乙肝病毒感染与肝癌发生的乙肝病毒感染与肝癌发生的3131 年追踪随访年追踪随访

陈建国 陆建华 朱源荣 朱 健 张永辉

启东肝癌防治研究所

材 料 和 方 法

1.1. 对象对象 启东某社区 1976 年平均人口数为 32 053 人， 1976 年

9 月筛查该社区 15 岁以上自然人群 14 694 人（ 45.84% ）；其中男性 6 272 人，女性 8 422 人。随访截至 2007 年 12 月，失访率为 15.95% ，实际纳入本文分析的为 12 351 人，占 84.05% 。

2.2. 血清学检测血清学检测 普查人群分别用 R-PHA 法及 PHA 法检测血清 HBsAg （阳

性者作中和实验确诊）、抗 -HBs ； HBsAg 检测结果用 2 的几何级数 (2x) 表示， HBsAg 滴度≥ 1:23 ( 即≥ 1:8) 判为阳性。

材 料 和 方 法3.3. 病例确定病例确定 所有肝癌及其它肿瘤发生病例均与启东癌症登记处全人群

癌症发病登记资料作核对。剔除 1976 年普查当年的病例，计算1977 年 1 月 1 日至 2007 年 12 月 31 日之间发生的癌症病例。

4.4. 人年计算人年计算 随访人年 (PY): 随访队列起始日历日期为 1977 年 1

月 1 日 (Ab) ；截止日期 (Ad) 的计算：对于癌症患者，为癌症的诊断日期；非癌死亡者 ( 出列者 ) 以死亡日期为随访截止日期；其他随访对象的截止日期为 2007 年 12 月 31 日。

随访人年 PY = (Ad –Ab )/365.25 。

前瞻人群 HBsAg 阳性率及截缩标化率(1976)

年龄 检测例数 HBsAg 阳性

截缩人口中预期发病数 *例数 %

15- 1782 381 21.38 1.93

20- 2551 461 18.07 1.33

25- 1800 343 19.06 1.39

30- 1208 220 18.21 1.23

35- 1264 218 17.25 1.03

40- 1337 217 16.23 0.84

45- 1229 175 14.24 0.64

50- 973 171 17.57 0.67

55- 911 131 14.38 0.47

60- 1639 243 14.83 0.91

合计 14694 2560 17.42 10.44

男 6272 1195 19.05 -

女 8422 1365 16.21 -* 据 1964 年全国标准人口构成， 15 岁以上截缩人口为 59.31% ， 截缩标化率 =10.44/ 59.31=17.60%

HBsAg 研究队列性别及年龄别随访人年 (1977-2007)

年龄HBsAg 携带者 HBsAg 非携带者 携带者与非携带者

男 女 合计 男 女 合计 男 女 合计15- 338.0 562.0 900.0 1557.0 2782.0 4339.0 1895.0 3344.0 5239.0

20- 920.0 1363.0 2283.0 4375.9 7259.6 11635.5 5295.9 8622.6 13918.5

25- 1458.2 2222.4 3680.6 7044.2 11980.3 19024.5 8502.4 14202.7 22705.1

30- 1817.3 2982.2 4799.5 8986.8 15460.6 24447.4 10804.1 18442.8 29246.9

35- 2118.4 3472.4 5590.8 10488.4 18306.2 28794.6 12606.8 21778.6 34385.4

40- 2365.0 3943.6 6308.6 12206.3 21387.0 33593.3 14571.3 25330.7 39902.0

45- 2251.3 3897.3 6148.6 13019.1 22661.8 35680.9 15270.4 26559.1 41829.5

50- 1785.6 3232.2 5017.8 11742.4 20650.6 32393.0 13528.0 23882.7 37410.7

55- 1398.3 2580.2 3978.5 10273.3 17816.0 28089.3 11671.6 20396.2 32067.8

60- 1137.2 1896.0 3033.2 9109.9 15363.5 24473.4 10247.1 17259.5 27506.6

65- 857.6 1474.5 2332.1 8080.0 13342.3 21422.3 8937.6 14816.8 23754.4

70+ 1389.5 2387.8 3777.3 16535.7 27026.1 43561.8 17925.2 29413.9 47339.1

合计 17836.4 30013.6 47850.0 113419.0 194036.0 307455.0 131255.4 224049.6 355305.0

结 果

Cause-effect relatio

nship

Strength

Specificity

Persistency

因果关系

强度

特异性

一致性

Incidences and Relative Risk for Liver CancerIncidences and Relative Risk for Liver Cancerby HBsAg Carrier State, 1977~2007, Qidong, China by HBsAg Carrier State, 1977~2007, Qidong, China

Sex

HBsAg (+) HBsAg (-) RR 95%CI

P-YrsNo. of Cases

IncidencePer 105 P-Yrs

No. of Cases

IncidencePer 105

M 17836.4 118 661.57 113419.0 61 53.78 12.30 8.96-17.04

F 30013.6 55 183.25 194036.0 34 17.52 10.46 6.70-16.54

RR 3.61 3.07

95%CI 2.60-5.07 1.99-4.82

HBsAg 携带者与非携带者中病例发生的分布

0

2

4

6

8

10

12

1977 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 '01 '03 '05 '07

随 访 年 份

肝癌

发生

例数

HBsAg-HBsAg+

Age Specific Rate of Liver Cancer in HBsAge Specific Rate of Liver Cancer in HBsAg Carriers and Non-Carriers Ag Carriers and Non-Carriers HBsAg携带者肝癌年龄别发病率

1

10

100

1000

10000

25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70+

年龄

(1/10

)发

病率

万

HBsAg(+) 男HBsAg(+) 女HBsAg(-) 男HBsAg(-) 女

37.76 10.46

3.07 1.00

HBsAg Carrier State and Liver Cancer HBsAg Carrier State and Liver Cancer by Period, Qidong, China by Period, Qidong, China

Period SexHBsAg (+) HBsAg (-)

RR 95% CIP-Yrs No. Rate P-Yrs No. Rate

1977-1986

M 11030 41 371.71 47654 16 33.58 11.07 6.08-21.13

F 12797 18 140.66 66598 8 12.01 11.71 4.84-31.12

T 23827 59 247.62 114252 24 21.01 11.79 7.22-19.81

1977-1998

M 13402.2 83 619.30 75428.8 39 51.70 11.98 8.09-18.00

F 21653.5 42 193.96 131982.7 15 11.37 17.06 9.27-33.13

T 35055.7 125 356.58 207411.5 54 26.04 13.69 9.88-19.21

1977-2007

M 17836.4 118 661.57 113419.0 61 53.78 12.30 8.96-17.04

F 30013.6 55 183.25 194036.0 34 17.52 10.46 6.70-16.54

T 47850.0 173 361.55 307455.0 95 30.90 11.70 9.06-15.19

HBsAg 携带状态与恶性肿瘤的发病率 (1/10 万 ) 及相对危险度

肿瘤名称男　 女

sAg (+) sAg (-) RR 95%CI sAg (+) sAg (-) RR 95%CI

肝癌 661.57 53.78 12.3 8.96-17.04 183.25 17.52 10.46 6.70-16.54

肺癌 78.49 82 0.96 0.50- 1.69 19.99 28.35 0.7 0.25- 1.64

胃癌 50.46 76.71 0.66 0.29- 1.31 23.32 35.05 0.67 0.26- 1.45

食管癌 33.64 26.45 1.27 0.43- 3.11 10 12.37 0.81 0.16- 2.66

肠癌 22.43 19.4 1.16 0.29- 3.40 16.66 20.1 0.83 0.25- 2.10

胰腺癌 16.82 14.99 1.12 0.21- 3.88 10 10.82 0.92 0.18- 3.09

乳腺癌 　 　 　 　 3.33 12.88 0.26 0.01- 1.58

宫颈癌 　 　 　 　 16.66 6.7 2.49 0.69- 7.43

淋巴瘤 11.21 8.82 1.27 0.14- 5.97 0 2.06 0 0.00- 9.79

脑肿瘤 5.61 7.05 0.79 0.02- 5.93 0 3.09 0 0.00- 5.49

膀胱癌 5.61 7.94 0.71 0.02- 5.10 0 2.06 0 0.00- 9.79

白血病 0 4.41 0 0.00- 6.94 6.66 3.09 2.15 0.21-12.05

其它 33.64 14.99 2.24 0.72- 5.97 13.33 15.46 0.86 0.22- 0.45

全部癌症 919.47 317.41 2.89 2.39- 3.49 303.2 169.56 1.79 1.40- 2.26

全部癌症 257.9 263.62 0.98 0.70- 1.34 119.95 152.03 0.79 0.54- 1.12

(肝癌除外 )

Chen JG, et al. In publication, 2010

危险因素与肝癌关系的非条件 Logistic 回归模型结果

讨 论全球报告的 HBV 与肝癌关系的研究人群来源大体有三大类：

一是以人群为基础，二是以阳性者特定人群为对象，三是以患者为对象。鲜见超过 30 年的以人群为基础的前瞻性报告。本队列开始于 1976 年，是国内最早研究自然人群中 HBsAg

携带与肝癌关系的前瞻队列之一，因而可以为 HBV 感染后的长期结局的研究提供更可靠的流行病学证据。

31 年的随访研究显示， HBsAg(+) 者的肝癌发生率为 361.55/

10 万， HBsAg(-) 者的发生率为 30.90/10 万，阳性者发生肝癌的相对危险度 (RR) 为 11.70 （其中男性及女性的 RR 分别为 12.30 及 10.46 ）。该结果与本队列在随访 10 年、 20 年时的结果基本一致。

讨 论本研究表明，在 HBV 感染后，肝癌的发生过程少则几年，

多则可达 30 年甚至更长。其影响因素可能与年龄和患者感染的程度或慢性化过程有关。

非条件 Logistic 回归模型单因素分析，显示性别 ( 男 ) 、 HB

sAg(+) 、 ALT(+) 为肝癌发生的显著的影响因素，而抗 -HBs

(+) 为保护因素。在逐步回归分析中，抗 -HBs 因素被剔除，入列年龄、性别 ( 男 ) 、 HBsAg(+) 、 ALT(+) 进入回归方程，与肝癌发生的危险有关。说明在多种因素的作用下，随着年龄的升高，危险因素的作用在增加；而 ALT 成为危险因素，可能体现了慢性肝病在肝癌发生中的作用，也可能是因为 H

BsAg 者中有较多的慢性肝病者的缘故。

讨 论在本队列 HBsAg 携带者中，男性的 RR 为女性的 3.61 倍；

而在 HBsAg 非携带者中，男性的 RR 为女性的 3.07 倍，这说明在 HBV 感染这一“暴露”因素的影响下，男女性之间的发病率差异仍然存在。

根据性别和 HBsAg 携带两个因素 “叉生分析”的结果：女性非携带者、男性非携带者、女性携带者及男性携带者的 R

R 分别为“ 1” 、 3.07 、 10.46 和 37.76 ；并且四组队列人群在此 31 年中发生肝癌的累积率分别为： 0.86% 、 2.73% 、10.22% 及 34.19% ，不仅说明 HBV 携带者发生肝癌的巨大“风险”，也说明“ HBV” 在肝癌发生中的作用要强于“性别”这一因素；并且，性别和 HBV 两因素有交互作用。

讨 论除了“ HBV 暴露”因素与“肝癌”的联系强度外，本研究还证明了这两者联系的特异性。同时观察了队列人群中肺、胃、食管、肠、胰腺、乳腺、宫颈、膀胱癌以及淋巴瘤、脑肿瘤、白血病等 11 种主要肿瘤与 HBV 的关系，无一显示 H

BsAg 携带这一因素与这些癌症发生的关系，证明 HBsAg 携带只特异性地与肝癌的发生有关。

此外，佐证 HBV 与肝癌发生具有“特异性”的结果还有：HBsAg 携带者队列所发生的癌症中 60.44% （女） ~71.95%

（男）为肝癌；而 HBsAg 非携带者队列所发生的癌症中肝癌仅占 10.33% （女） ~16.94% （男），与启东及其它地区自然人群中肝癌占全部癌症的比重相近。

结 论

充分证实了启东自然人群中 HBsAg 携带与肝癌发生的因果联系的强度、特异性及持续性。

针对 HBV 这一主要病因采取干预措施，应当继续成为肝癌现场防治研究中的重点。

谢 谢谢 谢

第六届全国肿瘤大会第六届全国肿瘤大会上海 上海 2010-05-20~232010-05-20~23