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第第 3535 章 抗炎免疫药物的章 抗炎免疫药物的临床应用临床应用

安徽医科大学药学院安徽医科大学药学院

22

概述概述

非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药

疾病调修药疾病调修药

甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药

33

第一节 概述第一节 概述

炎症与免疫是一个问题的两个方面！炎症与免疫是一个问题的两个方面！

－－徐叔云教授－－徐叔云教授

Inflammatory Response OverviewInflammatory Response Overview

Steps of Inflammatory-immunity Response

Hypersensitive ReactionsHypersensitive Reactions

General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2006

77

炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。为抗炎免疫药。

不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。指导意义。

Overview

1010

炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的，密联系是不可分割的，

单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。长期应用还可能加强病程进展。

研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。方向之一。

1111

抗炎免疫药物的分类抗炎免疫药物的分类

按药理作用特点将抗炎免疫药分为按药理作用特点将抗炎免疫药分为

非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药

甾体抗炎免疫药 甾体抗炎免疫药

疾病调修药 疾病调修药

1212

非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药 (non-steroid antiinflammatory-immunity (non-steroid antiinflammatory-immunity

drugsdrugs ，， NSAIDs) NSAIDs)

非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗疾病的对症治疗

1313

甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drug(steroid anti-inflammatory-immunity drug

ss ，， SAIDs) SAIDs) ：：

甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。作用和一定的免疫抑制作用。

1414

疾病调修药疾病调修药 (disease modifying drugs(disease modifying drugs ，， DMDs)DMDs)

疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。及生物制剂等。

1515

第第 22 节 非甾体抗炎免疫药节 非甾体抗炎免疫药

1616

引言引言 历史回顾历史回顾 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制 非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的临床应用 非甾体抗炎药的不良反应及其机制非甾体抗炎药的不良反应及其机制 预防措施预防措施 选择性选择性 COX-2COX-2 抑制剂安全性的相关研究抑制剂安全性的相关研究 及展望及展望

1717

一、引言一、引言

人类使用非甾体抗炎药（ 人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflanonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDsmmatory drugs , NSAIDs ）已有）已有 100100 多年的历史；多年的历史；全球每天约有全球每天约有 33 千万人使用千万人使用 NSAIDsNSAIDs ，仅美国每年，仅美国每年就有就有 77 ～～ 1010 亿张亿张 NSAIDsNSAIDs 处方。在国内，处方。在国内， NSAIDNSAIDss 销量仅次于抗感染药，位居第二；销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDsNSAIDs 致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中， NSAIDsNSAIDs 占占 2525％。％。

预防预防 NSAIDs NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！

1818

二、非甾体抗炎免疫药（二、非甾体抗炎免疫药（ NSAIDNSAIDss ）的历史回顾）的历史回顾

17631763 年：年： StoneStone 描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟18601860 年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸18991899 年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司 HoffmanHoffman 合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952 年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用 NSAIDsNSAIDs 名称 名称 19601960 年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市19711971 年：年： John VaneJohn Vane 等发现等发现 NSAIDsNSAIDs 抑制抑制 COXCOX ，使，使 PGsPGs

产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。

19911991 年：年： HerschmanHerschman 等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了 COXCOX 有两 有两

种同工酶种同工酶

1919

19981998 年：根据年：根据 COXCOX 理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性 COX-2COX-2 抑制 抑制

剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络罗非昔布——默沙东公司的万络

20042004 年年 99 月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶 COX-2COX-2 抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回

万络万络

2020

三、非甾体抗炎药的作用机制三、非甾体抗炎药的作用机制

2121

膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径

环氧酶（环氧酶（ COXCOX ）的作用机制 ）的作用机制

NSAIDsNSAIDs 对对 COXCOX 的选择性作用 的选择性作用

对脂氧酶的影响 对脂氧酶的影响

对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

2222

（一）膜磷脂的代谢途径（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂

花生四烯酸 白三烯 LTS

环内过氧化物PGG2 PGH2

PGF12 血栓素 TXA2

磷脂酶 A2

5- 脂氧化酶

NSAIDs COX

合成酶 合成酶

抑制血小板凝集

舒张血管

促进血小板凝集

血管收缩

PGE2 PGF2支气管平滑肌舒张

维持肾脏、血小板的正常功能

抑制胃酸分泌、维护胃黏膜

使支气管平滑肌收缩

发炎、疼痛

2323

COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2 的特性的特性

COXCOX 的具体作用机制 的具体作用机制 COX-1COX-1 与与 COX-2COX-2 的结构差异的结构差异 非特异性非特异性 COXCOX 抑制剂抑制剂 特异性特异性 COXCOX 抑制剂抑制剂

（二）环氧酶（（二）环氧酶（ COXCOX ）的作用机制）的作用机制

2424

COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2 的特性的特性

COXCOX 是一个位于细胞膜上的分子量为是一个位于细胞膜上的分子量为 71kD71kD 的糖蛋的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为物分别为 COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2 ；；

两者结构不同，氨基酸序列有两者结构不同，氨基酸序列有 6060 ％的同源性；％的同源性； 最近研究推测还存在其它的最近研究推测还存在其它的 COXCOX 亚型亚型 ,, 并猜想有并猜想有 77

种种 COXCOX 同功酶存在，如同功酶存在，如 COX-3COX-3 可被对乙酰氨基酚可被对乙酰氨基酚选择性抑制。选择性抑制。

2525

表 表 COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2 的特性的特性

COX-1COX-1 COX-2COX-2

生成生成 固有的固有的 需经诱导需经诱导

功能功能 生理学：生理学： 生理学：妊娠时，生理学：妊娠时， PGPG生成增加生成增加

保护胃肠保护胃肠病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、PGPG 及其他致炎介质，及其他致炎介质，引起炎症引起炎症

调节血小板聚集（调节血小板聚集（ TXATXA22 ））

调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（ PGIPGI22 ）） 调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（ PGIPGI 、、PGEPGE ））

抑制剂抑制剂

选择性选择性 吲哚美辛、阿司匹林、 吲哚美辛、阿司匹林、 吡罗昔康 吡罗昔康

非选择性非选择性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠

美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮

2626

2727

COXCOX 的具体作用机制的具体作用机制 COX-1COX-1 与与 COX-2COX-2 都有一个发都有一个发夹状夹状 ( hairpin shaped) ( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股连结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。憎水性通道。在催化在催化 PGPG 合成时，底物花合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成抽去一个自由基，构成 PGPG结构中的五碳环，并转化为结构中的五碳环，并转化为PGGPGG22 与与 PGHPGH22((附图附图 ) )

2828

COX-1COX-1 与与 COX-2COX-2 的结构差异的结构差异

COX-1COX-1 与与 COX-2COX-2 都在通道一都在通道一侧的侧的 120 120 位有一个极性较位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。结合的精氨酸残基。在通道另一侧的在通道另一侧的 523 523 位，位，COX-1COX-1 是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，COX-2 COX-2 则为缬氨酸残基。则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为点空隙，称为侧袋侧袋 (side p(side pocket)ocket) 。具有某种特殊结。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共构的药物分子可在此建立共价键结合。价键结合。 COX-2 COX-2 的通道的通道开口要比开口要比 COX-1 COX-1 稍宽一些，稍宽一些，通道的末段比通道的末段比 COX-1COX-1更具有更具有柔性。 柔性。

2929

COX-1 和 COX-2 的结构

COX-2COX-1

C- 端活性片断

疏水【通道】

N端

523 位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine) 将亲水的 [ 侧袋 ][ 封闭 ]

120 位置的精氨酸 (Arginine)

C- 端活性片断

120 位置的精氨酸 (Arginine)

疏水【通道】

523 位有结构较小的 氨酸(valine)让亲水的[ 侧袋 ] 可以形成

亲水的[ 侧袋 ]

N端

颉

Adapted from Kurumball et al, 1996

3030

非特异性非特异性 COXCOX 抑制剂抑制剂

非特异性非特异性 COX COX 抑制抑制剂一般分子略小，易剂一般分子略小，易于通过于通过 COX-1COX-1 或或 CCOX-2 OX-2 的开口进入通的开口进入通道，与道，与 120 120 位的精位的精氨酸残基建立氢键结氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从酸的进入，使酶无从发挥催化作用。发挥催化作用。

3131

特异性特异性 COXCOX 抑制剂抑制剂

特异性抑制剂由于带有一个特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的难以进入开口较小的 COX-1 COX-1 通道，故而不能对其产生抑通道，故而不能对其产生抑制作用。制作用。但此类药物仍能进入口径稍但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的大，后段略有柔性的 COX-2 COX-2 通道，不仅能与通道，不仅能与 120 120 位的位的精氨酸残基建立氢键，而且精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能其带有特殊基团的侧链还能伸入伸入 523523 位缬氨酸旁的侧袋位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，内，在此建立共价键结合，故而仍能对故而仍能对 COX-2COX-2 产生抑制产生抑制作用。作用。

3232

非特异性非特异性 COXCOX 抑制剂对抑制剂对 COX-1COX-1 或或 COX-2COX-2 的的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；

特异性特异性 COX-2COX-2 抑制剂对酶的抑制作用是抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的逐渐发展的 (( 约需约需 1515 ～～ 30min30min 才能充分作才能充分作用用 )) ，而且是不可逆的。，而且是不可逆的。

3333

（三）（三） NSAIDs NSAIDs 对对 COXCOX 的选择性的选择性

NSAIDsNSAIDs 对对 COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2 作用的不同可能是其药作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；理作用和不良反应不一致的原理；

对对 COX-1COX-1 的抑制作用越强，导致的不良反应就越的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对大；而对 COX-2COX-2 的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著果就越显著。。

3434

ICIC5050 （（ COX-2/COX-1COX-2/COX-1 ））

将将 NSAIDsNSAIDs 对对 COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2 的选择性抑制作用的选择性抑制作用强弱用强弱用 ICIC5050（（ COX-2/COX-1COX-2/COX-1 ）的比值来表示；）的比值来表示；

比值越大，说明其对比值越大，说明其对 COX-1COX-1 的选择性抑制作用的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；越强，该药的不良反应越大；

比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对 COX-2COX-2 的选择性抑制作的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。用越大，不良反应则较少。

3535

NSAIDs 对 COXⅠ 和 COXⅡ 作用的比较（ IC50 ： μmol·L-1 ）

药 物 药 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ

吡罗昔康 吡罗昔康 0.0015 0.906 6000.0015 0.906 600阿司匹林 阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 173吲哚美辛 吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 68布洛芬 布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16氟布洛芬 氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25美洛昔康 美洛昔康 0.214 0.171 0.080.214 0.171 0.08双氯芬酸 双氯芬酸 1.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70萘普生 萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58萘丁美酮 萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.143尼美舒利 尼美舒利 >10 0.07 < 0.07>10 0.07 < 0.07赛来昔布 赛来昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.0027罗非昔布 罗非昔布 0.018 0.0015 < 0.00130.018 0.0015 < 0.0013氯美昔布氯美昔布 > 30 0.007 < 0.0002> 30 0.007 < 0.0002

两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。

3636

NSAIDsNSAIDs 对对 COX-1COX-1 和 和 COX-2COX-2 不同作用如下图所示不同作用如下图所示 NSAIDs 的抑制

作用

COX-1COX-2

生理性 PGs合成减少

致炎性 PGs合成减少

结构酶生理作用

诱导酶，致炎作用

解热、镇痛、抗炎等作用不良反应

3737

（四）对脂氧酶的影响（四）对脂氧酶的影响

前列腺素 PGs 生物合

成减少

花生四烯酸AA

白三烯 LTs 的生成增多

COX

LOX

NSAIDs制作用

炎症反应

当环氧酶通路抑制后 , 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。

3838

（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用生的抑制作用

NSAIDsNSAIDs 能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶 A2A2和磷脂酶和磷脂酶 CC以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；

抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和 TT、、 BB 淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；

抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和 55 －羟色胺的释放。－羟色胺的释放。

3939

四、非甾体抗炎药的临床应用及四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制相关机制

4040

抗炎、解热和镇痛作用

抗炎、解热和镇痛作用

解热作用解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）嗉不同）

机理：抑制机理：抑制 PGPG 合成有关。（合成有关。（ PGPG 是致热物质）是致热物质）镇痛作用镇痛作用

中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用抗炎作用

PGPG 既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制过抑制 PGPG 合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。

4141

其他方面的临床应用

其他方面的临床应用

对肿瘤的防治作用对肿瘤的防治作用

脑和脑和 AizheimerAizheimer 病病 (Alzheimer’s disease(Alzheimer’s disease ，， AD)AD)

防治心血管疾病防治心血管疾病

4242

（一）对肿瘤的防治作用（一）对肿瘤的防治作用

NSAIDsNSAIDs 对肿瘤的发生对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用、发展及转移均有抑制作用

与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用

机制：抑制机制：抑制 PGPGSS 的产生的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡诱导肿瘤细胞的凋亡

4343

（二）脑和（二）脑和 Aizheimer Aizheimer 病（病（ Alzheimer’s diAlzheimer’s di

sease,ADsease,AD ）） Alzheimer Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；病；

主要病理变化是主要病理变化是 β- β- 淀粉样蛋白的斑块沉着淀粉样蛋白的斑块沉着，，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激 COX-COX-22 高表达；高表达；

4444

在病程早期在病程早期 COX-2COX-2 的数量与的数量与 β- β- 淀粉样蛋淀粉样蛋白的沉着呈现相关，白的沉着呈现相关，所以选择性所以选择性 COX-2COX-2 抑抑制剂将在制剂将在 Alzheimer Alzheimer 病的防治中占有一席病的防治中占有一席之地；之地；

COX-2COX-2 在大脑信号转导过程和某些基因调控在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。也发挥着重要作用。

4545

（三）防治心血管疾病（三）防治心血管疾病 临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。 止心血管病的高凝状态。

机制：机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COXCOX ，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的续合成新的 COXCOX ，加以阿司匹林对内皮细胞的酶，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮司匹林可减少对内皮 COXCOX及及 PGIPGI22的影响。 的影响。

4646

血小板膜磷脂PLA2

A ACOX

NSAIDs大剂量

TXA2PGI2

扩张血管 抑制血小板聚集 收缩血管

促进血小板聚集

NSAIDs小剂量100mg/d

COX ▬ ▬

4747

五、非甾体抗炎药的不良反应及五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制相关机制

4848

胃肠道损害胃肠道损害

肾损害肾损害

肝损害肝损害

变态反应变态反应

其他不良反应其他不良反应

4949

1.1. 胃肠道损害胃肠道损害

临床表现临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。

出血相关的高危因素出血相关的高危因素 , , 即即 :: 高龄、同时使用皮质高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用激素、消化性溃疡病史、大剂量使用 NSAIDsNSAIDs 、胃、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。

每年因每年因 NSAIDsNSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约 1111 万人，万人，其中死亡其中死亡 1.6 1.6 万人。万人。

5050

机制：主要是抑制前列腺素的合成机制：主要是抑制前列腺素的合成

PGPG 有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用原的作用

PGPG 合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素 A2A2 生成减生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血受损出血

5151

白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与 NSAIDsNSAIDs 相关相关的粘膜毒性的粘膜毒性

NSAIDsNSAIDs 一类弱酸性药物一类弱酸性药物 ,, 在以非解离方式在以非解离方式透入上皮细胞后透入上皮细胞后 ,, 解离成离子形成为氢离子解离成离子形成为氢离子障障 (trapping of hydrogenion) ,(trapping of hydrogenion) , 加以内源性加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与的酸、酶、胆盐等的参与 ,, 最终导致胃肠道最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。

5252

胃上皮组织

PH 7胃小凹

粘液层 HCO3-

HCO3

-

HC

O3-

HCO3-

HCL HCL

酸和胃蛋白酶 胃内 PH 1-2

粘液层的厚度

PH梯度

碳酸氢盐分泌

粘膜血流

PG提供的保护作用

正常胃肠道的保护机制

5353

预防措施：预防措施：

在使用在使用 NSAIDsNSAIDs 时并用外源性时并用外源性 PGPG 类药物，如米索前类药物，如米索前列醇等；列醇等；

同时应用同时应用 H2H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；

选用不良反应小的选用不良反应小的 NSAIDsNSAIDs ，可以用肠溶制剂代替常，可以用肠溶制剂代替常规制剂；规制剂；

开发和应用选择性抑制环氧化酶－开发和应用选择性抑制环氧化酶－ 22 （（ COX-2COX-2 ）的）的NSAIDsNSAIDs 。。

5454

2.2. 肾损害肾损害

临床表现临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。

高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态((充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化 )) 、高龄、、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。

5555

临床使用注意临床使用注意

合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物； 使用剂量不易过大，应个体化用药； 使用剂量不易过大，应个体化用药；

用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现 CcrCcr下降则立即停下降则立即停止用药。止用药。

5656

3.3. 肝损害肝损害

大多数大多数 NSAIDsNSAIDs 可导致肝损害，从轻可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为 11％－％－ 22％。％。

5757

对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制

对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450P450混合功能氧化酶代谢，转变成混合功能氧化酶代谢，转变成 NN －乙－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。乱。

5858

4.4. 变态反应变态反应

主要表现：主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 水肿和哮喘。

哮喘症状哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的占它所引起不良反应的 2/32/3，一般在用药后，一般在用药后 20min20min内出现，症状与一般哮喘相同，内出现，症状与一般哮喘相同， 3030－－ 5050岁中年岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。 持续状态，甚至窒息死亡。

5959

5.5. 其他 不良反应其他 不良反应

抑制血小板聚集，使出血时间延长，但抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司只有阿司匹林引起不可逆反应；匹林引起不可逆反应；

阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；减少； NSAIDsNSAIDs 致血液系统不良反应的机制尚未阐致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；明，可能由变态反应所致；

多数多数 NSAIDsNSAIDs 引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎； 性脑膜炎；

其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。。

6060

六、不良反应的预防六、不良反应的预防

6161

严格掌握严格掌握 NSAIDsNSAIDs 的使用适应症和禁忌症的使用适应症和禁忌症 , , 防防止滥用止滥用 , , 尽量避免不必要的大剂量长期使用；尽量避免不必要的大剂量长期使用；

避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用 , , 以免以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；

避免同时使用两种或更多种的避免同时使用两种或更多种的 NSAIDsNSAIDs ；；

6262

根据病情不同根据病情不同 , , 选择合适的剂量；选择合适的剂量；举例：举例：一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使

高热患 者的体温下降高热患 者的体温下降 , , 但如用于抗炎镇痛但如用于抗炎镇痛 , , 就需要增加它们的剂量和疗程；就需要增加它们的剂量和疗程；

双氯芬酸和阿西美辛的镇痛 剂量就可达到双氯芬酸和阿西美辛的镇痛 剂量就可达到抗炎和解热 作用。抗炎和解热 作用。

NSAIDsNSAIDs 具有共同的解热 、镇痛 、抗炎作用具有共同的解热 、镇痛 、抗炎作用 , , 但不同的药物这三种作用并非完全平行。但不同的药物这三种作用并非完全平行。

6363

根据药物特点及疾病根据药物特点及疾病 , , 选用不良反应少的选用不良反应少的品种或剂型；品种或剂型；举例：举例：布洛芬对上消化道的危险度较其它布洛芬对上消化道的危险度较其它 NSAIDsNSAIDs 低低 5050％％ , , 而吡罗昔康较其它而吡罗昔康较其它 NSAIDsNSAIDs 高高 5050％；％；

对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效效 , , 但对胃肠道损害比布洛芬少但对胃肠道损害比布洛芬少 , , 因此可用其因此可用其代替布洛芬；代替布洛芬；

肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻通制剂轻 , , 而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；制剂；

可以选用新一代可以选用新一代 NSAIDsNSAIDs 即选择性即选择性 COX-2COX-2 抑制剂抑制剂 , , 它们的不良反应较少。它们的不良反应较少。

6464

在在 NSAIDsNSAIDs 用药前及用药后用药前及用药后 22 周开始监测血浆周开始监测血浆肌酐肌酐 , , 若肌酐≥若肌酐≥ 2.0mg/dL,2.0mg/dL, 要停用要停用 NSAIDsNSAIDs ；；若用药前 若用药前 1.4≤1.4≤ 血肌酐血肌酐 <2.0mg/dL<2.0mg/dL ，应密切，应密切注意监测，以防肾损害的发生；注意监测，以防肾损害的发生；

避免有消化性溃疡或避免有消化性溃疡或 NSAIDsNSAIDs 相关性溃疡或出相关性溃疡或出血的患者使用血的患者使用 NSAIDs, NSAIDs, 假如一定要用假如一定要用 , , 需需同时给予米索前列醇等外源性同时给予米索前列醇等外源性 PGPG ；；

6565

一氧化氮释放型非甾体抗炎药一氧化氮释放型非甾体抗炎药

主要机制：主要机制： 11 、一氧化氮、一氧化氮 (NO)(NO) 能阻断经典能阻断经典 NSAIDsNSAIDs 产生的副 产生的副

作用，即 作用，即 NONO 在胃肠道能起到在胃肠道能起到 PGsPGs 相同的作相同的作 用； 用；

22 、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶 ,,升高细升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物

效应。效应。

拼合原理在拼合原理在 NSAIDsNSAIDs上耦联一个能释放上耦联一个能释放 NONO的部分，的部分，当药物进入体内后，立即释放出当药物进入体内后，立即释放出 NONO和和 NSAIDs NSAIDs ，，NONO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。肠道副作用。

6666

选择性选择性 COX-2/ LOX COX-2/ LOX 双重抑制剂双重抑制剂

生成生成 PGsPGs 的花生四烯酸的花生四烯酸 (AA)(AA) 有两条代谢途径（如前有两条代谢途径（如前所示）所示） :①:①环氧合酶环氧合酶 (COX)(COX) 代谢途径，即代谢途径，即 AAAA 在环氧在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成合酶催化下经一系列转变代谢生成 PGsPGs；②脂氧酶；②脂氧酶(LOX)(LOX) 代谢途径，即代谢途径，即 AAAA 在在 LOXLOX 的催化下，经一系列的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯转变代谢生成白三烯 (LTs)(LTs) 。 。 AA AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当。即当 CCOXOX 的活性受到抑制时，的活性受到抑制时， LOXLOX 的活性增强，当的活性增强，当 LOXLOX 的的活性受到抑制时，则有更多的活性受到抑制时，则有更多的 AAAA 进入进入 COXCOX 代谢途径代谢途径使使 PGsPGs 生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计设计 COX-2/LOXCOX-2/LOX 双重抑制剂可以达到协同消炎的目双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。的。

6767

提醒老年患者提醒老年患者 , NSAIDs, NSAIDs 对对中枢神经系统的损害可引起精神中枢神经系统的损害可引起精神恍惚和痴呆的症状恍惚和痴呆的症状 , , 如出现后要如出现后要及时调整剂量或停药！及时调整剂量或停药！

注意事项注意事项

6868

主要非甾体抗炎免疫药主要非甾体抗炎免疫药阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚保泰松（保泰松（ phenylbutazonephenylbutazone ））吲哚美辛（吲哚美辛（ indomethacin,indomethacin, 消炎消炎痛）痛）布洛芬（布洛芬（ ibuprofenibuprofen ））萘普生（萘普生（ naproxennaproxen ））吡罗昔康（吡罗昔康（ piroxicampiroxicam ））尼美舒利尼美舒利 (nimesulide)(nimesulide)

6969

阿司匹林（阿司匹林（ aspirinaspirin）又称乙酰水杨酸（）又称乙酰水杨酸（ acety1 salicylic aacety1 salicylic acidcid））

[[药理作用及临床应用药理作用及临床应用 ]]

11 ．解热镇痛 及抗风湿．解热镇痛 及抗风湿 常用剂量（ 常用剂量（ 0.5g0.5g ）具有明显解热镇痛作用，也可）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（与其他药物配成复方（ APCAPC 、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。

大剂量（大剂量（ 3-5g3-5g ）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。

22 ．抗血栓形成．抗血栓形成 小剂量（ 小剂量（ 50~100mg50~100mg ）阿司匹林可用于防止血栓形成）阿司匹林可用于防止血栓形成（心（心 梗、脑血栓） 梗、脑血栓）

其机理其机理：小剂量 ：小剂量 TXATXA2 2 ↓↓ （血小板）、（血管内皮）（血小板）、（血管内皮） PGIPGI22↑↑

（抗聚集）（抗聚集）

大剂量 抑制血管内皮大剂量 抑制血管内皮 PGPG 合成酶，合成酶， PGIPGI22↓↓ （促聚集）（促聚集）

7070

33 ．其他．其他 最近报道，脑内 最近报道，脑内 COX-2COX-2 过度表达与老年过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用性痴呆有关，认为每天服用 100mg100mg 对老年痴呆发对老年痴呆发生有阻遏作用。生有阻遏作用。

[[不良反应不良反应 ]]11 ．胃肠道反应．胃肠道反应 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起

上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（化学感受区（ CTZCTZ ）也可致恶心、呕吐。）也可致恶心、呕吐。

PGsPGs 对胃粘膜有保护作用，抑制对胃粘膜有保护作用，抑制 PGsPGs 合成合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。

7171

22 ．凝血障碍．凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能， 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（ Vit kVit k

对抗）。对抗）。33 ．过敏反应．过敏反应 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应， 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。酶途径加强，白三烯生成过多所致。

44 ．水杨酸反应．水杨酸反应 剂量过大（ 剂量过大（ 5g/d5g/d ）时，可出现头痛、眩晕、）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。速排泄。

55 ．瑞夷．瑞夷 (Reye)(Reye) 综合征综合征 国外报道，病毒感染伴发热的儿童 国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生或青少年服用阿司匹林有发生 ReyeReye 综合症危险，表现严综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。

7272

萘普生萘普生(naproxen,(naproxen, 甲氧萘丙酸，甲氧萘丙酸， methoxypropiocimethoxypropioci

n)n)

1. 1. 药理作用药理作用①①本品抑制花生四烯酸代谢中的本品抑制花生四烯酸代谢中的 COXCOX ，减少，减少 PGsPGs

的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。血小板的功能。

②②其抗炎作用是阿司匹林的其抗炎作用是阿司匹林的 5555倍，镇痛作用是阿倍，镇痛作用是阿司匹林的司匹林的 77倍，解热作用是阿司匹林的倍，解热作用是阿司匹林的 2222倍。倍。

7373

2. 2. 临床应用临床应用

①①临床主要用于治疗临床主要用于治疗 RARA 、、 OAOA ，强直性脊椎炎、，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。好。②②对各种疾病引起的疼痛对各种疾病引起的疼痛 (( 如痛风、手术后疼痛及如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等产后子宫瘤等 )) 及发热也有良好的缓解作用。及发热也有良好的缓解作用。③③对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效。获满意疗效。

7474

吡罗昔康吡罗昔康 (promcam(promcam ，炎痛喜 康，炎痛喜 康 ))1. 1. 药理作用药理作用① ① 吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近年来国外报道的第一个长效抗风湿病药。年来国外报道的第一个长效抗风湿病药。

具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。 其抗炎作用与抑制其抗炎作用与抑制 PGPG 合成有关；还可通过抑制白细胞凝合成有关；还可通过抑制白细胞凝

聚及钙的移动起抗炎作用。聚及钙的移动起抗炎作用。2. 2. 药动学药动学 ① ① 口服易吸收，血浆卸口服易吸收，血浆卸 t1/2t1/2 为为 45h45h 。。 ② ② 分布容积分布容积 0.120.12～～ 0.15L/kg(0.15L/kg( 而老年健康志愿者的分布而老年健康志愿者的分布容积为容积为 0.3±0.16L/kg0.3±0.16L/kg ，略大于前者，略大于前者 )) 。。

③ ③一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中，无显著药动学变化。炎患者中，无显著药动学变化。

7575

3. 3. 临床应用及评价 临床应用及评价 主要用于风湿性或类风湿性关节炎，主要用于风湿性或类风湿性关节炎， 20mg/20mg/ 次，次， 11次次 // 天。天。 对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。效。

4. 4. 不良反应与注意事项不良反应与注意事项 ① ① 偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。

② ② 长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎用。用。

7676

对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（ acetaminophenacetaminophen），又名扑热息痛 （），又名扑热息痛 （ parapara

cetamolcetamol ））

作用特点：作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。

保泰松（保泰松（ phenylbutazonephenylbutazone））

作用特点作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。反应多，已少用。

7777

吲哚美辛（吲哚美辛（ indomethacin,indomethacin, 消炎痛）消炎痛） 作用特点：作用特点：本品本品 19631963年用于临床，具有较强的解热镇年用于临床，具有较强的解热镇

痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。 中枢神经系统不良反应多见，且严重。

布洛芬（布洛芬（ ibuprofenibuprofen）） 作用特点作用特点 具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠 具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠

道反应较轻，易于耐受而较常用。道反应较轻，易于耐受而较常用。 布洛芬缓解胶囊——芬必得 常用于镇痛布洛芬缓解胶囊——芬必得 常用于镇痛

7878

美洛昔康（美洛昔康（ meloxicammeloxicam ）） 作用特点 作用特点 美洛昔康对美洛昔康对 COX-2COX-2 具有选择性抑制作用，具有选择性抑制作用，

其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。康同。

尼美舒利尼美舒利 (nimesulide)(nimesulide) 作用特点作用特点 是一新型非甾体抗炎药，具有较 是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制高的选择性抑制 COX-2COX-2 的作用，抗炎作用的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。节炎等。

7979

七、对选择性七、对选择性 COX-2COX-2 抑制剂抑制剂安全性的相关研究安全性的相关研究

8080

选择性选择性 COX-2COX-2 抑制剂对胃肠抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！道的安全性只是相对的！

注意事项注意事项

8181

选择性选择性 COX-2COX-2 抑制剂和心血管事件抑制剂和心血管事件的相关性的相关性

非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（ NSAIDsNSAIDs ）在心血管方）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现研究发现 NSAIDsNSAIDs 特别是特异性环氧合酶特别是特异性环氧合酶 CCOX-2OX-2 抑制剂能显著增加抑制剂能显著增加心血管事件心血管事件 (( 血栓血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病死、严重的冠心病 )) 的发病率的发病率。。

8282

可能的作用机制：可能的作用机制：

COX-2COX-2 特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用促血栓和抗血栓作用的失衡的失衡，出现促凝现象；，出现促凝现象；

相反，由于相反，由于减少了具有扩张作用的减少了具有扩张作用的 PGIPGI22的产生的产生，，COX-2COX-2 选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。

8383

结论：结论：

罗非昔布和塞来昔布在心血管安罗非昔布和塞来昔布在心血管安

全性上存在显著的差异！全性上存在显著的差异！

8484

20042004 年年 99 月月 3030 日，日，美国默沙东公司对美国默沙东公司对外宣布将其治疗风外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗药物“万络”（罗非昔布）实施全球非昔布）实施全球召回。 召回。

8585

人们对人们对 COX-2COX-2 特异性抑制剂的认识还远远不特异性抑制剂的认识还远远不够，在够，在 COX-1COX-1 与与 COX-2COX-2 的关系上也有争议；的关系上也有争议；研究表明，研究表明， COX-1COX-1 也参与炎症反应，而也参与炎症反应，而 COX-COX-22 对维持肾脏功能有重要意义；对维持肾脏功能有重要意义；COX-2COX-2 还发挥着别的重要的生理作用，包括还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断等，阻断 COX-2COX-2 有可能引起一些意想不到的有可能引起一些意想不到的副反应。 副反应。

不能简单地用“好”和“坏”来判断不能简单地用“好”和“坏”来判断 COX-1COX-1 和和 COX-COX-22

8686

人们对疾病对药物的认识是人们对疾病对药物的认识是远远不够的。在非甾体抗炎药的远远不够的。在非甾体抗炎药的研发上，“路漫漫其修远兮”，研发上，“路漫漫其修远兮”，人们也许还要继续“上下求索”！人们也许还要继续“上下求索”！

8787

免疫抑制剂免疫抑制剂 (immunosuppressive agents, ISA)(immunosuppressive agents, ISA)

免疫增强剂免疫增强剂

（（ immunopotentiating agents, IPAimmunopotentiating agents, IPA ）） 免疫抑制剂免疫抑制剂 (immunosuppressive agents, ISA)(immunosuppressive agents, ISA)

第第 33 节 疾病调修药节 疾病调修药

8888

环孢素环孢素 (cyclosporinA) (cyclosporinA) 环孢素环孢素 (cyclosporinA) (cyclosporinA)

本环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液本环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制 TT 细细胞，作用于胞，作用于 TT 细胞活化的早期。细胞活化的早期。

对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用 作用

临床应用于器官移植及自身免疫性疾病 临床应用于器官移植及自身免疫性疾病 不良反应：肝肾损害 、继发感染 、淋巴瘤等不良反应：肝肾损害 、继发感染 、淋巴瘤等

8989

来氟米特来氟米特 (1eflunomide(1eflunomide ，， LFM)LFM)来氟米特来氟米特 (1eflunomide(1eflunomide ，， LFM)LFM)

来氟米特对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。来氟米特对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。 来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速打开异嗯唑环来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速打开异嗯唑环转化为活性代谢物转化为活性代谢物 A771726A771726 ，， A771726A771726 能抑制增生分裂能抑制增生分裂细胞的二氢乳清酸脱氢酶细胞的二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)(DHODH) 的活性从而阻断嘧的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞胞 (( 如如 TT 、、 BB淋巴细胞等淋巴细胞等 ))受到抑制，减少免疫球蛋白受到抑制，减少免疫球蛋白的产生，但不影响活淋巴细胞的细胞数和蛋白质浓度。的产生，但不影响活淋巴细胞的细胞数和蛋白质浓度。

来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。 信息传导，减少细胞粘附。

9090

临床应用于治疗临床应用于治疗 RA RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （病 （ SLESLE等）等）

主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。 下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。

肾脏损害的患者使用要慎重；对来氟米特及其代谢物肾脏损害的患者使用要慎重；对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施。 措施。

9191

卡介苗卡介苗 (bacilluscallmetteguerin(bacilluscallmetteguerin ，， BCG)BCG)卡介苗卡介苗 (bacilluscallmetteguerin(bacilluscallmetteguerin ，， BCG)BCG)

BCGBCG 是牛结核杆菌的减毒活菌苗，有免疫佐剂作用，即增强与其是牛结核杆菌的减毒活菌苗，有免疫佐剂作用，即增强与其合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，提高细胞和体液合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，提高细胞和体液免疫水平。免疫水平。

尚能刺激多种免疫细胞，如巨噬细胞、尚能刺激多种免疫细胞，如巨噬细胞、 TT 细胞、细胞、 BB 细胞、细胞、 KK 细胞细胞和和 NKNK 细胞，从而增强机体的非特异性免疫。细胞，从而增强机体的非特异性免疫。

有一定抗癌作用，但机制尚未阐明。 有一定抗癌作用，但机制尚未阐明。 用于肿瘤的辅助治疗 ，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎 用于肿瘤的辅助治疗 ，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎 不良反应较多见，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免不良反应较多见，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免

疫治疗的次数和疫治疗的次数和 BCGBCG 制剂质量等皆有关制剂质量等皆有关。 。

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细胞因子（细胞因子（ cytokinescytokines ，， CKCK ））细胞因子（细胞因子（ cytokinescytokines ，， CKCK ））

细胞因子一般是指由活细胞分泌的具有生物活性的多细胞因子一般是指由活细胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白产物。它们的生物活性广泛。按产生来源可肽／蛋白产物。它们的生物活性广泛。按产生来源可分为淋巴因子和单核因子两类。分为淋巴因子和单核因子两类。

干扰素（干扰素（ interferoninterferon ，， IFN) IFN)

白细胞介素白细胞介素 -2(interleukin-2-2(interleukin-2 ，， IL-2)IL-2)

抗抗 TNFTNF单抗单抗 白细胞介素白细胞介素 11受体拮抗剂受体拮抗剂 (interleukinl receptor antagoni(interleukinl receptor antagoni

stst ，， IL-Ira)IL-Ira)

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雷公藤总苷雷公藤总苷 (terygium wilfordii multiglycoside, T(terygium wilfordii multiglycoside, TWM)WM)

雷公藤总苷雷公藤总苷 (terygium wilfordii multiglycoside, T(terygium wilfordii multiglycoside, TWM)WM)

具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 风湿关节炎 、系统性红斑狼疮 、肾脏疾病（肾炎、肾风湿关节炎 、系统性红斑狼疮 、肾脏疾病（肾炎、肾

病综合征、肾小球疾病等） 、其他疾病（重症肌无力、病综合征、肾小球疾病等） 、其他疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病 等）。皮肌炎、银屑病 等）。

不良反应 主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、不良反应 主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。

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青藤碱青藤碱 (sinomenine)(sinomenine) 青藤碱青藤碱 (sinomenine)(sinomenine)

从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。镇痛作用及免疫抑制作用。

治疗治疗 RARA 、、 OAOA等自身免疫性疾病及器官移植 等自身免疫性疾病及器官移植

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包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热 和炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热 和镇痛 作用。镇痛 作用。

主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。过敏性疾病等治疗。

能从多个环节影响炎症和免疫过程。能从多个环节影响炎症和免疫过程。 临床常用：氢化可的松、泼尼松临床常用：氢化可的松、泼尼松 (( 强的松强的松 )) 、泼尼、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松 等。松龙、地塞米松和倍他米松 等。

第第 44 节 节 甾体抗炎免疫药 甾体抗炎免疫药

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糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素

生理效应生理效应：： 糖代谢　能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其糖代谢　能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其

机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。 蛋白质代谢　促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质代谢　促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制

蛋白质的合成。蛋白质的合成。 脂肪代谢　促进脂肪分解，抑制其合成。脂肪代谢　促进脂肪分解，抑制其合成。 水和电解质代谢　也有较弱的盐皮质激素的作用，能水和电解质代谢　也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。潴钠排钾。

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药理效应：药理效应：

抗炎作用　糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、抗炎作用　糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。化学、生理、免疫等所引起的炎症。

免疫抑制作用免疫抑制作用 抗休克抗休克 其他作用其他作用 血液与造血系统　皮质激素能刺激骨髓造血机能血液与造血系统　皮质激素能刺激骨髓造血机能 中枢神经系统　能提高中枢神经系统的兴奋性，中枢神经系统　能提高中枢神经系统的兴奋性， 消化系统　糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促消化系统　糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促

进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。

皮质激素作用机制示意图

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临床应用临床应用

替代疗法　用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾替代疗法　用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。作替代疗法。

严重感染或炎症严重感染或炎症 自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病及过敏性疾病 抗休克治疗 抗休克治疗 血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症的治疗粒细胞减少症的治疗

局部应用　对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效 局部应用　对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效

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不良反应不良反应 长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合征 类肾上腺皮质功能亢进综合征 诱发或加重感染 诱发或加重感染 消化系统并发症 消化系统并发症 心血管系统并发症　高血压、动脉粥样硬化。心血管系统并发症　高血压、动脉粥样硬化。 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 精神失常 精神失常

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http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/jpeg4/ENDO003.jpg

Adrenal Anatomy

•Weakness, fatigue•Unintended weight loss•Hyperpigmentation•Hypotension•Salt craving•Hypoglycemia•Nausea, emesis, diarrhea•Irritability•Depression

From: Bramwell, 1892Atlas of Clinical Medicine

Addison’s Disease

www.bmb.leeds.ac.uk/teaching/icu3/ lecture/21/Image82.gif

Cushing’s SyndromeHypo- & Hyper- Function of the Adrenal Cortex

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停药反应 停药反应 长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对体前叶对 ACTHACTH 的分泌，可引起肾上腺皮质萎的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。 缩和机能不全。多数病人可无表现。

反跳现象　因病人对激素产生了依赖性或病情反跳现象　因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。复发或恶化。

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禁忌证禁忌证 曾患或现患严重精神病和癫痫曾患或现患严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡病活动性消化性溃疡病 新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期 角膜溃疡角膜溃疡 肾上腺皮质功能亢进症肾上腺皮质功能亢进症 严重高血压，糖尿病、孕妇严重高血压，糖尿病、孕妇 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等

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用法及疗程用法及疗程 大剂量突击疗法　大剂量突击疗法　用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可

的松首次剂量可静脉滴注的松首次剂量可静脉滴注 200200 ～～ 300mg300mg ，一日量可达，一日量可达 1g1g 以上，以上，疗程不超过疗程不超过 33 天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g1g ，一日，一日 44 ～～ 66 次。次。

一般剂量长期疗法　一般剂量长期疗法　用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服血病等。一般开始时用泼尼松口服 1010 ～～ 20mg20mg 或相应剂量的其他或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日皮质激素制剂，每日 33 次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维

持量，持续数月。持量，持续数月。　　

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小剂量替代疗法　小剂量替代疗法　用于垂体前叶功能减退、阿狄森用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日每日 12.512.5 ～～ 25mg25mg ，或氢化可的松每日，或氢化可的松每日 1010 ～～ 20mg20mg 。。

隔日疗法　隔日疗法　利用皮质激素分泌的昼夜节律性，长期利用皮质激素分泌的昼夜节律性，长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。

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