒有想過，有一天，你會站在十字路口，卻找不到回家的路。你看著最愛的人，卻再也想不起他的名字？這是阿茲海默症（ Alzheimer's disease），也就是俗稱老年失智症、老年癡呆症的標準病徵。在全球，已有

2600萬人得到此病。

超過 65歲者，罹患此病的比率約 5% 到 10%；超過 85歲者患病機率則高達 50%。可怕的是，這個已經存在人類歷史超過 100年的病症，至今，找不出確切病因、無藥可醫，遑論預防。即便美國前總統雷根與英國前首相柴契爾夫人，面臨阿茲海默症時，也只能眼睜睜的讓病魔，將他們腦袋裡的記憶，無情的啃食“至今，大家都仍像是在黑暗中摸索治療的方式，”台大醫院神經部主治醫師邱銘章說。“但她的研究，給了大家一道曙光，”中研院研究員沈哲鯤博士說。 。

她，就是蔡立慧，美國麻省理工學院大腦與認知科學系教授，靠著阿茲海默症的研究，成為今年中研院院士選舉中，最高票與最年輕的女院士。她的研究，讓著名科學期刊《自然》（ Nature）與《科學》（ Science）大量刊載。過去，有關阿茲海默症的病因研究，多隻停留在腦中“老人斑”的形成上，但是蔡立慧卻找到了另一個可能的病因。當大家都以為，一旦人患病之後，記憶一旦消失，就不會再回來，蔡立慧卻提出了，記憶可能再恢復的證據，也就是，阿茲海默症是可能被治癒的。“我就是 ambitious（野心，雄心壯志），你也可以說很 tough（強韌）。”

“我就是雄心壯志！”從分子生物學切入，大膽另闢蹊徑當時，碩士攻讀分子生物學，博士攻讀病毒學的她，一開始也是跟著老師做癌症研究。而有關癌症研究的發現越來越多，只要站在前人的研究基礎上，她可以很快就有新的進展。不過，她卻把眼光轉至大腦神經的研究，尤其是阿茲海默症領域，“當時幾乎很多人都是做病理研究，”主要是觀察阿茲海默症發生後的大腦變化，卻少有人能解釋出，為何而來。“在這個領域，有太多問題無法獲得解答。”蔡立慧想要以分子生物學的角度切入，從細胞的變化形成去找出原因。她的大膽，從這裡看得出。先不談大腦領域有太多未知黑洞，很可能終其一生的研究，最後都石沉大海。

外表看來溫柔的蔡立慧，在越洋電話裡這樣形容她自己。她沒有誇張，“你看她的研究，就會知道她很聰明。還有，根本天不怕，地不怕，”中研院分子生物所研究員薛一蘋說。“我很希望我的研究可以救人，去改變世界。”中興大學獸醫系畢業後，蔡立慧到國外求學。“直到看到很多不同的人後，我才開始想，我是怎樣的人，到底喜歡做什麼？”最後，喜歡深入問題找答案的她選擇了研究之路。

她要從分子生物學領域，跳到大腦神經領域，“這代表你要非常大量的學習，”沈哲鯤說。從大腦如何形成、神經如何發育、神經系統如何控制行為，還有各種大腦疾病的病理，對她而言，都是新學問。即便學完之後，“人類約有三萬二千個基因數，每個基因也不只一個細胞分子，”中研院分生所研究員簡正鼎形容。她要分辨出影響阿茲海默症的分子，如同大海撈針的困難。  重重關卡在她眼前。她卻說：“越難，越有趣”。“我每天就是在一點一點的解開疑惑，”蔡立慧說。當時，她發現以前研究癌症領域時，專注觀察的一個名為 CDK5 的蛋白質，在大腦神經元發育過程，扮演很重要的角色。同時，又有人發現，阿茲海默症患者的大腦裡頭，似乎有比較多名為 P25 的蛋白質。這中間到底有沒有關連性？“我就是都去試，不停的試，” 1999年，蔡立慧研究團隊一篇登在《自然》雜誌上的論文，震驚學界。

她發現，人的腦細胞裡有一種 P35 蛋白質，如果分裂成為 P10 與 P25 的蛋白質後， P25 若失去控制，就會活化名為 CDK5 的蛋白質。最後，細胞骨架裡的主要成分 Tau 會被磷酸化，造成我們所看見，阿茲海默症患者大腦 X 光圖中的神經纖維化情形。“這等於是給了阿茲海默症病因，第二個解釋。”沈哲鯤分析，過去幾十年，大家認為阿茲海默症是，類澱粉樣蛋白在大腦皮質及海馬回中過度分泌而大量沉積，導致神經元傷害，所以產生老人斑塊和神經纏結。但現在，蔡立慧的研究找到另一條路徑，並讓致病的源頭更清楚。但一開始，蔡立慧的發現，備受批評。“其它科學家覺得怎麼會是一個從另一個領域的年輕人做的，會去質疑研究過程的嚴謹。”“我那時也無法諒解，他們怎麼這樣（說），”蔡立慧原本冷靜的語氣忽然有點高昂。

後來呢？“我覺得結果會證明一切，重點是，我的研究對病人有沒有幫助，我不能去管別人。”直到 2004年，其它人開始大量研究，印證了蔡立慧的說法。 5年時間，孤單中，蔡立慧仍執意前行。“每一天都很緊張”發現記憶能恢復，但離造福世人還很遠。2007 年 5月。蔡立慧的研究團隊在《自然》發表了另一個發現。她直指，從動物研究中發現，患了阿茲海默症的老鼠，仍可能透過環境和藥物的刺激，找回記憶。她替小老鼠進行基因改造，把會引起阿茲海默症的蛋白 P25，改為可以人為控制啟動或是關閉。結果發現，小老鼠在 P25 關閉的時候，可以順利避開電以及通過迷宮，找到食物；一旦啟動 P25 之後，就會慢慢忘記這些技能。但是，當研究人員去塑造一個快樂的遊戲環境給小老鼠，或者是投入一種名為 HDAC 的抑制劑時，原本失去記憶的小老鼠，不僅記憶回來了，還會比以前學得更快、更好。

“這代表人的記憶沒有真正消失，只是連接這些記憶的神經通道被阻住了。”“這就像長途電話線，有時會斷訊或聽不清楚，”但通路仍在，只要打開開關。蔡立慧認為，阿茲海默症的病人，是可能恢復理智的。蔡立慧不知道這個研究結果到臨床實驗，最後化為藥物來治療病人，到底還需要多久時間。學界看她眼前的路還很漫長，“有找到另一個 pathway（通道）當然很好，但，都是要走到最後（藥物能在人體證明療效）才算數，”台大神經科醫師邱銘章說。“我只能加快我的速度往前走。”“我每一天都很 nervous（緊張），都在想，如何能做出更好的實驗。”

從 1994年投入至今， 14年的時間，她從門外漢成為腦神經學專家。“這要有很強的意志與企圖才做得到，”薛一蘋說。她指的，不只是學術的關卡，還有性別與華裔身分。“我沒有特別去注意性別的事情，我就是埋頭做，做到後來抬頭（看），好像真的很少女的（科學家）。”每天工作至少 12個小時。“我女兒，很小就到實驗室裡看我工作，”蔡立慧說。“不會覺得辛苦與犧牲太多？”記者問。“怎麼會？”“我對記憶，真的很有興趣。記憶為何會消失，為何會形成，為何人常會忘掉眼前的事，但卻對童年記憶念念不忘？”她又開心說起，之前她進行的一項研究如何靠控制 CDK5去消除人的恐懼記憶。如果成功，那麼從伊拉克戰爭歸來，或因重大傷痛事件所苦的人，或許就藉由藥物獲得解脫。

“那天，外婆忘了回家的路”不畏艱難，只因她忘不了那失落的臉為何能對研究記憶這件事情，執著至此？她怎麼會相信，自己就能解開這個千年來沒人解開的謎團？好強的蔡立慧，最後說了一個很柔軟的故事。“那時候我才三歲。我一出生，我爸媽就讓我住在基隆，跟外婆一起住。她會帶我去菜市場，買菜啊，一起吃面，然後有時候會坐公車、去醫院。結果那一天，站在馬路上，她忽然看著我，然後問我，我們該怎麼回家？”“那個表情，到現在我還記得……（停頓一下），就是很失落，我知道她是真的不認得，真的不認得，最後，是我牽著她回家的，”“到後來，我們才知道，那就是阿茲海默症……。”“我一直以為我忘掉了，但，其實沒有。”每當蔡立慧研究遇到瓶頸與挫折時，她常常會想到，那時外婆的表情。就這樣， 45年前一個傷痛的記憶，被當年的小女孩化為力量。她無法替已經去世的外婆找回記憶，但只要再努力點、更堅強點，或許有一天，就能替兩千多萬人，把暫時按上“ off（關閉）”的記憶開關，重新打開來。

＊六種方式教你多存“腦本”阿茲海默症目前無藥可以治癒，相關藥物只能延緩惡化。目前，還有幾十種藥物正在進行臨床實驗，大約需要 3 到 5年才會陸續上市。但臺灣失智症協會常務理事、台大醫院神經部主治醫師邱銘章說，也不需要絕望，以下有幾種已被證明，是可以預防此病症發作：一、飲食。沒有任何研究可證明吃維他命可以防禦疾病。多攝取高纖、粗糙的穀類與青菜水果比較實際，少吃油脂與高膽固醇食物。 二、保護腦部。不要讓腦部隨便受傷。三、控制體重。太胖與太瘦都不行。四、別離群索居。統計指出，孤單、寂寞的單身者，得到阿茲海默症的機率較高。 五、多運動。六、常做會動腦的事。例如閱讀書籍、報章雜誌。年輕存越多“腦本”，越多神經被活化，絕對有益無害。

2023 5 1年 月 日

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