סיכימים ביוכימיה ב

מעגל החומצות התלת קרבוקסיליות– 12יחידה ד"בס

נדב וילנר © 1

מעגל החומצות התלת קרבוקסיליות– 12יחידה

àààààààà........ éììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáî

פירוק של גלוקוז שלא , כלומר, בעזרת התססהATPחלק מן התאים צוברים מולקולות

החיים , עבור רוב התאים האאוקריוטים וכן עבור בקטריות רבות, אמנם. בנוכחות חמצן

בעוד שאצל . לוקוזהגליקוליזה היא רק השלב הראשון בשריפת הג, בתנאים אירובים

אצל הקבוצה השניה , שהופך ללקטט או אתנול, הראשונים הופך הגלוקוז לפירובט

שלב . ח"מחומצנים התוצרים הלאה למים ולפחמן דו

תהליך הפיכת חמצן , בביוכימיה. נשימהאירובי זה נקרא

.ח נקראת נשימה תאית"לפחמן דו

פירוט (נשימה תאית כוללת שלשה שלבים מרכזיים

, "דלק אורגני"מולקולות , בשלב הראשון. ) בהמשךמלא

עוברות , חומצות שומן וכמה חומצות אמינו, גלוקוזכמו

בצורת אצטיל פחמניות -מולקולות דוחמצון ומניבות

או , Aאנזים -אצטיל קות מולקול ללבסוףחוברות ה

עוברים קבוצות , בשלב השני. A אצטיל קו –בקיצור

והם עוברות חמצון , יתמעגל החומצה הציטרהאצטיל ל

האנרגיה המופקת בשלב זה נשמרת בצורת . CO2ל

בשלב . FADH2 ו NADHהמולקולות סוכנות החיזור

, האנזימים המחוזרים עצמם עוברים חמצון, השלישי

שעוברים לחמצן , ומוותרים על פרוטונים ואלקטרונים

– O2 –בשלב זה נוצרות . שרשרת מעבר האלקטרונים ב

.בתהליך פוספורילציה מחמצנת, רבותATPמולקולות

שבו הפירובט הופך לאצטיל קו , השלבים הראשון והשני

A מעגל מעגל החומצה הציטרית נקרא גם ולאחר מכן

tricarboxlic acid (החומצות התלת קרבוקסיליותcycle – TCA ( מעגל החומצה . מעגל קרבסאו

עם , הציטרית עומד בטבורו של תהליך הנשימה התאית

תהליכי דגרגציה המובילים מולקולות לתוכו ותהליכים

והוא עובר , אנבוליים המוציאים מולקולות ממנו

רגולציה קפדנית בתיאום עם שאר הנתיבים

.המטבוליים

áááááááá........ ïåùàøä áìùäïåùàøä áìùäïåùàøä áìùäïåùàøä áìùäïåùàøä áìùäïåùàøä áìùäïåùàøä áìùäïåùàøä áìùä:: å÷ ìéèöàì èáåøéô å÷ ìéèöàì èáåøéô å÷ ìéèöàì èáåøéô å÷ ìéèöàì èáåøéô å÷ ìéèöàì èáåøéô å÷ ìéèöàì èáåøéô å÷ ìéèöàì èáåøéô å÷ ìéèöàì èáåøéô AA

שעתיד להפוך ל , לפירובט" מצרכי היסוד"בתהליך הגליקוליזה מפורקים רוב , כפי שראינו

CO2 .פירובט דהידרוגינז הליך זה מבוצע בעזרת קומפלקס של אנזימים שנקרא ת

הנמצאים , כמה עותקים של שלישיית אנזימיםשהוא בעצם , PDHאו , קומפלקס

הקומפלקס מהווה דוגמא . במיטוכונדריה של אאוקריוטים ובציטוזול של פרוקריוטים

קופקטורים שרובם 5והוא כולל , מושלמת למערך פעילות משולב של כמה אנזימים

הרגולציה של התהליך מדגימה . המשתתפים במכניזם של הריאקציות, נובעים מויטמנים

.שיוצרת תהליך מתוזמן להפליא, רגולציה קוולנטית ואלוסטרית

:נתבונן על התיאור הכללי של התהליך

תהליך חמצון שבו מוסרת , כלומר, מולקולת פירובט עוברת חימצון דקרבוקסילי

ושני , CO2בצורת מולקולת , באופן בלתי הפיך הקבוצה הקרבוקסיליתובט מהפיר

כפי שניתן לראות . Aהופכים לקבוצת האצטיל של אצטיל קו הפחמנים הנותרים

שתורמת בהמשך התהליך יון הידריד NADHבריאקציה זו נוצרת מולקולת , בתרשים

):H- (ת למקבלי אלקטרון או בנשימה אנאירובי, שנושא שני אלקטרונים אל החמצן

כפי . שלב זה אפשר לראות בתרשים שבצידו השני של העמוד). ניטרט או סולפט(אחרים

אין אפשרות להחזיר את ; היא בלתי הפיכהPDH פעילותו של קומפלקס –שכבר צוין

. לפירובטAהאצטיל קו

PDH קואנזימים דרושים לפעילות 5

תיאמין : מים או קבוצת פרוסטתיות קואנזי5 אנזימים ועל 3הקומפלקס מושתת על

-CoAלעתים מכונה (Aקואנזים , )FAD (פלבין אדנין דינוקלואוטיד, )TPP (פירופוספטSH(אמיד אדנין דינוקלאוטיד-ניקוטין, ) בגלל קבוצת התיול החשובה NAD (ליפואטו

)lipoate .(

http://www.docudesk.com



: ת הקואנזימיםמהווים מרכיב הכרחי לצורך יציר, חיוניים בתזונה, ויטמינים שונים4

TPP תיאמין דורש ,FAD ריבופלבין דורש ,NAD ו ניאצין דורש CoAפנטוטנט ל זקוק

)pantothenate .( קואנזיםAשהיא הכרחית לתפקידו , הוא בעל קבוצת תיול פעילה

שהוא בעל , אסטרי-האציל מחובר לקבוצת התיול בקשר תיאו; כנושא מולקולת אציל

שמאפשר העברה נוחה במיוחד , נחשב לקשר פעיל במיוחדולכן, אנרגיה חופשית גבוהה

.של האציל למולקולות שונות

שיכולות , הוא בעל שתי קבוצות תיול, הקופקטור החמישי שצויין, שהוא כאמור, ליפואט

הדבר מאפשר ). כמו שתי ציסטאין(לעבור תהליך חמצון הפיך וליצור קשרים דיסולפידים

.כפי שנראה בהמשך, נים והן כנשא אציללליפואט לשמש הן כנשא אלקטרו

או בצירוף , A קואנזים – כל המרכיבים הנזכרים יוצרים את המולקולה שבה אנו עוסקים

:]האצטיל מתחבר בקשר תיאואסטרי במקום החץ [A אצטיל קו –לקבוצת האצטיל

PDHהאנזימים המרכיבים את קומפלקס ה

דיהידרוליפול , )E1 (פירובט דהידרוגינז: הקומפלקס מושתת על שלשה אנזימים שונים

כל אחד מן האנזימים מופיע במספר ). E3 (ודהידרוליפול דהידרוגינז) E2 (אצטילז-טרנס

. כאשר הדבר משתנה בין יצורים שונים, העתקים

הוא שנקשר אל הקבוצה E2: מה שחשוב לדעת בתהליך הוא כמה דברים כללים

ותאפשר לו , לאצטילSHף את קבוצת התיאול שהיא תעניק לבסו, ליפואטהפרוסטתית

שנמצא (אתר קשירה לליפואט: אתרים פעילים3הוא בעל אנזים זה . Aאת החיבור לקו

-אציל: תפקידו המרכזי. קשירה לשני האנזימים האחריםיאתרושני , )במצב של ליפוליזין

זה הקומפלקס ה. FAD קושר E3 ושל TPP קושר E1האתר הפעיל של . טרנספרציה

.כפי שניתן לראות בתרשים, מחובר כל הזמן

התהליך שמבצעים

האנזימים באופן כללי

תיאור מפורט מצוי (

פירובט , E1): בתרשים

מבצע , דהידרוגינז

דקרבוקסילציה

מסיר (=לפירבוט

, )CO2קבוצת

המולקולה שנוצרה

מחוברת אל הליפוליזיל

" מקבלת"ו, המחומצן

וצאתה בתור אצטיל וחיבורה אל מולקולת שלאחר מכן מאפשר את ה, SHקשר

שמשתמש E2מרכז התהליך הוא אכן באנזים . A קבלנו אצטיל קו – Aהקואנזים

של הליפוליזיל כדי לקבל את קבוצת האצטיל ואת שני האלקטרונים שנוצרו " זרוע"ב

והוא , השלב האיטי ביותר בתהליך הוא השלב הראשון. E3ומעביר אותם ל , מהפירובט

.קובע הקצבהשלב

משום שהסובסטרט של התהליך לא עוזב את substrate channelingטכניקה זו נקראת

. של תוצר הביניים על ידי ריאקציות אחרות" גניבה"ובכך נמנעת , הקומפלקס באף שלב

הם בעצם חמצון מחדש של ) בתרשים5 – ו 4(שני השלבים הנוספים של התהליך

.וחוזר חלילה, ס לבצע את התהליך שובזיל כדי לאפשר לקומפלקליהליפו

או חסר בתיאמין עשויים להיות PDHניתן להבין כי מוטציה בגן שמבטא את קומפלקס

, גורם לחוסר יכולת לחמצן את הפירובטחסר בתיאמין. בעלי השלכות חמורות ביותר

, שמקבל את האנרגיה שלו רק בחמצון אירובי של גלוקוזהדבר משפיע במיוחד על המוחו

שנובעת מחסר , )Beriberi (מחלת בריברי. והתהליך בהכרח מצריך חמצון של פירובט

המחלה נפוצה במיוחד באוכלוסיות שמבססות את . גורמת לנזק נוירולוגי, בתיאמין

. שלמעשה לא כולל את קליפת האורז שבה מצוי התיאמין, הדיאטה שלהן על אורז לבן

רמות גבוהות של פירובט , במקרים רבים. תופעה דומה מתרחשת אצל אלכוהוליסטים

. PDHבדם מעידות על כשל של אחד האנזימים בקומפלקס



ââââââââ........ úéøèéöä äöîåçä ìâòîúéøèéöä äöîåçä ìâòîúéøèéöä äöîåçä ìâòîúéøèéöä äöîåçä ìâòîúéøèéöä äöîåçä ìâòîúéøèéöä äöîåçä ìâòîúéøèéöä äöîåçä ìâòîúéøèéöä äöîåçä ìâòî , , , , , , , ,åàåàåàåàåàåàåàåà : : : : : : : :ñáø÷ ìâòî óåñ óåññáø÷ ìâòî óåñ óåññáø÷ ìâòî óåñ óåññáø÷ ìâòî óåñ óåññáø÷ ìâòî óåñ óåññáø÷ ìâòî óåñ óåññáø÷ ìâòî óåñ óåññáø÷ ìâòî óåñ óåñ

כדי לעקוב אחר . עובר חמצוןAאצטיל קו , במעגל החומצה הציטרית, באופן כללי

הקיימים במולקולה ניתן להסתכל על מספר הפחמנים ) כאלה8ויש (השלבים השונים

4 שלו למולקולת בעלת תורם את קבוצת האצטיל Aאצטיל קו . המרכזית בכל שלב

. ציטרט פחמנים הנקראת 6ליצירת מולקולת בעלת , אצטט-אוקסלופחמנים הנקראת

גם היא מולקולה , איזוציטרטמשנה מבנה והופך ל, דהידרציה ואז הידרציההציטרט עובר

פחמנים 5ונותרנו עם מולקולה בעלת , דקרבוקסילציהט עובר איזוציטר. פחמנים6בעלת

4והופך למולקולה בעלת , דקרבוקסילציהגלוטרט עובר גם הוא -אלפא. גלוטרט-אלפא –

, אצטט- שלבים לאוקסלו3סקיסנט הופך בתהליך אנזימתי בן . סקסינט –פחמנים

.והתהליך המעגלי יכול לחזור על עצמו בשנית

בכל סיבוב של המעגל קבוצת . ת ביותר עולות מהתיאור הכללי הזהמספר נקודות חשובו

מולקולה אחת ; עוזבותCO2ושתי מולקולות של , Aאצטיל אחת נכנסת בתור אצטיל קו

. ומולקולה חדשה של אוקסלואצטט נוצרת, אצטט משמשת ליצירת הציטרט-של אוקסלו

אחת לשמש לאין סוף ותיאורטית יכולה מולקולה, אצטט-אין שינוי במאזן האוקסלו

שלבים במעגל הם תהליכי 4. אצטט בתא נמוך מאוד-ריכוז אוקסלו, אכן; סיבובים במעגל

ו NADH הקואנזימיםוהאנרגיה הנוצרת בהם נשמרת בצורת מולקולות, חמצון

FADH2 . עוד חשוב לומר שלמרות שמעגל החומצה הציטרית הוא מרכזי במטבוליזם

רבים שנוצרים בשלבים השונים של המעגל משמשים פריקורסרים, מייצר האנרגיה

.כפי שנראה בהמשך, לריאקציות רבות אחרות

הוכח כי כל מערך הריאקציות שבמעגל קרבס מתרחשות בתאים איאוקריטים

קואנזימים ואנזימים , והמיטוכונדריה כוללת את כל הפריקורסרים, במיטוכונדריה

וספות הקשורות בתהליכים מניבי אנרגיה ריאקציות רבות נ, למעשה. הדרושים לתהליך

.מתרחשות אף הן במיטוכונדריה

.נעבור על נקודות מרכזיות בשלבים השונים של התהליך שתואר קודם באופן כללי

יצירת ציטרט1111

עם מולקולת Aחיבור של קבוצת האציל מאצטיל קו

כאשר הריאקציה , אצטט יוצרת ציטרט-אוקסלו

קבוצת . ציטרט סינתטזמקוטלזת על ידי האנזים

המתיל של האצטיל חוברת לקבוצת הקרבוניל של

שיש לו , אצטט בתהליך של הידרוליזה-האוקסלו

ולדבר משמעות גדולה משום שזה השלב הראשון , עדיפות גבוהה מבחינה אנרגטית

שמשתחררת חוזרת Aמולקולת הקו . אצטט בתא כאמור נמוך-וריכוז האוקסלו, במעגל

. PDH הפירובט בקומפלקס ה להשתתף בחמצון



יצירת איזוציטרט 2222

-cisכאשר התהליך עובר דרך מולקולת ביניים , בשלב זה תווצר מולקולת איזוציטרטAconitate . חשוב רק לדעת מבחינת הריאקציה בשלב הזה שלמולקולת הבינייםcis-Aconitateאם מוסיפים ו, אם היא עוברת דהידרציה היא הופכת לציטרט: התכונה הבאה

בשלב הזה בעצם הציטרט עובר דהידרציה . לה מולקולת מים היא הופכת לאיזוציטרט

.ואז מוספת לה מולקולת מים והיא הופכת לאיזוציטרט, והופך למולקולת הבינים

CO2קטוגלוטרט ו - חמצון איזוציטרט ליצירת אלפא3333

יצירת (=רבוקסילציה ודק) NADHיצירת (=שכולל חמצון , האנזים המקטלז שלב זה

CO2 (מסתבר כי קיימים שני סוגים של . איזוציטרט דהידרוגינזהוא , של איזוציטרט

האנזים משתמש במולקולת , במעגל קרבס, במיטוכונדריה של אאוקריוטים: האנזים הזה

NAD+ובריאקציות אנאבוליות במיטוכונדריה או בציטוזול משמש , כנשאית אלקטרונים

. כנשאית אלקטרוניםNADPHים שמבוסס על מולקולת סוג אחר של האנז

CO2 ו Aקו -קטוגלוטרט לסקסינל- חמצון אלפא4444

+NAD כאשר ,α-ketoglutarate dehydrogenase complexשלב זה מבוצע על ידי

משמש כנשא אלקטרונים ומולקולת

. כנשאית קבוצת הסקסינילAקו

-האנרגיה הנוצרת מחמצון האלפא

צורת קשר גלוטרט נשמרת ב

. והסקסינילAתיאוסאטרי בין הקו

הקומפלקס המבצע שלב זה דומה

סט של , קואנזימים דומים משמשים לריאקציות; PDHמבחינות רבות מאוד לקומפלקס

. אנזימים מבצע אותן וקבוצת ליפוליזיל משחקת תפקיד מרכזי3

Succinateל Succinyl-CoA המרה של 5555

כאשר האנרגיה , ונשבר הקשר התיאוסטריAת הקו בשלב הזה עוזבת קבוצ, בגדול

החופשית האצורה בקשר הזה מנוצלת כדי ליצור קשר פוספואנהדירדי בין פוספט

האנזים המקטלז שלב זה . ATP או GTP ליצירת ADP או GDPאינאורגני יחיד ובין

מתברר כי לבעלי חיים יש שני ). או תיאוקינאז (succinyl-CoA synthetaseנקרא

. ATP ואחד עבור GTPאחד מהם מקטלז ריאקציה עבור , יזואנזימים של אנזים זהא

בזירוז של (ATP ל ADP יכול להפוך GTP; חשוב לומר כי אין הבדל אנרגטי בין השניים

ולכן אפשר לומר שהתוצאה הסופית החשובה היא שימור , )נוקלאוזיד דיפוספט קינאז

.ATPהאנרגיה בצורת

לפומרט חמצון של סקסינט6666

סקסינט שלב זה מבוצע על ידי האנזים

ונוסחת התהליך מצויינת , דהידרוגינז

האנזים הזה קשור , באאוקריוטים. בתרשים

לממברנה הפנימית של

ואצל פרוקריוטים , המיטוכונדריה

המחוברת אליו דרך FADהאנזים כולל מולקולת . הוא קשר לממברנה הפלסמתית

לפני שהם נכנסים , והיא מקבלת את האלקטרונים) לברז-וכן מרכזי גופרית(קבע

. החמצן–לשרשרת מעבר האלקטרונים ומשם למקבל האלקטרונים הסופי

היא , הדומה מאוד לסקסינט, בקצרה אפשר להוסיף כי מולקולה בשם מלונט

.מעכב תחרותי חזק ביותר של האנזים

Malate הידרציה של פומרט ל ��

ריאקציה זו מבוססת על ; Malateהידרציה של הפומרט ל מבצע פומרט הידרטזהאנזים

.פרוטון + -OHועל הכנסה של , שלב מעבר של קרבואניון

אצטט- לאוקסלוMalate אוקסידציה של ��

מקטלז דהידרוגינז-מלטובו האנזים , זהו השלב הסופי של מעגל החומצה הציטרית

. אצטט- אוקסלו–ו לסובסטרט שבו התחלנMalateריאקצית חימצון שבה הופך ה

. +NADH + Hוהופכת ל , משמשת כנשא אלקטרונים+NADבריאקציה זו מולקולת

שמקוטלז על ידי , 1אבל שלב מספר ; הריאקציה הזו מאוד לא מועדפת אנרגטית

. הציטרט סינתטז דוחף אותו לכוון תוצרים

ãããããããã........ ñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéùñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéùñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéùñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéùñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéùñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéùñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéùñáø÷ ìâòîá äéâøðàä øåîéù

פחמנים 4שחוברה למולקולה בעלת , טט אצ–מולקולה בעלת שתי פחמנים , כפי שראינו

שני פחמנים שנפלטו " איבדנו", במהלכו. אצטט התחילה את התהליך הזה- אוקסלו–

האנרגיה . גלוטרט-בחמצון של האיזוציטרט ושל האלפא, CO2מהמעגל בצורת

+NAD מולקולות 3שהשתחררה בתהליכי החמצון הללו נאגרה על ידי חיזור של



מולקולת . יחידהATP או GTPעל ידי ייצור של מולקולת ו, אחתFADומולקולת

.אוקסלואצטט חדשה נוצרה במקום המולקולה הראשונית שפתחה את התהליך

מולקולות 4 -הרי ש, יחידהATPפ שלכאורה בכל מחזור של המעגל נוצרת מולקולת "אע

שקבלנו מספקות אלקטרונים רבים לשרשרת מעבר האלקטרונים FADH2 וה NADHה

–כפי שכבר ראינו . ני נוספות בתהליך החמצון הזרחATPובכך נוצרות מולקולות

ושתי מולקולות אלו , מולקולה יחידה של גלוקוז מניבה שתי מולקולות של פירובט

שרשרת (=חמצון הזרחני תהליך הב. בתהליך של גליקוליזהNADH 2- וATP 2נותנות

2.5 מניביםO2 ל NADHם שעוברים מ אלקטרוני2, )מעבר האלקטרונים במיטוכונדריה

. ATP מולקולות של 1.5 מניבים FADH2 אלקטרונים שעוברים מ 2 -ו, ATPמולקולות

32סיכום כולל של התהליכים הללו מראה כי ממולקולה יחידה של גלוקוז אנו מקבלים

מהאנרגיה המקסימלית שאצורה 34%המהווים , אול' קילוג976 שזה ,ATPמולקולות של

אם ניקח בחשבון תהליכים אנרגטיים נוספים . תיאורטית במולקולה יחידה של גלוקוז

.65% נקבל כי יעילות התהליך יכולה להגיע עד ATPשמתרחשים בתא ובהם נצבר

ääääääää........ éìåáéôîà êéìäúéìåáéôîà êéìäúéìåáéôîà êéìäúéìåáéôîà êéìäúéìåáéôîà êéìäúéìåáéôîà êéìäúéìåáéôîà êéìäúéìåáéôîà êéìäúúåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå úåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå úåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå úåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå úåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå úåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå úåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå úåéèåøìôàðà úåéö÷àéøå

. חמצני- ביותר האפשרי להפיכת אצטט לפחמן דו‰˜ˆ¯ברור שמעגל קרבס אינו התהליך

ותוצרי ביניים רבים של התהליך , התהליך התפתח במהלך האבולוציה מסיבות שונות

, חלק מהריאקציות משמשות לתהליכים אנבוליים. משמשים לריאקציות נלוות אחרות

חלקים ממנו משמשים – אמפיבולי מעגל קרבס הוא תהליךולכן אפשר לומר כי

.לקטבוליזם וחלקים אחרים לאנבוליזם

גלוטרט ואוקסלואצטט לשמש כפריקורסורים ליצירת חומצות -ולים אלפאיכ, למשל, כך

משם אפשר להשתמש . טרנסאמינציה פשוטההאמינו אספרטט וגלוטמט בעזרת

כפי שראינו ביחידות (באספרטט והגלוטמט שנוצרו ליצירת פורינים ופירמידינים

ירינית של הוא מרכיב מרכזי בסינתזה של הטבעת הפורפAסקסיניל קו ). הקודמות

.ועוד דוגמאות רבות. 'שמשמשות כנשאיות חמצן בהמוגלובין וכו, Hemeקבוצות ה

קיים סט של , החוצה לטובת ריאקציות שונות" בורחים"בגלל שתוצרי ביניים של המעגל

ריאקציות שתפקידם להזין ולמלא מחדש את תוצרי , כלומר– ריאקציות אנאפלרטיות

. הביניים הדרושים למעגל

, ריאקציות אלו, בגדול

, שמסומנות בתרשים באדום

ממירות פירובט או

פוספואנולפירובט ישירות

לאוקסלואצטט או אפילו

Malate . הריאקציה

האנאפלרוטית החשובה ביותר

בכבד וכליות של יונקים היא

ריאקציית קרבוקסילציה של

חמצני -פירובט בעזרת פחמן דו

, ליצירת אוקסלואצטט

די האנזים המקוטלזת על י

ריאקציה . פירובט קרבוקסילז

יחיד לכל ATPוהיא דורשת , זו נכנסת לפעולה כאשר יש במעגל חוסר באוקסלואצטט

. קרבוקסילציה כזו

, Aקו -פירובט קרבוקסילז הוא אנזים רגולטורי והוא בלתי פעיל לחלוטין בהעדר אצטילנזים נכנס לפעילות האA כאשר יש עודף אצטיל קו .שהוא המודולטור החיובי שלו

, לתוך המעגלAוהדבר מאפשר להכניס יותר ויותר אצטיל קו , ומייצר עוד אוקסלואצטט

משופעל קרבוקסילז) PEP(פוספואנולפירובט . ולהגביר את קצב הסינתזה של הציטרט

שנוצר כאשר המעגל , ביפוספט-1,6-על ידי תוצר הביניים בתהליך הגליקוליזה פרוקטוז

שפעול של האנזים , כמו קודם, התוצאה היא; לעבד את הפירובט הנוצרפועל לאט מכדי

.דבר המאיץ את המעגל, וייצור של אוקסלואצטט

ביוטין . לצורך פעילותו התקינהביוטיןהאנזים פירובט קרבוקסילז מצריך את הויטמין

והוא מסייע בריאקציות , פחמן דו חמצני, כלומר, משמש כנשא של קבוצות פחמן יחיד



האנזים משתמש בקבוצות הביוטין שקושרות את הפחמן הדו . רבוקסילציה רבותק

, במקרה שלנו– אל הנשא הפוטנציאלי CO2ובתהליך דו שלבי מעביר את ה , חמצני

דיאטה ; את הויטמין ביוטין יש לקבל בדיאטה והוא נפוץ במאכלים רבים. הפירובט

ם שהחלבונים עשירים בחלבון עשויה לגרום לחסר בויטמין זה משועשירה בחלבונים

avidinשמונע ספיגה של הביוטין בגוף .

åååååååå........ ñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâøñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâøñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâøñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâøñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâøñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâøñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâøñáø÷ ìâòî ìù äéöìåâø

שני השלבים קובעי הקצב שהם , בגדול

השלבים המרכזיים ברגולציה של מעגל

מפירובט Aקו -קרבס הם ייצור אצטיל

וכן כניסת האצטיל , קומפלקסPDHב

ליצירת , עצמו לתוך המעגלAקו

. טרט סינתטז צי–הציטרט

קומפלקס מעוכב על ידי PDHה

תוצרי הביניים והתוצרים הסופיים של

. NADH ו Aאצטיל קו , ATP: המעגל

שהופכות , חומצות שומן, כמו כן

גם הן Aבאופן עקיף לאצטיל קו

מודלוטורים . מעכבות את הקומפלקס

AMP ,CoAחיוביים לקומפלקס יהיו

משום שכל התוצרים הללו, +NADוכן

מופיעים כאשר יש מעט מדי אצטט

מעגל רגולציה שני של . במעגל

הקומפלקס מבוסס על פוספורילציה

כאשר יש : בקומפלקסE1של האנזים

האנזים עובר ATPעודף של

פוסופרילציה בעזרת קינאז מיוחד שזו

. ירודות ישנו פופסטאז מיוחד שמאקטב מחדש את האנזיםATPוכאשר רמות ה , מטרתו

ייצור ציטרט . מן השלבים מייצרי האנרגיה במעגל עשוי להיות שלב מגביל קצבכל אחד

NADHעודף ; או אוקסלואצטטA מעוכב על ידי עודף אצטיל קו ציטרט סינתטזעל ידי

כפי שניתן לראות . גלוטרט דהידרוגינז-האלפא ואת האיזוציטרט דהידרוגינזיעכב את

ם מהווה מודולטור שלילי בשלבים הצטברות של רבים מתוצרי הביניי, בתרשים

בתאי . ADP משוחרר על ידי עודף של ATPעיכוב של ציטרט סינתטז על ידי . המרכזיים

מהווה מודולטור חיובי , בגלל פעילותATPשמעיד על צורך ב , קלציום, שריר

. קומפלקסPDHוכן ל , גלוטרט דהידרוגינז-לאיזוציטרט ולאלפא

קומפלקס והתהליך הגליקוליטי ובין פעילות PDHלות ה נשמר גם איזון עדין בין פעי

הדבר קורה לא . שלא יכול להכנס למעגל קרבסAאין ייצור של אצטיל קו . המעגל עצמו

לריכוז אלא גם תודות , הוא מעכב של שני התהליכים גם יחדATPרק תודות לעובדה ש

.שמעכב את הפוספופרוקטוקינאז בתהליך הגליקוליזה, הציטרט

צרה נעיר כי מחקרים כיום מלמדים שהאנזימים השותפים במעגל ככל הנראה בק

ולא מפורדים ומומסים , metabolonsמחוברים בקומפלקסים גדולים שנקראים

ומגדילה את , הדבר מאפשר העברה ישירה של התוצרים מאנזים לאנזים. במיטוכונדריה

. יעילות התהליך

חמצון זרחני– 13יחידה ד"בס


החמצון הזרחני– 13יחידה

àààààààà........ éììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáîéììë àåáî

כל . הוא פסגת המטבוליזם מספק האנרגיה בגוף, חמצון זרחניאו , חמצון פוספורלטיבי

שומנים וחומצות אמינו מתנקזים לשלב סופי זה בתהליך , תהליכי החמצון של סוכרים

הואפוטופוספורילציה. ATPניצול אנרגיית החמצון לסינתזה של –הנשימה התאית

. ATP יצורים פוטוסינתטיים משתמשים באנרגיית שמש ליצירת התהליך שבו

ופוטופוספורילציה מתרחשת , חמצון זרחני מתרחש במיטוכונדריה, באאוקריוטים

למולקולת O2 של מולקולת חיזורהוא החמצון הזרחני עיקרו של תהליך . בכלורופלסטים

H2O נושאות האלקטרונים המוכרות תוך שימוש באלקטרונים הנתרמים מהמולקולות

לעומת . תהליך זה מתרחש בלא קשר לאור או לחושך בסביבה.FADH2 ו NADH –לנו

+NADP כאשר O2 ל H2O מחמצניםתהליך הפוטופוספורילציה הוא תהליך שבו , זאת

כאשר העקרון המרכזי עליו , לתהליכים הללו קווי דמיון רבים. אלקטרוניםכמקבלמשמש

הם המאגרים הבדלים טרנסממברנליים בריכוזי פרוטונים שלפנינו הוא שנשען כל הפרק

הביולוגיים אליהם מתועלת האנרגיה המופקת בתהליכי

.התיאוריה הכימואוסמוטיתתיאוריה זו נקראת . החמצון

:עקרונות יסוד בתהליך הזרחון החמצני

מעבר אלקטרונים מתרחש בעזרת נשאים הקשורים )1(

.לממברנה

מלווה , הפוטנציאל" במורד"ונים זרימת האלקטר )2(

" במעלה"בהעברת פרוטונים בהשקעת אנרגיה

כדי , לפרוטונים) באופן טבעי(ממברנה בלתי חדירה

.ליצור הפרשי פוטנציאלים

המפל הגרדיאנטי דרך " במורד"זרימת הפרוטונים חזרה )3(

ערוצי חלבון ספציפיים מספקת את האנרגיה לסינתזת

ATP .י קומפלקס חלבוני שלב זה מקוטלז על יד

. סינתטזATP –ממברנלי

úà ïéáäì áåùç3åììä úåãå÷ðä , ÷øô äååäî ïäî úçà ìëù íåùîåðéðôìù ïåéãá .íéðåøè÷ìàä éàùð íäéî ïéáð äìéçú , éäî ïéáð ïëî øçàì

äéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìàä úøùøù , æåúðéñá ÷åñòð óåñáìåATP.

áááááááá........ éøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéøéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéøéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéøéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéøéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéøéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéøéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéøéøãðåëåèéîá íéðåøè÷ìà úøáòä úåéö÷àéøääääääää

âðéðì' éðçøæä ïåöîçä øúà àéä äéøãðåëåèéîä éë äìéâù àåä øíéèåéø÷åààá , íìåòá äéâøðà úåøáòä ø÷çá ùãç ïãéò çúô äæ åéåìéâå

äéâåìåéáä .ú åðú'èéãø÷!

. היא בעלת ממברנה כפולה, כמו חיידקי גרם מינוס, המיטוכונדריה

משקל מולקולרי(הממברנה החיצונית חדירה למולקולות קטנות

דרך , שיכולים לנוע דרכה בחופשיות רבה, וליונים) 5000 -קטן מ

משמעות . porinsמשפחה של חלבונים טרנסממברנליים המכונים

הדבר היא שאין מפל גרדיאנט בין הציטוזול ובין החלל שבין

.הממברנה החיצונית והפנימית

כולל , ת חדירה לרוב המולקולות והיונים הקטניםמיניהממברנה הפ, לעומת זאת

טרנספורטרים ממברנה זו מעבירה דרכה חומרים רק בעזרת , בכל מקרה; פרוטונים

, ATPהממברנה הפנימית היא מוקד התרחשות שרשרת הנשימה וסנתוז ה . ספציפיים

.והיא נחשבת לאחת הממברנות הפחות חדירות בטבע

בתוכו את התחום על ידי הממברנה הפנימית כולל, המטריקס הפנימי של המיטוכונדריה

את כל הדרוש לצורך , קומפלקס והאנזימים הדרושים למעגל החומצה הציטריתPDHה

את כל הנתיבים המטבוליים להפקת , בקיצור–חמצון של חומצות שומן וחומצות אמינו

בעלת , הממברנה הפנימית. מלבד גליקוליזה, המתרחשים בציטוזול, אנרגיה בחמצון

דה בין תוצרי הביניים והאנזימים של התהליכים החדירות הספציפית מבטיחה הפר

אם כי ישנה העברה סלקטיבית של תוצרי ביניים , המקבילים המתרחשים בציטוזול התאי

ופוספט אינאורגני מוכנסים ADP. על פי הצריכה המשתנה, בעזרת הטרנספורטרים

. שסונתז בתוכוATPלמטריקס בד בבד עם הוצאת ה

יםנשאי אלקטרונים אוניברסלי

:חיזור הקשורות במולקולות אלו הן מהסוג הבא-ריאקציות החמצון




? מה בעצם קורה פה

יס דהידרוגינאז שפועל על בס

NAD למעשה מסיר שני יוני

אחד . מימן מהסובסטרט שלו

) -H:(מהם מועבר כיון הידריד

ואילו , +NADלמולקולת ה

השני משוחרר לסביבה

.כפרוטון

כפי שכבר למדנו מרביתם . חמצון זרחני מתחיל בכניסה אלקטרונים לשרשרת הנשימה

של האלקטרונים מגיעים כתוצאה מפעילותם של אנזימי דהידרוגינאז שמתעלים את

אלקטרונים הי לנשאמועברים האלקטרונים הנוצרים בפעילות החמצון שלהם

פלבין נוקלאוטידאו ) +NADP או +NAD (אמיד נוקלאוטיד-ניקוטין –אוניברסליים ה

)FMN או FAD.(

והשני +NADאטום מימן אחד ובו שני אלקטרונים חובר למולקולת ה , במילים אחרות

.משוחרר כפרוטון

NAD ו NADHוהם מקושרים אל , הם נשאי אלקטרונים שפעילים בסביבה מימית

אל קטבולית נושא אלקטרונים שמקורם בפעילות NADH .הדהידרוגינאז בקשר הפיך

. אנאבולית בדרך כלל מספק אלקטרונים לפעילות NADPHואילו , שרשרת הנשימה

; בפוטנציאלי חמזור נפרדים, התאים מחזיקים מאגרים נפרדים של שתי המולקולות הללו

בתא NADHורוב ה , ב מחוזר בתא במצNADPHדבר זה מושג על ידי כך שרוב ה

, אף אחד מהם לא יכול לעבור את הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה. במצב מחומצן

.אבל הם יכולים למסור את האלקטרונים שלהם כפי שנראה

ואז (יכולה או לקבל אלקטרון יחיד פלבין נוקלאוטידהצורה המחומצנת של , FADלגבי

ולקבל את הצורה של (או שני אלקטרונים) נוןיוביקווי-לקבל את הצורה של סמי

FADH2 .( משום כך יכולFAD 2 לשמש כגורם ביניים בריאקציות בהן נתרמים

מעבר האלקטרונים מתרחש משום שלחלבון . אלקטרונים ומועבר הלאה רק אחד

יש לו , כלומר(הפלבין יש פוטנציאל חיזור גדול יותר מאשר לסובסטרט המחומצן

פוטנציאל החיזור , NADP או NADבניגוד ל ). קבלת אלקטרוניםעדיפות מבחינת

טבעת הפלבין שלו מושפעת מאוד ". מתעסק" תלוי בחלבון שאיתו הוא FADשל

. ומשנה את מצב החיזור שלו, מאינטרקציות עם אלקטרונים בסביבתו

ââââââââ........ íéðåøè÷ìàä øáòî úøùøùíéðåøè÷ìàä øáòî úøùøùíéðåøè÷ìàä øáòî úøùøùíéðåøè÷ìàä øáòî úøùøùíéðåøè÷ìàä øáòî úøùøùíéðåøè÷ìàä øáòî úøùøùíéðåøè÷ìàä øáòî úøùøùíéðåøè÷ìàä øáòî úøùøù

שחקנים מרכזיים

: אלקטרונים בשרשרת אופציות של העברת3קיימות , באופן כללי

).+Fe3+ --> Fe2 (העברה ישירה של אלקטרונים –חיזור )1(

).-H+ + e(העברת אלקטרון יחיד = העברת פרוטון )2(

).-H:(העברת שני אלקטרונים = העברת יון הידריד )3(

: והם, FAD ו NAD שחקנים נוספים מלבד 3בשרשרת המיטוכונדריאלית יש לנו

–ושני חלבונים שכוללים ברזל , )Qלן יכונה לה– ubiquinone (יוביקווינון

. גופרית-וחלבוני ברזל ציטוכרומים

: כדי להבין את העקרון המתרחש חשוב לדעת את הדברים הבאים

Q , כמוFAD ,וללבוש צורה של )] 2(סוג [רון יחיד טיודע לקבל אלק

–וללבוש צורה של יוביקווינון ]] 3(סוג [רדיקל או שני אלקטרונים

QH2 .ותכונה זו מאפשרת לו תנועה , הוא קטן והידרופובי, בד זאתמל

וכך הוא יכול לסייע ולייעל , יחסית חופשית בין המטריקס ובין האיזור שבין הממברנות

.בתרשים הוא במצבו המחוזר ביותר. נשאי אלקטרונים פחות ניידים

, ברזל, כלומר, Hemeקבוצה פרוסטטית של הציטוכורומים הם מולקולות שכוללות

מצב החמזור שלהם תלוי . המחוברת באופן הדוק אם כי לא קוולנטי אל החלבון

).1(העברת האלקטרונים שלהם היא מסוג . בסובסטרט שעמו יש להם אינטרקציה



אלא Hemeגופרית לא כוללים ברזל במצב של -חלבוני ברזל

גופרית אנאורגניות או שיירים של ברזל המקושר לקבוצות

, החלבונים האלו מעורבים בהעברת אלקטרון יחידכל. ציסטין

.על ידי חמצון או חיזור של הברזל המקושר אל הגופרית, )1(העברה סוג

?לאן הם הולכים כל האלקטרונים האלה: ס'תכל

או , NADH ,FAD: שרשרת מעבר האלקטרונים מתנהלת באופן הבא, באופן הכי כללי

-משום לחלבוני ברזל, Qהאלקטרונים ל כל נשא אלקטרונים מרכזי אחר מעביר את

. O2ולבסוף ל , גופרית והציטוכרומים

- קומפלקסים מולטי4למעשה קיימים מחקר מעמיק של המיטוכונדריה חשף כי

מקטלזים העברת II - וI קומפלקס. אנזימטיים שמבצעים את העברת האלקטרונים

). IIקומפלקס (וקסינט וס) Iקומפלקס (NADH: משני תורמים נפרדיםQאלקטרונים ל

משלים IVוקומפלקס , c המחוזר לציטוכרום Q - נושא את האלקטרונים מIIIקומפלקס

, להלן תרשים כללי של המערך. O2את המלאכה בהעברת האלקטרונים מהציטוכרום ל

.וכעת נדון בכל קומפלקס בקצרה

Ò˜ÏÙÓÂ˜I – NADH Ï Ubiquinone

העברת יון הידריד , הראשון: ני שני תהליכים מצומדים זה מזרז באופן סימולטקומפלקס

העברת , והשני, Q לצורך חיזורפרוטון מהמטריקס ו )NADH מקורו ב, אלקטרונים2(=

Iניתן למעשה לתאר את קומפלקס . פרוטונים מהמטריקס אל החלל הבין ממברנלי4) ובדן הפרוטוניםשהופך שלילי בגלל א(מהמטריקס : משאבת פרוטונים בעלת כוון מוגדרכ

ינוע בדיפוזיה QH2, בשלב זה. )או בסיסי, שהופך חיובי(אל החלל הבין ממברנלי

כפי , בתהליך שמערב שחרור פרוטונים, Qשם הוא יחומצן חזרה ל , IIIלקומפלקס

.שנראה

Ò˜ÏÙÓÂ˜II – Succinate Ï Ubiquinone

שמעביר אלקטרונים , אזתחת השם סוקסינט דהידרוגינ, למעשה כבר נתקלנו באנזים זה

תוצאה (Qמחזר את , Sואז דרך מולקולות ברזל הקשורות קשרי , FADמסוקסינט אל

ולא FAD משתמש במולקולות IIחשוב לשים לב שקומפלקס ). Iסופית זהה לקומפלקס

NAD כמו קומפלקס I. אין כאן העברה וקטורית של פרוטונים לחלל הבין ממברנלי.

Ò˜ÏÙÓÂ˜III – Ubiquinone Ï Cytochrome c

המחוזר אל QH2העברת האלקטרונים מ : גם קומפלקס זה מצמד שני תהליכים

:כמתואר במשוואה, פרוטונים לחלל הבין ממברנלי4בד בבד עם העברת , cציטוכרום

וזה מסביר את , הציטוכרומים יכולים לקבל ולמסור אלקטרון יחיד, כפי שציינו קודם

מולקולות של ציטוכרום שתיו, מחומצנתQH2 של אחתלה מולקו: הסטוכיומטריה

2משוואה רואים כי ולכן ב, 2QH מולקולות של 2בפועל נכנסות לקומפלקס . מחוזרת

פרוטונים נפלטים אל החלל הבין 4 -ו, )Nסימון (פרוטונים נלקחים מן המטריקס

). חיובי, P(ממברנלי

Ò˜ÏÙÓÂ˜IV – ÌÂ¯ÎÂËÈˆ c Ï O2

ובו מתרחש השלב הסופי של מעבר , מכונה גם ציטוכרום אוקסידזקומפלקס זה

, אלקטרונים שמועברים בקומפלקס4עבור כל . H2O ל O2חיזור מולקולות : האלקטרונים

לשתי O2ומשמשים להמרת , פרוטונים שנלקחים מן המטריקס4 -האנזים משתמש ב

כאשר עבור כל , ל פעםהתהליך מבוסס על העברות של אלקטרון יחיד בכ. H2Oמולקולות

משמעות . אלקטרון שנכנס לקומפלקס גם ישוחרר לבסוף פרוטון לחלל הבין ממברנלי

מתוכם 4: פרוטונים מהמטריקס8 -נשתמש ב, מולקולות של ציטוכרום4הדבר שעבור

כמתואר . האחרים יפלטו לחלל הבין ממברנלי4 -וה, H2O2 ל O2ישמשו להמרת

:במשוואה



ãããããããã........ åøè÷ìàä ìôîäåøè÷ìàä ìôîäåøè÷ìàä ìôîäåøè÷ìàä ìôîäåøè÷ìàä ìôîäåøè÷ìàä ìôîäåøè÷ìàä ìôîäåøè÷ìàä ìôîäéîéëéîéëéîéëéîéëéîéëéîéëéîéëéîéë

?האם זה קורה ספונטנית? אז בשביל מה צריך את כל המשחקים האלה עם האלקטרונים

בצורת יון ( אלקטרונים 2 שנותנת לנו NADHמולקולה אחת של , בסיכומו של דבר

ריאקציה זו . לה יחידה של מיםוהופכת חצי מולקולת חמצן למולוק) כזכור, הידריד

בגוף +NADH/NADיחס , אמנם). G=-220 kJ/mol∆ (מועדפת מאוד מבחינה אנרגטית

.ולכן הריאקציה מועדפת אפילו יותר, 1:1הוא גבוה הרבה יותר ואינו

האנרגיה הזו מתועלת לשאיבת פרוטונים והעברתם הרבה מ, כפי שראינו בפירוט לעיל

, עבור כל זוג אלקטרונים שמתחיל את התהליך. מהמטריקס אל תוך החלל הבין ממברנלי

י " ע2- וIIIי קומפלקס " עI ,4י קומפלקס " ע4: פרוטונים יישאבוO2 ,10ויעבור ל

גרדיאנט מומרת האנרגיה שאנו מרוויחים בהעברות האלקטרונים ל, כך. IVקומפלקס

.נוצרים הן פוטנציאל כימי והן פוטנציאל חשמלי בתהליך, כלומר, אלקטרוכימי

רוטונים בשני צידי נוצר כתוצאה מהבדלי ריכוזים של פ–פוטנציאל כימי )1(

הממברנה

ואילו הצד , הצד של המטריקס הוא בסיסי וטעון שלילי–פוטנציאל חשמלי )2(

.שמעבר לממברנה עשיר בפרוטונים וטעון חיובית

בעקבות שרשרת מעבר האלקטרוני הוא הפוטנציאל הגרדיאנט האלקטרוכימי שנוצר לנו

. כל התהליך שבו אנו עוסקיםשהיא היעד הסופי של , ATPשאנו מנצלים לצורך סינתזת

התיאוריה הכימואוסמוטית והצימוד

מוטית סאווהטענה של התיאוריה הכימ

היא שהגרדיאנט האלקטרוכימי שיצרנו

גורם לתנועה פסיבית של פרוטונים

כאשר תנועה זו , חזרה אל תוך המטריקס

מתרחשת דרך תעלה ספציפית המקושרת

המשוואה . סינתטזATPעם ה

הבאה מתארת את " סמוטיתאווכימ"ה

:ההתרחשות הזו

יש כאן שילוב של ריאקציה כימית עם

. תהליך של טרנספורט דרך הממברנה

תהליך : בין שני התהליכים)coupling( צימודה הזו מניחה יחשוב מאוד להבין שהתיאור

כדי להבין את . ATPחמצון תוצרי הביניים וצריכת החמצן עם תהליך סינתזת ה

של הצימוד הזה יותר לעומק נדון בקצרה במעכבים שונים של התהליכים המשמעות

.שדנו בהם

חומרים מעכבים בתהליך הזרחון החמצני הצימוד ו

הם למשל מעכבים את שרשרת מעבר האלקטרוניםחומרים ש

שימוש בחומרים האלו . *carbon monoxide, antimycin A ,ציאניד

הדבר המפתיע הוא . ATPגורם כתגובה שניונית לאי יצירה של

ATPחומרים שמעכבים סינתזה של : שהתהליך מתרחש גם הפוך

הדבר מודגם במערכת !מעכבים את שרשרת מעבר האלקטרונים

. ADPאך אינה כוללת , והסובסטרטים הדרושים, O2, מלאכותית שבה מיטוכונדריות

אך גם אין צריכת , ATPכמובן שאין סינתזת , כפי שניתן לראות בתרשים, אלובתאים ה

.שרשרת מעבר האלקטרונים לא פעילה, כלומר–חמצן

דרך נוספת שבה ניתן להדגים את הצימוד

אנטיביוטיקות טוקסיות היא מתן מכוון זה

או אוליגומיציןכמו , סינתטזATPשפוגעות ב

, נפסקATP סנתוז :והתוצאה זהה, ונטוריצידין

ובד בבד גם צריכת החמצן יורדת או נפסקת

. לחלוטין

התיאוריה הכימואוסמוטית

סינתטז ATPכאשר : מסבירה באופן משביע רצון את התופעה הזו

אין זרימה של פרוטונים מהחלל הבין ממברנלי חזרה אל תוך , חסום

עד, הדבר גורם לכך שהמפל האלקטרוכימי הולך וגדל. המטריקס

שהאנרגיה החופשית הדרושה כדי לשאוב פרוטונים מהמטריקס

מעכבים את קומפלקס רוטנון ואמיטל: חשוב לשים לב באיזה מעכב משתמשים

I , אבל תוכל להמשך פעילות של קומפלקסII. עיכוב של קומפלקס I יותר

וציאניד, FADH .COמאשר מפיקים יותר פרוטוניםNADHמשמעותי כי מ

הקומפלקסים הקודמים 2 ולכן מהר מאוד גם פעילות IVמעכבים את קומפלקס

גאשר פתרון לכך הוא החומר , כי לא יהיה להם לאן להעביר אלקטרונים, תפסק

.יינו טבלה בסוף ע..III שיכול לקבל את האלקטרונים מקומפלקס פריצאניד



במצב . החוצה שווה או גבוהה יותר מהאנרגיה המופקת משרשרת העברת האלקטרונים

לה להמשיך ולהעביר את האלקטרונים מ " משתלם"ולא , הזה המערכת בשווי משקל

NADH ל O2 ,וההעברה תפסק .

ולאפשר סנתוז , ם שיודעים לפרק את הצימודישנם תנאים מסויימים או חומרים ספציפיי

ATPבממברנה אפשרות אחת היא פגיעה . או העברת אלקטרונים האחד בלא השני

אפשרות אחרת היא שימוש . ATPגם בלא סנתוז , שתאפשר זרימה חזרה של פרוטונים

החומרים ; חומצות חלשות בעלות תכונות הידרופוביות, FCCP או DNPבכימיקלים כמו

והתוצאה , יכולים לחדור את הממברנה בדיפוזיה ולשחרר פרוטונים בתוך המטריקסהאלו

וגם , הוא חומר שמאפשר ליונים אנאורגנים מעבר חופשי דרך ממברנותולינומיצין. זהה

). uncoupling(הוא יגרום להפרת הצימוד

חלבון דוגמא מיוחדת של הפרת צימוד היא

–) uncoupling protein(צימוד מפר

thermogenin . באופן כללי כאשר יש ירידת

יש ירידה בכמות הנשימה ATPבצריכת

דופן ייוצא. כפי שנראה בהמשך, התאית

הקיימים , תאי שומן חוםבהקשר זה הם

שבהם , בעיקר אצל יונקים שזה עתה נולדו

ATPהחמצון הזרחני לא משמש לייצור

הדרוש להם מאוד , אלא דווקא לייצור חום

החלבון . מוקדמים של החייםבשלבים ה

הזה מהווה תעלה שמאפשרת מעבר חופשי

שלא , של פרוטונים חזרה אל המטריקס

.אלא לייצור חום, ATPכך מתועלת האנרגיה לא לסינתוז . סינתטזATPדרך קומפלקס

èèèè äìá äìá äìá äìá ïôåàå íéðåùä íéáëòîä ìù úîëñî ïôåàå íéðåùä íéáëòîä ìù úîëñî ïôåàå íéðåùä íéáëòîä ìù úîëñî ïôåàå íéðåùä íéáëòîä ìù úîëñî íúìåòô íúìåòô íúìåòô íúìåòô– óåñá óåñá óåñá óåñá ñäñäñäñäééééíåëíåëíåëíåë!!!!

הוכח באופן ניסויי כי במידה ונייצר מפל אלקטרוכימי , עם הבנת נושא הצימוד לעומק

מכאן . גם בהעדר כל סובסטרט לחמצון– ATPתתרחש סינתזת , כונדריהמלאכותי במיטו

שכל מהותה של שרשרת העברת האלקטרונים היא יצירת המפל לצורך המטרה המרכזית

.ATPסנתוז : של המיטוכונדריה

ääääääää........ úæèðéñ úæèðéñ úæèðéñ úæèðéñ úæèðéñ úæèðéñ úæèðéñ úæèðéñAATTPP

ATPסינתטז

ATPקומפלקס המכונה גם , סינתטזV ,יבים שכולל שני רכ, הוא קומפלקס חלבוני מורכב

מסמל O( שהוא מובנה בממרנה Fo -ו, שהוא פריפרלי לממברנה הפנימיתF1: מרכזיים

מבודד ופועל עצמאית הוא מבצע גם F1נתגלה כי כאשר האנזים ). רגישות לאוליגומיצין

משמעות הדבר כי בפני ! ADP ל ATP הידורליזה של –את הריאקציה ההפוכה לסינתזה

וכמו כל אנזים רגיל הוא מקטלז , אקציה קרובה לאפסעצמו האנרגיה החופשית של הרי

.גם את הריאקציה ההפוכה

? מה בכל זאת גורם לכך שהריאקציה הולכת בכוון של סינתזה ולא גם של הידרוליזה

שמחסום האנרגיה המרכזי של , )צד ימין (בעובדה המודגמת בתרשיםהתשובה לכך נעוצה

שגורם , גרדיאנט הפרוטונים .מפני האנזים המסונתז ATPהאנזים הוא דוקא בשחרור ה

. ולא ימשיך גם לכוון הידרוליטי, המסונתז חזרה לחללATPלכך שהאנזים ישחרר את ה

כפי שניתן לראות באילוסטרציה לקומפלקס

שכולל תת יחידות , האנזימטי מבנה מורכב מאוד

הוצעה על ידי פול בויר Rotational catalysis. רבות

כאשר הרעיון , שבו פועל הקומפלקסבתור המכניזם

מקטלז F1הוא שכל אחד מהאתרים הפעילים של

על פי רוטציה קבועה , בתורוATPסינתזה של

βהתהליך מתחיל כאשר אחת מיחידות ה . מראש

ADP קשירה של –כלומר , β-ADPנמצאת במצב

התת יחידה כעת משנה . Piיחד עם מולקולת

ווצר שווי המשקל קונפורמציה למצב שבו יכול לה

ATP> -- <ADP + Piהטבעי שדברנו עליו קודם בין

התת , לבסוף. ATPואז היא בעצם קושרת אליה

שבה יש לה אפיניות נמוכה , β-empty conformationל , יחידה משנה קונפורמציה שוב

התהליך יחזור על עצמו כאשר התת . משתחרר מפני האנזיםATP וה ATPמאוד ל

. ופוספט אנאורגניADPר לקונפורמציית קשירת תחזוβיחידה

הרוטציה מתאפשרת תודות . β יש שלוש תת יחידות F1מן התרשים אנו רואים שלאנזים

מה שבעצם קורה הוא שזרימת הפרוטונים דרך ה . Foלזרימת הפרוטונים דרך האנזים

pore של האנזים גורמת לתת יחידה cרכת שלו להסתובב סביב הציר האנכי של המע



יחידה - אחרת בכל פעם עם התתβוכך לגרום למגע של תת יחידה , )תת יחידה גמא(

הקטנת : שהיא זו שמבצעת את החלק הקריטי, )המקל הכתום המוארך בצד שמאל(למדה

במילים ( כדי לאפשר שחרור שלו אל המטריקסATP ל βהאפיניות של תת יחידה

).empty למצב βהיא מעבירה את התת יחידה , אחרות

אחת במצב : נמצאת במצב אחרβבכל רגע נתון כל אחת משלושת התת יחידות , למעשה

empty , אחת במצבATP , ואחת במצבADP .בכל רוטציה נתונההמסקנה היא ש ,ATP

. חדש משתחרר מהאנזים

יחידה ATPממחקרים מעודכנים עולה כי מספר הפרוטונים הדרוש כדי לסנתז מולקולת

אל מחוץ לממברנה ATP וה ADPה , ת מהן מנוצלת להעברת הפוספטכאשר אח, 4הוא

מבטא כמה P/O או ATP/2e יחס זה של). כפי שנראה בהמשך(המיטוכונדריאלית

אם . ) אטום יחיד ולא מולקולה:שימו לב( ½O2 מתקבלות עבור כמה ATPמולקולות

של P/O אנחנו מקבלים NADHעשרה פרוטונים נשאבים מהמטריקס עבור כל מולקולת

כאשר הסוקסינט הוא 1.5 של P/O ו, שנוצרותATP מולקולות וביןNADH בין 2.5

.תורם האלקטרונים

במצבי איסכמיהATP מעכב הידרוליזת IF1החלבון

–וכמו שראינו , זרימת החמצן לרקמות יורדת, כמו בהתקף לב, במצבים איסכמיים

, הדבר גורם להפסקה של שאיבת פרוטונים. שרשרת מעבר האלקטרונים גם היא נפסקת

ומתחיל " הטבעי" סינתטז חוזר למצבו ATP, בתנאים כאלו. ואין גרדיאנט אלקטרוכימי

IF1החלבון . בתאיםATP ובכך גורם לירידה דרסטית של ATPלבצע הידרוליזה של

ATPase סינתטז וחוסם את פעילות ה ATPנקשר בו זמנית לשתי מולקולות של

. ההרסנית שלהם

ומכאן , והדבר גורם לעלייה בכמות הלקטט, ה אנאירוביתהאיסכמיה גורמת למעבר לנשימ

לעבור דימריזציה IF1 גורמת לחלבון pHהירידה ב . pH עלייה בחומציות וירידה ב –

במידה . ובכך למעשה מעבירה אותו למצבו הפעיל, )הפיכה למולקולה כפולה(=

.עילוהחלבון עובר למצב לא פ, עולה חזרהpHה , והמטבוליזם האירובי מתחדש

åååååååå........ íéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòäíéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòäíéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòäíéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòäíéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòäíéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòäíéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòäíéðåèåøôä èðàéãøâ çåëî äìéòô äøáòä

ATP בעזרת ה ATPלמרות שהתפקיד המרכזי של המפל האלקטרוכימי הוא סינתזה של

) active transportation(יש למפל תפקיד משמעותי גם במספר העברות פעילות , סינתטז

ולקולות הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה אינה חדירה למ. הקשורות בחמצון הזרחני

ופוספט אנאורגני אל תוך ADPולכן מערכות העברה מיוחדות מעבירות , טעונות

. מהמטריקס אל הציטוזולATPומוציאות מולקולות , המטריקס

והוא , מחובר אינטגרלית לממברנת המיטוכונדריהטרנסלוקאז-נוקלאוטיד-אדניןהחלבון

מהמטענים של . -ATP4של אל תוך המטריקס יחד עם הוצאה סימולטנית -ADP3מכניס

, כלומר, 3 מטענים שלילים ומוציא רק 4המולקולות אנו רואים כי החלבון הזה מכניס

ולכן מועדף על ידי גרדיאנט הפרוטונים , עושה את האיזור החוץ ממברנלי יותר חיובי

.atractylosideהחלבון הזה מעוכב על ידי ). שכמו שראינו יוצר מפל חיובי בחוץ(

שעניינו בחיים הוא לייצא , פוספט טראנסלוקאזברה פעילה נוספת היא מערכת הע

H2PO4מולקולה יחידה של פעולה . ופרוטון יחיד אל תוך המטריקס, אל מחוץ למטריקס-

ולכן , החוצה) המטריקס(זו מצריכה השקעת אנרגיה בהוצאה של פרוטון מהאיזור החיובי

אך גם כאן גרדיאנט הפרוטונים הופך , אין שינוי במטען כתוצאה מפעילות הטרנסלוקאז

.את ההעברה למועדפת

סינתטז ואת שני הטרנסלוקאזים דלעיל נקרא ATPמורחב שכולל את ה הקומפלקס ה

ATP synthasome.



� ATPצריכת

�חמצון זרחני + שרשרת מעבר האלקטרונים

�מעגל החומצה הציטרית

�חמצון פירובט

�גליקוליזה

NADHהעברת

ומכאן שעלינו , +NAD ל NADH בשרשרת מעבר האלקטרונים מחמצן Iקומפלקס

בציטוזול הוא נוצר (טוכונדריה לתוך המיNADHלשאול מהיכן מגיע הסובסטרט

שתפקידה ) "shuttle"(התשובה לכך היא שישנה מערכת העברה מיוחדת ). בגליקוליזה

מתוך הציטוזול ולהעביר אותם באופן עקיף אל תוך NADHלקחת אקוויולנטים ל

בכליה , בכבד, המערכת הפעילה ביותר שמבצעת תפקיד זה. היהמיטוכונדר

).תרשים עמוד קודם (malate-aspartate shuttleהיא ובמיטוכונדריות של הלב

. אספרטט עובר אמינוטרנספרציה והופך לאוקסלואצטט, בציטוזול? איך זה עובד

malate dehydrogenaseכאשר שלב זה מקוטלז על ידי , malate מומר ל האוקסלואצטט

חודר את malateה . +NAD מנוצל והופך ל NADH –וכמו כל דהידרוגינאז , הציטוזולי

בתוך . malate-α-ketoglutarate transporter בעזרת ה של המיטוכונדריההממברנה

וכאן מנוצל, חזרה לאוקסלואצטט malate ה דהידרוגינאז הופך את-המטריקס המלט

NAD+ה וצר ונNADHשיכול לשמש לשרשרת מעבר האלקטרונים, המבוקש .

וכעת חייב להווצר , רונים האלו לחמצן האלקט2 נוצרות במעבר ATP מולקולות של 2.5

בשריר המשורטט ובמוח . shuttleאוקסלואצטט בציטוזול כדי להתחיל סבב נוסף של ה

בשרשרת מעבר 3שמקושר לקומפלקס , פוספט-3- גליצרול– שונה NADH shuttleיש

ATP מולקולות 1.5ולכן הוא מייצר רק , ) כמו שתארנוIולא לקומפלקס (האלקטרונים

.ור זוג אלקטרוניםעב

ææææææææ........ éðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâøéðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâøéðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâøéðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâøéðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâøéðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâøéðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâøéðçøæ ïåöîç ìù äéöìåâø

הזמין ADPהגורם הראשוני שקובע את כמות הנשימה התאית הוא כמות הסובסטרט

. הוא אחד המדדים למצב האנרגטי של התאADPהריכוז התוך תאי של . לפוספורילציה

ה יחס ז, באופן נורמלי. [Pi][ADP]/[ATP] – פעילות/מסהמדד אפשרי נוסף הוא יחס

כאשר יש צריכה מוגברת . המערכת נמצאת בפוספורילציה מלאה, כלומר, הוא גבוה ביותר

והיקף פעילות , עולהADPזמינות , היחס יורד) בעת סנתזת חלבונים, למשל (ATPשל

.עד שהיחס חוזר להיות נורמלי, הנשימה התאית גדל

ת קרוב מאוד לערך פעילו/התהליך הזה קפדני ויעיל עד כדי כך שברוב התאים יחס מסה

נוצר במהירות ATP: המסקנה. אפילו בעת מצבי קיצון מבחינת צריכת אנרגיה, הנורמלי

.שבה הוא מתכלה בתהליכים צורכי האנרגיה בתא

נקודה אחרונה היא שתהליכי הרגולציה של כל הריאקציות הקטבוליות והתהליכים

טים לא רק בשרשרת מעבר שולATP ו ADPריכוזי . מתואמים זה עם זהATPמייצרי ה

) PDH(חמצון פירובט , האלקטרונים ובחמצון הזרחני כי אם גם בקצב מעגל קרבס

. והגליקוליזה

. ATP או ירידה בכמות ה ATPבתרשים ניתן לראות את ההשלכות של עלייה בצריכת

תרד , ADP ירד ריכוז ,ATPכאשר נייצר עוד ועוד , תהליך הפוך יתרחש לאחר זמן

. והמערכת תתאזן, חמצון הזרחני ובעקבותיו יאטו שאר התהליכיםפעילות ה

גליקוליזה ומעגל הפנטוזות, סוכרים– 14יחידה ד"בס


גליקוליזה ומעגל הפנטוזות, סוכרים– 14יחידה

àààààààà........ àåáîàåáîàåáîàåáîàåáîàåáîàåáîàåáîøö÷ øö÷ øö÷ øö÷ øö÷ øö÷ øö÷ øö÷ , , , , , , , ,úéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åàúéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åàúéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åàúéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åàúéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åàúéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åàúéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åàúéðâøåà äéîéëî äëåøà úøåëæú åà

הם פוליהידרוקסי אלדהידים או , או סוכרים, קרבוהידרטים

או כל חומר שמניב את החומרים האלו , )תרשים בצד (קטונים

םחלק; ולם אם כי לא כn(CH2O): סוכרים רבים מתוארים על ידי הנוסחה. בהידרוליזה

: על פי אורכם, הם מתחלקים לשלוש קבוצות עקריות. פוספט או גופרית, כוללים חנקן

o יחידה אחת של פוליהידרוקסי אלדהיד או קטון –) חד סוכרים( מונוסכרידים ,

. פחמנים נוטים ליצור מבנה ציקלי4 -מונוסכרידים בעלי יותר מ. גלוקוז, למשל

o הקשר המחבר . ה מונוסכרידים מחוברים ביניהםכמ –) רב סוכרים( אוליגוסכרידים

20 -ישנם פוליסכרידים שמורכבים מ. קשר גליקוזידיבין הסוכרים הוא

חלק מהם יוצרים שרשראות לינאריות ; מונוסכרידים ויש כאלו המורכבים ממאות

. גליקוגן– וחלק שרשראות מתפצלות – צלולוז –

o שני מונוסכרידים מחוברים : תר הצורה הנפוצה ביו– )דו סוכרים(דיסכרידים

. סוכרוז, למשל, ביניהם

חד סוכרים ודו סוכרים

או יותר קבוצות הידרוקסיל 2החד סוכרים הפשוטים ביותר הם אלדהיד או קטון בעל

5, פחמנים6 -הגלוקוז והפרוקטוז הם חד סוכרים שמורכבים מ; )OHפחמן המחובר ל (=

תעכב קצת על מרכזיים כירליים וצורות נצטרך לה. מתוכם מחוברים להידרוקסיל

.וכן על מספר ריאקציות חשובות, סטריאואיזומריות של הסוכרים

כאשר , השלד הבסיסי של החד סוכרים הוא שרשרת פחמנים המחוברים בקשר יחיד

וכל , ויוצר קרבוניל, אחד הפחמנים קשור בקשר כפול לחמצן, )לא מעגלי(=במצב הפתוח

על פי מיקומו של הפחמן . ים קשורים לקבוצת הידרוקסילאחד מן הפחמנים האחר

aldoses and (אלדוזים וקטוזים: הקרבונילי אנו מסווגים שתי משפחות של חד סוכרים

ketoses .( אם הקבוצה הקרבונילית בסוף)זהו –השרשרת ) או ראש aldose , ואם היא

. ketose –באמצע השרשרת

– 7ובעל , הקסוז–בעל שישה , פנטוז– 5 בעל , פחמנים נקרא טטרוז4חד סוכר בעל

אם למשל יש לנו . כל אחת מן השרשראות הללו יכולה להיות אלדוז או קטוז. הפטוז

ההקסוזים הם החד סוכרים הנפוצים ביותר . אלדופנטוז: פחמנים הוא יהיה5קטוז בעל

.בטבע

לחד סוכרים פחמנים או מרכזים , כפי שאנו יודעים

, הם בעלי צורות סטריאואיזומריותן ולכ, כירליים

לענייננו חשוב לדעת כי . ובעלי פעילות אופטית

מיקומה של קבוצת ההידרוקסיל בפחמן על פי

אם הוא : המרוחק ביותר מן הקבוצה הקרבונילית

רוב רובם של ההקסוזים .Lאיזומר –ואם היא בצד שמאל , Dאיזומר בצד ימין מדובר ב

כאשר ישנם כמה שחשוב , רבים מהם יש שמות מיוחדיםול, Dבטבע קיימים בצורת

:) השמאליים אלדוזים והימני קטוזיD, 3כולם קונפורמציית (לדעת

פחמנים או יותר נוטים ליצור מבנה 5אלדוזים בעלי , כאשר הם נמצאים בתמיסה, בפועל

אורך שבו קבוצת הקרבוניל יוצרת קשר קוולנטי עם ההידרוקסיל של, ציקלי טבעתי

1במבנה הטבעתי הנוצר עשויות להווצר מולקולות בהן המימן המחובר לפחמן . השרשרת

–מצב הפוך וכאשר ה, α קבוצה –וההידרוקסיל למטה , הוא למעלה

בתרשים ניתן לראות גם את . βקבוצה

ההבדל בין קבוצת הגלוקוז וקבוצת

.במצבם הציקלי, הפרוקטוז

הם : נקודה אחרונה הקשורה בחד סוכרים

קבוצת , כלומר. יכולים להוות סוכני חיזור

הקרבוניל שלהם יכולה להתחמצן ולהפוך

ובכך לחזר מולקולות כמו , ולאחר מכן להעביר את האלקטרונים, )-COO(לקרבוקסיל

Fe3+ .




דו סוכרים

) לקטוז וסוכרוז, מלטוז: כמו(דו סוכרים

מורכבים משני חד סוכרים המחוברים ביניהם

הקשר הגליקוזידי נוצר . יקוזידיגל-Oבקשר

קבוצת הידרוקסיל של סוכר אחד מתגובה בין

כפי שניתן , עם פחמן אנומרי של סוכר אחר

כי יוצאת , דהידרציההתהליך הוא , לראות בציור

הקשר הגליקוזידי . מולקולת מים ונוצרת הקשר

פירוק על ידי ספיחת (=עובר הידרוליזה

אבל עמיד , צהבקלות על ידי חומ) מולקולת מים

דו סוכרים , לכן. יחסית לחיתוך על ידי בסיס

. הופכים לחד סוכרים בהרתחה עם חומצה

על פחמן אנומרי של סוכר עם אטום חנקן הוא חיבור בין גליקוזידי-Nקשר

.גליקופרוטאינים או נוקלאוטידים

. חיזורכאשר הסוכרים במצב לינארי ולא ציקלי הפחמנים האנומרים יכולים לשמש סוכני

משום שהקשר הגליקוזידי תפס את מקום קבוצת , במצב הציקלי הם לא יכולים לחזר

של אחד 1ואז פחמן , למשל, 4 ופחמן 1אלא אם הקשר נוצר בין פחמן , ההידרוקסיל

האנומרי שבו הפחמן , הקצה של שרשרת הסוכרים). כמו מלטוז(הסוכרים נשאר חופשי

.הקצה המחזרנקרא

à øæçîä äö÷á øåöéìå úòáèä úà ÷øôì øùôìéðåáø÷ . ùé øæçî àìä äö÷á íâù áì íéùì êéøö

ìéñ÷åøãéä ,éøîåðà åðéà ïîçôä ìáà , ìåëé àì ïëìåøåæéç øúà úååäì –ìùîì æåèìîä ìù ìàîù ãö .

סוכר כאשר לסוכר יש קצה מחזר הוא נחשב

, )בתמונה למעלה(ודוגמא לכך הם מלטוז , מחזר

חסר פחמן , בניגוד אליהם, )בתמונה (סוכרוז. ועוד, )ז וגלוקוזשמתפרק לגלקטו(לקטוז

.ולכן לא יכול לשמש סוכן חיזור, חופשיאנומרי

áááááááá........ óåñ óåñóåñ óåñóåñ óåñóåñ óåñóåñ óåñóåñ óåñóåñ óåñóåñ óåñ : : : : : : : :äæéìå÷éìâäæéìå÷éìâäæéìå÷éìâäæéìå÷éìâäæéìå÷éìâäæéìå÷éìâäæéìå÷éìâäæéìå÷éìâ

פירוק בעזרת תמולקולה יחידה של גלוקוז עובר) פירוק סוכר (=הגליקוליזהבתהליך

ך שרשרת במהל. פירובט–סידרת אנזימים והופכת לשתי מולקולות תלת פחמניות

התהליך . NADH - וATPהריאקציות חלק מהאנרגיה החופשית משומרת בצורה

והוא משותף ליצורים , הגליקוליטי הוא התהליך המטבולי האוניברסלי בפירוק גלוקוז

והתהליך הזה , פרמנטציההוא ) תנאים אנאירובים(בלא שימוש בחמצן גליקוליזה . רבים

.)…מהתקופה שלא היה חמצן (ולוציוניתהוא ככל הנראה קדום מאוד מבחינה אב

גליקוליזה בשני שלבים

ניתן אבל , מעשרה שלבים שוניםדוקא הגליקוליזה מורכבת , למרות הכותרת המבטיחה

וחמשת , )preparatory phase ( השלב המכין– השלבים הראשונים 5: לחלקם לשתי קבוצות

בשלב המכין עובר , פן עקרוניבאו). payoff phase" (התשלום" שלב –השלבים האחרונים

. פוספט-3-ובסופו לגליצראלדהיד, פוספט-6- גלוקוז– G6Pגלוקוז פוספורילציה והופך ל

ובדרך נוצרות , פוספט חמצון עד שנוצר פירובט-3-עובר הגליצראלדהיד" התשלום"בשלב

ונעלה נקודות מרכזיות בלבד , נתמקד כעת בשלבים הפרטניים. ATP ו NADHמולקולות

.עיקרי הדברים מפורטים בתרשים; גבי הריאקציותל

, אלדולאז, איזומראז, קינאז: האנזימים המשתתפים בתהליכים מתחלקים לכמה סוגים

אנזימי קינאז מבצעים 3 - ו1בשלבים . )נרחיב בהמשך( דהידרוגינאז ואנולאז

-וקטוזפוספט הופך לפר-6- ופרוקטוזG6Pגלוקוז הופך ל ; לסובסטרט שלהםפוספורילציה

כתורם קבוצת ATPל פעילות פוספורילציה כזו מצריכהכ). … פוספטים2(=ביפוספט -1,6

ובכך ממלא את , פוספט-6- לפרוקטוזG6P הופך אנזים איזומראז 2בשלב . הפוספט

והעברת המולקולה למולקולה האיזומרית שלה , הפיכת מצב טאוטומרי אחד לשני: ייעודו

). פרוקטוז�גלוקוז (



-קשרי פחמן) או בניית(האנזים אלדולאז שמטרתו בחיים היא שבירת פועל 4בשלב

האחת – תלת פחמניותביפוספט לשתי מולקולות -1,6-הוא הופך את הפרוקטוז: פחמן

והקטון הוא למעשה איזומר , פוספט-3-גליצראלדהידהאלדהיד הוא . אלדהיד והאחת קטון

-תו למולקולה שניה של גליצראלדהידהאיזומראז לא מהסס והופך או, לכן. של האלדהיד

.שמעיף אותנו היישר לחלק השני של התהליך, 5ובכך מתמצה שלב , פוספט-3

השקענו שתי , למעשה, לפני שנעבור לחלק השני יש לשים לב שכבר בשלב המכין

! בשתי ריאקציות זרחוןATPמולקולות של

כל , כמו כן. ות אחריםמשתתפים אנזימים יותר מוכרים לנו ממקומ" התשלום"בשלב

-3-כי יש לנו שתי מולקולות של גליצראלדהיד" כפול"השלב הזה מתרחש למעשה באופן

.פוספט

פוספט -3- את הגליצראלדהידאנזים דהידרוגינאז המוכר לנו מחמצן 6בשלב , בכל אופן

-דהומיד לאחר מכן עוברת המולקולה החדשה שנוצרה , NADHומניב מולקולת

וריאקציה זו יוצרת לנו את מולקולת ה –)�שלב (זרת אנזים קינאזפוספורילציה בע

ATPמעביר מולקולת פוספט ממקום , מוטאז, אנזים מיוחד�בשלב . הראשונה בתהליך

וליצור בצע דהידרציהל, �בשלב , אנולאזובכך מאפשר לאנזים , למקום המולקולה

ת הפוספט המחובר לחמצן כל מה שנשאר לעשות זה לקטוף א. )PEP (פירובט-פוספואנול

זהו השלב השני שבו אנו מקבלים . וקבלנו מולקולת פירובט– פירובט קינאזבעזרת

. ATPת למולקו



עבור כל אחת משתי מולקולות ATP מולקולות2" התשלום"קבלנו בשלב : נשים לב

ATP 2היות והשקעו . ATP מולקולות 4כ "סה; פוספט שהתחילו שלב זה-3-הגליצראלדהיד

. עבור מולקולת גלוקוז יחידהATP מולקולות 2קבלנו רווח נקי של , בשלב המכין

מולקולה יחידה של גלוקוז הופכת לשתי מולקולות : יכום כולל של המסלולים השוניםבס

ATP הופכות לשתי מולקולות של Pi ו ADPשתי מולקולות של , )מסלול פחמני(פירובט

עוברים משתי מולקולות ) רת שני יוני הידרידבצו( אלקטרונים 4-ו) מסלול הפוספט(

).מסלול האלקטרונים (+NADפוספט לשתי מולקולות -3-אלדהיד-גליצריד

והתוצאה המתקבלת , חלקי הגליקוליזה2ניתן לחשב את השינוי באנרגיה החופשית עבור

משמעות הדבר שהתהליך הגליקוליטי הוא בלתי הפיך. מול/אול' קילוג-85היא אנרגיה של

על ידי 60% -האנרגיה המתבזבזת בתהליך משתמרת בלמעלה מ; ומאוד מועדף אנרגטית

. הנוצריםATPה

ââââââââ........ äæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùääæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùääæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùääæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùääæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùääæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùääæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùääæéìå÷éìâá íééæëøîä íéð÷çùä

וכן את המולקולות הנוצרות בכל שלב אפשר לקרוא ולראות , את כל השלבים השונים

ות בחלק הזה ננסה בקצרה להעלות נקודות מרכזיות הרלוונטי. בתרשימים שלמעלה

היא שכל אנזים קרוי על " התמצאות במערכת" נקודה חשובה מבחינת .לשלבים השונים

קינאז מבצע פעילות של -פרוקטו-פוספו, למשל, כך; שם הסובסטרט שעליו הוא פועל

.וכן הלאה, )פוספט-6-פרוקטוז(על פרוקטוז עם פוספט ) הוספת פוספט(=קינאז

]1111שלב [הקסוקינאז

או , פוספט-6-נזים מרכזי בתהליך והוא הופך את הגלוקוז לגלוקוזהוא א) HK( הקסוקינאז

G6P . בקבוצת 5זהו תהליך פוספורילציה שבו מוחלפת קבוצת ההידרוקסיל שעל פחמן

OPO , והוא גובה מולקולתATPמהשם הקסוקינאז אנו מבינים כי הוא . כתורם פוספט

.ם פחמניים נוספי6יכול לקטלז ריאקציה דומה עבור סוכרים

אנזימים שונים שמקטלזים ( איזואנזימים 4ולמעשה קיימים , האנזים הוא אנזים רגולטורי

0.1( נמוך מאוד K0.5והם בעלי , קיימים בעיקר בשרירHK II ו HK I). את אותה ריאקציה

-4בגלל שריכוז הגלוקוז בדם הוא . בעלי אפיניות גבוהה ביותר לגלוקוז, כלומר, )מילימולר

שלו רוב Vmaxריכוז הגלוקוז התוך תאי מביא למצב שהאנזים למעשה עובד ב , מילימולר5

את כל הפוספט בתא על " לתקוע"ולכן הוא לא יכול , נמוךVmaxיש לו , אמנם .הזמן

מעוכבים על ידי II ו Iהקסוקינאז .או לזרחן יותר סוכר ממה שהתא צריך, הסוכרים

. G6P –התוצר שלהם

בעוד . זימים של הקסוקינאז משקפים את ההבדלים בתפקידםההבדלים בין האיזואנ

הקסוקינאז בכבד תפקידו , רגיה תפקידו לצרוך גלוקוז כדי לייצר אנשהקסוקינאז בשרירים

ההקסוקינאז . על ידי פירוק או ייצור של גלוקוז, סטזיס של גלוקוז בדםו הומאלשמר

בשלוש , הקיימים בשרירHK I-IIIוהוא שונה מ , או גלוקוקינאז, HK IVהמרכזי בכבד הוא

:נקודות מרכזיות

גבוה מריכוז , כלומר, mM10 שלו הוא K0.5ערך ה )1(

להפטוציטים טרנספורטרים יעילים . הגלוקוז בדם

והם משווים את ריכוז הגלוקוז בדם , ביותר לגלוקוז

מאפשר לו HK הגבוה של K0.5ובציטוזול כך שערך ה

, הגלוקוז בדם עולהכאשר ערך . רגולציה ישירה ויעילה

הגלוקוז מוכנס , כמו אחרי ארוחה עתירת סוכרים

נמשך גם אם והתהליך, G6Pלהפטוציטים ומפורק ל

. מילימולר או יותר10ריכוז הגלוקוז בדם עולה ל

)2( HK IV שהאנזים נקשר אליו יותר בחוזק , מעוכב על ידי חלבון ספציפי לכבד

דה וריכוזו עולה הוא מצליח להפר ובמיF6Pהגלוקוז מתחרה עם . F6Pבנוכחות

המצב . וזה מה שקורה לאחר ארוחה עתירת סוכרים, את העיכוב על ידי החלבון

מחזק F6Pואז ה , מילימולר5ריכוז הגלוקוז עשוי לרדת מתחת ל , של צום, הפוך

, ובכך מונע מהכבד להתחרות עם אברים אחרים, את הקישור לחלבון המעכב

דרך הפעולה של החלבון המעכב . פנה להם את הגלוקוז המועט שבדםומ

וכך מונע ממנו גישה , לגרעין התאHK IVהחלבון הזה מעגן את : מעניינת

הוא חודר , כאשר ריכוז הגלוקוז בתא עולה; לציטוזול ולאנזימים האחרים

. יוצא לציטוזול ומתחיל לזרחן גלוקוזHKוה , לגרעין דרך הפורות

)3( HK IVנו מעוכב על ידי איG6P, ולכן יכול להמשיך ולפעול גם כשריכוז ה G6P

.HK I-IIIכבר שיתק לגמרי את פעילותם של

]3333שלב [פרוקטוקינאז - פוספו

פוספט לפרוקטוז עם שני -6-הופך את הפרוקטוז) PFK-1 (פרוקטוקינאז-פוספוהאנזים

ה את אותה פעולה אך עושPFK-2האנזים ( 1על ידי הוספת פוספט על פחמן , פוספטים

ולכן , האנרגיה החופשית שלו היא מאוד שלילית–שלב זה הוא מאוד חשוב ). 2על פחמן

פוספט -1,6-פרוקטוז: וזהו גם השלב המחייב הראשון בתהליך הגליקוליזה, הוא בלתי הפיך

)F1,6P ( בגליקוליזהחייב להמשיך לשלב הבא .



א לב מערך והואנזים מורכב ביותר הוא PFK-1האנזים

היא גם ATPמולקולת ה . הרגולציה של תהליך הגליקוליזה

אך גם התוצר הסופי של תהליך , סובסטרט עבור אנזים זה

יורדת ATPכאשר אספקת ה האנזים מאוקטב , לכן. הגליקוליזה

דבר המעיד על צריכה של (AMP או ADPאו כאשר יש עודף של

ATP( , והוא מעוכב=)כאשר יש עודף ) מאט את הגליקוליזהATP

מעכב חשוב נוסף של האנזים הוא ). שמספקות מקור אנרגיה מקביל(או חומצות שומן

PFK-1ולכן עיכוב של , עודף ציטרט נובע מכניסה של הרבה פירובט למעגל קרבס. ציטרט

ונדון , מעכב את האנזיםPFK-2שהוא תוצר של , פוספט-2,6-גם פרוקוז. יפתור את הבעיה

.הבאה בהרחבהבזה ביחידה

]4444שלב [אלדולאז

-3-גליצראלדהיד: לשתי מולקולות תלת פחמניותG1,6Pאלדולאז חותך את ה , כמו שראינו

קיים Class I: קיימים שני סוגי אלדולאז). קטון(ודהידרוקיאצטון פוספט ) אלדהיד(פוספט

את החיתוך ומבצע, מצוי אצל חיידקים ופטריותClass IIואילו , אצל בעלי חיים וצמחים

אבל בריכוזים , מועדפת אנרגטית בכוון החיתוךריאקציית החיתוך . בסדר ריאקציות שונה

הנמוכים של הסובסטרטים בתא הריאקציה הזו היא הפיכה ועובדה זו אכן מנוצלת

.במטבוליזם של סנתוז גלוקוז

]6666שלב [פוספט דהידרוגינאז-3-גליצראלדהיד

+NADכאשר , קומפלקסPDH ראינו במעגל קרבס וב זו ריאקציית חמצון מן הסוג שכבר

והגליצראלדהיד זוכה , ופרוטון נפלטים לחללNADHמולקולת , מקבל את האלקטרונים

ברור כי כדי שהתהליך הגליקוליטי יוכל להתקיים . בפוספט נוסף על הפחמן הקרבונילי

עבר וזה מתרחש בשרשרת מ, +NAD ל NADHעלינו לשוב ולחמצן את מולקולות ה

נרחיב בזה בהמשך בחלק העוסק בגורלו של , שדנו בה ביחידה הקודמת, האלקטרונים

.הפירובט

]��שלב [פירובט קינאז

, ADPל ) PEP(פירובט -אנול-האנזים פירובט קינאז מעביר קבוצת פוספט יחידה מפוספו

קרוי אפשר לציין כי האנזים . השניה בתהליך הגליקוליזהATPובכך מייצר את מולקולת ה

הוא קרוי על שם התוצר ) מוריד קבוצת פוספט(= פוספטז PEPבמקום להיות ": הפוך"

מבחינת אנרגיה חופשית התהליך מאוד ). מוסיף פוספט לפירובט(= פירובט קינאז –שלו

ועל זה נרחיב , אלא אם נשתמש באנזים אחר מיוחד לכך(ולכן מחויב ובלתי הפיך , שלילי

). ביחידה הבאה

כולם מעוכבים על , איזואנזימים של פירובט קינאז3החוליות קיימים לפחות אצל בעלי

L, האיזואנזים של הכבד. וחומצות שומן ארוכותA-קו-אצטיל, ATPידי ריכוז גבוה של

form ,מאשר האיזואנזים של השריר, רגיש יותר לפוספורילציה ,M form . כאשר ריכוז

בתא ומשפעל קינאז שמעביר cAMPלה ריכוז ה עו, הגלוקוז נמוך וגלוקגון משתחרר לדם

והוא פנוי , כך מופחת ניצול הגלוקוז בכבד. והוא מעוכב, פוספורילציהL isoenzymeאת

בתאי שריר משפיעה אחרת cAMPעליית ריכוז . לניצול על ידי המוח ואברים אחרים

כדי לספק את בשחרור אפינפרין היא גורמת לפירוק גליקוגן ולהאצת הגליקוליזה; לגמרי

.fight or flightהאנרגיה הדרושה לפעולת

ãããããããã........ èáåøéôä ìù åìøåâèáåøéôä ìù åìøåâèáåøéôä ìù åìøåâèáåøéôä ìù åìøåâèáåøéôä ìù åìøåâèáåøéôä ìù åìøåâèáåøéôä ìù åìøåâèáåøéôä ìù åìøåâ

הפירובט שנוצר בתהליך הגליקוליזה עשוי למצוא

. את עצמו באחד משלשה נתיבים מטבוליים

ביצורים אירוביים ובתנאים אירוביים הפירובט

והופך לקבוצת האצטיל CO2 ופולט עובר חימצון

). 12 מיחידה PDHקומפלקס (A-קו-של אצטיל

. והשאר ידוע, מכאן מתגלגל והולך לו מעגל קרבס

הנתיב האפשרי השני הוא שהפירובט יעבור חיזור

. דרך פרמנטציה של חומצה לקטית, ויהפוך ללקטט

, כאשר תאים צריכים לתפקד במצבים היפוקסיים

NADH לא יכול לעבור חמצון ל NAD+ )קטט אבל הפירובט מחוזר לל, )…כי אין חמצן

+NADכך נוצרות מולקולות ; NADHומקבל את האלקטרונים הדרושים לשם כך מ

אריתרוציטים ותאי רשתית ממירים פירובט . שמשמשות בתהליך הגליקוליזה, חדשות

.ללקטט גם בתנאים אירוביים

. המסלול המרכזי השלישי אליו עשוי להקלע הפירובט הוא קטבוליזם שמוביל לאתנול

-בתנאים אנ, ביצורים שונים הפירובט הופך לאתנול ופחמן דו חמצניימים ובתאים מסו

.פרמנטציית אתנולבתהליך שמכונה , אירוביים



לקטט��מסלול פירובט

, פוספט חמצון-3- של הגליקוליזה עובר גליצראלדהיד6בשלב , כפי שראינו לעיל

שנוצרה NADHבתנאים אירובים מולקולת ה . NADH ונותנת +NADבריאקציה שדורשת

:בריאקציה, בשרשרת מעבר האלקטרונים+NADתעבור חמצון ל

NADH + O2 � NAD+

הבעיה המרכזית במצב של היפוקסיה בהקשר של מסלול הגליקוליזה היא חוסר

. הגליקוליזה תפסק+NADובהעדר , +NAD ליצירת NADHלחמצן את ה האפשרות

על פי הריאקציה , פירובט ללקטט על ידי חיזור שלNADH מ +NADהפתרון לכך הוא יצור

:הבאה

לריאקציה , וכפי שניתן לראות, pH = 7ב , ריאקציה זו מקוטלזת על ידי לקטט דהידרוגינאז

בגליקוליזה אנו מקבלים שתי מולקולות .הזו עדיפות אנרגטית משמעותית לכוון הלקטט

לשתי +NADפוספט שבתהליך החמצון שלהן הופכות שתי מולקולות -3-גליצראלדהיד

NADH ; בחיזור פירובט ללקטט אנו מייצרים שתי מולקולותNAD+ , בתהליך הזה אין ולכן

.NADH או +NADשינוי בסך הכולל של

או ) אירובי-בפעילות קצרה ומהירה הוא פעיל באופן אנ(הלקטט המיוצר על ידי השריר

הוא הופך חזרה הוא נישא בדם אל הכבד ושם; על ידי האריתרוציט יכול להיות ממחוזר

והדבר , ריכוז הלקטט בדם עולה, כמו ספרינט למשל, בפעילות אנאירובית, לכן. לגלוקוז

האתלט הטוב ביותר לא יוכל להמשיך בפעילות אנאירובית ליותר ; בעצם גורם אצידוזיס

.מדקה אחת

עבור ATPבמצב כזה שבו הופך הפירובט ללקטט הגוף מסוגל להפיק שתי מולקולות של

,תסיסה או ,פרמנטציהתהליך זה נקרא . מולקולת גלוקוז שהתחילה את התהליךכל

. NADH או ה +NADמשום שאין בו צריכת חמצן ואין שינוי במאזן ה

אתנול��פירובט

שמרים ומיקרואורגניזמים אחרים

עובדים במסלול של תסיסה

אלא שהם , מלכתחילה) פרמנטציה(

-מתסיסים גלוקוז לאתנול ופחמן דו

זהו , בעצם. ולא ללקטט, חמצני

והפירובט הופך בשתי , גלוקוז הופך לפירובט בגליקוליזה. תהליך התסיסה של יין

. הנכסף+NAD ובשניה אנו מקבלים את ה CO2 באחת נפלט –ריאקציות לאתנול

והיא בלתי , פירובט דקרבוקסילזמקוטלזת על ידי , דקרבוקסילציה, הריאקציה הראשונה

. כמו גם תיאמין פירופוספט, הוא קואנזים הכרחי+Mg2אבל , צריכת חמצןאין בה. הפיכה

. אלכוהול דהידרוגינאז פשוטה שמקוטלזת על ידי היא ריאקצית חיזור, הריאקציה השניה

.NADH או +NADהחמצן ובמאזן אין שינוי במאזן –כמו בתסיסת לקטט

ääääääää........ úåæåèðôä ìâòîúåæåèðôä ìâòîúåæåèðôä ìâòîúåæåèðôä ìâòîúåæåèðôä ìâòîúåæåèðôä ìâòîúåæåèðôä ìâòîúåæåèðôä ìâòî

פירוק שסופו ; הוא גליקוליזהG6Pבור המסלול המרכזי ע, ברוב רקמות בעלי החיים

קיימים גם נתיבים G6Pאמנם ל . ATPוהמשכו חמצון במעגל קרבס ויצירת , בפירובט

אחד החשובים שבהם הוא ; המובילים ליצירת תוצרים אחרים הדרושים לתא, חלופיים

+NADPבמעגל זה . מעגל הפנטוזותאו , )pentose phosphate pathway(נתיב הפנטוז פוספט

. NADPHוהתוצר הוא , הוא מקבל האלקטרונים

הנוצרות משתמשים בפנטוזות, מעי ומח עצם, כמו עור, תאים המתחלקים במהירות

ברקמות . A וקואנזים ATP, NADH, FADH2 וקואנזימים כמו RNA, DNAלייצור במעגל

עת שמשמש לחיזור או למני, NADPHאחרות התוצר הרלוונטי של מעגל הפנטוזות הוא

, כמו כבד, תאים שמעבדים חומצות שומןזה המצב ב. נזק של רדיקלים חמצניים

או תאים שפעילים מאד בייצור כולסטרול או הורמונים , אדיפוציטים ובלוטות חלב

. NADPH כולם צורכים ;סטראואידים

אריתרוציטים ותאי עדשות העין חשופים ישירות לחמצן ולכן גם לנזק של הרדיקלים

באריתרוציטים הדבר קריטי עד כדי כך שפגם גנטי שמונע תפקוד של האנזים . החמצניים

עשוי להיות בעל השלכות קליניות , פוספט דהידרוגינאז-6- גלוקוז–הראשון במעגל

, לריבוזG6Pתחילה נדון בריאקציות החמצון שהופכות .כפי שנרחיב בהמשך, חמורות

. המעגל בחזרהשסוגרות את" המחזור"ולבסוף נדון בריאקציות



שלבי החמצון

על ידי האנזים G6Pהריאקציה הראשונה במעגל הפנטוזות היא ריאקצית חמצון של

מקבל .G6PD: או בשמו מעכשיו, פוספט דהידרוגינאז-6-גלוקוז: המרכזי בתהליך

. NADPHושווי המשקל נוטה מאוד לכוון התוצר , +NADPהאלקטרונים בריאקציה הוא

ואז חמצון , לקטונאזוהוא עובר הידרוליזה על ידי האנזים , לקטוןוא תוצר הריאקציה ה

גלוקונאט -פוספו-6ודקרבוקסילציה על ידי

בריאקציה הזו נוצרים . דהידרוגינאז

NADPH ו CO2 . תוצר הריאקציה הזו הוא

ולאחר טיפול קצר , איזומר של ריבוז

אנחנו פוספופנטוז איזומראזמהאנזים

. המיוחלוספטפ-5-ריבוזמקבלים את ה

"המחזור"שלב

יש צורך NADPHברקמות שצורכות בעיקר

. G6Pלמחזר את הריבוז שאינו בשימוש ל

לשם כך קיים מערך אנזימתי שמתחיל

תוצר אחד (=פוספט -5-יבולוזבהפיכת הר

ואז , קסילולוז–לאפימר שלו ) לפני הריבוז

-6 מולקולות 4 -ל, פחמניות-5 מולקולות 6דרה של ריאקציות מרהיבות אנחנו הופכים בס

). …(פחמניות

. טרנסקטולאז וטרנסאלדולאז: בריאקציות האלה מעורבים זוג אנזימים ייחודים

:פחמני מקטוז לאלדוז-מולקולה דו" שבר"מעביר , כשמו כן הוא, טרנסקטולאז

פחמנים ומחבר אותם 7פחמני מסוכר בעל -מולקולה תלת" שבר" מנתק טרנסאלדולאז

:פוספט-6-ובכך יוצר פרוקטוז, פוספט-3-לדהידלגליצרא

האנזים טרנסקטולאז זקוק . G6Pבשלוש ריאקציות נוספות נוצר מחדש ה , מכאן והלאה

ממש כמו האנזים פירובט , פחמני- לצורך ייצוב השבר הדו– TPP –פוספט -לתיאמין פירו

ם המשתתפים כל האנזימי). הוזכר בחלק העוסק בפרמנטציה של פירובט(דקרבוקסילז

. כמו חבריהם שעושים את הגליקוליזה והגלוקנגנזיס, במעגל הפנטוזות מצויים בציטוזול

בעיה מנטלית ושיתוק , מאובדן זכרון סובליםקורסקוף-ורניק בתסמונתאנשים החולים

האנזים המוטנטי ; הבעיה אצל חולים אלו היא הגן שמקודד לאנזים טרנסקטולאז. חלק

גם . ומעגל הפנטוזות כמעט שלא מתפקד, TPP לקו אנזים 10קטנה פי הוא בעל אפיניות

אצל אלכוהוליסטים כרונים עשויה להיות בעיה דומה משום שצריכת אלכוהול גבוהה

.ביניהם התיאמין, גורמת בעיה אינטסטינאלית בספיגת ויטמנים

התשובה ? שלו ימשיך לגליקוליזה או למעגל הפנטוזותG6Pמחליט התא האם ה כיצד

. שהוא מקבל האלקטרונים בשלב הראשון של מעגל הפנטוזות, +NADP ריכוז :לכך היא

G6P וה G6PDהריכוז הגבוה שלו מאקטב את , +NADP ל NADPHהגוף ממיר הרבה כאשר

אין , NADPHאו במילים אחרות יש עודף של , הריכוז יורדכאשר . מופנה למעגל הפנטוזות

. מתועל לגליקוליזהG6Pוה , צורך במעגל הפנטוזות



G6PD deficiency

הוא האנזים G6PDכמו שראינו

עגל שמקטלז את השלב הראשון במ

הסובסטרט שלו הוא ; הפנטוזות

. NADPH ובריאקציה נוצר G6Pכמובן

חשוב לגוף גם לצורך NADPHה

)H2O2(הגנה מפני פראוקסידים

ומפני סופראוקסידים רדיקלים

שחלקם קיימים בתרופות (חופשיים

). וחלקם במזון שאנו אוכלים

H2O2בתהליך הדטוקסיפיקציה של

זרת בעH2Oהופך ל H2O2, גוףב

, גלוטטיון וגלוטטיון פראוקסידז

כאשר הגלוטטיון המחומצן מחוזר

G6Pאצל אנשים שסובלים מ . NADPHשוב לגלוטטיון בעזרת גלוטטיון רדוקטאז ו

deficiency יש ייצור מועט מאוד של NADPH , ולכן הדטקוסיפיקציה של הרדיקלים

אצל (נת התא סובלת נזק ממבר, חלבונים מתפרקים: הנזק לתא חמור. החופשים מועכבת

. יכול להתפרקDNAוגם ) אריתרוציטים

גלוקונאוגנזיס- 15יחידה ד"בס


)GNG ( גלוקונאוגנזיס– 15יחידה

àààààààà........ øöøö÷ àåáîøöøö÷ àåáîøöøö÷ àåáîøöøö÷ àåáîøöøö÷ àåáîøöøö÷ àåáîøöøö÷ àåáîøöøö÷ àåáî

המוח האנושי . רקמות רבות תלויות בגלוקוז באופן בלעדי לצורך ייצור האנרגיה שלהן

המודולה הכלייתית ועוד זקוקות , האשכים, כמו גם האריתרוציטים, ומערכת העצבים

ר ממחצית יות– גרם גלוקוז ביום 120המוח לבדו צורך . שלהן" דלק"לסוכר בתור ה

! הגלוקוז האגור כגליקוגן בכבד וברקמות השריר

וכן בפעילות גופנית מאומצת מאגרי , במצב של צום ממושך או אפילו בין הארוחות

מתודה סנתוז של גלוקוז בשביל תנאים אלו התפתחה . הגליקוגן לא מספקים

, ")סוכר חדשיצירת (="הגלוקונאוגנזיסומתודה זו היא , מפריקורסורים שאינם סוכריים

. פחמנים לגלוקוז4 - ו3ומולקולות של , בדרך זו אנו ממירים פירובט. GNGאו

הדם , לאחר מכן; עיקר התהליך מתרחש בכבד ומעט גם בקורטקס הכלייתי, ביונקים

, לאחר פעילות גופנית מאומצת. מעביר את הגלוקוז המיוצר בכבד לרקמות האחרות

ושם הוא הופך לגלוקוז וחוזר אל , בעזרת הדםהלקטט הנוצר בשרירים מועבר לכבד

).Cori (מעגל קורימעגל זה נקרא . השרירים ומומר לגליקוגן

áááááááá........ TThhee tthhrreeee uunnffoorrggiivvaabbllee ccuurrsseess

וגליקוליזה אינם תהליכים זהים GNG, כפי שניתן לראות בתרשים המפורט בעמוד ממול

ריאקציות הפוכות הן GNG ריאקציות ב 10שבע מתוך למרות ש, שרצים בכוון הפוך

ואי , ריאקציות בלתי הפיכות בתהליך הגליקוליזה3ישנן . מהריאקציות הגליקוליטיות

הפיכת , על ידי הקסוקינאזG6Pהפיכת גלוקוז ל : אפשר להשתמש בהן בגלוקונאוגנזיס

F6P ל F1,6BP על ידי PFK1 והפיכת PEPשלשת . לפירובט על ידי פירובט קינאז

GNGב . ולכן הן אינן הפיכות, יינות באנרגיה שלילית מאוד גבוהההריאקציות הללו מאופ

שהריאקציות שלהם , שלשת הריאקציות הללו נעקפות בעזרת מערך נפרד של אנזימים

ויווצר , יהפוך לתהליך בלתי הפיך בתאGNGבעלות אנרגיה שלילית מספקת כדי שגם ה

. נדון תחילה בריאקציות הבלתי הפיכות הללו. איזון

PEPיכת פירובט להפ

, זרחון-ריאקציית דה לפירובט היא PEPהפיכת , כפי שראינו ביחידה על גליקוליזה

ולכן לא נוכל , כאשר לריאקציה אנרגיה שלילית גבוהה, שנעשית על ידי פירובט קינאז

. לסמוך על הריאקציה ההפוכה

ריאקציית , הריאקציה ההפוכה

מתבססת על אנזימים , הזרחון

ים הן בציטוזול מיוחדים שנמצא

קיימים שני . הן במיטוכונדריה

נתיבים מטבוליים שמובילים ל

PEP :הוא , שבו נדון לקמן, המרכזי

והשני מבוסס , מפירובט או אלנין

. כפריקורסורלקטטעל

פירובט יכול לעבור טרספורטינג

או להיות , אל תוך המיטוכונדריה

. מיוצר ישירות במיטוכונדריה

יטוכונדריה ייצור של פירובט במ

מבוסס על טרנסאמינציה של

-αהסרת קבוצת ה , כלומר, אלנין

: והתוצאה, אמינו של האלנין

הפירובט עובר . פירובט

פירובט קרבוקסילציה על ידי

, והופך לאוקסלואצטטקרבוקסילז

.ATPבריאקציה שצורכת

ביוטיןפירובט קרבוקסילאז זקוק ל

משום שהוא , בתור קואנזים

HCO3משמש כנשא ל האנזים . -

הזה הוא האנזים הרגולטורי

כאשר ,GNGהראשון בתהליך ה

מהווה מודולוטור A-קו-אצטיל

.חיובי שלו

אוקסלואצטט , כפי שראינו בעבר

לא יכול לעבור דרך הממברנה

ולכן הוא הופך , המיטוכונדריאלית

- על ידי מלטmalateל




. NADHתוך ניצול מולקולת , דהידרוגינאז

האנרגיה החופשית של הריאקציה , בהם ריכוז האוקסלואצטט נמוך, לוגייםבתנאים פיזיו

דהידרוגינאז משמש גם במעגל החומצה -המלט. והיא בהחלט הפיכה, הזו קרובה לאפס

יציאת המלט , בכל אופן. אבל בסך הכל אלו נתיבים מטבוליים הפוכים, הציטרית

א מחומצן בחזרה ובציטוזול הו, לציטוזול נעשית בעזרת טרנספורטר מיוחד

). NADHואז מקבלים חזרה מולקולת (לאוקסלואצטט

אנזים זה . קרבוקסיקינאזPEP בעזרת אנזים מיוחד שנקרא PEPהאוקסלואצטט הופך ל

כפי . Oxaloacetate + GTP <--> PEP + CO2 + GDP: כתורם הפוספטGTPוכן ל , +Mg2זקוק ל

בסך הכל יש צורך ואם כן קבלנו ש, ATPהפיכת הפירובט לאוקסלואצטט צורת , שציינו

. PEP קשרי פוספט עתירי אנרגיה עבור המרה של מולקולת פירובט יחידה ל 2בפירוק של

. אחת בלבדATPיוצרת מולקולות ) הכוון ההפוך, כלומר( לפירובט PEPהפיכת , בניגוד לכך

במדידות שנעשו נמצא כי הבדל זה בין

וי השינ, "הכוונים"הריאקציות בשני

, כלומר (PEPהאנרגטי בהפיכת פירובט ל

הוא שלילי ) GNGתחילת תהליך ה

.ולפיכך הריאקציה בלתי הפיכה, ביותר

שמוסף CO2עוד אפשר לציין שה

קרבוקסילאזלפירובט על ידי הפירובט

PEPהיא אותה מולקולה שנפלטת מה

PEPכשהוא מומר לפירובט על ידי ה

העובדה, כמו כן. קרבוקסיקינאז

גבוה +NADH/NADשבמיטוכודריה היחס

מאשר בציטוזול היא הסיבה 100,000פי

; שהתהליך נעשה במיטוכונדריה דוקא

בהפיכת NADHבציטוזול אנו צורכים

1,3BPולכן לא היה לנו , לגליצראלדהיד

ין כדי להתחיל את זמNADHמספיק

העברת המלט . סינתזת הגלוקוז

ך מהמיטוכונדריה לציטוזול היא הדר

.להתגבר על בעיה זו

ונמצא בשימוש בעיקר אצל , שני הוא זה שמבוסס על לקטטPEP �מעקף פירובט

הפיכת לקטט לפירובט ). פעילות גופנית מאומצת (אירובים-אריתרוציטים או בתנאים אנ

. ואין צורך לייצא אותם מהמיטוכונדריהNADHבציטוזול של של ההפטוציטים מייצרת

על ידי הלקטט דהידרוגינאז נכנס PEP הפירובט שנוצר מה ,במסלול מטבולי זה

בניגוד –וכעת , י פירובט קרבוקסילאז"אוקסלואצטט עשם הוא הופך ל, למיטוכונדריה

, בתוך המיטוכונדריה PEPהופך האוקסלואצטט ישירות ל –למסלול הרגיל שתארנו לעיל

GNG למיטוכונדריה וה מוצא מחוץPEPה . קרבוקסיקינאזPEPעל ידי איזואנזים של

.ממשיך כרגיל

פוספט-6-ביפוספט לפרוקטוז-1,6-הפיכת פרוקטוז

. והיא כאמור בלתי הפיכה, PFK1ריאקציית זרחון זו בתהליך הגליקוליזה נעשית על ידי

-פרוקטוזהוא , F1,6BP ,NG מ F6Pשבה נוצר , האנזים שמקטלז את הריאקציה ההפוכה

האנזים הזה מבצע : חשוב לציין. +Mg2הוא מצריך ו, )FBPase-1: או (ביפוספטאז-1,6

!ADPיל ל ולא העברה של קבוצת פוספור, 1חמן הידרוליזה של הפוספט שעל פ

פוספט לגלוקוז-6- הפיכת גלוקוז

אם . פוספורילציה זו היא הריאקציה הסופית של תהליך הגלוקונאוגנזיס-ריאקציית דה

היינו צריכים להעביר , של ההקסוקינאזהיינו רק עושים את הריאקציה ההפוכה לזו

. וזו ריאקצייה לא מועדפת אנרגטית, ATP ליצירת ADP ל G6Pקבוצת פוספוריל מה

והיא מקוטלזת , ATPבלא יצירת , אסטר-הריאקציה היא רק הידרוליזה של פוספט, בפועל

). G6Pase (פוספטאז-6-גלוקוזעל ידי האנזים

של הפטוציטים ותאי ERמוקם על הצד הלומנלי של ה והוא מ, +Mg2גם אנזים זה זקוק ל

GNGתאי שריר ותאי מוח לא כוללים את האנזים הזה ולכן לא יכולים לבצע . כלייה

.תאים אלו מקבלים את הגלוקוז המסונתז בכבד באספקת הדם שלהם! בעצמם

ââââââââ........ ñéæðâåàðå÷åìâñéæðâåàðå÷åìâñéæðâåàðå÷åìâñéæðâåàðå÷åìâñéæðâåàðå÷åìâñéæðâåàðå÷åìâñéæðâåàðå÷åìâñéæðâåàðå÷åìâ : : : : : : : :éì äìåò äæ äîëéì äìåò äæ äîëéì äìåò äæ äîëéì äìåò äæ äîëéì äìåò äæ äîëéì äìåò äæ äîëéì äìåò äæ äîëéì äìåò äæ äîë????????

:יא באופן כללי הGNGהמשוואה המתארת את תהליך ה



4( קשרי פוספט 6על כל מולקולה של גלוקוז הנוצרת מפירובט אנחנו צורכים , כלומר

ATP2 - ו GTP( , מולקולות 2וכן NADH באופן . ביפוספטגליצרט-1,3 המשמשות לחיזור ה

:ברור זו אינה המשוואה ההפוכה למשוואה הכוללת של הגליקוליזה

המסקנה . בלבדATP מולקולות 2אנו צורכים , שהוא התהליך ההפוך, בתהליך הגליקוליזה

כאשר רוב האנרגיה , היא שסינתזת גלוקוז מפירובט הוא תהליך יקר מבחינת אנרגטית

בתנאים תוך תאיים האנרגיה החופשית של . מושקעת בלוודא שהתהליך בלתי הפיך

ופו של ולכן בס, מול/אול' קילוג-16 היא GNGושל ה , מול/אול' קילוג-63הגליקוליזה היא

.דבר שני התהליכים בלתי הפיכים

גלוקוגנזיס מתוצרי ביניים של מעגל החומצה הציטרית

חמשה וששה פחמנים שמהוות תוצרי ביניים של מעגל , ישנן מולקולות של ארבעה

, איזוציטרט, ציטרט. GNGוהן יכולות לשמש כפריקורסרים לתהליך ה , החומצה הציטרית

הם כולם תוצרי ביניים –פומרט ומלאט , סוקסינט, A-וק-סוקסיניל, קטוגלוטרט-אלפא

חלק או לעתים כל הפחמנים . של מעגל קרבס ויכולים לעבור חמצון לאוקסלואצטט

ולכן , המתקבלים מחומצות האמינו מפורקים לפירובט או לתוצרי הביניים הנזכרים

. יכולים אף הם להפוך בסופו של דבר לגלוקוז

לות הכרחיות בהעברת קבוצות אמינו מרקמות הגוף השונות אלנין וגלוטמין הם מולקו

). GNGשיכולות להשתתף ב (=ולכן מהוות מולקולות גלוקוגניות חשובות, אל הכבד

קטוגלוטרט -הן הופכות לפירובט ואלפא, בכבדלאחר שמסירים מהם את קבוצות האמינו

. בהתאם לצורךGNGומתועלות ל , בהתאמה

פירוק של רוב חומצות . שום יצירת גלוקוז מחומצות שומןאין , בניגוד לאמור לעיל

ואין מסלול , י פירובט דהידרוגינאז"שמפורק מייד לפירובט ע, A-קו-השומן מניב אצטיל

אך לא עבור צמחים וחיידקים , קביעה זו נכונה עבור יונקים. מטבולי בכוון ההפוך

. GNGשם ל ומ, לאוקסלואצטטA-קו-מסוימים להם יש מסלול שהופך אצטיל

ãããããããã........ ñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâøñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâøñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâøñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâøñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâøñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâøñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâøñéæðâåàðå÷åìâå äæéìå÷éìâ ìù äéöìåâø

התוצאה היתה צריכה , היו יכולים להתרחש ספונטנית במקבילGNGאם גליקוליזה ו

, מקטלזים ריאקציות הפוכותFBPase-1 ו PFK-1, למשל, כך. ויצירת חוםATPמוגברת של

פוספט + ADP ל ATPוהתוצאה של קיום שתי הריאקציות הללו במקביל היא הפיכת

קיים מנגנון רגולציה מורכב שמבוסס על פוספורילציה של , לכן. וחום, אנאורגני

.ולהפך, מדוכאתGNGשמוודא באופן עקרוני שכאשר הגליקוליזה פעילה ה , האנזימים

הזכרנו מקודם את שלשת הריאקציות הבלתי הפיכות בתהליכי

עד המרכזי ריאקציות אלו הן הי; הגלוקונאוגנזיס והגליקוליזה

.לצורכי רגולציה של התהליך

גורלו של הפירובט

גורלו של הפירובט היא GNGנקודת הרגולציה הראשונה של ה

PDH על ידי ה Aקו -הפירובט יכול להפוך לאצטיל. במיטוכונדריה

או להפוך לאוקסלואצטט על , ולשמש דלק למעגל קרבס, קומפלקס

כאשר חומצות . GNGולהתחיל את ה , ידי פירובט קרבוקסילאז

ואין צורך , Aהכבד מפרק אותן לאצטיל קו , שומן זמינות לפירוק

הוא מודלוטור חיובי Aאצטיל קו , לכן. בחמצון נוסף של גלוקוז

של פירובט קרבוקיסלאז ומודלוטור שלילי של פירובט

גורם לשפעול תהליך Aריכוז גבוה של אצטיל קו . דהידרוגינאז

. לגלוקוזAפיכתו של האצטיל קו ולפיכך ה, הגלוקוגנזיס

AMPפרוקטוז ביפוספט ו

רגולציה של תהליכים רבים מבוססת על יחסי ריכוזים , כמו שכבר ראינו פעמים רבות

מהווה גורם רגיש הרבה יותר AMPשריכוז , מתברר. ' וכדו+NADH/NAD או ATP/ADPכמו

) מילימולר5-10(תא בATPריכוז ה , במצב רגיל. ATPלמצב האנרגטי של התא מאשר

כאשר מתרחשים בתא תהליכים ). מילימולר0.1 -פחות מ (ADPגבוה הרבה יותר מריכוז ה

ולאחר , ADP מייצרת ATPהידרוליזה של , ראשית: בשני שלביםAMPנוצר , ATPצורכי

. AMPונוצר , אדנילט קינאזזרחון המקוטלזת על ידי -מכן מתרחשת ריאקציית דה

ATP הופכות למולקולה יחידה של ADP מולקולות של 2: טההריאקציה היא פשו

תגרום לשינוי יחסי ATP בריכוז 10%ירידה של , למשל, כך. AMPומולקולה נוספת של

.AMPהרבה יותר משמעותי בריכוז

מדיאטור . AMPלאור האמור אין הפתעה בכך שתהליכים רגלוטוריים רבים תלויים בריכוז

או AMP dependent protein kinase הוא AMPלציה על בסיס חשוב ביותר בהקשר של רגו

בביצוע פוספורילציה של AMPאנזים זה מגיב לעלייה בריכוז . AMPK: בכינויו מעתה



, חלבוני מפתח בתהליכים מטבוליים שונים

ובכך למעשה מהווה חלק משמעותי

AMPעלייה בריכוז . מהרגולציה שלהם

או עשויה לנבוע מאספקת אנרגיה דלה

; משימוש אינטנסיבי במאגרי האנרגיה

היא הגברת AMPKפעילותו של

שפעול גליקוליזה , טרנספורטציה של גלוקוז

בד בבד עם דיכוי , וחמצון חומצות שומן

.מסלולים מטבוליים צורכי אנרגיה

והיא , FBPase-1י " היא הריאקציה המקוטלזת עGNGנקודת הרגולציה השניה בתהליך ה

האנזים המקביל בתהליך הגליקוליזה הוא . AMP משמעותי ביותר על ידי מעוכבת באופן

PFK-1 ,וכפי שראינו ,AMP ו ADPוציטרט ו , מאקטבים אותוATPמעכבים אותו .

. אך באופן הפוך, התוצאה היא שהאנזימים הללו נתונים לשליטת אותם מטבוליטים

רוב האדנילאט בתא הוא או כאשר , או הציטרט בתא גבוהA קו כאשר ריכוז האצטיל

, במצב הפוך. מועדףGNGותהליך ה , משמעות הדבר שיש עודף אנרגיה, ATPבצורת

.והגליקוליזה מועדפת, PFK-1 לשפעול של גליקוגן קינאז ושל יגרוםAMPריבוי

והם מהירים , י מטבוליטים תוך תאיים"כל תהליכי הרגולציה המתוארים לעיל מתווכים ע

שמעידים , כמו אינסולין או גלוקגון, ליכי רגולציה מבוססי הורמוניםישנם תה. והפיכים

קוולנטייםופועלים על בסיס שינויים , על רמה גבוהה או נמוכה של גלוקוז בדם

אלו תהליכים , כמובן. על חלבונים בתוך התא) הדה פוספורילציפוספורילציה או (

.שלוקחים יותר זמן

ביפוספט- 2,6- פרוקטוז

גלוקגוןההורמון , הגלוקוז בדם יורדותר רמות כאש

מסמן לכבד לשחרר יותר גלוקוז ולהפסיק לצרוך

מקור אחד אפשרי לגלוקוז ". לצרכיו האישיים"אותו

מקור נוסף הוא ; הוא הגליקוגן שאגור בכבד

הרגולציה ההורמונלית של של . הגלקונאוגנזיס

שהוא , F2,6BPי " מתווכת עGNGהגליקוליזה וה

. FBPase-1 הן לאנזים PFK-1 רגולציה אלוסטרית הן לאנזים תוצר שמבצע

הוא מגדיל את האפיניות של האנזים PFK-1 נקשר לאתר האלוסטרי על גבי F2,6BPכאשר

. וציטרטATPומקטין את האפיניות שלו למעכבים , פוספט-6-פרוקטוז, לסובסטרט שלו

האנזים היה PFK-1ים של בריכוזים פיזולוגיים של המודולטורים החיוביים והשלילי

משפעל גליקוליזה F2,6BPהתוצאה היא ש . F2,6BPלמעשה לא פעיל בלא נוכחות של

.ומאט גלוקונאוגנזיס, FBPase-1ובאותו זמן מעכב את , בכבד

אינו F2,6BP ,F2,6BPפוספט ובין -1,6-למרות הדמיון המבני בין פרוקטוז: חשוב להדגיש

שריכוזו בתא , מודולטורמולקולה זו היא ; GNGליזה או ה בתהליך הגליקותוצר ביניים

נוצר בריאקציית F2,6BP). העולה עם ירידת הגלוקוז בדם (משקף את רמת הגלוקגון בדם

והוא , )PFK-2 (2פרוקטוקינאז -פוספוהמקוטלזת על ידי , פוספט-6-זרחון של פרוקטוז

. )FBPase-2 (ביפוספטאז-2,6-פרוקטוזעובר דגרגציה בעזרת

תפקידי -שני אנזימים אלו הם למעשה שתי פעולות שונות שמבוצעות על ידי חלבון דו

גלוקגון. פעילותו של אנזים זה מבוקרת על ידי ההורמונים אינסולין וגלוקגון, בכבד. יחיד

cAMP או cyclic AMP-'5,'3 ל ATP שהופך אדנילאט ציקלאזגורם לשפעול האנזים

את מזרחןוהוא , cAMPK: לאקטיבציה של החלבון גורםcAMP. )בהרחבה בהמשך(

תהיה המרכזית FBPase-2ובכך גורם שפעילות ה , PFK-2/FBPase-2: האנזים המדובר שלנו

גוררת עיכוב של הגליקוליזה ש, בתאF2,6BPהתוצאה היא הורדת ריכוז ה . PFK-2ולא ה

. GNGוסטימולציה של ה

של האנזים זרחון-דה לבצע AMPKא גורם ל הו: הפוכה בדיוקהאינסוליןפעילותו של

PFK-2/FBPase-2 , ובכך גורם שפעילות הPFK-2 תהיה המרכזית ולא ה FBPase-2 . התוצאה

שגורמת אקטיבציה של הגליקוליזה ועיכוב של ה , בתאF2,6BPהיא העלאת ריכוז ה

GNG.



ääääääää........ ccAAMMPPæàðé÷ ïéàèåøôå æàðé÷ ïéàèåøôå æàðé÷ ïéàèåøôå æàðé÷ ïéàèåøôå æàðé÷ ïéàèåøôå æàðé÷ ïéàèåøôå æàðé÷ ïéàèåøôå æàðé÷ ïéàèåøôå

המבוססת על אדנילאט , ה לעילנרחיב יותר את הדיבור על שיטת הרגולציה שתואר

.cAMPKציקלאז ועל

Adenylyl cyclise

שהאתר הפעיל שלו , אדנילאט ציקלאז הוא חלבון ממברנלי

, ATP מ cAMPהוא מקטלז את הסינתזה של . מצוי בציטוזול

התהליך מתחיל בקשירה של הורמון או . כפי שכתבנו לעיל

הרצפטור הזה . ברנהנוירוטרנסמיטור אל רצפטור מיוחד על גבי הממ

, G protein, משנה קונפורמציה וגורם לחלבונים טרנס ממברנליים מסוג מיוחד

הדבר גורם לתת . אליו הם קשורים באופן נורמלי, GDP ולשחרר GTPלקשור

להשתחרר ולהתחבר לאתר קישור על גבי G protein של ה αיחידה

א משופעל ישירות אדלינאט ציקלאז ל, במילים אחרות. האדנילאט ציקלאז

G: נוסףSecond messengerאלא פעילותו מתווכת על ידי , על ידי ההורמון

protein . רצפטור פעיל יחיד שנקשר להורמון גורם לשחרור יש לציין כי

; Gוכן יש לדעת כי קיימות משפחות רבות של חלבוני , רבותGמולקולות

ולות קצרות חיים וכולן מולק, חלקן מאקטבות אנזימים וחלקן מעכבות

αלאחר שתת יחידה . GDP חזרה ל GTPשעוברות מהר הידרוליזה של ה

זו

נקשרת

לאדנילאט ציקלאז הוא

והוא מבצע את , מאוקטב

הריאקציה שלשמה הוא

ל ATPהפיכת : נוצר

cAMP.

Protein Kinase A

, לא משפיע ישירות על האנזימים בתאcAMP, כמו שראינו

-cAMP: נוסף המתווך בפעילותו והוא נקרא אלא דרך אנזים

dependent protein kinase , אוPKA . אנזים זה נשלט אלוסטרית

והוא מבצע פוספורילציה או דהפוספורילציה , cAMPעל ידי

מים שמשתתפים ישירות בריאקציה שלה אנו של האנזי

מורכב משתי תת יחידות קטליטיות PKA. מבצעים רגולציה

חוסמות היחידות , במצב רגיל. ות רגולטוריותושתי תת יחיד

ומונעות קשירה של , הרגולטוריות את היחידות הקטליטיות

PKAכאשר . לסובסטרט שלוcAMP נקשר לתת יחידות R , הן

. משתחררות ומשחררות לחופשי את התת יחידות הקטליטיות

.PKAכך מאוקטב ה

ניתן , פועל על מספר מגוון של אנזימים שוניםPKAלמרות ש

באופן כללי לומר כי לכל האנזימים הללו יש איזור עשיר בסרין

וליד איזור זה קיים איזור קונצנזוס שהוא , זרחון-שיכול לעבור זרחון ודה, ותריאונין

.PKAמבטיח את הספציפיות של הקשירה בין האנזים ובין ה

cAMP 5 עובר הידרוליזה במהירות גבוהה ל'-AMP על ידי cAMP phosphodiesterase ,

משמעות הדבר היא . והמולקולה החדשה שנוצרה שוב לא מהווה גורם מודולטורי בתא

ייפסק ) כמו ההורמון או הנוירוטרנסמיטור(די מהר לאחר העלמות הסיגנל החיצוני לתא ש

בקצרה נעיר כי . והמולקולות שנותרו תעבורנה הידורליזה ותעלמנה, cAMPייצור ה

cAMP phosphodiesteraseתיאופילין וקפאיןכמו , מעוכב על ידי נגזרות של מתילקסנטין.

åååååååå........ úøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñúøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñúøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñúøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñúøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñúøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñúøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñúøëñ éìåçá ñéæðâåàðå÷åìâ éáëòî ìò øîàîä íåëñ

:שם המאמר

MB06322: A potent and selective inhibitor of fructose 1,6-biphosphatase for controlling gluconeogensis in type 2 diabetes

התוצאה היא תהליך גליקוליטי . ש יצור אינסולין אך הוא לא יעיל יIIבחולי סכרת סוג

שילוב קטלני , וכן שפעול מוגבר ללא רגולציה של מסלול הגלוקונאוגנזיס, מצומצם



החוקרים רצו . שגורם להווצרות והצטברות של כמויות גלוקוז גבוהות שגורמות למחלה

.קוז אצל החולים וכך יוריד את רמות הגלוGNGלפתח מנגנון שיעכב את ה

. שבהן דנו לעיל, הכוון היה לפגוע באחת משלשת הריאקציות המחייבות בתהליך

:האפשרויות שעומדות בפנינו

פגיעה כזו תגרום הצטברות פירובט שיהפוך ללקטט : PEP � פגיעה בריאקציה פירובט 1

.GNGוכן ישנם מטבוליטים אחרים שיוכלו להפעיל את ה , )אצידוזיס(=

יגרום להצטברות של גליקוגן ופגיעה במנגון הרגולציה של : גלוקוז� G6Pב פגיעה 2

. גלוקוז–גליקוגן

תוך F1,6BPaseעל ידי עיכוב האנזים , F1,6BP � F6P פגיעה ב 3: האפשרות שנותרה

.F2,6BP ו AMP: שימוש בשני המעכבים הטבעיים שלו

חמצת , )וד בצום ממושךאי יכולת לעמ(=היפוגליקמיה : הןGNGהסכנות בעיכוב ה

. והיפרטריגלצרידמיה עקב ייצור מוגבר כדי לסתנז ציטרט) עקב הצטברות לקטט(לקטית

דרך הפעולה

שכן אז היינו מאבדים את , אך לא זהה לה, AMPהחוקרים ניסו לייצר מולקולה שדומה ל

לאתר המולקולה צריכה להתאים דוקא . הספציפיות ומעכבים אין ספור תהליכים נוספים

.F1,6BPaseהרגולטורי של

רק בתוספת של מעכב , באופן יעילF1,6BPase מעכב את AMP אנו מסיקים כי Figure 2מ

היא מעכב פוטנטי יעיל יותר מ F2,6P2+ רואים כי התרופה . F2,6P2במקרה זה . נוסף

AMP ,כלומר, ואין תופעות לואי של עכובים נוספים ,F2,6BP ימשיך לבצע רגולציה

.גם בצירוף עם התרופה, יזיולגית תקינהפ

Table 1 : הריכוז של התרופה שיגרום לעיכוב אנזימים אחרים גבוה הרבה מהריכוז הדרוש

. כפי שרצינו, F1,6BPaseומכאן שהתרופה פוטנטית דוקא ל , F1,6BPaseלעיכוב של

פריקורסר לתרופה המבוקשת

, שנבלע דרך הפה) MB06322(ורסר ולכן פתחו פריק, התרופה לא נספגת טוב דרך הפה

הפריקורסר הזה מכיל קבוצת פוספט . )Figure 3 A (נספג טוב ועובר פירוק בתאי הכבד

והופכת לחומר הפעיל , תוך שחרור אתנול ואלנין שאינם טוקסיים, שמתפרקת בקלות

). MB05032(שפתחנו ובו אנחנו מעוניינים

נספג ואז , כלומר, בהתחלה עולהin-vitroהכבד רואים כי הפריקורסר בתאי Figure 3, B -ב

אנו רואים Cבגרף . יש פה פירוק יעיל, כלומר. ובמקביל עולה החומר הפעיל שלנו, יורד

, ובתאים חיים הוא הרבה יותר יעיל, כי הפיריקורסר יעיל כמעט כמו החומר הפעיל עצמו

.כי הוא מסוגל לעבור את הממברנה

ניסויים על חולדות

ב . GNG ימים אוז נתנו להן ביקרבונט שאמור להפוך לגלוקוז ב 6חולדות במשך הרעיבו

Figure 4ובגרף , אפשר לראות בבירור שאחוז העיכוב עולה בהתאם לכמות התרופהB

הירידה אינה חדה וברורה כי . F6P ל FBPניתן לראות כי הירידה היא אכן בשלב שבין

. הראיה קיימתאבל, F6Pישנם מטבוליטים אחרים שמספקים

: Figure 5תוצאות הניסויים על חולדות מתוארות ב

o גרפיםA ו B מתארים את ה AUC – area under curve ,בכמה ירדה רמת , כלומר

ניתן לראות שהיתה ירידה גם אצל חולדות עם סכרת . הגלוקוז בדם לאורך זמן

). אינסוליןכי לחריפים אין (בלא קשר לרמת האינסולין בדם , דהיינו, חריפה

o גרפיםC ו Dמוכיחים כי התרופה מורידה רמת גלוקוז לאחר אוכל .

o גרפיםE ו Fהחולדות האלו צמו : מוכיחים כי התרופה מורידה גלוקוז גם לאחר צום

נצפתה עלייה ומייד ירידה ; נתנו להם גלוקוז בפהt=0 שעות ואז שעה וחצי לפני 4.5

.של רמת הגלוקוז

פירוק גליקוגן– 16יחידה ד"בס


פירוק גליקוגן– 16יחידה

àààààààà........ ãåàî íéòðãåàî íéòðãåàî íéòðãåàî íéòðãåàî íéòðãåàî íéòðãåàî íéòðãåàî íéòð : : : : : : : :ïâå÷éìâïâå÷éìâïâå÷éìâïâå÷éìâïâå÷éìâïâå÷éìâïâå÷éìâïâå÷éìâ

-שהם פולימרים עם משקל בינוני, סוכרים רבים בטבע נמצאים במצב של פוליסכרידים

, בחד סוכרים המרכיבים אותם, הם שונים זה מזה באורך שלהם. גליקניםגבוה ונקראים

ידים מורכבים הומופוליסכר. באופן הקשרים בין היחידות וברמת הסיעוף של המולקולה

חלק . והטרופוליסכרידים מורכבים משנים או יותר סוגי מונומורים, ממונומר מסוג אחד

עמילןודוגמאות לכך הם ה, כדלק, "מאגרי חד סוכרים"מההומופוליסכרידים משמשים כ

משמשים כאלמנטים , כמו צלולוז וחיטין, הומופוליסכרידים אחרים .והגליקוגן

הטרופוליסכרידים מרכיבים במקרים רבים . סקלטלי-מר אקסוסטרוקטורליים בצמחים וחו

.את החומר החוץ תאי

משמשים כדלק ) ח"אצל בע(וגליקוגן ) אצל צמחים(עמילן

הם נמצאים בתוך . והם הפוליסכרידים החשובים ביותר, לגוף

ועוברים הידרציה תמידית , התאים כגרונולות או מצבורים

ופות לקיום קשרי מימן בגלל ריבוי קבוצות הידרוקסיל החש

. עם המים

הגליקוגן הוא פולימר שבו תת יחידות של גלוקוז מחוברות זו

כאשר יש לציין כי הגליקוגן הוא , 1,6ועם פיצולים רבים שמתחילים בקשר , 1,4לזו בקשר

הגליקוגן נפוץ במיוחד . תת יחידות יש פיצול8-12 בממוצע כל –פוליסכריד מסועף ביותר

תן למצוא אותו בשרירים וכן ני, ממשקלו הרטוב של הכבד7% מהווה והוא, בכבד

בדרך כלל גם מכילות את האנזימים ) בתמונה(הגרנולות בהן מרוכז הגליקוגן . משורטטים

.האחראים לסינתזה ופירוק של גליקוגן

ולכן , )אין לו פחמן אנומרי פנוי(=הגליקוגן מסתיים בסוכר לא מחזר בעקרון כל ענף של

מוסר ממנו , כאשר גליקוגן משמש כמקור אנרגיה. לו בפועל קצה מחזר אחד בלבדיש

אנזימי פירוק שפועלים על קצוות לא . מהקצוות הלא מחזרים, בכל פעם גלוקוז יחיד

.וכך להאיץ את התהליך, מחזרים יכולים לפרק בו זמנית מענפים רבים של המולקולה

מבדיקות עולה כי ריכוז הגליקוגן ?וכריתמדוע אין הגלוקוז בתא נשאר בצורתו החד ס

ואם הופכים אותו לגלוקוז חופשי ריכוז הגלוקוז המתקבל הוא , מילימולר0.1בתא הוא

, שיכול לגרום לליזיס של התא, והמשמעות הדבר לחץ אוסמולרי מאוד גב(!). מולר 0.4

. מילימולר5או יציאה פרועה של גלוקוז למחזור הדם שבו הריכוז הוא

עמילאז המופרשים ברוק ובמערכת -גלוקגון ועמילן עוברים עיכול בעזרת אנזימי אלפא

רוב בעלי . בין יחידות הגלוקוז) α1�4(והם שוברים את הקשרים הגליקוזידים , העיכול

משום שהם חסרים את האנזים הדרוש לפירוק קשרי , החיים לא יכולים לפרק צלולוז

. 4 1בטא

על בסיס אותם כללים שתקפים , בגדול, הפוליסכרידים נקבעהמבנה התלת מימדי של

וקשרים חלשים שמעצבים את המבנה , קשרי קוולנטים בין התת יחידות: לגבי חלבונים

קשרי מימן משחקים תפקיד מרכזי אצל רב , עקב ריבוי קבוצות הידרוקסיל. השלישוני

מולקולות ; תת יחידות6עמילן וצלולוז מורכבים מיחידות על בנות , גליקוגן. סוכרים

כאלה ניתן לתאר כסדרת טבעות משושות המחוברות בעזרת אטום חמצן בין שני אטומי

. פחמן

אלא שהוא אינו סיבוב חופשי לגמרי כמו , O-Cגם כאן סבוב מתאפשר סביב הציר

המבנה הנטיבי היציב , עבור עמילן וגליקוגן.משום שקיימת הפרעה סטרית, בחלבונים

. צפוף שמוחזק בעזרת קשרי מימן) הליקס(ליל ביותר הוא ס

áááááááá........ ïâå÷éìâ ìù íæéìåáèîïâå÷éìâ ìù íæéìåáèîïâå÷éìâ ìù íæéìåáèîïâå÷éìâ ìù íæéìåáèîïâå÷éìâ ìù íæéìåáèîïâå÷éìâ ìù íæéìåáèîïâå÷éìâ ìù íæéìåáèîïâå÷éìâ ìù íæéìåáèî

אצל . מתועל העודף לאחסון בצורות שונות, במקרים של עודף גלוקוז, באורגניזמים רבים

אצל בעלי חוליות מקום האחסון המרכזי . עמילן–ואצל צמחים , גליקוגן–בעלי חוליות

הגליקוגן בשריר ). ממשקל השריר2% -ו, ממשקל הכבד10%(הוא הכבד והשרירים

בפעילות גופנית ; משמש כמקור אנרגיה במקרה של פעילות אירובית או אנארובית

גליקוגן בכבד משמש מקור לגלוקוז כאשר אין . מאומצת מאגר זה יתכלה תוך כשעה

וכמובן חשיבותו רבה באספקה , בשעת צום או בין הארוחות; אספקת גלוקוז במזון

. שעות12-24מאגר זה יתכלה תוך . קוז למוח ומערכת העצביםסדירה של גלו

כמות האנרגיה האצורה בגוף כגליקוגן נמוכה בהרבה מזו האצורה בגוף כטריגליצרידים

. וחומצות שומן אחרות

גרנולות אלו כוללת את מולקולות ; הגליקוגן אגור בתאים בגרנולות, כפי שכתבנו קודם

ם לסינתזה ופירוק של הגליקוגן ואת מנגנוני הרגולציה את האנזימים הדרושי, הגליקוגן

אבל אז הוא מפורק על , הגליקוגן נכנס לגוף גם בדיאטה. בהם נדון בהמשך, של התהליך

. ידי מערך שונה של אנזימים




גליקוגן פוספורילאז

בשריר משורטט ובכבד

מפורקות מולקולות הגלוקוז

החיצוניות של גליקוגן

. גליקוליזהונכנסות למעגל ה

הדבר מתבצע בעזרת שלשה

גליקוגן : אנזימים

glycogen, פוספורילאז

debranching enzyme

1,4גליקוגן פוספורילאז מזרז את ריאקציית ההידרוליזה של קשר . ופוספוגלוקומוטאז

תוך שימוש בפוספט , על ידי תקיפת הקשר בקצה לא מחזר של הגליקוגן, הגליקוזידי

. α-D-Glucose 1-phosphateהיא התוצאה . אנאורגני

ולא ריאקציית ריאקציית פוספוריליזיסריאקציה זו היא

שהיא הדומיננטית בפירוק הגלוקגון , הידרוליזה רגילה

בריאקציה פוספוריליזיס . בתהליכי העיכול השונים

משתמרת חלק מן האנרגיה בצורת הקשר

הוא קופקטור פירידוקסל פוספט. הפוספודיאסטרי

קבוצת הפוספט שלו גורמת . לפעילות האנזיםהכרחי

. לתקיפת הפוספט את הקשר הגליקוזידי

הפוספורילאז ימשיך ויפרק יחידה אחר יחידה עד שהוא

המשך ). 1�6 ( יחידות גלוקוז מפיצול4יגיע למרחק של

debranchingדגרגציה מתאפשר רק לאחר טיפול של ה

enzyme ,הידוע בשמו המלא :oligo (α1�6) to (α1-4)

glucotransferase , של הגליקוגן"ענפים"שתפקידו להעביר ;

פעילות , הידרוליזהעבר ) 1�6(ברגע שהקשר

: תפקיד נוסף של האנזים .הפוספורילאז יכולה להתחדש

.שחרור הגלוקוז האחרון בהסתעפות כגלוקוז חופשי

פוספט-1- גלוקוז

פוספט שהוא התוצר של פעילות -1-גלוקוז

שמזרז את פוספוגלוקומוטאז על ידי האנזים G6Pיזיס של הגליקוגן מומר ל הפוספוריל

של C6האנזים תורם קבוצת פוספט משלו למקום . G1P <==> G6P: הריאקציה ההפיכה

G1P , ואז חותך את קבוצת הפוספט ממקוםC1 .

נכנס לתהליך G6Pה , )בשריר למשל(במקרים מסויימים , כפי שכבר ראינו בהרחבה

יש לפירוק הגליקוגן מטרה , בכבד, מאידך. וההמשך ידוע, וליזה לצורך הפקת אנרגיההגליק

בין ארוחות או , שחרור גלוקוז לתוך הדם כאשר רמת הגלוקוז בדם יורדת: שונה לגמרי

המצוי בכבד ובכלייה ולא , פוספטאזG6Pהדבר מצריך נוכחות של אנזים מיוחד . בצום

9וכולל כנראה , בתאERטגרלית על הממברנה של ה האנזים מובנה אינ.באברים אחרים

של ה ) הפנימי(=כאשר האתר הפעיל שלו מצוי בצד הלומנלי , הליקסים טרנסממברנליים

ER .G6P שנוצר בציטוזול מועבר לתוך ה ER בעזרת טרנספורטר מיוחד )T1( , ועובר שם

ל מוצאים אל מחוץ הגלוקוז והפוספט הנוצרים . פוספטאז-6-הידרוליזה על ידי הגלוקוז

ER 2( וחזרה לציטוזול בעזרת שני טרנספורטרים נפרדיםT 3 וT( , והגלוקוז עוזב את

.GLUT2 –ההפטוציט בעזרת טרנספורטר נוסף שמצוי על הממברנה הפלסמתית

פוספטאז שבו -6-אנזים גלוקוזהנעיר כי ישנה משמעות מיוחדת לכך שהאתר הפעיל של

ההפרדה במיקום בתוך התא מאפשרת ניתוק בין . ER ה אנו עוסקים נמצא בתוך חלל

גנטיות מסויימות בהן ההפרדה לא קיימת בגלל מחלות ב ;פירוק גליקוגן ובין גליקוליזה

כמו כן יש . מחלת אגירת גליקוגןעשויה להווצר – T1או בגלל בעיה ב , שהאנזים דפוק

תאי שריר ; גלוקוזמנו מרק הכבד יכול לפרק את הגליקוגן ולייצר לשים לב לעובדה ש

לא אותה סיבה שבגללה הם בדיוק (פוספטאז-6-גלוקוזותאי שומן חסרים את האנזים

המופק ) G6Pשהופך ל (פוספט -1- הם יכולים רק לנצל את הגלוקוז).GNGיכולים לבצע

!לדםולהעבירו גלוקוז לייצר לא אך , מהגליקוגן להפקת האנרגיה הדרושה להם



ââââââââ........ ïâå÷éìâ úæúðéñïâå÷éìâ úæúðéñïâå÷éìâ úæúðéñïâå÷éìâ úæúðéñïâå÷éìâ úæúðéñïâå÷éìâ úæúðéñïâå÷éìâ úæúðéñïâå÷éìâ úæúðéñ

וקלאוטידים סוכרייםנ

ריאקציות רבות שבהן הקסוזים עוברים טרנספורמציה או

שהם מולקולות , נוקלאוטידיים סוכרייםפולימריזציה מערבים

בהן הפחמן האנומרי משופעל על ידי חיבור בקשר

נוקלאוטידיים סוכריים הם . פוספודיאסטרי אל נוקלאוטיד

, במילים אחרות (עמילן וצלולוז, כמו גליקוגן,ופולי סכרידיםדי , מונוסובסטרטים לבניית

הגלוקוז נמצא במצב של נוקלאוטיד , במהלך סינתזת הגליקוגן, כפי שנראה בהמשך

וכן בסינתזה , הם בעלי תפקיד מפתח בייצור אמינוהקסוזות הקיימות בסוכרים.)סוכרי

. Cשל ויטמין

-סוכריים בריאקציות ביוישנן מספר סיבות למעורבות האינטנסיבית של נוקלאוטידים

:סינתתיות

היא , שהיא חיבור בין נוקלאוזיד טריפוספט עם סוכר, ריאקצית היצירה שלהם .1

הסיבה שהריאקציה . וזה דבר יעיל מאוד במערכות ביוסינתזה, בלתי הפיכה

אלא , )שהיא דוקא חיובית קצת(בלתי הפיכה אינה האנרגיה החופשית שלה

י "כבר ראינו בעבר עובר פירוק מיידי עשכפי ש, היצירה של פירופוספט

.דבר המועדף מאוד אנרגטית, פירופוספטאז

, המחובר לסוכר לא משתף את האטומים שלו ישירות בריאקציותהנוקלאוטיד .2

דבר , רבים עם אנזימים אחריםמסוגל ליצור קשרים לא קוולנטיםאבל הוא

.המשפר מאוד את הפוטנציאל הקטליטי

שבעקבות התקפה , יד מהווה קבוצה עוזבת מצויינתהנוקלאוט, כמו פוספט .3

.נוקלאופילית תעזוב ותאקטב בעצם את הסוכר

ולשים אותו בצד כדי את הסוכר" לסמן"נוקלאוטיד מאפשר לתא החיבור ל .4

.להשתמש בו למטרות ספציפיות

גליקוגן סינתטז

ד ובשריר אבל היא מרכזית מאוד בכב, סינתזת גליקוגן מתרחשת בכל רקמות בעלי החיים

, כפי שראינו, שנוצר, G6P –התחלת התהליך היא בתוצר המפורסם והמרכזי .המשורטט

, אמנם). IVובכבד הקסוקינאז , II ו I הקסוקינאז –בשריר (על ידי ההקסוקינאז , מגלוקוז

תאי דם אדומים הופכים גלוקוז ; חלק מהגלוקוז הולך בדרך עקיפה יותר אל הגליקוגן

בתהליך G6Pהלקטט נישא אל הכבד ושם הוא מומר ל , קוליזהללקטט בתהליך הגלי

. הגלוקונאוגנזיס

בעזרת , UDP מומר בגלוקוז G1Pוה , בריאקציית הפוספוגלוקומוטאזG1P מומר ב G6Pה

UDP-glucose pyrophosphorylase , כאשר הריאקציה האחרונה היא ריאקציית מפתח

.Glucose 1-phoshate + UTP � UDP-glucose + PPi: בסינטזת גליקוגן

UDP-glucoseוריאקציה זו מקוטלזת על ידי אנזים , הוא תורם מיידי של שייר הגלוקוז שלו

להעביר את שייר שמה שהוא בעצם עושה זה , גליקוגן סינתטז: מרכזי ביותר בתהליך

שווי המשקל . אל אחד הקצוות הלא מחזרים של הגליקוגןUDP-glucoseהגלוקוז מה

.של התהליך כולו מאוד מושך לכוון סינתזה של גליקוגןהכללי

אך לא ליצור את , 1�4בחיבור של , גליקוגן סינתטז יודע להאריך את ענפי הגליקוגן

, debranchingהפוך מאנזים ה , לשם כך קיים אנזים מיוחד. α1�6שהם חיבור , הפיצולים

) 4�6(גליקוזיל : תר בקצרהאו יו, amylo (1�4) to (1�6) transglycosylaseששמו הוא

-6האנזים לוקח ענף של , שיירי גלוקוז11בשרשרת קיימת האנזים של לפחות . טרנספראז

של השרשרת הקצרה שנותרה 6ומעביר אותם לפחמן , שיירי גלוקוז מהקצה הלא מחזר7

). גלוקוזים4 -של ה(

מולקולת וכך , נף החדשכעת יכול גליקוגן סינתטז להוסיף גלוקוז גם בקצה המחזר של הע

, כמו כן. בגלל ריבוי האתרים האפשריים להוספה, הגליקוגן יותר נוחה להוספת גלוקוז

.המולקולה נעשית מסועפת יותר ולכן יותר מסיסה במים



?או איך הכל מתחיל, גליקוגנין

הוא יודע להוסיף ; גליקוגן סינתטז לא יכול להתחיל בנייה דה נובו של מולקולת גליקוגן

הפריימר בדרך כלל הוא . ולשם כך הוא זקוק לפריימר, גלוקוז על מולקולה קיימת

הוא האנזים עליו מתאספות גליקוגנין. שיירים8פוליגלוקוז או ענף שכולל לפחות

. ונוצרות השרשראות החדשות והוא גם מקטלז את הווצרותן

דרוקסיל שעל גבי לקבוצת היUDP-glucoseהתהליך מתחיל בהעברה של שייר גלוקוז מ

מולקולות גלוקוז 7ולאחר מכן מוספות , האנזים

בשלב זה לוקח . UDP-glucoseכולן מקורן ב , נוספות

והגליקוגנין עדין מחובר , כבר הגליקוגן סינתטז פיקוד

.אל הקצה הלא מחזר של הגליקוגן

ãããããããã........ ïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâøïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâøïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâøïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâøïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâøïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâøïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâøïâå÷éìâ ÷åøéôå úøéöé ìù äéöìåâø

פירוק גליקוגן

הוא האנזים פוספורילאזגליקוגן, כפי שראינו קודם

על , שמתחיל את תהליך הפירוק של הגליקוגן לגלוקוז

לאנזים זה במחקרים נתגלה כי . G1Pידי הפיכתו ל

, אקטיב–שמשמעותה , aצורה : שתי צורות הפיכות

. פחות פעיל עד לא פעיל–שמשמעותה , bוצורה

המחקר גילה כי במנוחה האנזים מצוי במצבו הלא

דרישה גבוהה (=הלך פעילות מאומצת אך במ, פעיל

. האנזים עובר למצבו הפעיל) לגלוקוז לצורך אנרגיה

המעבר למצב הפעיל מתרחש בהשפעת ההורמון

שגורם לפוספורילציה של חומצת האמינו , אפינפרין

.סרין שעל האנזים

האנזים שמבצע את הפוספורילציה ובכך מאקטב את

. קינאזb פוספורילאזהגליקוגן פוספורילאז הוא

האנזים הזה עצמו נתון לרגולציה של ההורמון

הזכרנו את . )בכבד(וגלוקגון ) בשריר(אפינפרין

וציינו כי אופן פעולתם , ההורמונים האלו בעבר

כפי שניתן לראות , cAMPמערב את המנגנון של

שעושה , PKA משפעלת את האנזים cAMPעלייה בריכוז : התהליך הוא, בגדול. בתרשים

bשהוא עצמו עושה פוספורילציה לפוספורילאז , קינאזbורילציה לפוספורילאז פוספ

.שמתחיל את פירוק הגליקוגן

ישנם שני מנגנונים מכניים שקשורים באופן הדוק לרגולציה של הגליקוגן , בשריר

bנקשר לפוספוירלאז , שהוא הסימן להתכווצות השריר, )+Ca2 (קלציום. פוספורילאז

שמצטבר בעת , a .AMP למצב האקטיבי b להעברת הגליקוגן פוספורילאז מסייעו, קינאז

, נקשר לפוספורילאז שכבר מאוקטב, בגלל ניצול האנרגיה, פעילות מאומצת של השריר

כך מופק יותר . ומזרז עוד יותר את פעילות פירוק הגליקוגן שלו

G1Pוכן להפך. ואפשר לנצלו להפקת אנרגיה, שהופך לגלוקוז :

ATPר לאתר הפעיל של הפוספורילאז ומעכב אותו נקש.

aפוספורילאז –אנזים אחר , כאשר השריר חוזר למנוחה

סיר את מ) PP1 (1המכונה גם פוספופרוטאין פוספטאז , פוספטאז

. הלא פעילהומעביר אותו לצורה , קבוצת הפוספט מפוספורילאז

, הפוספורילאז של הכבד עובר רגולציה הורמונלית, כמו בשריר

כמו בין (כאשר רמת הגלוקוז בדם נמוכה . על בסיס פוספורילציה

bשמשפעל את הפוספורילאז , מופרש גלוקגון, )ארוחות או בצום

. aשמעביר את הגליקוגן פוספורילאז לצורתו האקטיבית , קינאז

. שחרור גלוקוז לדם: התוצאה

הגלוקוז עצמו נכנס , כאשר רמת הגלוקוז בדם חוזרת לנורמל

. aאלוסטרי של פוספורילאז העיכוב הלהפטוציטים ונקשר לאתר

היא חושפת אתר אלוסטרי נוסף :לקשירה זו יש השלכה נוספת

פוספורילציה ועיכוב של -שגורם אף הוא לדה, PP1אליו נקשר

. הפוספורילאז

סינתזת גליקוגן

). b(לא פעיל ו, )a(גם האנזים גליקוגן סינתטז עשוי להיות פעיל

, הוא פעילפוספורילציה-דהכאשר גליקוגן סינתטז במצב של

- „‰דוקא ב: יש לשים לב. (וכאשר הוא מזורחן הוא לא פעיל

‰ÈˆÏÈ¯ÂÙÒÂÙורוב האנזימים , בניגוד לפוספורילאז, האנזים פעיל

במידה וישנה נוכחות , גם במצב של פוספורילציה). שעסקנו בהם

.ת פעיל האנזים חוזר להיוG6Pשל



ובכך , זט קינאזים שונים שעושים פוספורילציה לגליקוגן סינת11כיום ידועים לנו לפחות

שמעכב בצורה , )GSK3 (3גליקוגן סינתטז קינאז החשוב שבהם הוא . מעכבים אותו

שיעשה שיזרחן את IIקזאין קינאז –אמנם הוא זקוק לאנזים אחר . החזקה ביותר

לגליקוגן , כפי שניתן לראות בתרשים ממול).primingקראת תופעה כזו נ(הסינתטז לפניו

כאשר לכל קינאז אתר קישור שונה והשפעה , סינתטז מספר אתרי קישור רגולטורים

.שונה

G6P, פוספורילציה-ולאחר שהוא עושה לו דה, מאקטב את הגליקוגן סינתטזPP1, בכבד

-מדה יכול להקשר לאנזים ולגרום לו להיות מושפע אפילו יותר

בשריר ישנו פוספטאז אחר שעושה את . PP1פוספוריליזציה של

אם הגליקוגן פוספורילאז הוא , באופן סמלי. האקטיבציה

". G6Pחיישן "ניתן לומר שגליקוגן סינתטז הוא , "חיישן גלוקוז"

שגורם , )B) PKBפרוטאין קינאז אינסולין גורם לשפעול של

והדבר , )GSK3 (3אז לפוספורילציה של גליקוגן סינתטז קינ

יגרום לשינוי מבני שלא יאפשר לקינאז להקשר לגליקוגן

משמעות .)ולעשות לו פוספורילציה שתעכב אותו (סינתטז

האינסולין מעכב את הקינאז שמעכב את הגליקוגן ש, הדבר

אקטיבציה של – לתת את הטון PP1והדבר יאפשר ל , סינתטז

זה לא ; שיםלכן החץ המסולסל בתר (גליקוגן סינתטז

משום , מהלך זה הגיוני. )י האינסולין"אקטיבציה ישירה ע

שהאינסולין מופרש לאחר ארוחה כאשר רמת הגלוקוז בדם

. ואנחנו מעוניינים שהמרת הגלוקוז בגליקוגן תהיה מקסימלית, גבוהה

ובכך מונע אקטיבציה של , PP1מעכב את ) שגורם לפירוק גליקוגן(גליקוגן פוספורילאז

.וגן סינתטז במקביל לפעולת הפירוק שלו עצמוגליק

יכול – ואינסולין אפינפרין,המגיב לגלוקגון, שהוא אנזים אחדPP1, בסיכומו של דבר

פוספורילאז קינאז: פוספורילציה-מגיבים לדהלהסיר קבוצת פוספט משלשת האנזימים ש

אפשר לומר עליו .)מאוקטב (וגליקוגן סינתטז) מעוכב(גליקוגן פוספורילאז , )מעוכב(

. שהוא מעכב פירוק גליקוגן ומאקטב סינתזה שלו

PP1 עצמו נתון לרגולציה אלוסטרית – PKAעושה לו פוספורילציה ובכך מעכב אותו

)PKA מופעל בתגובה ל cAMPואילו , ) כאשר יש צורך בפירוק גליקוגןG6Pמאקטב אותו

). מעיד על עודף גלוקוזG6Pעודף (

ורטהטרנספמערכות

GLUT4 הוא טרנספורטר שמזרז כניסת

בהעדר אינסולין . גלוקוז לשריר ותאי שומן

נמצאות GLUT4רוב מולקולות , בדם

וכאשר ריכוז הגלוקוז , בוזיקולות בציטוזול

הוזיקולות , בדם עולה ומופרש אינסולין

בהפטוציטים . נעות לממברנה הפלסמתית

והוא בעל GLUT2הטרנספורטר הוא ) בכבד(

עוצמה גבוהה מספיק ; מה גבוהה יותרעוצ

כדי להבטיח דיפוזיה מהירה שתאפשר ריכוז

טרנספורטר זה מצוי .שווה בדם ובהפטוציט

" מודד"משום כך אפשר לומר שהגליקוגן פוספורילאז משמש כ. על הממברנהתמידית

.רמת הגלוקוז בדם

ääääääää........ íéøëåñ ìù íæéìåáèîíéøëåñ ìù íæéìåáèîíéøëåñ ìù íæéìåáèîíéøëåñ ìù íæéìåáèîíéøëåñ ìù íæéìåáèîíéøëåñ ìù íæéìåáèîíéøëåñ ìù íæéìåáèîíéøëåñ ìù íæéìåáèî : : : : : : : :íéðåù íéáöîíéðåù íéáöîíéðåù íéáöîíéðåù íéáöîíéðåù íéáöîíéðåù íéáöîíéðåù íéáöîíéðåù íéáöî

אפשר , ועל מנגנוני הרגולציה, ליזם השונים של סוכריםלאחר שעברנו על תהליכי המטבו

ומצבי ) גליקוגן(צום , )אינסולין(שובע : לבחון את התנהלות המערכת במצבים שונים

שמספק , בכל מצב כזה צריך לבחון את המתרחש בכבד). Fight-or-Flight, אפינפרין(חירום

שתאופיין לצורך הענין על , םוכן את צריכת הגלוקוז העצמית של התאי, את הגלוקוז לדם

.ידי תאי שריר

…אכלנו ושבענו

. העליה ברמת הגלוקוז בדם משחררת אינסולין, לאחר ארוחה דשנה עתירת סוכרים

, )3גליקוגן סינתטז קינאז (GSK3הוא מעכב את : לאינסולין שתי השפעות מיידיות, בכבד

נתזת גליקוגן במלא שילוב ההשפעות מאקטב סי.PP1 –ומאקטב פרוטאין פוספטאז

לגליקוגן פוספורילאז פוספורילציה עושה , כפי שראינו, עצמוPP1, מלבד זאת. העוצמה

. ומשתק טוטלית את פירוק הגליקוגן, ובכך מעכב את שניהם,ולפוספורילאז קינאז

העלייה גורמת . ומעלה את ריכוז הגלוקוז בתא, GLUT2גלוקוז נכנס לתא בעזרת , במקביל

והוא עובר , מהחלבון שמחזיק אותו בגרעין התא) גלוקוקינאז (IVהקסוקינאז לשחרור של

שמהווה את סובסטרט G6Pולמעשה מייצר , שם הוא מזרחן את הגלוקוז, לציטוזול

מעכב את הגליקוגן פוספורילאז G6Pאפשר גם לומר ש (המוצא לסינתזת הגליקוגן



ים להפוך גלוקוז במשקל של עד בתנאים כאלה ההפטוציטים יכול. )ומאקטב את הסינתטז

.לגליקוגן, ממשקל הכבד10%

...וכשרעבים

שמשפעל את , הירידה ברמת הגלוקוז גורמת להפרשת גלוקגון, בין הארוחות או בזמן צום

הוא ; הוא השחקן הראשי בכל הקשור לגלוקגוןPKA). בעזרת קסקדה של תגובות (PKAה

, ושה פוספורילציה לגליקוגן פוספורילאזשע, עושה פוספורילציה לפוספורילאז קינאז

, הוא גם עושה פוספורילציה לגליקוגן סינתטז, בו בזמן. ובכך מתחיל את פירוק הגליקוגן

.ובכך חוסם סינתזת גליקוגן

PKA גם עושה פוספורילציה ל PFK-2/FBPase-2 , המטבוליט וגורם לירידה בריכוז

PFK-1בציה של האנזים הגליקוליטי וירידה זו גורמת לאינאקטי, F2,6BPהרגולטורי

הוא – PKAנקודה אחרונה שקשורה ב . FBPase-1ושפעול של אנזים הגלקונאוגנזיס

.מזרחן ומעכב את הפירובט קינאז

על ידי פירוק גליקוגן ועל ידי G6Pהכבד מייצר , בשילוב כל ההשפעות הללו

, ת גליקוגןוליזה או סינתזוהוא מפסיק כל שימוש בגלוקוז לצורכי גליק, גלוקונאוגנזיס

רק הכבד מסוגל לעשות , כאמור. כמות מקסימלית של גלוקוז לדםובכך מתאפשר שחרור

). לגלוקוזG6Pשהופך (פוספטאז -6-כי רק בהפטוציטים קיים האנזים גלוקוז, זאת

השריר משתמש בגליקוגן לצרכיו ) 1: (תאי השריר שונים מתאי הכבד בשלשה דברים

והדרישה הזו נתמכת על , ATPבמעבר לפעילות מאומצת השריר צורך המון ) 2(, העצמיים

שלשת נקודות . GNGלשריר אין את האנזימים הדרושים לביצוע ) 3(-ו , ידי הגליקוליזה

היסוד הללו נותנות תמונה שונה בתכלית

):תאי שריר(=במיוציטים

למיוציטים אין רצפטורים לגלוקגון

אז אצלם והאיזואנזים של פירובט קינ

ולכן , PKAי "לא עובר פוספורילציה ע

הם אינם מפסיקים גליקוליזה בעליית

cAMP .ההפך הוא , למעשה

גורמת cAMPעליית : הנכון

, להגברת הגליקוליזה בשריר

וככל הנראה גם לשפעול של

.גליקוגן פוספורילאז

העליה בריכוז מאוקטב בגלל fight-or-flight ,PKAבתגובת , כאשר משוחרר אפינפרין לדם

cAMP , גליקוגן פוספורילאז : ההמשך ידוע. את הגליקוגן פוספורילאז קינאזוהוא משפעל

התגובה תגרום לעלייה בכמות , מלבד זאת. ויתבצע פירוק מהיר של גליקוגן, יאוקטב

. וגם זה יגרום לאקטיבציה של הפוספורילאז קינאז, הקלציום בתא

PP1י הפעלה של "זת גליקוגן מוגברת בשריר עאינסולין יגרום לסינת, במצבי שובע

, בציטוזולGLUT4לתאי שריר יש מאגר של , בניגוד להפטוציטים. GSK3ונטרול של

כך מתאפשרת כניסה גלוקוז יותר . והאינסולין גורם להם להתבטא על פני הממברנה

: ם בשלשה מישוריהמיוציטים עוזרים להורדת רמת הגלוקוז בדםולמעשה , מסיבית לתא

.סינתזת גליקוגן וגליקוליזה, ספיגה של גלוקוז

האינסולין משפיע גם באופן עקיף ויותר איטי בעזרת ביטוי אפשר להוסיף בקצרה כי

האינסולין גורם לשעתוק גנים , כאשר רמת הגלוקוז בדם גבוהה, במצבי שובע.גנים

.ליקוגןוגנים הקשורים בהפיכת הגלוקוז לג, הקשורים בפירוק גלוקוז בשרירים

åååååååå........ øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø–– á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù AATTPP

. כמקור מיידי לפעולת הכווץ שלהםATPמתמחים בייצור , תאי השריר, המיוציטים

ובריצת , מטר ספרינט הם יעבדו במקסימום100 בריצת –השרירים מגיבים על פי דרישה

.ולכן יפעלו שונה, מרתון הם צריכים לעבוד לאורך זמן

כווץ יחסית חלש מספקים , או שריר אדום, רי כווץ איטישרי: ישנם שני סוגי שרירים

, התאים הללו מגובים ברשת כלי דם צפופה ועשירה. אבל עמיד ויציב לאורך זמן, ואיטי

בעזרת ATPשנועדו לאפשר את היצור האיטי אך קבוע של , ומכילים מיטוכונדריות רבות

או שריר , שרירי כווץ מהיר . זרחון חמצני

חות מיטוכונדריה ואספקת הם בעלי פ, לבן

, הדם שלהם פחותה מזו של השריר האדום

אך הם מסוגלים לפתח מתח גבוה הרבה

השריר הלבן . יותר ובמהירות רבה יותר

ATPמשום שהוא מנצל , מאבד מתח מהר

. מהר משהוא מייצר אותו

שריר יכול להשתמש בחומצות שומן

, גופי קטון או גלוקוז בתור דלק, חופשיות

מקור , במנוחה. ברמת פעילות השרירתלוי



האנרגיה המרכזי הם חומצות השומן המצויות באדיפוציטים וגופי קטון המגיעים מן

שנכנס למעגל קרבס, Aמטבוליטים אלו עוברים דגרגציה ומחומצנים לאצטיל קו . הכבד

שרירים בפעילות בינונית משתמשים בגלוקוז מהדם בנוסף על חומצות . CO2ומחומצן ל

. שומן וגופי הקטוןה

עד שהדם לא יכול , גבוהה כל כךATPהדרישה ל , בפעילות מקסימלית של שריר לבן

מתבצעת פרמנטציה של , בתנאים כאלו. לספק את החמצן הדרוש לנשימה אירובית

, ATP מולקולות 3-כל יחידת גלוקוז שמפורקת הופכת ל. גליקוגן האגור בשריר ללקקט

אחד שהיה מנוצל ATPוכך נחסך , G6Pגליקוגן מייצר ישירות שפוספוריליזיס של משום

ATPפרמנטציית לקטט מגיבה מהר יותר לדרישה מוגברת של , לכן. על ידי ההקסוקינאז

ניצול הגליקוגן יעיל הרבה , כפי שראינו. מאשר זרחון חמצני או נשימה אירובית אחרת

.יותר כאשר הגוף מפריש אפינפרין

מגביל את ) ממשקל התא1%בערך ( של גליקוגן האגור בשריר הכמות היחסית קטנה

כמות האנרגיה הגליקוליטית הניתנת

הצטברות לקטט , מלבד זאת. לניצול

מקטין את יעילות pHועלייה ב

לשריר מקור נוסף , אמנם. התהליך

שיכול , פוספוקראטין: ATPלייצור

ADPלנצל

, ATPולייצר

קציה זו מועדפת מאוד בזמנים ריא. קראטין קינאזבסיוע האנזים

, ATPובזמני מנוחה כאשר יש עודף , של כווץ פעיל וגליקוליזיס

.ATPאותו אנזים מייצר פוספוקראטין מ

, ממשיכים לנשום בכבדות לעוד זמן מה, לאחר פעילות מאומצת

ה . ATPלצורך ייצור , והכבד משתמש בחמצן הזה לזרחון חמצני

ATPהמובל אל הכבד ס מהלקטט הזה מנוצל לגלוקונאוגנזי

וממלא את באופן זה חוזר הגלוקוז שנוצל ברקמות . מהרקמות

). Cori Cycle(ומעגל קורי מושלם , מאגרי הגליקוגן של השריר

בקצרה נעיר כי תאי שריר לב שונים מתאי שריר רגיל משום שהם

יש בהם כמות , לכן. מבוססים על נשימה אירובית תמידית

והם מבססים את אספקת האנרגיה , יותר גדולהמיטוכונדריה הרבה

. שלהם בעיקר על חומצות שומן

ææææææææ........ æåè÷åøôæåè÷åøôæåè÷åøôæåè÷åøôæåè÷åøôæåè÷åøôæåè÷åøôæåè÷åøô , , , , , , , ,åãå æåè÷ìâåãå æåè÷ìâåãå æåè÷ìâåãå æåè÷ìâåãå æåè÷ìâåãå æåè÷ìâåãå æåè÷ìâåãå æåè÷ìâ--------íéøëåñíéøëåñíéøëåñíéøëåñíéøëåñíéøëåñíéøëåñíéøëåñ

עיכול העמילן מתחיל בריר . עמילן הוא מקור הסוכרים המרכזי בדיאטה, לרוב בני האדם

של !) לא פוספוריליזיס (הידרוליזהשמבצע , עמילאז-אלפאבעזרת האנזים , שבפה

. ידים ובכך הופך את העמילן לשברים קצרים יותר של פוליסכרידיםהקשרים הגליקוז

, עמילאז אחר-ואז נכנס אלפא, הנמוךpHעמילאז מנוטרל בגלל ה -האלפא, בקיבה

עמילאז פניקריאטי מפרק בעיקר עד -אלפא. במעי הדק, המופרש על ידי הלבלב לפעילות

כרידים המכונים דקסטירינים ואוליגוס, )דו וטרי סכירידים (רמת המלטוז והמלטוטריאוז

.גליקוגן עובר תהליך עיכול די דומה). α1�6שברים של סוכרים המכילים גם פיצולי (=

. סוכרים חייבים לעבור הידורליזה למונוסכרידים כדי שיוכלו להכנס לתאים-דו

סוכרים בעזרת אנזימים המצויים על החלל -סוכרים מפורקים לחד-הדקסטירינים הדו

lactose אדם הסובל מ ).לקטאז ועוד, מלטאז, דקסטירנאז(אפיתל המעי החיצוני של

intolerance והלקטוז עובר כמו שהוא , חסר את האנזימים הללו הדרושים לפירוק הלקטוז

.ושם פעילות חיידקית הופכת אותו לטוקסינים הגורמים כאבי בטן ושלשול, למעי הגס

?פרוקטוז לאן

יכולים לעבור גליקוליזה לאחר שהם עוברים , שאינם גלוקוזהקסוזים , ברוב הארוגניזמים

ונוצר גם מהידרוליזה של סוכרוז , המצוי באופן חופשי בפירות, פרוקטוז. פוספורילציה

:F6Pוהופך ל , עובר פוספורילציה בעזרת הקסוקינאז, במעי

זהו הנתיב המטבולי המרכזי של פרוקטוז

האנזים , בכבד; בשריר ובכליה

מזרז ריאקציית זרחון של קינאזפרוקטו

והופך , 6 ולא בפחמן 1פרוקטוז בפחמן

.F1Pאותו ל

F1P עובר חיתוך לגלציראלדהיד

י האנזים "ודהידרוקסיאצטון פוספט ע

.)בתרשים( פוספט אלדולאז-1-פרוקטוז

דהידרוקסיאצטון פוספט הופך



ליצראלדהיד הופך וג, פוספט איזומראזי אנזים גליקוליטי "פוספט ע-3-לגליצראלדהיד

פוספט נכנס למסלול -3-גליצראלדהיד). ATP (+טריאוז קינאזי "פוספט ע-3-לגליצראלדהיד

.הגליקוליזה המוכר לנו

?גלקטוז לאן

ושם עובר , עובר לכבד בזרם הדם, סוכר לקטוז-תוצר הידרוליזה של הדו, גלקטוז

האנזים על ידי ריאקציה זו מקוטלזת. ATPתוך שימוש ב , 1פוספורילציה בפחמן

בעזרת רצף , פוספט-1-גלוקוז, 4פוספט הופך לאפימר שלו בפחמן -1-גלקטוז. אזנגלקטוקי

בתהליך ההפוך דנו לעיל (אנזים שנושא קבוצות הקסוז- מתפקד כקוUDPריאקציות שבהן

.)בסינתזת גליקוגן

גלקטוזמיהפגם באחד משלשת האנזימים שהופכים את הגלקטוז לגלוקוז יגרום ל

)galactosemia .( כאשר יש חסר בגלקטוקינאז)galctokinase deficiency galactosemia ( מצטבר

עקב הצטברות של , יכול לגרום לקטרקטאצל תינוקות הדבר; גלקטוז בדם ובשתן

אפשר להתמודד עם בעיה זו בעזרת דיאטת גלקטוז . בעדשותגלקטיטולמטבוליט בשם

כולל , ול לגרום השלכות קשות הרבה יותרחסר באנזים טרנספראז יכ. קפדנית

. למרות דיאטה קפדניתוזאת , בעיות נוירולוגיות ואף מוות, היפוגליקמיה

מטבוליזם של חומצות שומן– 17יחידה ד"בס


מטבוליזם של חומצות שומן– 17יחידה ההגדרה . חומרים אורגניים שאינם מסיסים במיםהיא , או שומנים, ההגדרה של ליפידים

ומשמעות הדבר שחומרים רבים ומגוונים משתייכים לקבוצה , ולא כימית, הזו פיזיקלית

חופשיותחומצות שומןו, ליפופרוטאנים, גליקוליפידים, פוספוליפידים, כולסטרול. הזו

.הם כולם שומנים

àààààààà........ ïîåù úåöîåç äðáî ïîåù úåöîåç äðáî ïîåù úåöîåç äðáî ïîåù úåöîåç äðáî ïîåù úåöîåç äðáî ïîåù úåöîåç äðáî ïîåù úåöîåç äðáî ïîåù úåöîåç äðáî

עם קצה , הידרופובית) CH(=קרבונית -חומצות שומן מורכבות משרשרת הידרו

– פיזיולוגי הקצה הקרבוקסילי מיונן pHב . 4.8 הוא בערך pKaכאשר ה , קרבוקסילי

ומכאן, מצב יינון זה הוא בעל אפיניות גבוהה למים; -COOנמצא במצב של , כלומר

). בעלי אזורים הידורפובים והידרופילים בו זמנית(= של חומצות שומן האמפיפטיהאופי

מולקולות ; האיזור ההידרופובי נותן את הטון) LCFA(בחומצות שומן ארוכות שרשרת

וכדי להיות מועברות ולהשתתף במטבוליזם הן צריכות , אלו מאוד בלתי מסיסות במים

מחומצות השומן הנמצאות בפלסמה הן 90% -יותר מ, אמנם. להיות מצומדות לחלבון

, )אסטרים של כולסטרול ופוספוליפידים, טריגליצרול (בצורת אסטרים של חומצות שומן

חומצות שומן שלא ). בהרחבה ביחידה הבאה (פרוטאנים-בחלקיקים ליפווהן מאוחסנות

.אלבומיןי חיבור ל"עברו אסטריפיקציה משתתפות בתהליכים השונים ע

רוויות ובלתי רוויות שומןומצותח

השרשרת הפחמנית של חומצות השומן

עשויה שלא להכיל אף קשר כפול בין

ואז היא , הפחמנים בשרשרת הפחמנית

לכל פחמן (= חומצת שומן רוויהמוגדרת

כאשר השרשרת מכילה ו, ) מימניםשנייש

קשרים כפולים החומצה מוגדרת לא רוויה

ר ישנם קשרים כאש. polyunsaturatedאו

כפולים בשרשרת הם כמעט תמיד במבנה

כאשר יופיע קשר . במיקום של הקשר הכפול" עיקום"ולכן נגרמת לשרשרת מין , cisשל

. פחמנים מהקודם3כפול נוסף הוא יהיה תמיד במרחק של

בגלל חוסר יציבות ( הרתיחה' הוספת קשרים כפולים מורידה את טמפ, באופן כללי

ומורידה הרתיחה' ואילו הארכת של השרשרת מעלה את טמפ, )והפרעות סטריות

, היות ושומני ממברנה הם בדרך כלל ארוכים.)הגדלת משקל מולקולרי ויציבות( מסיסות

" הנוזלי"נוכחות של קשרים כפולים בשומנים הללו מאפשרת להם לשמור על האופי

.שלהם

ולא ניתן , לקבל אותן בתזונהחייבים (=ישנן שתי חומצות שומן חיוניות אצל בני אדם

, שהיא הפריקורסר של חומצה ארכנואידית, )Linoleic acid (חומצה לינולאית): לסנתז אותן

שהיא , )Linolenic acid(חומצה לינולנית ו, שהיא הסובסטרט ליצירת פרוסטגלנדינים

יות מחסור באחרונה יגרום לבעיות ראיה ובע. פריקוסר לחומצות שומן הכרחיות לגדילה

. הסיבה שהגוף לא יכול לסנתזן תובהר בהמשך.בדפוסי לימוד וחשיבה

טריגליצרידיםמבנה

-אציל-טרי הוא השומן הפשוט ביותר המורכב מחומצות שומן

. שומנים או שומן טבעי, טריגליצרידיםהמכונה גם , גליצרול

טריגליצרידים מורכבים משלוש חומצות שומן המחוברות

). הריבוע האדום במרכז התרשים( יחיד בקשר אסטרי לגליצרול

כאשר שלשת חומצות השומן זהות נקבל טריגליצרידים

.שומן. אך בדרך כלל מעורבים כמה סוגים של ח, פשוטים

את הקבוצות הפולריות " מעסיקים"בגלל הקשרים האסטרים ש

, טריגליצרידים אינם פולרים, של המולקולות השונות

. םהידרופובים ובלתי מסיסים במי

אצל רוב האאוקריוטים טריגליצרידים מאוחסנים כטיפות

ח מתקדמים יותר ישנם תאים "כאשר אצל בע, שומן בציטוזול

האדיפוציטים מכילים . אדיפוציטים–מיוחדים לאכסון השומן

דרוליזה של ישתפקידם לזרז ריאקציות ה, ליפזותגם אנזימים מיוחדים שנקראים

.שומן שניתן ליצאן למקומות בהן צריך אנרגיה. חובכך משוחררות, טריגליצרידים

:קיימים שני יתרונות מרכזיים בשימוש בשומנים כמקור אנרגיה ולא בסוכרים

חמצון של טריגליצרידים מניב פי , השומן יותר מחוזרים. בגלל שהפחמנים של ח .1

. גרם מול גרם, אנרגיה מאשר סוכרים2




ך לסחוב את המים הנלווים התא לא צרי, השומן לא מסיסות. בגלל שח .2

).לכל פוליסכריד' ג2(למולקולה כמו בסוכרים

אבל הגוף יכול לאגור בצורת , אדם יכול לחיות חודשים ארוכים על מאגרי השומן שלו

המסיסות של סוכרים מעניקה להם . גליקוגן לכל היותר אנרגיה הדרושה לגוף ליום אחד

.לייצור אנרגיהיתרון בכך שהם זמינים באופן מהיר ביותר

שומנים נוספים

ולקבל סוגי , על המבנה הבסיסי של הטריגליצרידים ניתן לעשות מודיפיקציה כימית

והשאר אפשר לראות באופן כללי , נציין רק שני סוגים של פוספוליפידים. שומנים אחרים

:בתרשים

מוחלפת בפוספט שאליו מחובר " השלישית"השומן . ח– גליצרופוספוליפיד -

.הולאלכו

השומן . וח, שומן. מחוברת לח, ) פחמנים18(= ספינגוזין – מיאליןספינגו -

.מוחלפת בפוספט שאליו מחובר כולין" השלישית"

áááááááá........ íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô íéãéøöéìâéøè ìù ÷åøéô

הוא נתיב הפקת האנרגיה המרכזי Aלאצטיל קו ) LCFA(חמצון של חומצות שומן ארוכות

מהאנרגיה הדרושה 80% -למעלה מ, בלב ובכבד של יונקים. ביצורים וברקמות רבות

האלקטרונים המוסרים מחומצות השומן עוברים לשרשרת , באופן כללי. מופקת בדרך זו

השומן יכולות לעבור . המופקות מחAומולקולות האצטיל קו , ATPומניבים , הנשימה

. במעגל קרבסCO2חמצון מלא ל

-בטאהמכונה , שלבים4ן הוא תהליך בAתהליך הפיכת חומצות השומן לאצטיל קו

להצטברות , כפי שהזכרנו קודם .והוא דומה ברוב היצורים) β oxidation (אוקסידיציה

צורת אכסון זו גורמת , מצד שני; השומן בציטוזול יש יתרונות רבים מבחינת אכסון

מסיבה זו הגוף צריך לחבר את . קשיים מבחינת ניצול השומן כמקור אנרגיה

, שהם מסיסים במים, ונים נשאים מיוחדים שיאפשר לאנזימיםהטריגליצרידים לחלב

ולכן האוקסידציה תתרחש על , Aקבוצת הקרבוקסיל נקשרת לקואנזים . לפעול עליהם

. ומכאן שם התהליך,או פחמן בטא, 3-קבוצת האציל בפחמן

הורמוניםתווך לדם ב משוחררים טריגליצרידים

, בלוטת האדרנל(י המסנתזים סטרואידים שומנים טבעיים מאוחסנים באדיפוציטים ובתא

. של טריגליצרידים המוקפים בשכבה של פוספוליפידים, בצורת טיפות) שחלות ואשכים

שהם קבוצת , )Perilepin(פריליפין שטח הפנים של הטיפות הללו מצופה בחומר הנקרא

כאשר הורמונים מסמנים שיש צורך. חלבונים המגבילים את הגישה אל טיפות השומן

בהן חומצות שומן , הטריגליצרידים מובלים מחוץ לטיפה אל הרקמות השונות, באנרגיה

.יכולות לעבור חמצון ולהפיק אנרגיה

, משפעלים את האדנילאט ציקלאז, גלוקגון ואפינפרין, ההורמונים המוכרים לנו כבר

והאחרון A עושה פוספורילציה לפריליפין PKA .PKAשמאקטב את ה , cAMPשמייצר

לגשת לפני השטח של )Hormone sensitive Lipase(ליפאזות הרגישות להורמון ורם לג

PKA. הטיפה ולהתחיל הידרוליזה של טריגליצרידים לחומצות שומן חופשיות וגליצרול

אך עיקר תרומתו באקטיבציה של , גם מזרחן ומאקטב ישירות ליפאזות הרגישות להורמון

.cAMPים כמעט ולא יגיבו לעליה בריכוז תאים בהם האנזים לא קי; פריליפין

יוצאות מהאדיפוציט ) FFA(השומן החופשית . הליפאזות מבצעות את ההידרוליזה וח

שכמותו מהווה למעלה , חלבון זה. סרום-אלבומיןבדם הן נקשרות לחלבון . לזרם הדם

שאות כך ני. חומצות שומן לכל מונומר10 -יכול לקשור עד כ, מחצי כמות חלבוני הסרום

.אל אברי המטרה בהם הגוף יוכל להשתמש בהן, שעקרונית אינן מסיסות, החומצות

הנותרים 5%; ישית חומצות השומן מהאנרגיה המופקת מטריגליצרידים אגורה בשל95%

-3-ונכנס בתור גליצרול, י גליצרול קינאז"שעובר פוספורילציה ע, רקים מהגליצרולופמ

.)הראנו ביחידה העוסקת בגליקוליזהבתהליך שכבר (פוספט לגליקוליזה



למיטוכונדריה-המשך המסלול

ר 'גם את זה לנינג(השומן נמצאים במטריקס המיטוכונדריאלי . אנזימי החמצון של ח

פחמנים חודרות את הממברנה המיטוכונדריאלית באופן 12חומצות של עד !). הוכיח

חייבות , ) המשוחררות בגוףהשומן. שהן רוב ח( פחמנים 14 -ואלו הארוכות מ, חופשי

.)carnitine shuttle" (מעבורת קרניטין": ריאקציות אנזימתיות3לעבור סדרה של

י "מקוטלזת ע, שמתרחשת בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה, הריאקציה הראשונה

:ותיאורה הוא, סינתטז-A-קו-אציל

Fatty acid + CoA + ATP <==> fatty acyl-CoA + AMP + 2PPi

השומן ובין קבוצת . האנזים יוצר קשר תיאוסטרי בין קבוצת הקרבוקסיל של ח: בעברית

לריאקצית הפירוק של תוצר זה אנרגיה . fatty acyl-CoA: והתוצר, Aהתיול של קואנזים

ויצירתו מתאפשרת רק תודות לאנרגיה השלילית הגבוהה יותר של , שלילית גבוהה

.לות פוספט אנאורגני מולקו2 שיוצרת ATPהידרוליזת ה

fatty acyl-CoA יכולים להכנס כעת לתוך המיטוכונדריה בעזרת טרנספורטרים מיוחדים או

שומן שנועדו לעבור חמצון . ח. להשאר בציטוזול ולשמש לסינתזת שומני ממברנה

-אציל-שומן. במיטוכונדריה מקושרים לקבוצת ההידרוקסיל של קרניטין ליצירת ח

י "ריאקציה זו מקוטלזת ע". מעבורת הקרניטין" זו היא השניה בסדרת וריאקציה, קרניטין

לא ברור האם הריאקציה מתרחשת (שעל הממברנה החיצונית , Iטרנספראז -קרינטין אציל

). בחוץ ואז התוצר עובר למרווח הבין ממברנלי או ששם הריאקציה מתרחשת

פורות גדולות בממברנה קרניטין עובר למרווח הבין ממברנלי דרך -האציל, בכל אופן

קרניטין -י הנשא אציל"ואז נכנס למטריקס המיטוכונדריאלי בדיפוזיה מזורזת ע, החיצונית

.שמצוי על הממברנה הפנימית, או קרינטין טרנספורטר

מהקרניטין והחברתו לקו fatty acylהשלב השלישי והסופי בתהליך ההעברה הוא ניתוק ה

. IIטרנספראז -קרניטין אצילבעזרתו האדיבה של כל זה , המצוי במטריקסAאנזים

הקרניטין החופשי שנוצר חוזר למרווח הבין ממברנלי בעזרת הטרנספורטר שהזכרנו

.בריאקציה שלב שני

. שבמיטוכונדריה שונה בתפקידו מזה של הציטוזולAמאגר קו אנזים חשוב לשים לב ש

שומן וכמה . ח, של פירובט מיטוכונדריאלי משמש בעיקר באוקסידציה Aקו אנזים

משמש בעיקר לביוסינתזה של , שהוא מאגר נפרד, ציטוזוליAקו אנזים . חומצות אמינו

לקרניטין מחייב אותו להמשיך לכוון החמצון ולא fatty acyl-CoAחיבור של . חומצות שומן

היא השלב קובע הקצב " מעבורת הקרניטין"בהמשך נראה כי . לכוון סינתזת השומנים

.קודת הרגולציה של תהליך חמצון חומצות השומן בתאונ

ââââââââ........ ïîåù úåöîåç ìù ïåöîçïîåù úåöîåç ìù ïåöîçïîåù úåöîåç ìù ïåöîçïîåù úåöîåç ìù ïåöîçïîåù úåöîåç ìù ïåöîçïîåù úåöîåç ìù ïåöîçïîåù úåöîåç ìù ïåöîçïîåù úåöîåç ìù ïåöîç

:חמצון של חומצות שומן מורכב משלשה שלבים מרכזיים, כפי שהזכרנו לעיל

� ‡Ë·-‰Èˆ„ÈÒ˜Â‡ –השומן הסרה באמצעות חמצון של שני . בשלב זה עוברת ח

וצה כזו עוזבת בצורת כאשר כל קב, החל מהקצה הקרבוקסילי, פחמנים עוקבים בכל פעם

ושני , הסרות כאלו7 פחמנים תתבצענה 16שומן של . בח, למשל, כך. Aקו -אצטיל

כל יצירה של אצטיל כזה מצריכה הסרה . Aקו -הפחמנים האחרונים יוותרו בצורת אצטיל

.+H זוגות אלקטרונים וארבעה 2ואנו מקבלים , אטומי מימן בעזרת דהידרוגינאז4של

� ÂˆÂ·˜ ÔÂˆÓÁÏÈËˆ‡‰ ˙ – בשלב זה מחומצנות כל קבוצות האצטיל שקבלנו בשלב

בשלב זה מתאחד . שמתרחש אף הוא בתוך המיטוכונדריה, במעגל קרבסCO2ראשון ל

, שקבלנו מחומצות השומן עם זה המופרק מגליקוליזה או מחמצון פירובטAהאצטיל קו

. שדנו בהם בעבר

� ˙¯ÈˆÈATP –ליכי החמצון מניבים את נשאי בשני השלבים הראשונים תה

שבשלב הסופי של התהליך תורמים את , FADH2 ו NADHהאלקטרונים המחוזרים



שני השלבים (ATPשבסופה יצירת , האלקטרונים שלהם לשרשרת מעבר האלקטרונים

. נרחיב על השלב הראשון שייחודי לח, האחרונים מוכרים לנו היטב מהיחידות הקודמות

).שומן

של חומצת שומן רוויה ציה אוקסיד-בטא

בעלת מספר פחמנים זוגי

נתחיל את הדיון עם מקרה פשוט יחסית של

, חומצת שומן רוויה עם מספר זוגי של פחמנים

.ואז נעבור למקרים מעט יותר מורכבים

מורכב תהליך , כפי שניתן לראות בתרשים

כאשר , ריאקציות בסיסיות4-החמצון הזה מ

יאקציות חיזור באופן כללי מדובר בשתי ר

התיאולי ולבסוף שבירת הקשר ) דהידרוגינציה(=

היאהראשונההריאקציה . Aקו -לשחרור אצטיל

-אצילבעזרת fatty acyl-CoAדהידרוגינציה של ה

אנזים –פרוטאין -שהוא פלבו, דהידרוגינאז- Aקו

. כקבוצה פרוסטתיתFADהקשור ל

FADהאלקטרונים המוסרים בחיתוך עוברים ל

-מעביר-פרוטאין-פלבו מועברים מייד לומשם

שמעביר אותם לשרשרת )ETF(אלקטרונים

.מעבר האלקטרונים במיטוכונדריה

כל אחד מיועד , לאנזים זה שלשה איזואנזימים

VLCAD: לטיפול בחומצות שומן עם אורך שונה

)very – long – chain - acyl- co-A - dehydrogenase (

, 18 ל 12 בין – MCAD, פחמנים18- למעלה מ-

. פחמנים8- ל4 בין – SCAD -ו

בעזרת אנזים יעודי , )H2Oהוספת (=הריאקציה השניה היא ריאקציית הידרציה פשוטה

קו -הידרוקסיאציל-בטאי "הפעם ע, היא ריאקצית חיזור נוספת, הריאקציה השלישית. לכך

A -שהפעם נוצר , מה שחשוב לדעת על ריאקציה זו. דהידרוגינאזNADH והאלקטרונים

.שנושא את האלקטרונים אל השרשרת, NADH dehydrogenaseמועברים ל

או , טרנספראז-אציל- Aקו -אצילי "אוקסידציה מקוטלזת ע-ביעי והאחרון בבטאהשלב הר

מנתקת את שני הפחמנים הקרובים שבקצה הקרבוקסילי והיא , תיאולאז: פשוט

משום , קציה זו מכונה גם תיאוליזיסריא. Aקו -בצורת אצטיל, השומן. מהשרשרת של ח

:שתי הארות לסיום. Aשהיא מבוססת על חיתוך בעזרת קבוצת התיול שעל קואנזים

o ç øùàë .î äëåøà ïéãò ïîåùä-12íéðîçô , úøæòá úåùòð úåðåøçàä úåéö÷àéøä úùåìùéèìåî ñ÷ìôîå÷- úà ììåëù éèîéæðà3ðä íéîéæðàä "ì ,äðåëîå :TFP – trifunctional protein .

äéøãðåëåèéîä ìù úéîéðôä äðøáîîä ìò áùåé äæ ñ÷ìôîå÷ . äøö÷ øáë äöîåçä øùàëî-12íéðîçô , úøæòá ùçøúî êéìäúä4 ñ÷éøèîá íéñîåîä íéãøôð íéîéæðà

éìàéøãðåëåèéîä.

o á øåñçîMCADäôéøç äéî÷éìâåôéäì íøåâ , ìë úà àìî ïôåàá ìöðì úìåëé øñåç ììâáóåâá ïîåùä úåöîåç ,éæëøî äéâøðà øå÷îë æå÷åìâì øáòîå . ãçàë ääåæ äæ íâô

úå÷åðéú ìù éîåàúô úååîì íééøùôàä íéîøåâä.åæ äìçîì ùéù úåôñåð úåéðéì÷ úåòôåú :ãáëá ïîåù úåøáèöä ,äðéù øñåç ,äîå÷å úåà÷ä .ç ìù úåçëåð . ìù ïîåù6-10 íéðîçô

åæ äìçîì áåè æîø úååäì äéåùò ïúùá.

o éîéëá íéðééðåòîìúéðâøåà ä ,àèáä éøåçàîù ïåéâää úà ïéáäì øùôà- ïôåàá äéöãéñ÷åààáä : úåðåùàøä úåéö÷àéøä úùìù)2 øåæéç +äéöøãéä ( áöîì ìéöàä úà úåàéáî äùòîì

åè÷ ìù-ìéöà , øù÷ä æàåC-Cáéöé úåçô äáøä , ìù úéìéôåàì÷åð äô÷úäì ãåàî çåðå ä úöåá÷SH íéæðàå÷ ìù A .èå÷îù àéä åæä äô÷úääæàìåàéúä éãé ìò úæì.

...שעשועי מספרים

בוצעו : יראו באופן הבא) פחמנים16שומן של . ח(= Aקו -פלמיטילחישובי אנרגיה עבור

, NADH ו FADH2ובכל אחד מהם נתקבלה מולקולת של , אוקסידציה- מעגלים של בטא7

, אחד A-קו-בכל מעגל כזה קבלנו אצטיל. NADH 7- וFADH2 מולקולות 7כ קבלנו "סה

מולקולות של 8כ "סה, Aקו -ולבסוף נשארה מהמולקולה המקורית מולקולת אצטיל

Aקו -ולכל אצטיל, ATP 3 נקבל NADHולכל , ATP 2 נקבל FADHאם לכל . Aאצטיל קו

: פחמנים נקבל12שומן עם . כ ממולקולה אחת של ח"סה, ATP 12נקבל במעגל קרבס

8*12 + 7*3 + 7*2 = 131 ATP .פה אפשר לראות בתרשים הבאסכום י.

�âðéðìá ' ìù ñçéá ÷áã àåä ø1.5å - 2.5 ì FADHå - NADHäîàúäá .ïëì , åìù áåùéçä úàöåú àéä108 ATP .



שומן בלתי רוויות. חמצון של ח

שומן . אוקסידציה דלעיל נכון לגבי ח-התיאור של הבטא

, כלומר, השומן בגוף אינן רוויות. רוב ח, במציאות; "אידיאליות"

הקשר הכפול יוצר בעיה . כפול אחדC-Cכוללות לפחות קשר

לא יכול ) H2Oהוספת (משום שהאנזים שעושה את ההידרציה

משום שהוא מסוגל לפעול על קשר כפול , לבצע את פעולתו

שזה הסוג של מרבית הקשרים , cis ולא מסוג transמסוג

.הכפולים

, נים אחר זוג פחמניםזוג פחמ, Aחיתוך מולקולות האצטיל קו

הבעיה מתחילה כשמגיעים לקשר כפול שקרוב ; נעשה כרגיל

לצורך חמצון של החומצות הבלתי רוויות . לקצה הקרבוקסילי

הופך קשר כפול ש– איזומראז: אנו נזדקק לשני אנזימים נוספים

, רדוקטאזוהאנזים , trans לקונפורמציית cisבקונפורמציית

, י קשרים כפולים עוקבים או יותרשמשמש במצבים בהם יש שנ

כפי שניתן , על קשר כפול מרוחק יותר מהקצה הקרובקסילי, מבצע את אותה פעולהש

.לראות בתרשים

שומן עם מספר אי זוגי של פחמנים. חמצון של ח

שומן עם מספר . במזון שלנו ובגוף באופן כללי קיימות גם ח

חומר שלעתים משמשת כ, פרופינואט, למשל. אי זוגי

והיא עוברת חמצון בכבד , פחמנים3-מורכבת מ, משמר

חומצות אי זוגיות ארוכות יותר אף . וברקמות אחרות

כאשר הכל מתנהל כרגיל עד שאנו , הן עוברות חמצון

. פחמנים5-מגיעים לתוצר המורכב מ

Aכאשר תוצר זה עובר חמצון וחיתוך התוצרים הם אצטיל קו

פיאוניל נכנס למסלול מטבולי פרו. Aקו -פרופיאונילו, אחד

הראשון . ומורכב משלשה אנזימים, מיוחד שנועד למצב זה

שיוצר את , קרבוקסילאז- A קו -פרופיאונילהוא

methylmalonyl-CoA . אנזים זה צורך באופן מוחלט

ATPו , CO2ביוטין כדי להעביר את קבוצת ה

מועבר לצורתו methylmalonyl-CoA. לצורך פעולת ההעברה

והופך לצורת ה , methylmalonyl-CoA-epimeraseאפימרית על ידי ה

L . התוצר הזה עובר ארגון פנימי בעזרת

methylmalonyl-CoA mutase , והופך לתוצר

תוצר . Aקו -סוקסיניל: הבינים המוכר לנו

. בינים זה יכול להשתלב ישירות במעגל קרבס

. בתור קואנזיםB12אנזים המוטאז צורך

השומן התלת פחמנית . ח: םנסכם במילי

, עוברת קרבוקסילציהAקו -פרופיאוניל

. והשתלבות במעגל קרבס, Aליצירת סוקסיניל קו , אפימריזציה ופעילות של מוטאז

ãããããããã........ ç ïåöîç ìù äéöìåâøç ïåöîç ìù äéöìåâøç ïåöîç ìù äéöìåâøç ïåöîç ìù äéöìåâøç ïåöîç ìù äéöìåâøç ïåöîç ìù äéöìåâøç ïåöîç ìù äéöìåâøç ïåöîç ìù äéöìåâø . . . . . . . .ïîåùïîåùïîåùïîåùïîåùïîåùïîåùïîåù

, בכבד. ולכן הרגולציה שלהם קפדנית וחסכונית במיוחד, שומנים הם דלק נצרך ויקר

-המצוי בציטוזול יכול ללכת או לכוון של בטא) fatty acyl-CoA( שומני Aאציל קו

האופציה שהתא . אוקסידציה או לכוון של שימור בתור טריגליצרידים או פוספוליפידים



יבחר בה תלויה למעשה בקצב העברת חומצות שומן ארוכות שרשרת לתוך

חולקת המ, העברה זו. "מעבורת הקרניטין"פעילות שכפי שראינו מכונה , המיטוכונדריה

שומן וכן מהווה נקודת . היא השלב קובע הקצב בחמצון ח) עיין לעיל(לשלשה שלבים

מרגע שחומצות השומן נמצאות בתוך המיטוכונדריה הן מחויבות . רגולציה משמעותית

.Aלהמשיך לאוקסידציה עד לאצטיל קו

. הוא תוצר הביניים הראשון של סינתזת חAקו -מלוניל

ריכוז ). כפי שנראה בהרחבה בהמשך(ל שומן ארוכות בציטוזו

המלוניל עולה כאשר הגוף מקבל אספקה סדירה או בעודף

עודף גלוקוז שלא יכול לעבור חמצון או להפוך –של סוכרים

מעכב את Aמלוניל קו . שומן לצורך אכסון כטריגליצרידים. י הגוף לח"לגליקוגן מומר ע

ובכך מובטח שכאשר יש ") עבורת הקרניטיןמ"אנזים שני ב (=I- טרנספראז-אציל-הקרניטין

הפיכת גלוקוז –השומן ויתחיל התהליך ההפוך . עודף גלוקוז בכבד יעוכב פירוק ח

. לטריגליצרידים

NAD]/[NADH]יחס : אוקסידציה-שני מעכבים נוספים של תהליך הבטא גבוה מעיד על [+

זהו : תזכורת (עוכב דהידרוגינאז מA-קו-הידרוקסיאציל-האנזים בטאו, עודף אנרגיה

ריכוז , כמו כן). אוקסידציה-האנזים השלישי מתוך הארבעה בשלב הראשון של הבטא

).האנזים הרביעי בסדרה ( מעכב את התיאולזAקו -אצטילגבוה של

ääääääää........ àèáàèáàèáàèáàèáàèáàèáàèá--------íéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åàíéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åàíéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åàíéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åàíéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åàíéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åàíéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åàíéîåæéñ÷åøôá äéöãéñ÷åà

ואצל צמחים , חומצות שומן ארוכות במיוחד עוברות חמצון מקדים בפרוקסיזומים

התהליך . שומן. הוא אתר החמצון היחיד של ח– ולא המיטוכונדריה –פרוקסיזומים

. למעט מספר הבדלים, שלביו4 על ,מאוד דומה לתהליך המיטוכונדריאלי

טוכונדריה שלב בעוד שבמי. ההבדל המרכזי הוא בעיקר בריאקציה הראשונה

, FAD דהידרוגינאז שמעביר את האלקטרונים ל Aי אציל קו "הדהידרוגינציה מבוצע ע

מעביר ש, אוקסידאזAאציל קו בפרוקסיזומים הפלבופרוטאין שעושה את החמצון הוא

ולכן , מי חמצן הם אוקסידאנט מסוכן ביותר. H2O2 ויוצר O2את האלקטרונים ישירות ל

מכאן נובע כי האלקטרונים לא עוברים . קטלאזי "ידי למים וחמצן עהם עוברים פירוק מי

.והאנרגיה הזו בפרוקסיזום אובדת כחום, ATPדרך השרשרת ומניבים

מערכת האנזימים הפרוקסיזומלית הרבה ; שומניAלאציל קו הבדל שני הוא בספציפיות

חומצות ). יסטניתחומצה פיטנית או פר: כגון(שומן ארוכות במיוחד . יותר פעילה על ח

וחמצונן בפרוקסיזום מערב , בשר ודגים, שומן חיות, אלו מקורן בדרך כלל במוצרי חלב

. מספר אנזימים ייחודיים

øúåéá úåéðéöø úåìçîì íøåâ äæä ïåöîçä úà òöáì úìåëé øñåç ; ìù èìçåî øñç àéä øâååìæ úðåîñúåììä íéîéæðàä ,XALDá øñç ùé äàøðä ìëë äáù äìçî àéä ç ìù øèøåôñðøè . úåëåøàä ïîåùä

íåæéñ÷åøôä ìù äðøáîîá .ç úåøáèöä ùé äðåùàøä äìçîá .íãá úåëåøà ïîåù ,á úçúî íéãìé ìéâ10î íéìáåñä XALD äéàø ãåáéà ùçøúé ,úåâäðúä úåéòá ,íéðù äîë êåú úååî óåñáìå.

åååååååå........ ïåè÷ éôåâïåè÷ éôåâïåè÷ éôåâïåè÷ éôåâïåè÷ éôåâïåè÷ éôåâïåè÷ éôåâïåè÷ éôåâ

כפי , ליכו, בכבד המופק Aאצטיל קו , אצל בני אדם ורוב היונקים

אבל הוא גם יכול לעבור עיבוד נוסף , להכנס למעגל קרבס, שאמרנו

, אצטון: לגופי קטוןוהמרה

, הידרוקסיבוטירט-D-β ו אצטואצטט

. אותם ניתן לייצא לרקמות אחרות

חלקיקים אלו מכונים גופים בגלל

שכן בניגוד לשומנים , שיבוש היסטורי

. הם מאוד מסיסים בדם ובשתן–

ן לגופי קטון והוצאתם השומ. המרת ח

מן הכבד מאפשרת לכבד להמשיך

לא נצרך ישירות Aשומן גם כאשר האצטיל קו . ולפרק ח

. במעגל קרבס של ההפטוציטים

, המיוצר בכמות קטנה יותר מגופי הקטון האחרים, אצטון

אצטואצטט והידרוקסיבוטירט מועברים בדם . ננשף החוצה

Aאצטיל קו לרקמות שונות בהן הם מומרים חזרה ל

אבר מטרה חשוב במיוחד .ומחומצנים ליצירת אנרגיה

שומן לא יכול לעבור את . חמשום ש, לגופי קטון הוא המוח

עליו מסתמך המוח באופן (וכאשר הגלוקוז , BBBמחסום ה

.יכול המוח לנצל גופי קטון, נמוך) שוטף

יצירת גופי קטון

הצעד הראשון ביצירת גופי קטון הוא למעשה הצעד

האנזים תיאולאז –" בכוון הפוך"אוקסידציה -האחרון בבטא



לאחר מכן מוספת . A למולקולה אחת הנקראת אצטואצטיל קו A אצטיל קו 2הופך

והתוצר , HMG-CoA synthetaseבעזרת האנזים , A + H2Oמולקולה שלישית של אצטיל קו

וקבלנו , HMG-CoA lyaseי " עAבשלב הבא מוסרת קבוצת אצטיל קו . HMG-CoAהוא

אצטואצטט יכול לעבור דהידרוגינציה להידרוקסיבוטירט או דקרבוקסילציה . אצטואצטט

.וכך נוצרים גופי הקטון השונים, לאצטון

o òöáî äéöðéâåøãéäãä úìåòô úàD-β-hydroxybutyrate dehydogenase , åìù èøèñáåñäùèèöàåèöà àåä ,àèáá éùéìùä íéæðàä íò åìáìáì ïéàå-éñ÷åà ìò ìòåôù äéöãLàèá -

å÷ ìéöàéñ÷åøãéäA.

o ìù åúåìéòô æàìéñ÷åáø÷ã èèöàåèöà ìù åæ ìò úéðèðåôñ úôãåòîå øúåé ä÷æçæàðéâåøãéäãä ,ãåàî úåðè÷ úåéåîëá ïåèöà øöåð íéàéøá íéùðà ìöà ïëìå . úøëåñ éìåç ìöà

èèöàåèöà ìù úåìåãâ úåéåîë úåøöåð ,ïåèöà ìù úåìåãâ úåéåîë íâ ïëìå ,ã äååùîä øáäìçîä ìù äæåðâàéãá òééñîù éãåçéé çéø íúîéùðì.

פירוק גופי הקטון ברקמות

ברקמות מחוץ לכבד מתרחש . בלבדכל התהליך הזה של ייצור גופי הקטון מתרחש בכבד

. וזה בסיוע אנזימים אחרים, פירוק לצורך הפקת אנרגיה– התהליך ההפוך

D-β-hydroxybutyrateאנזים אותו בהתחלה

dehydrogenaseאת האצטואצטט שהפך

. הופך אותו חזרה לאצטואצטט, להידרוקסיבוטירט

מעביר מסוקסיניל קו , אנזים טרנספראזלאחר מכן

A , בחזרה לאצטואצטט את קבוצת האצטיל קוA

ולבסוף התיאולאז מפרק את , שנלקחה ממנו

שנוצר לשתי מולקולות אצטיל Aקו -האצטואצטיל

כניסה למעגל קרבס ולהפקת אנרגיה הזמינות ל, Aקו

.ברקמה

צרי הבינים של מעגל קרבס נלקחים כאשר תו

חמצון התוצרים האלו , למשל, לצורך גלוקונאוגנזיס

. Aוממילא גם אין הרבה חמצון של אצטיל קו , ירוד

יהיה תפוס Aהדבר יגרום לכך שקו אנזים , תאורטית

אוקסידציה של -והבטא, המצטברAבאצטיל קו

ייצור ויצוא של גופי קטון מן . ומצות השומן תאטח

ומשחרר לשימוש אחר Aהכבד פותר בעיה אפשרית זו בכך שהוא מנצל את האצטיל קו

.שומן והפקת אנרגיה. ובכך מאפשר המשך חמצון ח, Aאת קו אנזים

יהיה ייצור יתר של גופי , וכן במצב של רעב ממושך, אצל חולי סכרת, כפי שהזכרנו לעיל

, במהלך הרעבה. ולדבר מספר השלכות קליניות, שומן. טון בגלל פירוק מוגבר של חק

. פעיל במלוא העוצמה והוא לוקח את תוצרי הבינים של מעגל קרבסGNGתהליך ה

רמות האינסולין הנמוכות לא מאפשרות לרקמות : בחולי סכרת התהליך מעט יותר מורכב

ובמצב כזה רמות , לגליקוגן או לצורך אנרגיהלהכניס את הגלוקוז מן הדם לצורך הפיכה

ומוסר העיכוב מהאנזים , צונחות) שומן. התוצר הראשון בסנתוז ח (=Aקו -המלוניל

שומן למיטוכונדריה . התוצאה היא כניסה מסיבית של ח. Iטרנספראז -אציל-קרניטין

שנוצרAאבל בכל מקרה אין אפשרות לנצל את האצטיל קו , )במעבורת הקרניטין(

והפתרון Aבסופו של דבר מצטבר אצטיל קו . להפקת אנרגיה כי מעגל קרבס בקושי פעיל

.הפיכתו לגופי קטון: היחיד שאפשרי

ולכן , כמות גופי הקטון שהכבד מייצר במצב כזה גבוהה מיכולת הניצול של הרקמות

וזיס אציד). גופי הקטון הם חומצות בעצם (אצידוזיס – של הדםpHהתוצאה היא ירידה ב

90ריכוז גופי הקטון בדם יכול להגיע ל . קיצוני יכול להוביל לקומה ואפילו למוות

24/ג" מ5000וכמו גופי קטון בשתן יכולה להגיע ל ) ל"מ/ג" מ3- פחות מ–נורמל (ל "מ/ג"מ

).קטואצידוזיס (קטוזיסמצב זה נקרא גם ). שעות24/ג" מ125 - פחות מ–נורמל (שעות

ææææææææ........ åù úåöîåç úæúðéñåù úåöîåç úæúðéñåù úåöîåç úæúðéñåù úåöîåç úæúðéñåù úåöîåç úæúðéñåù úåöîåç úæúðéñåù úåöîåç úæúðéñåù úåöîåç úæúðéñíéãéøöéìâéøèå ïîíéãéøöéìâéøèå ïîíéãéøöéìâéøèå ïîíéãéøöéìâéøèå ïîíéãéøöéìâéøèå ïîíéãéøöéìâéøèå ïîíéãéøöéìâéøèå ïîíéãéøöéìâéøèå ïî

שומן היא פשוט . בהתחלה ביוכימאים חשבו שסינתזת ח

התהליך אבל אז נתגלה ש, התהליך ההפוך לתהליך הפירוק

שאינו חלק – Aמלוניל קו –מערב תוצר בינים תלת פחמני

.הסינתזה מתרחשת במקום אחר לגמרי בתא –ויותר מזה , )כפי שראינו(משלבי הפירוק

, קרבוקסילאז- Aקו -אצטיל הוא A למלוניל קו Aיכה של אצטיל קו האנזים שמקטלז הפ

והמנגנון זהה , האנזים כולל ביוטין כקבוצה פרוסטתית .והריאקציה היא בלתי הפיכה

, )ATPדורש (העברת קבוצת קרבוקסיל אל הביוטין מביקרבונט : לאלו שראינו בעבר

.Aניל קו ליצירת מלו, A אל האצטיל קו CO2ולאחר מכן העברה של ה

, כל פעם בשני פחמנים, התהליך מורכב מהארכה של השרשרת הפחמנית, באופן כללי

–נוצר פלמיטט , כלומר, 16 -כאשר מגיע אורך השרשרת ל. שמקורם בקבוצת המלוניל



מקורם בקבוצת המתיל , 16- ו 15, שני הפחמנים האחרונים. התוצר עוזב את המעגל

.ל ישירות לסיום יצירת חומצת השומן שמנוצAוהקרבוקסיל של אצטיל קו

, כקבוצות מקבלות האלקטרוניםFAD ו NADשם שמשו , אוקסידציה-בניגוד לבטא

, A של קואנזים SHהקבוצות הפעילות אינן קבוצות . NADPHשומן משמש . בסינתזת ח

מכלול הריאקציות בתהליך הסנתוז . כפי שנראה, SHאלא שני אנזימים מיוחדים קשורי

שומן . ח– fatty acid synthaseשנקרא אנזימים שונים 7של י קומפלקס שלם "ות עמקוטלז

עם אתרי קישור הקומפלקס הוא אנזים אחד ענקאצל יונקים מפותחים (...). סינתטז

.כמו במיטוכונדריה, כדי למנוע דגרגציית שומנים, מצוי בציטוזולהאנזים . רבים

Fatty Acid Synthase Complex

ייחסים למכלול האנזימים כקומפלקס משום שתוצר אנו מת

חלק מהזמן ; הביניים שלנו נשאר מחובר קוולנטית כל התהליך

וחלק מהזמן , של הציסטין של אחד האנזימיםSHלקבוצת ה

או , Acyl carrier protein – אצילחלבון נושא של SHלקבוצת ה

ACP .ACP של E.coliטתית הוא חלבון קטן שכולל קבוצה פרוס

אליה מחובר בקשר , SHשבקצה שלה יש קבוצת , של חומצה

פירוק הקשר הזה מפיק אנרגיה רבה שמשמשת ; אסטרי המלוניל

החומצה הארוכה של החלבון משמשת ככל . בתהליך הסינתזה

.שמסייעת לסנתוז, "זרוע גמישה"הנראה כמעין

לפני שהסינתזה מתחילה צריך לטעון –שלב מקדים לסינתזה

בקבוצות האציל ACP של הציסטין ושל ה SHוצות ה את קב

SH מאוסטרת ל A מאצטיל קו קבוצת אצטיל, לכן. המתאימות

וקבוצת המלוניל , סינתטזACP-קטואציל-של הציסטין של הבטא

כאשר , ACP של ה SH מאוסטרת לקבוצת ה Aשל המלוניל קו

-A -ACPקו -מלוניל: אין מנוס משמו של האנזים שאחראי לכך

, עכשיו שהקבוצות הללו קרובות זו לזו..). אם כי יש להודות שהשם הגיוני (נספראזטר

:יכולה להתחיל סדרת הראיקציות, באותו קומפלקס

תוך כדי , ACP- קונדנסציה של שתי הקבוצות ליצירת אצטואצטיל1

י העברה של קבוצת האצטיל שמחוברת "ע, CO2יצירת מולקולת

בכך הופכת קבוצת האצטיל . ACPל לציסטין אל המלוניל שמחובר

.שהועברה להיות הקצה הפחמני של האצטואצטיל החדש שנוצר

והפך אותו CO2 קבוצת Aלכאורה זה נראה מוזר שאנזים קרבוקסילאז הוסיף לאצטיל קו

אמנם ההסבר לכך נעוץ . Aונחבר אצטיל קו , למלוניל רק כדי שעכשיו נסיר אותה שוב

היא ריאקציה מאוד לא מועדפת Aיה של שני אצטיל קו קונדנסצ: בשיקולי אנרגיה

!י המעבר דרך מלוניל אנחנו הופכים את הריאקציה למועדפת"ע; אנרגטית

.] בתרשים5[ ויצירת קטואציל, י אנזים רדוקטאז" ע3חיזור קבוצת הקרבוניל שעל פחמן 2

.]6[ טרנס ליצירת קשר כפול במצב 2,3 הוצאת מולקולת מים מפחמנים – דהידרציה 3

.]ACP ]7-ליצירת בוטיריל) י הפיכתו לקשר רווי בעצם"ע( חיזור הקשר הכפול 4

ועובר ACPשיצרנו מתנתק מה , פחמנית4מולקולה , הבוטיריל

כעת קבוצת מלוניל חדשה יכולה . של הציסטיןSHלקבוצת ה

נאריך את השרשרת 1-4ואם נחזור על ריאקציות , ACPלהתחבר ל

ני פחמנים הפחמנית בש

מחזורים נוספים של 7. נוספים

קונדנסציה וחיזור יתבצעו עד

16 -להווצרות המולקולה בת ה

בשלב זה הסינתזה עוצרת והפלמיטט . ACPשעדין קשורה ל , פחמנים פלמיטויל

.ACPמשתחררת מה

A לאצטיל קו CO2 כדי לחבר ATPאנו זקוקים ל , כפי שראינו, מבחינת שיקולי אנרגיה

המשוואה . כדי לחזר את הקשר הכפולNADPHואנו זקוקים ל , Aרת מלוניל קו ליצי

:הכללית של הסינתזה תראה

שומן ארוכות. סינתזת ח

וממנו אפשר להמשיך , השומן בגוף. פלמיטט הוא תוצר הבסיס של תהליך סינתזת ח

ותה ואפשר להפוך א) אלונגציה(י הוספת פחמנים "אפשר להאריך את השרשרת ע: הלאה

השומן יושב . מערך האלונגציה של ח). סטורציה-דה(רת קשרים כפולים י יצי"ללא רוויה ע



המכניזם של אלונגציה ). כפי שניתן לראות בתרשים בהמשך( ובמיטוכונדריה SER -ב

אבל מהלך , ACP הוא נשא האציל ולא Aוקואנזים , אמנם מערב אנזימים שונים

, חיזור, תורם את שני הפחמניםAמלוניל קו : תהריאקציות די דומה לסינתזה הבסיסי

.וחיזור נוסף, דהידרציה

סטורציה קיים אנזים -כדי לבצע דה

mixed functional oxidase – שהואמיוחד

אנזים שמבצע פעילות כפולה , כלומר–

במקרה שלנו , על שני סובסטרטים שונים

fatty acyl-CoA- desaturaseמדובר על

NADHהשומן הן על . שפועל הן על ח

לשם החמצון ויצירת הקשר הכפול האנזים זקוק .שאת שניהם הוא מחמצן, )NADPHאו (

התרשים ( מולקולות מים 2והתוצר הן , אליו הוא מעביר את האלקטרונים, O2 –כמובן ל

. )מדגים את העקרון

הזכור לנו משרשרת מעבר (מעבר האלקטרונים באנזים מערב את הציטוכרום

: נקודה משמעותית נוספת .SERשנמצאים ב , )FAD (פרוטאין-ופלבו) רוניםהאלקט

שתי החומצות שוזו הסיבה , 10 - ל9אנזים לא יכול ליצור קשר כפול בין פחמנים ה

לשתיהן ; הן חיוניות –חומצה לינולאית וחומצה לינולנית : שהזכרנו בתחילת היחידה

). ועוד כמה מקומות (9קשר כפול במקום

אימה בכבדהמאזן

, הציטוזול הוא ים של פעילות מטבולית מגוונת. כפי שראינו הסינתזה מתרחשת בציטוזול

הוא נשא NADPH, בדרך כלל. אבל התהליכים לא מפריעים זה לזה מסיבות שונות

שחקן מרכזי בריאקציות +NADו , )בניה(=האלקטרונים עבור ריאקציות אנבוליות

והדבר יוצר סביבה , מאוד גבוה+NADPH/NADPיחס , הכבדבציטוזול ). פירוק(=קטבוליות

ולכן , נמוך הרבה יותר+NADH/NADיחס , ולעומת זאת, מאוד נוחה לפעילות אנאבולית

קטבוליזם בחמצון של גלוקוז יכול להתרחש באותו זמן ובאותו מקום שבו מסונתזות

לל מעבר בג( הרבה יותר גבוה +NADH/NAD במיטוכונדריה יחס .חומצות שומן

.ולכן שם מועדפת פעילות חמצון בשרשרת האלקטרונים) האלקטרונים המתמיד

בכבד ובאדיפוציטים מקורו במעגל NADPH, כפי שראינו ביחידה העוסקת בסוכרים

.הפנטוזות

המסע של האצטט

השומן אנו . בשביל סינתזת ח

היכן הוא . רבAזקוקים לאצטיל קו

?נוצר ואיך הוא מגיע לציטוזול

באאוקריוטים כמעט כל האצטיל קו

Aהמשמש לסינתזת שומנים נוצר במיטוכונדריה ,

. מפירוק של פירובט ומפירוק של חומצות אמינו

שמופק מפירוק חומצות שומן כמעט לא Aהאצטיל קו

הממברנה . כפי שנראה בהמשך, משמש בסינתזה שלהם

כמו במקומות –גם כאן ולכן , Aהפנימית של המיטוכונדריה אינה חדירה לאצטיל קו

".מעבורת" אנו זקוקים ל–רבים

, במטריקס המיטוכונדריאלי מגיב אם אוקסלואצטט ליצירת ציטרטAאצטיל קו

הציטרט יכול לעבור את הממברנה בעזרת . ציטרט סינתטז–בריאקציה מוכרת לנו

בריאקציה , A הופך אותו לאצטיל קו ציטרט ליאזובציטוזול האנזים , טרנספורטר ייעודי

האוקסלואצטט עצמו חוזר לתוך המיטוכונדריה לאחר שהמלט . ATPשצורכת

במטריקס מלאט עובר . שלו יש טרנספורטר ייעודי, דהידרוגינאז הופך אותו למלאט

. והמעגל מושלם–חמצון מחדש לאוקסלו אצטט

çççççççç........ ç úæúðéñ ìù äéöìåâøç úæúðéñ ìù äéöìåâøç úæúðéñ ìù äéöìåâøç úæúðéñ ìù äéöìåâøç úæúðéñ ìù äéöìåâøç úæúðéñ ìù äéöìåâøç úæúðéñ ìù äéöìåâøç úæúðéñ ìù äéöìåâø . . . . . . . .ïîåùïîåùïîåùïîåùïîåùïîåùïîåùïîåù

, וגר את העודפים בתור שומניםכאשר יש לתא מספיק מקורות אנרגיה לפעילותו הוא א

שהופך אצטיל קו , קרבוקילאזAהזכרנו כבר כמה פעמים שאצטיל קו . כמו טריגליצרידים

A למלוניל קו A ,וריאקציה זו היא הקובעת קצב, הוא האנזים הרגולטורי של הסינתזה .

. ציטרט הוא מודולטור חיובי שלו, הוא מעכב של האנזיםAקו -פלימיטול

נזרק החוצה Aהאצטיל קו , במיטוכונדריה עולהATP וה Aת האצטיל קו כאשר כמו

וגם ) ציטרט ליאז( בציטוזול Aואז הוא בו זמנית הופך בעצמו לאצטיל קו , בצורת ציטרט

, במקביל. שומן. ומתחילה סינתזת ח– קרבוקסילאז Aנותן מודולציה חיובית לאצטיל קו

.ם לצורך גליקוליזהומאט שימוש בפחמני, PFK-1הוא מעכב את

שהופכת אותו למונומר , קרבוקסילאז רגיש גם לפוספורילציהAאצטיל קו , כפי שראינו

שיגרמו להאטה , הפוספורילציה היא תוצאה של ההורמונים גלקוגון ואפינפרין; לא פעיל



זרחון יעביר -דה). לא סינתזה, בזמן רעב אנו מעוניינים בפירוק: הגיוני(בסינתזת החומצות

.שזה מצבו הפעיל, ת האנזים חזרה לצורת פילמנטיםא

מעכב את הקרניטין אציל A הזכרנו כבר שמלוניל קו –נקודה נוספת הקשורה ברגולציה

-בטאהדבר מונע פעילות סימולטנית של . אוקסידציה-ובכך לא מאפשר בטא, טרנספראז

.שומן עם סינתזה שלהן. אוקסידציה של ח

èèèèèèèè........ ìù äæúðéñåéá ìù äæúðéñåéá ìù äæúðéñåéá ìù äæúðéñåéá ìù äæúðéñåéá ìù äæúðéñåéá ìù äæúðéñåéá ìù äæúðéñåéáéãéøöéìâéøèéãéøöéìâéøèéãéøöéìâéøèéãéøöéìâéøèéãéøöéìâéøèéãéøöéìâéøèéãéøöéìâéøèéãéøöéìâéøèíííííííí

בהתאם לצרכים , השומן המסונתזת בגוף יש שתי אופציות מבחינת המשך הדרך. לרוב ח

להפוך לטריגליצרידים מאוחסנים בתא או להפוך למרכיבים : הנקודתיים של התא

ג יש " ק70לאדם ששוקל : הגוף טוב בלאחסן טריגליצרידים. ממברנליים פוספוליפידים

ם להחזיק אותו חי בדרישות אנרגטיות בזליות שיכולי, ג טריגליצרידים" ק15בממוצע

12-כל הגלוקוז בגוף לא יכול להחזיק את הגוף ליותר מ: לשם השוואה( שבועות 12לבערך

).שעות

: שני פריקורסריםדרושים לסינתזת טריגליצרידים

כ כתוצר "שמקורו בד, פוספט-3-האחד הוא גליצרול

ול קינאזגליצראו בעקבות פעילות (בינים בגליקוליזה

fatty (Aקו -אציל-שומן. הוא ח, השני). בכבד ובכלייה

acyl-CoA (בפעילות , כפי שראינו, ןשמקור

. סינתטז-Aקו -אציל

השלב הראשון בסינתזת הטריגליצרידים

היא אצילציה של קבוצות ההידרוקסיל

2פוספט על ידי -3-של הגליצרול

חומצה ליצירת , fatty acyl-CoAמולקולות

בתרשים ניתן ). פוספט-3-דיאצילגליצרול (דיתפוספטי

ואת הגליצרול , בכחולAקו -אציל-השומן. לראות את ח

התוצר האחרון יכול להפוך או .בורוד) במקור(

.לטריגליצרידים או לגליצרופוספוליפידים

י "עוברת החומצה הידרוליזה ע, בדרך לטריגליצרידים

phosphatidic acid phosphatase , 1,2ונוצר-diacylglycerol , שאז עובר

. נוסף ונוצר הטריגליצריד Aקו -אציל-שומן. טרנסאסטריפיקציה עם ח

טריגליצרידיםרגולציה של סינתזת

אם כי באופן , רגולציה של טריגליצרידים תלויה בצריכת האנרגיה של הגוף בכל רגע נתון

. כמו השומן בגוף די קבועה–כללי ובתנאים נורמלים

מזרז הפיכת סוכרים , למשל, אינסולין; ם משתתפים בתהליך הרגולציההורמוני

לא רק שלא יכולים , אנשים עם סכרת שבה אין הפרשת אינסולין, לכן. לטריגליצרידים

גם לא יכולים לסנתז חומצות שומן מסוכרים או , להשתמש בגלוקוז להפקת אנרגיה

.ל קטואצידוזיס ואובדן משקלללא טיפול מתאים יגיעו החולים למצב ש. חומצות אמינו

. נדונה לעילגלוקגון ואפינפריןההשפעה של

, ללא קשר למצב המטבולינקודה נוספת הקשורה במאזן הטריגליצרידים בגוף היא ש

השומן המשוחררות לדם חוזרות ומסונתזות . מח75%בערך , ואפילו בזמן רעב

ההגיון המטבולי מאחוריה עדין ו, תופעה זו נקראת מעגל הטריגליצרידים. לטריגליצרידים

.לא מובן כל צרכו

פוספט באדיפוציטים- 3-ייצור גליצרול

בתהליך זה אנו הופכים פירובט . גליצרונאוגנזיס הוא תהליך מקוצר של גלוקנאוגנזיס

-3-גליצרול. פוספט בעזרת הדהידרוגינאז-3-ומייד לגליצרול, לדהידרוקסיאצטון פוספט

.כפי שראינו, סינתזת הטריגליצרידיםפוספט משמש בסופו של דבר ב

גליצרונאוגנזיס קשורה הדוקות עם , באדיפוציטים. לתהליך זה כמה מטרות

במצבי . השומן לדם. ולכן משפיעה על קצב הפרשת ח, שומן. אסטריפיקציה של ח

פוספט כדי לאפשר לגוף להמשיך -3-לייצר גליצרול) 65%(זוהי הדרך המרכזית , רעב

.ידיםולסנתז טריגליצר

שהוא השלב , קרבוקסיקינאזPEPאנזים מרכזי ברגולציה של התהליך כולו הוא

קורטיזולגלוקורטיקודים כמו . הן של גליצרונאוגנזיסGNGקובע הקצב הן של

הורמונים . קרבוקסילאז בכבד ובאדיפוציטיםPEP מבקרים את כמות ה דקסהמטזוןו

GNGובכך מגבירים , האנזיםסטראואידים אלה גורמים לביטוי יתר של הגן של

, הגברה של גליצרונאוגנזיס תגרום ליצירה של יותר טריגליצרידים. וגליצרונאוגנזיס

. שיצאו אל הדם

: חשוב לשים לב שבכבד ובאידפוציטים הרגולציה של הגליצרונאוגנזיס הפוכה

פעילות נמוכה של באדיפוציטים תוביל לשחרור של יותר חומצות שומן לדם

ואילו רמה גבוהה של התהליך בכבד תגרום ליותר סינתזה של , מחזר אותןבמקום ל



עלייה בכמות הטריגליצרידים שבמעגל : השורה התחתונה. טריגליצרידים ושחרורם בדם

:כפי שניתן לראות בתרשים. הטריגליצרידים

מעגל הליפידים– 18יחידה ד"בס


מעגל הליפידים– 18יחידה

àààààààà........ ìåøèñìåë ìù äæúðéñåéáìåøèñìåë ìù äæúðéñåéáìåøèñìåë ìù äæúðéñåéáìåøèñìåë ìù äæúðéñåéáìåøèñìåë ìù äæúðéñåéáìåøèñìåë ìù äæúðéñåéáìåøèñìåë ìù äæúðéñåéáìåøèñìåë ìù äæúðéñåéá

את הכולסטרול בגלל הצד כולם מכירים

. הוא גורם למחלות לב–השלילי שלו

–פחות מוכר הצד החיובי של הכולסטרול

הוא ממלא תפקיד מרכזי ביותר כפרוקרסר

הורמונים סטרואידיים , של ממברנות תאים

י הכולסטרול אינו חיונ. וחומצות מרה

כל התאים יכולים לסנתז אותו –בדיאטה

.מפריקורסרים פשוטים ביותר, לעצמם

כל הפחמנים המרכיבים את המולקולה

–הגדולה הזו מקורם בפריקורסר יחיד

תוצר הבינים ההכרחי בדרך . )מסומנים בסגול בתרשים(אצטט

והוא תוצר ביניים גם , איזופרןמאצטט לסינתזת כולסטרול הוא

כאשר דרך הפולימריזציה שלו , נים טבעיים אחריםבדרך לשומ

.זהה בכל המסלולים

שלבים 4 - נעשה בAקו -תהליך הסנתוז של כולסטרול מאצטיל

:מרכזיים

6 מולקולה בעלת –) mevalonate (מבלונאט מולקולות אצטט ליצירת 3 של קונדנסציה 1

.פחמנים

. של איזופרןמולקולה פעילה הפיכת המבלונאט ל2

ליצירת השרשרת , ) פחמנים5-בעל ה( יחידות איזופרן פעיל 6 של לימריזציהפו 3

. פחמנים30 -הלינארית בעלת ה

כאשר מספר , של השרשרת ליצירת ארבע הטבעות של הגרעין הסטרואידיציקליזציה 4

נותנות לנו את התוצר הסופי ) הסרת או הוספת קבוצות מתיל, חמצון(ריאקציות נוספות

. כולסטרול–

:כעת נרחיב על השלבים השונים

יצירת מבלונאט1111

נדחסות למולקולה יחידה של Aקו -שתי מולקולות של אצטיל

תיאולאז מקטלז –...) או לא זכור(כזכור . Aאצטואצטיל קו

, שלישיתAלאחר מכן מוספת מולקולת אצטיל קו . ריאקציה זו

-HMG – פחמני 6ליצירת תוצר ביניים

CoA) בטא-הידרוקסי-אבט: או בעברית-

ריאקציה זו ). Aקו -מתילגלוטריל

HMG-CoA synthase: מקוטלזת על ידי

זה אינו אותו אנזים שפגשנו בייצור יש להעיר כי (

).אלא איזואנזים שלו, גופי קטון במיטוכונדריה

הריאקציה השלישית בשלב זה היא חיזור של תוצר הביניים

ולקולות של מ2ריאקציה שבה תורמות , לקבלת מבלונאט

NADPHי "ריאקציה זו מקוטלזת ע. את האלקטרונים שלהן

HMG-CoA reductase ,היא הריאקציה המחויבת וקובעת ו

והוא נקודת , SERאנזים זה יושב על ה . הקצב בתהליך כולו

.הרגולציה המרכזית של התהליך

הפיכת מבלונאט לאיזופרן פעיל2222

ומחוברות אל קבוצת , אל המבלונאטATPה קבוצות פוספט משלש3בשלב זה מועברות

התוצר נושא את ). קבוצה זו היא קבוצה עוזבת טובה מאוד (3ההידרוקסיל שעל פחמן

.פירופוספומבלונאט-5-פוספו-3: השם הגאה

+ קרבוקסילציה (קבוצת הקרבוקסיל וקבוצת הפוספט הסמוכה לה עוזבים, לאחר מכן

ונוצר קשר כפול במולקולה , )זרחון-דה

ושמה , פחמנים5שעכשיו יש בה רק

תוצר זה . איזופנטניל פירופוספט: בישראל

פרנים והוא הראשון מבין שני האיז

את ; הפעילים הדרושים ליצירת כולסטרול

י "התוצר השני הדרוש לנו אנו מפיקים ע

. איזומריזציה של האיזופנטניל פירופוספט

דימתילאליל שם התוצר הזה הוא

. פירופוספט




squaleneרת יצי3333

כדי ליצור את השרשרת הפחמנית

אנו זקוקים , של הכולסטרולהבסיסית

, לשש יחידות פעילות של איזופרן

ומקבלים , בין האיזופנטניל ובין הדימתילאליל" זנב"ל" ראש"כאשר בכל שלב אנו מחברים

י קונדנסציה עם "לשרשרת זו מוסיפים חמשה פחמנים ע. פחמנים10שרשרת של

פרניל י "מקוטלזת עכל קונדנסציה כזו של מולקולות פעילות . טניל נוסףאיזופנ

כדי לאפשר את , משתחרר פירופוספטותמיד , טרנספראז

.יצירת הקשר

15חוזרים על תהליך זה לקבלת שרשרת נוספת בת

חמצון תוך , ולבסוף מאחדים את שתי השרשראות, פחמנים

אי לשלב אחר. ושחרור של שני פירופוספטיםNADPHשל

.Squalene Synthase: זה

טבעות4 לשרשרת בעלת גרעין סטרואידי של squalene הפיכת 4444

. הטבעות4 סדרה של ריאקציות שיוצרות את המבנה בעל squaleneבשלב הזה עובר ה

עם קבוצת הידרוקסיל , ן קבוצות אלכוהולשכול, טבעות צמודות4מבנה של , באופן כללי

כאשר כולסטרול הוא רק , ישנם כמה סוגים של סטרולים. ְסֶטרֹול מכונה– 3על פחמן

וכולם נובעים , אחד מהם והוא הנפוץ בתאי חיות

השוני הוא ; שיצרנוsqualeneמהמבנה הבסיסי של ה

תרשים ( עבר אחר כך squaleneבסדרת הריאקציות שה

).819' עמ–של הריאקציות האפשריות

íééðéáä øöåúì éë øéòð äøö÷á íðùé èôñåôåøéô ìéðèðôåæéàóåâá íéôñåð íéáø íéãåòé ,íéáåùç íéðéîèéå íäá , ÷ø àìå

ìåøèñìåë úæúðéñ ,íéùøúá úåàøì ïúéðù éôë .

áááááááá........ ìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâøìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâøìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâøìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâøìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâøìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâøìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâøìåøèñìåë úæúðéñ ìù äéöìåâø

סינתזה של כולסטרול הוא תהליך יקר מאוד מבחינה

אנרגטית ולכן משתלם לאורגניזם לבקר את התהליך

ריכוז ייצור כולסטרול מושפע מ, םביונקי. באופן קפדני

כפי שכתבנו . י גלוקגון ואינסולין" ערגולציה הורמונלית של כולסטרול וכמובן תוך תאי

HMG-CoAנקודת הרגולציה של התהליך היא הפיכת השלב קובע הקצב ו, לעיל

. HMG-CoA reductaseי "ריאקציית חיזור המקוטלזת ע, למבלונאט

SREBPריכוז כולסטרול תאי ו

הרגולציה על ייצור כולסטרול נעשית בעזרת מערכת מתוחכמת שאחראית על שעתוק

גנים המקודדים לאנזימים 20 -יחד עם עוד למעלה מ, גן זה. HMG-CoA reductaseהגן של

י משפחה של "נשלט ע, המשתתפים בסינתזת כולסטרול וחומצות שומן לא רוויות

מייד לאחר . SREBP – sterol regulatory element-binding proteins: חלבונים הנקראים

הקצה האמיני של רק . ERהם צמודים ומעוגנים ל , שהחלבונים הללו מסונתזים בעצמם

קצה זה חסר גישה אל הגרעין ולא , אמנם. ומשמש כמאקטב שעתוק, מסיסSREBPה

. SREBPיכול לאקטב שעתוק באופן פעיל כל עוד הוא חלק ממולקולת ה

יש צורך לנתק את הקצה האמיני HMG-CoA reductaseקטב שעתוק פעיל של כדי לא

, אינו מאוקטבSREBP, כאשר רמות הכולסטרול גבוהות. י חתוך פרוטוליטי" עהמדובר

SREBP cleavage-activating protein –י חלבון נוסף " עERוהוא מאובטח ומעוגן היטב ל

)SCAP( .SCAPובכך הוא בעצם משמש , לים אחרים בתא יודע לקשור כולסטרול וסטרו

, עובר שינוי מבניSCAP, כאשר רמת הכולסטרול בתא יורדת. כסנסור לרמת הכולסטרול

.י' ומתנייד בתוך וזיקולה אל הגולגER ניתק מ SREBP-SCAPוהקומפלקס

כאשר החיתוך השני חושף את הקצה האמיני שלו , עובר חיתוך פעמייםSREBP, י'בגולג

הקצה מתנייד אל תוך הגרעין ושם הוא גורם לאקטיבציה של שעתוק הגנים . לציטוזול

והוא עובר , יש זמן מחצית חיים קצר ביותרSREBPלקצה האמיני של . היעודיים שלו



נחסם כל , כאשר רמת הסטרולים עולה חזרה. י פרוטאוזומים"מהר מאוד דגרגציה ע

אשר הקצוות שכבר קיימים כ, התהליך שתארנו ושחרור הקצה האמיני החדש נעצר

.הפסקת השעתוק: התוצאה–עוברים פירוק מהר מאוד

:שתי השלכות נוספות לעלייה בריכוז תוך תאי של כולסטרול הקשורות ברגולציה

.ומוגברת אסטריפיקציה של כולסטרול לאחסון, ACATריכוז גבוה משפעל את )1(

ובכך , LDLים ל ריכוז גבוה מקטין את השעתוק של הגן שמקודדים לרצפטור )2(

מקטינים את הכנסת הכולסטרול מן

.הדם

רגולציה הורמונלית

מנגנון נוסף של רגולציה על סינתזת כולסטרול

כאשר דרך , הוא מנגנון מבוסס הורמונים

הפעולה שלו מושתתת על שינויים קוולנטים ב

HMG-CoA reductaseכמו בכל המערכות . עצמו

ספורילציה של גלוקגון גורם לפו, שראינו עד כה

, אותו למצב הלא פעילובכך מעביר, האנזים

זרחון ובכך מעביר את -לין גורם לדהואילו אינסו

HMG-CoA reductaseלמצב פעיל .

מצבי רגולציה פתולוגיים

הכמות + והכמות המסונתזת בגוף , כאשר קיימת בעיה ברגולציה של סינתזת כולסטרול

–ממברנות וסטרואידים , ת לייצור מלחי מרההמתקבלת במזון עולה על הכמות הנצרכ

זהו . אתרוסקלרוזיס: או, אנו מקבלים מצב פתולוגי של הצטברות כולסטרול בכלי דם

; LDL - הקשור לבמיוחד מחובר לזה כולסטרולכאשר , גורם מרכזי בסיבות להתקפי לב

. וסקולריות מראה קשר שלילי עם מחלותHDL -דוקא כולסטרול הקשור ל

והתוצאה , פגוםLDLהגן האחראי לקידוד הרצפטורים ל , ולסטרולמיה תורשתיתהיפרכב

). לאתרוסקלרוזיס, כאמור, מצב המוביל(היא כמויות מאוד גבוהות של כולסטרול בדם

ולכן אין לו השפעה על ייצור כולסטרול בתוך , הכולסטרול לא יכול להכנס אל התאים

. טרולשממשיך ומייצר בעצמו עוד ועוד כולס, התא

לובסטין : מסייעים בטיפול בהיפרכולסטרולמיה, המופקים מפטריה, עיקרייםשני חומרים

הם , )מבסטטין, סימבסטטין (כמו כמה חומרים נוספים, שני החומרים הללו. וקומפקטין

, HMG-CoA reductaseמהווים מעכבים תחרותיים של ובכך , אנאלוגים טובים של מבלונאט

בכולסטרול 30% -לובסטין גורם להפחתה של כ. ולסטרולומעכבים סינתזה של כ

.סטטינים חומרים אלו נקראים .שבסרום

HDLשבה רמת ה , HDL deficiencyמחלה אחרת הקשורה ברגולציית כולסטרול היא

, ABC1מחלה זו נובעת מפגם בחלבון ). מחלת טנגיירעד בלתי מובחנת ב(נמוכה מאוד

לא יוכל להוציא מתאים שחסרים חלבון זה את HDLשגורם לכך שכולסטרול חסר

. בדם כל הזמן מושמד שHDLוהכולסטרול חסר , הכולסטרול

ââââââââ........ ìåøèñìåëä éùåîéùìåøèñìåëä éùåîéùìåøèñìåëä éùåîéùìåøèñìåëä éùåîéùìåøèñìåëä éùåîéùìåøèñìåëä éùåîéùìåøèñìåëä éùåîéùìåøèñìåëä éùåîéù

הורמונים סטרואידיים

שני סוגים של סטרואידים . כל ההורמונים הסטרואידיים בגוף האדם מופקים מכולסטרול

הראשון . glucocorticoids וmineralocorticoids: מופקים בקורטקס של בלוטת האדרנל

והשני מסייע , )כלור וביקרבונט, נתרן(אחראי לספיגת כל היונים האנאורגניים בכלייה

, בבלוטות המין ובשלייההורמוני מין מיוצרים . בגלוקונאוגנזיס ובהקטנת תגובה דלקתית

) רוןכמו טסטוסט(אנדרוגן , )רגולציה של מערכת הרבייה הנשית(פרוגסטרון : והם כוללים

. האחראים להתפתחות סימני המין המשניים, )כמו אסטרדיאול(ואסטרוגן

ולכן יש בגוף מעט סינתזה , הורמונים סטרואידים אפקטיביים כבר בכמויות קטנות מאוד

). בהשוואה למלחי מרה למשל(הסינתזה לא צורכת הרבה מכמות הכולסטרול ; שלהם

17בשרשרת הצדדית היושבת על פחמן הסינתזה כוללת הסרה של חלק או כל הפחמנים

תהליך זה מתרחש במיטוכונדריה של אברים ). תרשים בעמוד הראשון (Dשעל טבעת

.סטוראידיים

) 22 - ו20(מבחינת הריאקציות עצמן מדובר בהידרוקסילציה של שני פחמנים סמוכים

ים כל הריאקציות הקשורות בסינתזת הורמונ. שלאחריה מתבצע חיתוך הקשר ביניהם

, NADPH ,O2המשתמשים ב , mixed functionי אוקסידזות שהן "סטרואידיים מקוטלזות ע

. מיטוכונדריאליP-450וציטוכרום



שימושים נוספים

מלחי מרה , כולסטרול מרה: הכולסטרול העוזב את הכבד לרוב הוא באחד משלש צורות

ולסטרול המופקים הם נגזרות הידרופיליות של כ מלחי מרה. או אסטרים של כולסטרול

גם כן מיוצרים בכבד בעזרת אסטרים של כולסטרול. ומסייעים לעיכול שומנים, בכבד

אנזים זה מזרז ריאקציה . ACATאו , אציל טרנספראז-כולסטרול- Aקו -אצילפעילות של

הופכת ובכך , לקבוצת ההידרוקסיל של כולסטרולAשל העברת חומצת שומן מקו אנזים

האסטרים האלו מועברים בעזרת ליפופרוטאינים . ה יותר הידרופוביאת הכולסטרול להרב

.או מאוחסנים בכבד, כדי לשמש ככולסטרול, )בהמשך(לרקמות אחרות

מלחי מרה - פירוק כולסטרול

בכמות הגדולה ביותר מיוצרת . מסונתזות בכבד מכולסטרולחומצות מרה ראשוניות

אלפא 7ההדירוקסילציה של פחמן . וליתוכן מיוצרת חומצה כנודאוקסיכ, חומצה כולית

ריאקציה זו . של הכולסטרול הוא השלב המחייב בתהליך והוא גם השלב קובע הקצב שלו

. P450וציטוכרום , NADPH, שהוא אנזים מצריך חמצן, 7α-hydroxylaseי "מקוטלזת ע

HMG-CoA-reductaseשלמעשה אחראי על פירוק כולסטרול ועושה את ההפך מ , אנזים זה

עודף כולסטרול גורם לביטוי של הגן ועודף מלחי מרה ; רגולציה של ביטוי גניםעובר

האנזים הזה פעיל דוקא במצב של , HMG-CoA-reductaseבניגוד ל . גורם לעיכוב הביטוי

).וכך יש רגולציה מקבילה על שני התהליכים (זרחון

ות כולסטרול לגרום להצטבר, יכול לפגוע בשלב קריטי זהCחסר בויטמין

.ואתרוסקלרוזיס

והיות והמרה כוללת גם , החומצות הללו נמצאות במרה במצב של הבסיס המצומד להם

הבקטריות שבמעי הופכות את ". מלחי מרה"התערובת מכונה , בסיסיpHנתרן ו , אשלגן

.חומצות מרה שניוניותוהן נקראות , הבסיסים המצומדים חזרה לחומצות

ותהליך , י ספיגה באילאום"ע, רה חוזרים אל הכבד בסופו של דבררוב רובם של מלחי המ

" נמלט"אמנם רק חלק מזערי ביותר ממלחי המרה . הסירקולציה האנטרוהפטיתזה מכונה

זהו למעשה נתיב סילוק מרכזי אך , )ג ביום" מ400 -כ(מהספיגה חזרה והוא מופרש בצואה

פעמים 6-10 המרה יכולים לעבור הסירקולציה יעילה כל כך עד שמלחי. של כולסטרול

ובכל מקרה הם מייד מסונתזים מחדש , בורחים בכל פעם1-2%כאשר רק , בדרך המעי

.כך שכמות מלחי המרה נשארת קבועה, בכבד

ãããããããã........ úåéùôåç ïîåù úåöîåçúåéùôåç ïîåù úåöîåçúåéùôåç ïîåù úåöîåçúåéùôåç ïîåù úåöîåçúåéùôåç ïîåù úåöîåçúåéùôåç ïîåù úåöîåçúåéùôåç ïîåù úåöîåçúåéùôåç ïîåù úåöîåç

חומצות שומן חופשיות נוצרות בפלסמה כתוצאה מליפוליזיס של טריגליצרידים

הם מצוותות . כפי שנראה בהמשך, ות ליפוליפאזות במעיבאדיפוציטים או כתוצאה מפעיל

בומין מגוונים ומאפשרים אתרי הקישור של האל. שמשמש ממס יעיל במיוחד, לאלבומין

. קשירה לחומצות שומן שונות

והיא גבוהה במצב של רעב או לאחר סיום , השומן החופשיות נמוכה. לאחר אוכל רמת ח

ממקורות 25-50%ובמצב של רעב הן מהוות , מאודסילוק החומצות מהדם מהיר. העיכול

. האנרגיה השמישים

מכאן ; השומן עצמן. הוא ריכוז חהשומן המוכנסות לתאים . הגורם הקובע את כמות ח

קובעת את כמות החומצות השומן החופשיות המיוצרות על ידי האדיפוציטים. שכמות ח

נראה כי למצב התזונתי אין … שומן מוכנסות לתאים. שקובעת בפועל כמה ח, בפלסמה

אך יש לו השפעה על היחס , השומן המוכנסות לתאים. השפעה משמעותית על כמות ח

בזמן רעב : השומן שהולכות לפירוק וחמצון לבין אלו שהולכות לאסטריפיקציה. בין ח

.ולהפך, שומן הולכות לחמצון. הרבה יותר ח

מתרחשת דיסוציאציה , ברנת התאאלבומין בא במגע עם ממ-שומן. כאשר הקומפלקס ח

שמשמש בעצם , membrane fatty acid-binding proteinהשומן החופשיות נקשרות ל . וח, שלו

כאשר החומצה נמצאת כבר בציטוזול היא . +Na הזקוק ל טרנספורטר טרנסממברנלי-קוכ

יד תפקידו של האחרון זהה לתפק. Z protein –מייד נקשרת לחלבון קושר חומצות שומן

.השומן למקומה הנדרש בתוך הציטוזול. הובלה באופן מסיס של ח–האלבומין בסרום

ääääääää........ íéðéàèåøôåôéìíéðéàèåøôåôéìíéðéàèåøôåôéìíéðéàèåøôåôéìíéðéàèåøôåôéìíéðéàèåøôåôéìíéðéàèåøôåôéìíéðéàèåøôåôéì

אין אפשרות להעביר שומנים נטו בדם משום שהם , כפי שהזכרנו במבוא ליחידה הקודמת

-כמו אלבומין, כדי לפתור את הבעיה הזו הגוף משתמש בחלבונים נשאים. אינם מסיסים

על מנת לאפשר לטריגליצרידים המקרוסקופיים . הטריגליצרידיםשנושא את , סרום

הם חייבים להפוך למיצלות , והבלתי מסיסים לעבור את דופן המעי ולהכנס לדם

, )taurocholic acid –למשל (י מלחי המרה "תהליך ההמסה הזה מבוצע ע. מיקרוסקופיות

מרה הם רכיבים מלחי ה. ומשוחררים אל המעי הדק, המסונתזים מכולסטרול בכבד

שהופכים את השומנים לתערובת של , אמפיפטיים המתפקדים כדטרגנטים ביולוגיים

. מלחי מרה וטריגליצרידים



ואכן פעילות , השומנים נגישים הרבה יותר לליפאזות המסיסות שבמעי, בתור מיצלות

חומצות שומן , דיגליצרידים, ליפאז ספציפית הופכת טריגליצרידים למונוגליצרידים

, המוקוזלי של המעיכל התוצרים האלו עוברים בדיפוזיה אל האפיתל . חופשיות וגליצרול

ומורכבים עם כולסטרול וחלבונים מיוחדים לצבר, יםהם מומרים חזרה לטריגליצרידשם

.כילומיקרון שנקרא, )חלבון+שומן (=ליפופרוטאיני

שומנים-קושרי-חלבונים הם אפוליפופרוטאינים

, ומעבירים בו טריגליצרידים, המצויים בדם

כולסטרול ואסטרים של כולסטרול , פוספוליפידים

רד מן והכוונה לחלבון במצבו הנפ, נפרד" = אפו"(

אפוליפופרוטאינים המשולבים עם שומנים ). השומן

השומנים ההידרופוביים מרוכזים יוצרים צבר שבו

והחלבונים וקבוצות הראש של השומנים שהם , בפנים

כפי שנראה בהרחבה . הידרופוליים מסודרים בחוץ

ישנם סוגים רבים של ליפופרוטאינים בהם יחס , בהמשך

צפיפות ילומיקרונים או מכהחל , שומן שונה–החלבון

). VHDL(ועד צפיפות מאוד גבוה , )VLDL(מאוד נמוכה

לאפוליפופרוטאינים , כפי שראינו ונרחיב יותר בהמשך

:שלשה תפקידים מרכזיים

] לליפאזותC-II [קופקטורים אנזימתייםהם מהווים )1(

חלבונים נושאי שומניםמשמשים כ )2(

ליגנדים לרצפטורים הליפופרוטאינייםמהווים )3(

פירוק כילומיקרונים ברקמות - ליפופרוטאין ליפאז

, במעי.י רצפטורים על גבי ממברנות התאים"החלק החלבוני של הליפופרוטאין מזוהה ע

והם עוברים מהמוקוזה אל , C-II הכילומיקרונים כוללים את האפוליפופרוטאין, למשל

ומשם חודרים , )תכדי לעקוף את הכבד ולהזין ישירות את הרקמו (המערכת הלימפטית

האנזים , בקפילרות באברי המטרה. לדם הנושא אותם לשרירים ולרקמות אדיפוציטיות

, מבצע הידורליזה לטריגליצרידים, apoC-IIי "משופעל ע, ליפופרוטאין ליפאזהחוץ תאי

בשריר , כפי שלמדנו. לנצלהתאיםאותן יכולים , שהופכים בסוף לחומצות שומן חופשיות

ובאדיפוציטים הם עוברות אסטריפיקציה , צות השומן לצורך אנרגיהמחומצנות חומ

.מחדש לצורך אגירה כטריגליצרידים

, הוא קיים בלב. ליפופרוטאין ליפאז הוא אנזים שמעוגן לאנדותל של קפילרות הדם

בלוטות החלב , סרעפת, אאורטה, מדולה כלייתית, ריאה, טחול, תאים אדיפוציטיים

דם במצב נורמלי לא !נזים לא פעיל בכבד של אדם בוגרהא; בשד ובכבד העוברי

ואז האנזים – הפריןלמעט אם הוזרק לדם , אמור לכלול כמויות גדולות של האנזים

, )משום שהעוגן הוא שרשראות של הפרין סולפט(משתחרר מהעוגן שלו לתא

זו הסיבה שנותנים , עודף שומנים(=והשחרור הזה גורם לניקוי של ליפמיה בדם

). הפרין במקרים רבים של התקף לב

ïééöì øùôà , éë äîåã íéæðà íéé÷ øâåá íãà ìù ãáëá–æàôéì ÷éèôä , àì àåä ìáàíéðåø÷éîåìéë áåè ÷øôî , å íéðåø÷éîåìéë ìù úåéøàù ÷åøéôá åðééðò ø÷éòåHDL , äàøðù éôë

êùîäá.

יך גם הוא צראבל , כמו שהזכרנו, apoC-IIליפופרוטאין ליפאז צריך את ה

יש אתר קישור מיוחד עצמו apoC-II -ל, בפועל. פוספוליפידים כקופקטור

ההידרוליזה . והוא גם האתר דרכו מתקשר האנזים אל הליפופרוטאין, לפוספוליפיד

אינסולין גורם חשוב לדעת כי .עצמה מתבצעת כאשר האנזים קשור עדין לאנדותל

.שלו אל פני האנדותל הקפילרילסינתזה של האנזים באדיפוציטים ולטרנסלוקציה

, של האנזים בלבKmה . ישנו הבדל בין האיזואנזימים השונים של הליפופרוטאין ליפאז

תאי הלב ממשיכים לנצל –ולכן במצב של רעב , מזה שנמצא באדיפוציטים10נמוך פי

כך הגוף . ואילו המעי מפרק אותם הרבה פחות, באופן רווי ומלא את הטריגליצרידים

יחס דומה קיים במצב של . ל את מקורות האנרגיה שלו בצורה חכמה על פי הצורךמתע

.מסיבות מובנות, הנקה בין תאי הלקטט בשד ובין האדיפוציטים



åååååååå........ íéðéàèåøôåôéì éâåñíéðéàèåøôåôéì éâåñíéðéàèåøôåôéì éâåñíéðéàèåøôåôéì éâåñíéðéàèåøôåôéì éâåñíéðéàèåøôåôéì éâåñíéðéàèåøôåôéì éâåñíéðéàèåøôåôéì éâåñ

הרכב , אתר הסנתוז שלהם, ליפופרוטאינים שונים זה מזה בהתאם לפונקציונליות שלהם

כי זה , כדאי להבין איך זה עובד. שהם כולליםתוכן האפוליפופרוטאיניםהשומנים שלהם ו

Low, לכן– צפיפות של ליפופרוטאינים מתייחסת לכמות החלבונים שלהם: הפוך מההגיון

density ,ו , הכוונה מאוד מעט חלבון והמון טריגליצרידיםHigh densityזה ההפך בדיוק .

. מכיל הכי פחות טריגליצרידיםHigh density, במילים אחרות

כילומיקרונים

הם מכילים (=הגדולים ביותר והכי פחות צפופים הם הליפופרוטאינים כילומיקרונים

של אפיתל ERאתר הסינתוז שלהם הוא ה ...). מעט מאוד חלבונים והמון טריגליצרידים

דרך ה , ולבסוף אל הדםשל המעי משם כפי שהזכרנו הם מובלים למערכת הלימפה , המעי

subclavian veinשמאלי ה .

apoB-48, apoE, apoC-II .apoBקרונים כוללים את יהאפוליפופרוטאינים של הכילומ

אוספים קצת שומנים , SER ואז מוכנסים לתוך הליפופרוטאינים ב RERמיוצרים ב

מאקטב את apoC-IIראינו בהרחבה כי . י ואז הם מוכנים לפעילות'וסוכרים בגולג

, שריר משורטט ובלוטות חלב, לב, של אדיפוציטים שבקפילרותהליפופרוטאין ליפאזות

. ובכך גורם לשחרור חומצות השומן מן הליפופרוטאין אל הרקמות

לשאת חומצות שומן שנתקבלו ) 80% -כ(מן האמור עולה כי תפקידם של הכילומיקרונים

20% -ה(שאריות הכילומיקרונים . לצורך הפקת אנרגיה או אחסון, במזון אל הרקמות

, הם עוברים אנדוציטוזהapoEם ל ירצפטורים מיוחדמגיעים לכבד ושם בעזרת ) ריםהנות

זמן מחצית החיים של הכילומקירונים . ודגרגציה בליזוזומים, שחרור הכולסטרול בכבד

. כאשר חלקיקים גדולים יותר מפורקים מהר יותר, )עד שעה בבני אדם(קצר ביותר

.מלאה בכילומיקרונים, בתרשים ניתן לראות פלסמה לאחר אוכל

אסטרים של , בעיקר כולסטרולמה שנותר מן הכילומיקרונים בסוף זה

כפי HDLי " נלקח עCאפוליפופרוטאין (E ואפוליפופרוטאין כולסטרול

שם הם , בזרם הדם אל הכבדהשאריות הללו ממשיכות .)שנראה

כאן .apoE י רצפטורים ספציפיים ל"המתווך ע, אנדוציטוזיסותעובר

: שתפקידו כפול, נכנס לתפקיד ההפטיק ליפאז שהזכרנו לעיל בקצרה

הוא משמש כליגנד לליפופרוטאין ובו בזמן מבצע הידורליזה

. לטריגליצרידים ופוספוליפידים שנותרו

IDL) intermediate density הוא הפריקורסר ל VLDLנתגלה כי ה

lipoprotein( ,שהוא הפריקורסר ל- LDL .דה של מולקולה יחיB-100משמשת בכל השלבים ,

הוא יכול להכנס לתוך תאי : יכול ללכת לשני מסלוליםIDL -ה. ועוברת מתוצר לתוצר

.LDLאו שהוא יכול להפוך ל , LDLהכבד עם אותו רצפטור של

íãà éðáá ,ä áåø- IDL ì êôåä LDL ,òáå íéùåøáëò ìöà åìéàå"ãáëá ãáåòî ø÷éòá àåä ç .ëùì úåáéñä úçà åæòá ìöà àìå íãà éðá ìöà äðîùä úåçé"ç.

VLDL

VLDLהכבד אורז אותם בתור , בדםשומן. והצטבר עודף של ח, אם אכלנו יותר מדי

גם עודף סוכרים יכול להיות מומר בכבד לטריגליצרידים . לאחסוןושולח לאדיפוציטים

לייצוא של הכבד" רכב השינוע" הם VLDL ניתן לומר כי .VLDLולעבור ייצוא בתור

. טריגליצרידים אל הרקמות האחרות

י וקולה שמתאחדת עם "יוצא מתוך התא ע, כלומר– עובר פינוציטוזה הפוכה VLDLה

כילומיקרונים עוברים אל החלל שבין תאי המעי ומשם אל הלקטאלים . הממברנה

משום אל הסינוסים , )הזכור משיעורי היסטולוגיה( עובר לחלל דיסה VLDL; הלימפטיים

הכבד והמעי הם האברים היחידים שמפרישים . ההפטיים דרך מרווחים באנדותל

הקפילרות (זו גם כנראה הסיבה למעבר דרך כלי הלימפה ; ליפופרוטאינים בגודל כזה

). קטנות מדי

וחמשה , אסטרים של כולסטרול, כולל קצת כולסטרולVLDL, נוסף על הטריגליצרידים

האקטיבציה של הליפאזות ). B-100, C-I, C-II, C-III, E(סוגי אפוליפופרוטאינים שונים

דומות מאוד שנוצרות מפירוק שלו ברקמות VLDLשאריות ה . C-IIי "נעשית שוב ע

דורש את הרצפטור ל שתהליך ב, בהפטוציטיםוגם הן מסולקות, לשאריות הכילומיקרונים

apoE.



LDL

שמגיע , LDL -וכך נוצר ה VLDLשל טריגליצרידים מ ופירוק הסרה מתרחשת ברקמות

עשיר מאוד LDL. ) בכבד עצמוLDLישנם עדויות כיום גם ליצירה מועטת של (לכבד

מחוץ תפקידו לשאת , לכן, B-100והאפוליפופרוטאין המרכזי שלו הוא , בטריגליצרידים

.B-100כולסטרול לרקמות שכוללות רצפטור דוקא ל לכבד

ומתבצעת הידרוליזה של האסטרים ליצירת , זוםהאנדוזום שנוצר מאוחד בתא עם ליזו

עצמו עובר דגרגציה ומפורק apoB-100האפוליפופרוטאין . שומן לציטוזול. כולסטרול וח

הרצפטור ממוחזר לפני השטח של , ולעומתו, לחומצות אמינו המשוחררות לציטוזול

. לתאLDLלהמשיך ולאפשר כניסת , התא

הם LDLהרצפטורים ל . מפורק ברקמות30% -הושאר , מפורק בכבדLDL - מה70% -כ

ולכן הם לא יכולים לפרק את ,הרצפטורים שדפוקים אצל אנשים עם היפרכולסטרולמיה

.והוא נשאר בדם, בכבדLDLה

HDL

, עני מאוד בטריגליצרידים, והוא עשיר מאוד בחלבונים, בכבד ובמעי הדקHDLמקורו ה

שנוצר במעי לא כולל את HDL. ולא כולל אסטרים של כולסטרול בכלל

מסונתזים C - וEאפוליפופרוטאינים , לכן; בלבדAאלא את , C או Eהאפוליפופרוטאינים

: HDL -זהו גם אחד מתפקידו של ה. שמקורו במעיHDLבכבד ומוחברים בפלסמה אל ה

ראינו כי הליפופרוטאינים ;VLDL לכילומיקרונים ו C - וEהוא מעביר ליפופרוטאינים

. HDL - ומכאן חשיבות הVLDLללו הכרחיים למטבוליזם של כילומיקרונים ו ה

HDL אציל טרנספראז-כולסטרול-לסיתיןאת האנזים כולל גם) LCAT( , שתפקידו לזרז

במהלך יצירת חלקיק . וכולסטרול לאסטרים של כולסטרול) Lecithin(הפיכה של לסיתין

HDL האנזים LCAT פוספטידילכולין , כולסטרול: ים הבאיםליו פועל על הרכיבמצוי עש

. והופך את כל זה לאסטרים של כולסטרולVLDLושאריות של , שמקורו בכילומיקרונים

". בוגר" כדורי HDLשלבסוף הופך ל , בצורת דיסקHDLהאסטרים הללו הופכים לגרעין

שם את " פורק"הכדור הליפופרוטאיני העשיר בכולסטרול שנוצר חוזר אל הכבד ו

. והכבד הופך חלק ממנו למלחי מרה, לסטרול שלוהכו

HDLכמו שאר סוגי , בעזרת רצפטורים ספציפיים, עשוי לעבור אנדוציטוזיס בכבד

הוא יכול להקשר לרצפטורים : יש אופציה נוספתHDLל , אמנם. הליפופרוטאינים

ות ונמצאים בהפטוציטים וברקמות סטראודוגני, SR-BI ממברנליים חלבוניים שנקראים

העברה סלקטיבית אלא , הרצפטורים האלה לא מתווכים אנדוציטוזיס). בלוטת האדרנל(

" המרוקן "HDLלאחר מכן יכול ה . אל תוך התאHDLשל כולסטרול ושומנים המצויים ב

. VLDLלשוב לזרם הדם ולקשור עוד שומנים מכילומיקרונים ושאריות

HDL" קמות חוץ תאיות ולשאת אותו לכבדיכול גם לקשור כולסטרול שאגור בר" מרוקן ,

HDL, באחת מדרכי העברה ההפוכות.)reverse cholesterol transport(דרכי העברה הפוכות ב

אל תוך ה , כולסטרול תוך תאי לנוע החוצה מהתא גורם לSR-BIשמתחבר לרצפטורי

HDL ,בדרך העברה הפוכה נוספת. שנושא אותו אל הכבד ,apoA-I הקיים על HDL

שבתאים עשירים , ABC1החלבוני מקיים אינטרקציה עם הטרנספורטר " רוקןמ"

שנטען בכולסטרול בתוך , HDLהאינטרקציה הזו גורמת לאנדוציטוזיס של ה . בכולסטרול

. אל הכבד–ומופרש החוצה ממנו , התא

ABC1שנקראים בשם הכללי , הוא רק אחד מני טרנספורטרים חלבונים רביםABC , משום

יש לחלבונים , כמו כן. ATP קסטות קושרות – ATP-binding cassettesוססי שכולם מב

, והם יודעים להעביר מגוון רחב מאוד של יונים, האלה שני איזורים טרנסממברנליים

. הורמונים ומלחי מרה, םויטמיני, חומצות אמינו

ש הכולסטרול הנכנס לתא יכול לשמש לבניית הממברנה או לעבור אסטריפיקציה מחד

מניעה של הצטברות כולסטרול מבוססת על המנגון . לצורך אחסון בתא, ACATי "ע

אין משוב שלילי . בדםLDLכאשר יש מספיק כולסטרול מ , שמאט סינתזה של כולסטרול

!על בסיס הצטברות התוצר כולסטרול

ומכאן שמו , תלוי ביחס הפוך בשכיחות האתרוסקלרוזיסHDLנמצא כי ריכוז

מן עודף בסילוק כולסטרול HDLכנראה הדבר קשור בפעילות ה ; "הטובהכולסטרול "

. הרקמות



שומנים המתקבלים בדיאטה מועברים מהמעי בצורה של כילומיקרונים : תרשים סיכום

שם הם מפורקים חלקית ותוכנם משוחרר בעזרת , אל רקמות אדיפוציטיות ושרירים

, שכוללים בעיקר חלבונים וכולסטרול,שאריות הכילומיקרונים. ליפופרוטאין ליפאזות

.חוזרים אל הכבד

שומנים וכולסטרול המצויים בכבד עצמו נארזים ונשלחים בעת צורך אל הרקמות בצורת

VLDL ,הוצאה של . ותהליך פירוקם וניצולם ברקמות דומה לזה של הכילומיקרונים

ות גוף שונות שמעביר כולסטרול לרקמ, LDL הופכת אותו לבסוף ל VLDLהשומנים מה

בעזרת רצפטורים VLDL -ו, LDL, הכבד לוקח את שאריות הכילומיקרונים. או חוזר לכבד

.HDLי "עודף כולסטרול ברקמות שחוץ לכבד מסולק ע. מיוחדים לכך

ææææææææ........ ãáë éãå÷ôúãáë éãå÷ôúãáë éãå÷ôúãáë éãå÷ôúãáë éãå÷ôúãáë éãå÷ôúãáë éãå÷ôúãáë éãå÷ôú

למרות שכיום ידוע שלרקמות עצמן ובעיקר לאדיפוציטים תפקיד מרכזי במעגל הליפידים

:בהיותו ממלא את הפונקציות המשמעותיות הבאות, קום של כבודלכבד יש עדין מ, בגוף

מלחי + שזה כולסטרול – הכבד מבצע עיכול וספיגה של שומנים והופך אותם למרה 1

.מרה המסונתזים דה נובו בכבד עצמו או ממחזור של ליפופרוטאינים

, בכבד יש מערכת אנזימתית שמאפשרת פירוק וסינתזה של חומצות שומן2

.ליצרידים ופוספוליפידיםטריג

. הוא הופך חומצות שומן לגופי קטון3

.כפי שראינו ביחידה הזו, הוא בעל תפקיד מרכזי במטבוליזם של ליפופרוטאינים4

מהכבדVLDLרגולציה על הפרשת

סינתזה של טריגליצרידים מחומצות שומן בכבד מהווה גורם מזרז ליצירה והפרשה של

VLDL .שומן שמשמשות לסינתוז הטריגליצרידים מגיעות משני ה. ח, כפי שראינו

. הכנסה של ח, והשני, בכבד עצמוAשומן מאצטיל קו . יצירה של ח, הראשון: מקורות

. שומן חופשיות המצויות במחזור הדם

, שומן בכבד פעילה במיוחד. שבו סינתזת ח, המקור הראשון דומיננטי במצב של שובע

היות ובמצב זה אנו יודעים כי טריגליצרידים . ה במיוחדהחופשיות בדם נמוכ. ורמת הח

במקביל לסינתזת הטריגליצרידים מסונתזים , יש להניח כי בו בזמן–לא מצטברים בכבד

. אינו מגביל קצבapoB-100ושהייצור של , VLDLגם

. רמת ח, )או במצב של ארוחה עתירת שומנים אצל חולה סכרת(במצב של צום , מאידך

במצב זה ייצור . ופשיות בדם גבוהה והרבה מהן מוכנסות אל הכבדהשומן הח

. שומן המתקבלות מן הדם. מושתת בעיקר על חVLDL ממילא שלטריגליצרידים ו

גורמים מזרזים סינתזה של טריגליצרידים בכבד והפרשה של 5כי ניתן לסכם ולומר

VLDL:) 1 (שובע ,)הרבה אצטיל קו (=ארוחה עשירה בסוכרים ) 2A , הרבה סנתוז שומנים

-אלכוהול ו) 4(, שומן חופשיות בדם. רמה גבוהה של ח) 3(, )שומן. ואסטריפיקציה של ח

.ריכוז גבוה של אינסולין וריכוז נמוך של גלוקגון) 5(

מטבוליזם של חומצות אמינו– 20יחידה ד"בס


מטבוליזם של חומצות אמינו– 20יחידה

àààààààà........ åðéîà úåöîåç êéøö éîåðéîà úåöîåç êéøö éîåðéîà úåöîåç êéøö éîåðéîà úåöîåç êéøö éîåðéîà úåöîåç êéøö éîåðéîà úåöîåç êéøö éîåðéîà úåöîåç êéøö éîåðéîà úåöîåç êéøö éî????????

פירוק חומצות אמינו מהווה תרומה משמעותית ביותר למאזן האנרגיה המטבולית

אחוז התרומה הזו ביחס למרכיבים האחרים משתנה אצל בעלי חיים . הכללית של הגוף

אצל האדם , פן כלליאך באו, ועד תרומה קטנה מאוד90%הוא יכול לנוע בין ; שונים

.מדובר במסלול מטבולי מרכזי

:חומצות אמינו עוברות דגרגציה בחמצון בשלושה מצבים מטבוליים שונים

1. Protein turnover – פירוק וסינתזה מתמיד של חלבונים במצב מטבולי רגיל יש

ואינן , חלק מחומצות האמינו שמשתחררות במהלך דגרגציית חלבונים; תאיים

.עוברות חמצון, תזת חלבונים חדשיםנצרכות לסינ

כאשר יש , אמינו. היות ולא ניתן לאחסן או לשמור ח– דיאטה עשירת חלבונים .2

והשאריות , הגוף מחמצן ומפרק אותן, ואין בהם צורך מטבולי, עודף מהן במזון

).כפי שנראה בהרחבה בהמשך(מופרשות

לא ניתן יותר לנצל כאשר הרעב מגיע למצב שבו –) או סכרת לא מבוקרת (רעב .3

חלבוני התא עצמם , פחמימות או כשפחמימות לא מסונתזות באופן נורמלי

).פירוק שרירים(=משמשים כמקור אנרגיה

התהליך , בכל המצבים המטבוליים הללו

אבדן : האמינו הוא. הכללי שעובר על ח

, α-Keto acidsקבוצות האמינו שלהם ליצירת

-α. אמינוה. של ח" השלד הפחמימני"שהוא

Keto acids עוברות חמצון לCO2 ו H2O במעגל

וזה עשוי להיות חשוב –או לעתים , קרבס

מספקות יחידות של שלוש או ארבע –יותר

פחמנים מהן ניתן לייצר גלוקוז בתהליך ה

GNG . כך ניתן לנצל חומצות אמינו במצב של

, רעב כדי לייצר גלוקוז הדרוש בעיקר למוח

.קמות אחרותאך גם לשריר ולר

כמו רוב תוצרי הביניים במסלולים

גם , המטבוליים של ליפידים או פחמימות

מעגל : או(כשמדובר על חלבונים תוצרי הביניים מיועדים למעגל החומצה הציטרית

באותה קבוצת אמינו משאר המסלולים קשור . הנקודה המרכזית שמבדילה ח). קרבס

הזו קיים מסלול מטבולי α-aminoצת ה לקבו. אמינו שמשתחררת מהן בעת הפירוק

ובמסלול הייחודי הזה נעסוק , הקשור במטבוליזם של אמוניה וסילוק חנקן מהגוף, מיוחד

.תחילה

מבט כללי- מטבוליזם של קבוצות אמינו

אבל הוא יותר מדי אינרטי כדי להשתתף ברוב התהליך , נפוץ ביותר באויר, N2, חנקן

ן הקבוצות האמיניות בגוף מבוקר בקפידה במערכות מסיבה זו מאז. הביוכימיים

, אמינו המתקבלות מחלבונים במזון הן המקור העיקרי לקבוצות אמינו בגוף. ח. ביולוגיות

חלק מן האמוניה . כאשר אתר המטבוליזם המרכזי של רוב חומצות האמינו הוא הכבד

הופך לחומצה והעודף מופרש ישירות או , הנוצרת בגוף ממוחזרת לתהליכים אחרים

והוא דואג , האמוניה העודפת שנמצאת ברקמות מובלת לכבד).שתן(אורית או אוריאה

.להפוך אותה לתצורה המופרשת שלה

מבחינת קבוצות . כדאי להכיר את השחקנים המרכזיים, כדי להבהיר דברים מראש

:אמיניות

, וגלוטמיןהאמינו השחקנים המרכזיים הם גלוטמט. מבחינת ח

כל ההבדל ביניהן (שמתפקדים כמעין נקודת איסוף לקבוצות אמיניות

באופן . )כפי שאפשר לראות, הוא קבוצה אמינית נוספת בגלוטמין

. בציטוזול של ההפטוציטים מועברות קבוצות האמינו של רוב ח, כללי

שנכנס אל המיטוכונדריה , ליצירת גלוטמטα-Ketoglutarateהאמינו ל

NH4( את הקבוצה האמינית שלו ליצירת אמוניה ומוסרעודף אמוניה ). +

ומשם , העובר לכבד, ברקמות מומר לקבוצה האמינית של גלוטמין

.למיטוכונדריה אף הוא

עודף קבוצות אמינו מומר בדרך כלל לפירובט , בשרירים, לעומת הכבד

. כפי שנראה בהמשך, ליצירת אלנין




áááááááá........ óåâá äéðåîàä úåøå÷îóåâá äéðåîàä úåøå÷îóåâá äéðåîàä úåøå÷îóåâá äéðåîàä úåøå÷îóåâá äéðåîàä úåøå÷îóåâá äéðåîàä úåøå÷îóåâá äéðåîàä úåøå÷îóåâá äéðåîàä úåøå÷î , , , , , , , , àåáî åà àåáî åà àåáî åà àåáî åà àåáî åà àåáî åà àåáî åà àåáî åàäàéøåàä ìâòîìäàéøåàä ìâòîìäàéøåàä ìâòîìäàéøåàä ìâòîìäàéøåàä ìâòîìäàéøåàä ìâòîìäàéøåàä ìâòîìäàéøåàä ìâòîì

בגוף . לפני שנכנס לכל הבלאגן האדיר של מעגל האוריאה צריך להבין את הרציונל הכללי

או גלוטמינאז , פעילות גלוטמט דהידרוגיאז: נוצרת אמוניה חופשית בהמון דרכים שונות

עיכול (פירוק חומצות אמינו , פעילות הפלורה של המעי, )עליהם נרחיב בהמשך(

, כל האמוניה החופשית הזו רעילה לגוף. רגציה של פורינים ופירמידיניםוכן דג, )חלבונים

ושם עוברת את ההכנה , ולכן בגדול היא מועברת בצורות שונות אל הכבד, כפי שנראה

.וניגע גם בדרכים האחרות, נתחיל עם פירוק חומצות אמינו. המתאימה להפרשה בשתן

וניםעיכול וספיגה של חלב -פירוק חומצות אמינו . 1

האמינו המרכיבות אותם מתרחשת במערכת . דגרגציה של חלבונים לח, אצל בני אדם

הפרשה מאקטב , המופרש בעקבות מציאות של חלבונים במזון, גסטריןההורמון . העיכול

י בלוטות " עפפסינוגן הפרשה שלו, י התאים הפריאטליים" עשל חומצות הידורכלוריות

, הורג את החיידקים וגורם לדנטורציה של החלבונים) 1-2.5( הנמוך בקיבה pHה . העיכול

שינוי שחושף ועושה את האיזורים הפנימיים של החלבונים חשופים יותר לאנזימים

.פרוטאוליטיים

פפסיןשבמצבו הפעיל הוא הופך לאנזים , או זימוגן, פפסינוגן הוא פריקורסר לא פעיל

הידרוליזה של הקשרים הפפטידיים פפסין מבצע ). פפסין עצמו מאקטב את הפפסינוגן(

וכך , )טריפטורפן וטירוזין, פנילאלנין(בקצה האמיני של חומצות האמינו הארומטיות

. מקצץ את החלבונים הארוכים לפפטידים קצרים

סקרטין הנמוך מאקטב הפרשה של ההורמון pHה , כאשר תוכן הקיבה עובר למעי הדק

)Secretin( , הלבלב להפריש ביקרבונט אל תוך המעי הדקוהוא גורם לסטימולציה של ,

גורם ללבלב כולציסטוקיניןההורמון ). pH 7כמעט ל (ובכך לנטרל את החומציות הנמוכה

, טריפסין: הפרוטיאליטיים המוכרים לנואנזימים הפריקורסרים ללהפריש את כל

נזימים המנגנון הזה מאפשר ללבלב להגן על עצמו מהא. כימוטריפסין וקרבוקסיפפטידאז

והוא גם מפריש מעכב מיוחד , הוא מפריש רק את הפריקורסרים שלהם; הפרוטאוליטיים

.)פנקריאטיטיסכשהמנגנון כושל אנו מקבלים (לטריפסין

שלכל אחד מהם יעד , י האנזימים הללו"לאחר הכתישה והפירוק המתיש ע, בסופו של יום

בשלב . בסיסיות שהרכיבו אותםהאמינו ה. רוב החלבונים מפורקים לח, הידרוליזה שונה

כמו כל המרכיבים האחרים של , הזה הן מועברות למחזור הדם דרך הווילי של המעי

.ומועברות אל הכבד, המזון

אמינוטרנספראז-שלב ראשון

αהאמינו הוא הסרת הקבוצה ה . השלב הראשון בקטבוליזם של ח

: ניםי האנזימים המכו"כאשר שלב זה מקוטלז ע, אמינית שלהם

בריאקציית הטרנסאמינציה . טרנסאמינזיםאו , אמינו טרנספראזים

- של אלפאαמועברת קבוצת האמינו של החומצה לפחמן

-כאשר מה שנשאר מחומצת האמינו זה חומצת אלפא, קטוגלוטרט

מתואר יפה (לגלוטמט, למעשה, קטגלוטרט הופך-והאלפא, קטו

אובדן של הקבוצה היתרון בריאקציה הזו הוא שאין כאן ). בתרשים

אמינו . את הקבוצה האמינית מהרבה ח" לאסוף"וכך ניתן , האמינית

.שיכול לשמש כתורם של הקבוצה האמינית בהמשך, ותמיד נקבל גלוטמט, שונות

-כאשר בדרך כלל הם דומים בכך שאלפא, ישנם סוגים רבים של אמינוטרנספראזים

יפיים לחומצת האמינו עליה הם אך הם ספצ, קטוגלוטרט הוא מקבל הקבוצה האמינית

הריאקציה היא . האמינו שאליה הם מיועדים. פ ח"ניתנו ע, לכן, השמות שלהם. פועלים

.0-והאנרגיה החופשית שלה קרובה ל, הפיכה

כאשר , כל האמינוטרנספראזים פועלים במנגנון דומה

– PLP(פירידוקסל פוספט לכולם קבוצה פרוסטתית של

pyridoxal phosphate( .PLP הוא תצורת הקואנזים של

; ופגשנו אותו בריאקציית הגליקוגן פוספורילאז, B6ויטמין

אמנם בדרך כלל הוא קואנזים דוקא של הריאקציה שבה

.אנו עוסקים

PLP מתפקד כנשא ביניים של קבוצת האמינו באתר

Shiff baseוהוא עקרונית קשור קוולנטית לאנזים בקשר, הפעיל של האמינוטרנספראז

יש להעיר כי האמינוטרנספראז פועל בצורה .לקבוצת האמינו של ליזין, )מתואר בתרשים(

; חייב לעזוב לפני שיוכל להקשר הסובסטרט השנילאתר הפעיל הסובסטרט שנקשר כזו ש

היא עוזבת ורק PLPלאחר שהחומצה האמינית מעבירה את קבוצת האמינו שלה ל , לכן

.קטוגלוטרט-אז נקשר האלפא

, קטוניות תכנסנה כסובסטרטים במעגל קרבס-החומצות האלפא, פו של דברבסו

.להמשך עיבוד ולבסוף להפרשה, והגלוטמט יישא את קבוצות האמינו לכבד



כבדהגלוטמט ב: בדרךממשיכים

אמינו רבות . קבוצות האמינו של ח, כפי שראינו

מתאספות בכבד בצורת

וכעת , מולקולות גלוטמט

בוצות עלינו להסיר את ק

האמינו כדי להכינן

). בשתן(להפרשה

נכנס הגלוטמט

שם הוא , למיטוכונדריה

זהו האנזים היחיד . גלוטמט דהידרוגינאזי "המקוטלזת ע, עובר דאמינציה אוקסידטיבית

– אחרוניםלשני השלבים. כמקבלי הפרוטונים+NADP הן ב +NADשיכול להשתמש הן ב

.טרנסדאמינציהית ניתן להתייחס כטרנסאמינציה ודאמניציה אוקסידטיב

ולכן , גלוטמט דהידרוגינאז פעיל בצומת מרכזי ביותר במטבוליזם של פחמנים וחנקנים

ADPהמודולטור החיובי הבסיסי שלו הוא . הוא נתון לרגולציה אלוסטרית מורכבת ביותר

הוא מה שכן ברור. כאשר הרציונל המטבולי לא ברור עדין לאף אחד, GTPוהשלילי הוא

, היפראמונמיה-היפראינסוליניזםמתקבלת מחלה שנקראת , שכאשר הרגולציה דפוקה

זהו מצב ). PBLהמקרה ב (המון אמוניה בדם והיפוגליצמיהשבשפה של בני אנוש משמעה

.כפי שנרחיב בהמשך, מסוכן ביותר משום שלעודף אמוניה יש השפעות שליליות ביותר

סילוק עודף אמוניה מהרקמות.2

כפי . רמתה בדם מבוקרת בקפידה, גלל רעילות האמוניהב

, כולל המוח, ברקמות רבות, שציינו בתחילת הפרק

ת ופעילויות שונות כמו דגרגציה של נוקלאוטידים יוצר

:Adenosine deaminaseעל פי הריאקציה (אמוניה חופשית

AMP + H2O ---> IMP+ NH3 .( כדי להעביר את האמוניה

גלוטמין האנזים, ומשם להפרשהבאופן בטוח לכבד

.מחבר גלוטמט ואמוניה חופשית ליצירת גלוטמין סינתטז

.ATPריאקציה זו היא דו שלבית וצורכת

גלוטמין הוא טרנספורט יעיל ולא רעיל של , התוצר

והוא משמש גם כסובסטרט במספר רב של , אמוניה

, וטמין בדם מועבר למעיעודף גל, ברוב בעלי החיים. אמינו. תהליכי ביוסינתזה של ח

תהליך זה . ברקמות אלו אמיד החנקן משוחרר כיון האמוניה; לכבד ולכליות להמשך עיבוד

NH4 + הופך גלוטמין לגלוטמט גלוטמינאזשם האנזים , מתרחש במיטוכונדריהכפי ( +

).שניתן לראות בתרשים

NH4וף נפטר מכל הג– וזה כל הרעיון –שבו , מן המעי והכלייה מועבר בדם לכבד +

בשרירים ובמוח הופך : אם נרצה לסכם את התהליך. י סינתזה של אוריאה"האמוניה ע

ואז מתבקש . ואז בכבד הוא הופך חזרה לגלוטמט) גלוטמין סינתטז(=הגלוטמט לגלוטמין

?מה הכבד עושה עם כל הגלוטמט: לשאול

, לוטמט דהידרוגינאזי ג"חלק מהגלוטמט שנוצר מפעילות הגלוטמינאז עובר בכבד עיבוד ע

. דלק מטבולי שלדים פחמימניים שמשמשיםיםצרו עוד אמוניה ומייםחררוובכך מש

.אמינו. ראיקציות סינתזה של חמשתתף בבכבד הנוצר רוב הגלוטמט , אמנם

אלנין-מעגל הגלוקוז :אמוניה בשרירים. 3

היא , מן השרירים הפעם, דרך נוספת להעביר אמוניה

בדרכים . )glucose-alanine cycle(ין אלנ-מעגל הגלוקוז

הקודמות ראינו כי ניתן להפוך את הגלוטמט הנוצר

דרך ; בשריר לגלוטמין ואז להעבירו בזרם הדם לכבד

להעביר את קבוצת האמינו של של נוספת היא

שהוא סובסטרט זמין ביותר בשריר , הגלוטמט לפירובט

א תוצר ההעברה הזו הו. בעקבות פעילות גליקוליטית

אלנין י האנזים "והריאקציה מקוטלזת ע, אלנין

. אמינוטרנספראז

בציטוזול של . האלנין שנוצר עובר לדם ומגיע לכבד

את " מחזיר"אלנין אמינוטרנספראז , ההפטוציטים

. ויוצר פירובט וגלוטמט, קטוגלוטרט-האלנין לאלפא

שם ישחרר , הגלוטמט יכול להכנס אל המיטוכונדריה

במסלול שכבר (רוגינאז את האמוניה ממנו גלוטמט דהיד

עם אוקסלואצטט או לעבור טרנסאמינציה, )ראינו

כפי שנרחיב (שחיוני במעגל האוריאה , וליצור אספרטט

).בהמשך

הוא , באופן אנאירובי, מסיבה כלשהי, כאשר שריר פועל



. והוא מייצר גם אמוניה מפירוק חלבונים, מייצר פירובט ולקטט בתהליך הגליקוליזה

שיחזור לשריר , בו יהפכו הפירובט והלקטט לגלוקוז, תוצרים הללו חייבים להגיע לכבדה

). כפי שמודגם בתרשים(ואילו האמוניה תהפוך לאוריאה ותופרש , ויספק לו אנרגיה

והשריר יכול לנצל את כל , בצורה כזו המעמסה של הגלוקונאוגנזיס נופלת על הכבד בלבד

. שלו לפעילות הכווץATPה

?ילה לגוףעוע אמוניה רמד

ולפני , לאחר שראינו את כל המאמצים השונים והמסלולים בהם מסיע הגוף אמוניה לכבד

עלינו להבין מדוע סילוק האמוניה כל כך קריטי , שנראה כיצד מופרשת האמוניה מן הגוף

. לגוף

o ìù úåäåáâ úåîøNH4+ éèåîñåà ñîåîë ìòåôù ïéîèåìâ ìù úåäåáâ úåîøì úåîøåâ

àá íéèéöåøèñ)áöò éàúì ïåæî íé÷ôñîù íéàú âåñ( , íéàúì úéáéñî íéìæåð úñéðë ùé ïëìååììä , íøåâ óåâá éðåöé÷ äéðåîà óãåòù ïàëîåçåîá ú÷öáì ,äîå÷ì óåñáìå.

o çåîá äåáâ æåëéøá íéàöîð æèúðéñ ïéîèåìâ íâå æàðéâåøãéäã èîèåìâ íâ , øùàëåîàä ÷åìéñá éúåòîùî øúåé æèúðéñ ïéîèåìâäéð . ìù éáéñèðéà ìåòôù íøåâ äéðåîà óãåò

åììä íéîéæðàä , ãåàî äáøä êøåöù øáãATP ñáø÷ ìâòîî íéèøèñáåñ ìöðîå .äàöåúä :äðé÷úä úéàúä úåìéòôì äéâøðàá øñç.

o íä åìù úåøæâðäå èîèåìâäðøúåéá íéáåùç íéøåèéîñðøèåøéå , ììâáå

èîèåìâá øåñçî øöååé äéðåîàä óãåò.

o éîèåìâ óãåò úøéöéì íøåâ ï äöîåçàôìà-úéèøàèìâåè÷ äìéòø àéäù øúåéá.

סיכום התהליכים שראינו עד כה

ניתן לראות כי מקורן של רוב הקבוצות

בחומצות האמינו האמיניות הוא

והן מגיעות , שבחלבונים המעוכלים

בכבד הן עצמן . לכבד בצורתן המקורית

, קטוניות-הופכות לחומצות אלפא

שבו הן מוסרות , יהבתהליך טרנסאמינצ

. שהופך לגלוטמט, קטוגלוטרט-את הקבוצה האמינית שלהן לאלפא

ולאחר שהוא מוסר את הקבוצה , האלנין שנוצר בשריריםמקור נוסף לגלוטמט בכבד הוא

–ששיך לסרט אחר (קטוגלוטמט הוא עצמו הופך לפירובט -האמינית שלו לאלפא

.ספראזאלנין אמינוטרנ לחלק זה אחראי ).גליקוליזה

גלוטמט וזאת באדיבותו של , קטוגלוטמט-הגלוטמט עצמו ממוחזר חזרה לאלפא

. ואז הוא משחרר את יוני האמוניום בשתן או כחומצה אורית, דהידרוגינאז

שזו הדרך שלהם להעביר את , גלוטמין המגיע מן הרקמותמקור שלישי לגלוטמט הוא ה

בסיועו , הגלוטמין הופך לגלוטמט. הדםדרך זרם, אל הכבד, יוני האמוניה העודפים שלהם

.ומשם החוצה, ועל הדרך משחרר גם הוא את יוני האמוניום, גלוטמינאזשל

ââââââââ........ äàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôääàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôääàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôääàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôääàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôääàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôääàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôääàéøåàä ìâòîå ï÷ðç úùøôä

, יענו(קרבס גילה את מעגל האוריאה לפני שהוא גילה את מעגל קרבס , באופן מפתיע

והוא , בלעדית בכבדייצור אוריאה מתרחש כמעט, בכל אופן). מעגל החומצה הציטרית

האוריאה עוברת בזרם . למעשה הייעוד המכובד של רוב האמוניה העודפת שנמצאת בו

.ומשם מופרשת בשתן, הדם אל הכבד

במיטוכונדריה

; מעגל האוריאה מתפרס על פני המיטוכונדריה והציטוזול גם יחד

הקבוצה האמונית . בציטוזול3 - ריאקציות במיטוכונדריה ו2

הסבב היא מקורה באמוניה שבמטריקס שפותחת את

, כמו כן. המיטוכודריאלי מפעילות האנזימים שהזכרנו לעיל

, מתקבלות קבוצות אמוניות בפורטל ויין מהמעי

.בעקבות פעילות הפלורה הטבעית שלנו

NH4(יון האמוניום , כך או כךשבמטריקס ) +

ויוצר מתאחד מייד עם ביקרבונט

זית זו ריאקציה מרכ. קרבמויל פוספט

Iפוספט סינתטז -קרבמוילי "מקוטלזת ע

)CPS I( ,שהוא אנזים רגולטורי חשוב ,

.IIפוספט סינתטז -קרבמויל, והוא שונה מהאיזואנזים הציטוזולי שלו



והוא נכנס למעגל , פוספט הוא למעשה קבוצה פעילה שיכולה לתרום קרבמויל-הקרבמויל

פוספט תורם את -הקרבמויל, אשוןהר. שלבים אנזימטיים4במעגל עצמו . האוריאה

ציטרוליןואז משתחרר פוספט יחיד ונוצר , )ornithine (לאורניטיןקבוצת הקרבמויל שלו

)citrulline .(בכך , אצטט במעגל קרבס-תפקידו של האורניטין דומה לזה של האוקסלו

הריאקציה . ומעביר אותה הלאה, שהוא מקבל קבוצה מסוימת בכל סבוב של המעגל

ציטרולין עוזב את המיטוכונדריה ועושה את . י אורניטין טרנסקרבומילאז"לזת עמקוט

.דרכו בבטחה אל הציטוזול

בציטוזול

נוצרת הקבוצה האמינית השניה , שמתרחשת אף היא במיטכונדריה, בריאקציה אחרת

האספרטט נוצר מאוקסלואצטט שלוקח קבוצה אמינית . מאספרטט, המשתתפת במעגל

נקודת ההשקה של ) כפי שניתן לראות בתרשים(וזו , )קטוגלוטרט-ת אלפאויוצר(גלוטמט מ

. ריאקציה זו למעגל בו אנו דנים

קבוצת האמינו , בכל אופן

של האספרטט וקבוצת

האמינו של הציטרולין

והתוצר , עוברות קונדנסציה

המופלא הוא

.)2 (ארגינינוסוקסינט

והיא מצריכה , ינינוסוקסינט סינתטזארג ריאקציה ציטוזולית זו היא תחת פיקודו של

ATP ,כך שניתן לומר שבשלב זה מגיע , שמוחבר למעשה אל הציטרוליןCitrullyl-AMP עם

.האספרטט

כאשר , ונוצרים ארגינין ופומראט, ארגינינוסוקסינאזי "הארגינינו היקר עובר חיתוך ע

החיתוך הזה הוא שלב. האחרון חוזר למיטוכונדריה ומשמש כתוצר ביניים במעגל קרבס

.)3 (השלב היחיד שהוא הפיך במעגל

שחותך את הארגינין , ארגינאזי האנזים "השלב האחרון והסופי במעגל האוריאה מבוצע ע

האורניטין חוזר למיטוכונדריה לשמש בתפקידו הנזכר בעוד . )4 (לאוריאה ואורניטין

. והאוריאה ממשיכה בדרכה אל הדם, סבוב של המעגל

כי האנזימים במעגל האוריאה עובדים וקשורים , מו בכמה מקרים שראינו כברכ, התגלה

אלא נופל היישר , הציטרולין לא עוזב את המיטוכונדריה ומתפזר בציטוזול. באופן הדוק

והתופעה ממשיכה גם לגבי תוצרי הביניים , לזרועותיו של הארגינינוסוקסינט סינתטז

.פת למאגר המטבוליטים הכללי בתארק האוריאה עצמה משתחררת ומצטר. בהמשך

פ עם מעגל קרבס"שת

, בגלל הפומראט שנוצר במעגל האוריאה ולמעשה הופך להיות תוצר ביניים במעגל קרבס

המעגלים יכולים , עם זאת. Krebs bicycleוהקומפלקס כולו נקרא , ישנו קשר בין המעגלים

.כונדריה ובין הציטוזולווהדבר תלוי בהעברת תוצרי ביניים בין המיט, לתפקד בנפרד

פומראז : ולא רק במיטוכונדריה, כמה איזואנזימים של מעגל קרבס קיימים גם בציטוזול

יכולים האנזימים הללו להפוך פומראט שנוצר במעגל , כך. למשל, ומלט דהידרוגינאז

שיכול להשאר בתא לצרכיו השונים או להכנס חזרה למיטוכונדריה , האוריאה למלט

יכול לצאת ממנה , כפי שהזכרנו, האספרטט הנוצר במיטוכונדריה. עגל קרבסולהמשיך במ

.במעגל האוריאה, ולשמש בציטוזול כנשא של קבוצה אמינית

או " דליפה"משום שיש פה מעין , aspartate-argininosuccinate shuntלקשרים האלו קוראים

.ותוצרי ביניים עוברים ממעגל אחד למשנו, בין המעגלים" קצר"



רגולציה של מעגל האוריאה

ח שונים ובין זמנים "רמת החנקן המצויה בכל רגע במעגל האוריאה משתנה בין בע

או במצב של רעב , כאשר הדיאטה שלנו מבוססת בעיקר על חלבון. ומצבים שונים

בגלל , באופן טבעי כמות האוריאה בגוף גדולה מהרגיל, מתמשך שבו יש פירוק של שריר

.ות האמינוהעודף בקבוצ

יחד עם , ניתן לומר כי כל ארבעת האנזימים המשתתפים במעגל קשורים ברגולציה

כאשר מדובר על רעב . Iקרבמויל פוספט סינתטז

ממושך או דיאטה עשירה בחלבונים כל האנזימים

.האלה מסונתזים ומצויים בכמות גדולה מהרגיל

רגולציה אלוסטרית של המעגל מבוססת , בטווח הקצר

CPS( קרבמויל פוספט סינתטז –ר על אנזים אחד בעיק

I( .בנוכחות מודלוציה חיוביתר האנזים עוב N-

acetylglutamate , שהוא תוצר של אצטיל קוA יחד עם

אצל .אצטילגלוטמט סינתטזי "ומסונתז ע, גלוטמט

רמות . לאנזים הזה תפקיד רגלוטורי בלבד, יונקים

גלוטמט האצטילגלוטמט נקבעות על בסיס ריכוזי

כאשר יש עודף בסובסטרטים האלה (=Aואצטיל קו

כמו ).זה מעיד על עודף של תוצרי פירוק של חלבונים

ארגינין הוא מודולטור חיובי של אצטילגלוטמט , כן

.ולכן בעקיפין הוא מודולטור חיובי של מעגל האוריאה, סינתטז

אי אפשר בלי שיקולי אנרגיה

פני עצמו אנו רואים כי ייצור של מולקולת אוריאה אם מסתכלים על מעגל האוריאה ב

נצרכות בייצור ATPשתי מולקולות . קבוצות פוספט בעלות אנרגיה גבוהה4יחידה צורך

האחרון ATPכאשר ה , יחידה ליצירת ארגינינוסוקסינטATPמולקולת , קרבמויל פוספט

כ "סה(ספטים יחידים שעובר הידרוליזה לשני פו, ומשחרר פירופוספטAMPעובר חיתוך ל

). קבוצות פוספט4

: המשוואה הכללית היא

, )דרך אספרטט (לפומראטמעגל האוריאה הופך אוקסלואצטט , כפי שראינו, מצד שני

כל מולקולת . דרך מלט דהידרוגינאזNADHוהייצור מחדש של אוקסלו אצטט מניב

NADH מולקולות 2.5 יכולה לייצר ATP ,מעגל האוריאה " מחיר "ולכן בשורה התחתונה

.הוא קטן יותר

פתולוגיות במעגל האוריאה

אנשים עם פגם גנטי הקשור בכל אחד מן האנזימים במעגל

חלק מהאנשים יוכלו . האוריאה לא יכולים לחיות על דיאטה עתירת חלבונים

והתוצאה , האמינו את קבוצת האמינו אבל לא להמירה לאוריאה בכבד. לפרק מח

). ואת ההשלכות הרעילות של אמוניה פרטנו למעלה(ת של אמוניה בגוף תהיה הצטברו

ואז תהיה הצטברות של תוצרי , אנשים אחרים לא יוכלו לפרק את חומצות האמינו לגמרי

.תלוי באנזים שלא פעיל, ביניים של מעגל האוריאה

וזאת משום שחלק , חשוב להבין כי דיאטה חסרת חלבונים אינה אפשרות טיפולית

טיפולים . הגוף לא יכול לסנתז אותן בעצמו–) בתרשים(מצות האמינו הן חיוניות מחו

שני החומרים הללו – פנילבוטרט או בבנזואטיעילים אחרים יכולים לכלול מזון שעשיר

.וכך מסולק עודף האמוניה מן הגוף, מוניה גורמים לריאקציות שמנצלות א

על ידי הכנסה ישירה של קרבמויל חסר באצטילגלוטמט סינתטז יכול להיות מטופל

טיפול . CPS Iוהוא יאקטב ישירות את ה , גלוטמט שהוא אנלוג של אצטילגלוטמט

ארגינינוסוקסינט סינתטז או , בארגינין יכול לפתור חסר באנזימים טרנסקרבומילאז

. ארגינינוסוקסינט



ãããããããã........ åðéîà úåöîåç ìù äéöâøâãåðéîà úåöîåç ìù äéöâøâãåðéîà úåöîåç ìù äéöâøâãåðéîà úåöîåç ìù äéöâøâãåðéîà úåöîåç ìù äéöâøâãåðéîà úåöîåç ìù äéöâøâãåðéîà úåöîåç ìù äéöâøâãåðéîà úåöîåç ìù äéöâøâã

מבט כללי

למטבוליזם של ואנו עוברים , האמינו. ל חסיימנו לעסוק בקבוצה האמינית ש

לא יםאמינו בגוף מהווה. כל תהליכי הקטבוליזם של ח. השלד הפמימני שלהן

ותנועת המטבוליטים בו מאד שונה , מכלל מקורות האנרגיה של הגוף15% -יותר מ

, נתיבים מטבוליים20 ןהלש, חומצות האמינו20כל . בהתאם לצרכי הגוף השונים

כולם תוצרי ביניים שמשתלבים במעגל , סופו של דבר לששה תוצרים מרכזייםמתנקזים ב

. או לגלוקונאוגנזיס או לקטוגנזיס, ATPהתוצרים הללו ממשיכים לחמצון ויצירת ; קרבס

חומצות אמינו מתועל 7כל או רוב השלד הפחמימני של , כפי שניתן לראות בתרשים

; A ל סוקסיניל קו 4; קטוגלוטרט-ת לאלפא חומצות אמינו הופכוA ;5ליצירת אצטיל קו

האמינו הנותרות הופכות . ח6חלק או כל . שתיים לפומראט ושתיים לאוקסלואצטט

פירובט (או לאוקסלואצטט ) A) PDH complexשיכול להפוך לאצטיל קו , לפירובט

).קרבוקסילאז

בתרשים גם ניתן לראות מי

היא מחומצות האמינו

שת משמ, כלומר, קטוגנית

ומי ) בכבד(ליצירת גופי קטון

משמשת , כלומר, גלוקוגנית

בהזדמנות זו . ליצירת גלוקוז

אין יצירת גלוקוז נעיר כי

אך ורק ! מחומצות שומן

מפירוק של פחמימות או

תוצרי הפירוק ; חלבונים

שלהם יכולים לשמש

חלק . GNGבתהליך ה

מהחומצות משתייכות לשתי

. מהןאחתוחלק ל, הקבוצות

אמינו. ורים מרכזיים בקטבוליזם של חקופקט

האמינו מבוססים על . מסלולי הפירוק של ח, למרות שמדובר במסלולים מטבוליים שונים

:סט של ריאקציות בסיסיות זהות

מצריכה . קטוגלוטרט-בדרך כלל לאלפא, העברת הקבוצה האמינית– טרנסאמינציה

.ילת יחידה זוהרחבנו על ריאקציה זו בתח. )PLP(פירידוקסל פוספט

טטרהידרופולאט, ביוטין: קופקטורים3- בדרך כלל מערבת אחד מ– העברת פחמן יחיד

מעביר פחמן כשהוא ביוטין. )SAM( S-adenosylmethionineאו ) שעליו הרחבנו בעבר הרבה(

לעתים מעביר (שלו מצב הביניים מעביר כשהוא בTHF, שלוהמחומצן ביותרבמצב

מצב מעביר דוקא כשהוא בוזילמתיוניןואדנ, )קבוצת מתיל

. שלוהמחוזר ביותר

דוקא , כאשר מדובר על העברת קבוצת מתיל ולא פחמן יחיד

אדנוזילמתיונין נוצר מ . אדנוזילמתיונין הוא הקופקטור המועדף

ATP + מתיונין אדנוזיל בריאקציה שמקטלז , מתיונין

פטים בריאקציה זו מפורק טריפוספט לשלשה פוס. טרנספראז

מלבד , וזו הריאקציה היחידה בה מתרחשת תופעה כזו, יחידים

הסיבה שאדנוזילמתיונין . B12בריאקציית היצירה של קואנזים

, THF יותר ריאקטיבית מקבוצת המתיל של 1000מועדף היא שקבוצת הגופרית שלו פי

.ולכן הוא מתחבר ומעביר קבוצת מתיל מעולה

ירת פירובטשמתפרקות ליצאמינו חומצות . 1

קטוגניות גם האמינו שעוברות קטבוליזם לפירובט הן . ח

הפירובט יכול להפוך זאת משום ש; גלוקוגניותוגם

אצטט או לאוקסלו) פריקורסר לגופי קטון (Aלאצטיל קו

ששת החומצות הללו הן ). פריקורסר לגלוקונאוגנזיס(

. אונין וגליציןתר, סרין, ציסטאין, טריפטופן, יןאלנ

È�Ï‡Ô ,ÔÈ‡ËÒÈˆ ,ÔÈ¯Ò – פשוטה לאלפאאלנין הופכת לפירובט לאחר טרנסאמינציה -

ציסטאין הופכת . שלהRי חיתוך של שייר ה " עטריפטופן הופכת לאלניןו, קטוגלוטרט

סרין זכתה . ולאחר מכן טרנסאמינציה, הסרת קבוצת הגופרית: לפירובט בשני שלבים

זה מסיר גם את קבוצת PLPנזים מבוסס א; סרין דהידרוגינאז: לשם כךבאנזים מיוחד

.ההידרוקסיל שלה וגם את קבוצת האמינו שלה



ÔÈˆÈÏ‚ – שמשתלבת בשלשה , אמינית מוכשרת במיוחד. גליצין היא ח, כפי שנראה

. שרק אחד מהם מוביל לפירובט, מסלולים מטבוליים שונים

קבוצת יל טרנספראזהידרוקסימת-סריןבמסלול זה מוסיף האנזים : פירובט�גליצין . 1

האנזים . ובכך הופך אותה לסרין, הידרוקסימתיל לגליצין

לאחר המעבר לסרין . בתור קופקטוריםPLP ו THFמצריך

.ההמשך ידוע

+, 2CO �גליצין . 24NH : מסלול שני אפשרי לגליצין הוא

CO2 ,NH4 שהופך אותה ל חיתוך בעזרת חמצון – ומתיל +

CH2 .גליצין י "פיכה שמקוטלזת עת חיתוך היזוהי ריאקצי

, THFשגם הוא מצריך , )Glycine cleavage enzyme (סינתטז

). CO2בתור " נאבד"הפחמן השני (שמקבל את קבוצת המתיל המוסרת מהגליצין

ìù áöîì íøåâ äæ íéæðàá øñçnonketotic hyperglycinemia , ïéöéìâ ìù úåäåáâ úåîøá ïéôåàîùíåøñá .éòáì ìéáåî äæ áöîúåãìéá úååîå úåéìèðî úå ,ç àéä ïéöéìâù íåùî äàøðë úàæ . úéðéîà

éøåèéáéäðéà øåèéîñøèåøéåðë úùîùîù.

הגליצין משמשת סובסטרט , האפשרי לגליציןמסלול השלישיב: גליקוזילאט�גליצין . 3

לששהוא סובסטרט , האנזים הופך את הגליצין לגליקוזילט .D-amino acid oxidase לאנזים

שהוא בעל משמעות , הגליקוזילאט יכול להפוך לאוקסלאט. ט דהידרוגינאז בכבדלקט

). מה שברור שהוא יכול להפוך לאבנים בכליות, שלא מוסברת(רפואית

ÔÈ�Â‡¯˙ – דרך גליצין , לפירובט, הראשון: תראונין יכולה לעבור שני מסלולי דגרגרציה

. )בהמשך( Aקו -לסוקסיניל, השניו ;)תריאונין דהידרוגינאז(

Aחומצות אמינו שהופכות לאצטיל קו . 2

, טירוזין, פנילאלנין, ליזין, השלד הפחמימני של טריפטופן

או Aאיזולאוצין ותראונין מנוצל ליצירת אצטיל קו , לאוצין

הדגרגרציה של רוב ). Aשהופך לאצטיל קו (Aאצטואצטיל קו

הסרה; החומצות הללו מאוד דומה לפירוק חומצות שומן

. Aאצטיל קו עד שנוצר , חוזרת ונשנית של קבוצות הפחמן

טריפטופן : שתים מהן ראויות לתשומת לב מיוחדת

.ופנילאלנין

ÔÙÂËÙÈ¯Ë –האמינו הקיימות . מסלול הפירוק של טריפטופן הוא המורכב ביותר מכל ח

ליך וחלק מתוצרי הביניים בתה, A פחמנים של הטריפטופן הופכים לאצטיל קו 4. ביונקים

סרוטונין , NADP או NAD: הם פריקורסרים לסינתזה של ביומולקולות אחרות

).פקטור גידול בצמחים(ואינדולאצטט ) נוירוטרנסמיטור מרכזי(

ÔÈ�Ï‡ÏÈ�Ù –של פנילאלנין מניבה טירוזין ה הידרוקסילצי

הטירוזין .)OHהוספת קבוצת - פנילאלנין הידרוקסילאז(

9 מתוך 4: סים למעגל קרבסהנכנ, לשני מקטעיםתמפורק

4 -ו, Aהפחמנים של פנילאלנין משמשים ליצירת אצטיל קו

ב. CO2הפחמן הנותר נאבד בתור ; נוספים ליצירת פומראט

היא יכולה גם לשמש , מידה ופנילאלנין הופכת לטירוזין

דופא + הידרוקסילאזטירוזין ( פריקורסר לדופמין

משם ו, ר חשוב מאודשהוא נוירוטרנסמיטו, )דקרבוקסילאז

שהם הורמונים , פינפרין או אפינפריןאנורלהמשיך ליצירת

הוא נגזרת של אף , פיגמנט הצבע של העור והשיער, מלנין. י האדרנל"המופרשים ע

ם ללקות יחולים עם פגם גנטי באנזימים הקשורים בייצור מלנין עשוי (טירוזין

.)אלביניזםב

במסלולים המטבוליים של פנילאלנין יכול לגרום כל אחת מהריאקציות שם גנטי בפג

, פגם באנזים הראשון במסלול. בעיקר סביב הצטברות מטבוליטים, למחלות קשות

, PKUאו , )Phenylketonuria (פנילקטונוריהגורם למחלה שנקראת , פנילאלנין הידרוקסילאז

פעל מסלול אצל אנשים כאלה מו.שמתבטאת בעיקר ברמות גבוהות של פנילאלנין בגוף

שמצבע טרנסאמינציה של פנילאלנין עם פירובט ליצירת , מטבוליזם משני של פנילאלנין

גם פנילפירובט וגם פנילאלנין מצטברים אצל החולים במחלה זו ומופרשים . פנילפירובט

תינוקות החולים במחלה עשויים לפתח פיגור מסוים בגלל ). ומכאן שמה(בשתן

חרה עם סובסטרים אחרים על שהפנילאלנין המצטבר בדם מת

אם . ונגרם חסר במטבוליטים הכרחיים במוח, BBBהמעבר ב

י "ניתן למנוע חלק מנזקי המחלה ע, נתגלה בשנים הראשונות

דיאטה חמורה שכוללת פנילאלנין בכמות מינימלית הכרחית

.לסנתוז חלבונים

מחלה גנטית נוספת הקשורה בקטבוליזם של פנילאלנין היא

האנזים הדפוק הוא שבה , )Alkaptonuria(ריה אלקפטונו

למחלה השלכות ). 679' תרשים בעמ (הומוגנטיזט דיאוקסיגנאז



למרות שכמויות גדולות של הומוגנטיזט , PKUפחות חמורות מ

כפי שניתן לראות במבחנות , מופרשות בשתן ומשוות לו גוון שחור

. משמאל

קטוגלוטרט -חומצות אמינו שהופכות לאלפא. 3

קטוגלוטרט-יצירת אלפאחמש חומצות האמינו הבאות מנדבות את הפחמנים שלהם ל

‚ÔÈÏÂ¯Ù , ËÓËÂÏ. ארגינין והיסטידין, גלוטמין, גלוטמט, פרולין: שנכנס למעגל קרבסÔÈÓËÂÏ‚Â פרולין עוברת מספר ריאקציות כדי להפוך ; פחמנים מלכתחילה5 הן בעלות

ינית שלה והופכת אף היא לגלוטמט גלוטמין מוסרת את הקבוצה האמ, לגלוטמט

וקבלנו , טרנסאמינציה או דאמינציה: ומגלוטמט הדרך ידועה, )גלוטמינאז: האנזים(

.קטוגלוטרט-אלפא

ÔÈ„ÈËÒÈ‰Â ÔÈ�È‚¯‡ארגינין . ופחמן נוסף המחובר דרך אטום חנקן, פחמנים5 - מורכבות מ

היסטדין עושה דרך ארוכה . דרך תוצר הבינים אורניטין, הופכת לגלוטמט במעגל האוריאה

.THFשלה עובר ל " המיותר"כאשר הפחמן , יותר בדרך לגלוטמט

Aחומצות אמינו שהופכות לסוקסיניל קו . 4

שהוא תוצר בינים , Aלסוקסיניל קו תראונין וולין עוברות דגרגציה , איזולאוצין, מתיונין

ר הקשרים ביחידות שנגענו בו במספ, למתיונין מסלול מטבולי מיוחד. של מעגל קרבס

דרך , המתיונין תורמת את קבוצת המתיל שלה לכמה מקבלים פוטנציאלים. הקודמות

SAM) הפחמנים הנותרים שלה משתלבים בפרופיוניל4 מתוך 3כאשר , )אדנוזילמתיונין -

. Aשהוא פריקורסר של סוקסיניל קו , Aקו

אשר משמעות הדבר היא כ, )1שלב (SAMבתרשים ניתן לראות כיצד המתיונין הופכת ל

משמש כתורם של המתיל במגוון של SAM .SAMהעברת קבוצת המתיל שלה ל

הומוציסטאין עובר -אדנוזיל": המחזור"ואז מתחיל , )2שלב (ריאקציות מתיל טרנספראז

כאשר את , הומוציסטאין הופך חזרה למתיונין). 3שלב (הידרוליזה והופך להומוציסטאין

מתיונין י "שלב זה מקוטלז ע. במצב חיזור בינייםTHFא מקבל מ קבוצת המתיל שלו הו

ולא ניתן לסנתז את " לכוד "THFהמתיל שב , Methyl Trapבמקרה של ). 4שלב (סינתטז

).THFהפריקורסר של (B12בעיה דומה תווצר במקרה של חסר בויטמין ; המתיונין

ולין ותראונין עוברות ,)וגם לאוצין(איזולאוצין , מבחינת מהלך הריאקציות, כלליבאופן

. Aשהופכות אותן לבסוף לפרופיאוניל קו סדרה של ריאקציות חמצון ודקרבוקסילציה

ואז אנזים מוטאז הופך אותו לסוקסיניל , Aתוצר זה עובר קרבוקסילציה למתילמלוניל קו

. וחסר בו יכול לגרום בעיות קשות, B12האנזים הזה תלוי בויטמין ). תרשים בצד (Aקו

ומצות בעלות השייר המסועףהח

אלא . מכאן שהן קטוגניות; A שאיזולאוצין ולאוצין הופכות לאצטיל קו 2' ראינו כבר בסע

, A וגם לאצטיל קו Aאיזולאוצין יכולה להפוך גם לסוקסיניל קו : שעדין יש ביניהן שוני

ולכן היא , בלבדAלאוצין יכולה להפוך לאצטיל קו ; ולכן היא גם קטוגנית וגם גלוקוגנית

וולין לעומתן יכולה ). הנוכחי' זו הסיבה שלאוצין לא מופיע תחת הסע(קטוגנית בלבד

.ולכן היא גלוקוגנית בלבד, Aלהפוך רק לסוקסיניל קו

איזולאוצין וולין היא שבגלל שהן חומצות אמינו עם , נקודה נוספת המשותפת ללאוצין

לצורך , כליות ומוח, אדיפוציטים, ירהן עוברות חמצון בעיקר בשר – שייר צדדי מסועף

רקמות אלו כוללות . האמינו שמפורקות בעיקר בכבד. בניגוד לשאר ח, הפקת אנרגיה

האמינו הללו והופך . והוא מפרק את ח, שאינו נמצא בכבד, אנזים אמינוטרנספראז ייחודי

. קטונית-אותן למעשה לחומצה אלפא



The branched-chain α-keto acid: וחדמשלב זה והלאה ממשיך קומפלקס אנזימתי מי

dehydrogenase complex , שתפקידו לזרז חמצון דקרבוקסילטיבי של שלשת החומצות

הריאקציה הזו . CO2ושחרור , Aליצירת נגזרת של אצטיל קו , קטוניות שנוצרו-האלפא

, PDH קומפלקס – Aחמצון פירובט לאצטיל קו : אנלוגית לשתי ריאקציות שראינו בעבר

, למעשה). קטוגלוטרט דהידרוגינאז-אלפא (Aקטוגלוטרט לסוקסיניל קו -וחמצון של אלפא

קופקטורים משמשים בכל 5אותם ; הקומפלקסים הללו מאוד דומים במבנה ומכניזם

.Aוקואנזים ") הזרוע("ליפואט , FAD ,NAD, תיאמין פירופוספט: הקומפלקסים

אמינו . כאשר יש מעט ח. רגולציה שלהןנקודת דמיון נוספת בין הקומפלקסים היא ה

בעודף של ; י קינאז ספציפי ואז הוא לא פעיל"הקומפלקס עובר פוספורילציה ע, מסועפת

מנגנון זהה . והוא מאוקטב, האנזים עובר דהפוספורילציה, אמינו מסועפות בדיאטה. ח

. קומפלקסPDHמבקר את פעילות ה

òô àì ñ÷ìôîå÷ä äáù äøéãð úéèðâ äìçî úàø÷ð ìémaple syrup urine disease , øùàëù íåùîìéòô àì íéæðàä , úåôòåñîä úåöîåçäå–ïéìå , ïéöåàìå ïéöåàìåæéà–ïúùá úåùøôåî , ìá÷î ïúùä

ìôééî ôåøéñì äîåãù çéø…úå÷ðéá úååîå úåéìèðî úåéòáì íåøâì äéåùò äìçîä .

חומצות אמינו שהופכות לאוקסלואצטט. 5

ט נכנסים בסופו של דבר למעגל קרבס בתור אספרגין ואספרט

האנזים אספרגינאז מבצע הידרוליזה של . אוקסלואצטט

-שעובר טרנסאמינציה עם אלפא, אספרגין לאספרטט

קטוגלוטרט מפורק לגלוטמט -האלפא. קטוגלוטרט

.ואוקסלואצטט

ääääääää........ ïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéôïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéôïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéôïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéôïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéôïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéôïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéôïéèåé÷éáåéä úëøòîå íéðåáìç ÷åøéô

, צות אמינוהעוסק בפירוק חומ' כפי שהזכרנו בתחילת הסע

כדי למנוע , חלבונים מפורקים ונבנים כל הזמן; מתמיד של חלבוניםturnoverבגוף קיים

זמן מחצית החיים של חלבונים . יצירת חלבונים אבנורמליים וכדי למחזר חומצות אמינו

–א "המוגלובין למשל שורד משך חיי תד( שניות 30באאוקריוטים נע בין ימים רבים ועד

וחלק בגלל , חלק משום שהם סונתזו דפוק; רוב החלבונים מפורקים במהירות). יום110-כ

.הצטברות תוך כדי מטבוליזם נורמלי

, ATPמבוססת , י מערכת מיוחדת"מפורקים ע, שנדונו לפירוק מהיר, החלבונים הללו

ותפקידה למחזר , מערכת נוספת מצויה בליזוזומים.המצויה בציטוזול

חלבונים חוץ תאיים וחלבונים בעלי , ממברנהחומצות אמינו מחלבוני

.זמן מחצית חיים ארוך במיוחד

מערבת חלבון , ATP -מערכת פירוק החלבונים מבוססת ה, באאוקריוטים

76(זהו אחד החלבונים השמורים ביותר . )Ubiquitin(יוביקיוטין שנקרא

. משמרים ועד בני אדם, כמעט זהה בכל האאוקריוטים–) חומצות אמינו

בעזרת מערכת , יוביקיוטין מחובר קוולנטית אל החלבון המיועד להשמדה

.E1, E2, E3: אנזימים נפרדים3 של ATPמבוססת

, צמדו אליהם יוביקיוטין, כלומר–" יוביקיוטינזציה"חלבונים שעברו

. 26S proteasomeעוברים פירוק בקומפלקס גדול במיוחד שנקרא

ושני , מבנה דמוי חבית מרכזי: יסייםהפרוטאוזום מורכב משתי מבנים בס

, חלבונים עוברים דרך החבית". חבית"חלקים רגולטוריים בשני צידי ה

. שמפרקות את החלבונים, עם ספציפיות שונה, טבעות4 -שמורכבת מ

וככל , האיזורים הרגולטורים יודעים לקשור חלבונים מצומדי יוביקיוטין

".החבית" להכניסם אל הנראה גם לעשות לחלבונים דנוטרציה כדי



היוביקיוטיןמערכת הצימוד של

שמחבר את , הראשוןהאנזים . הפעולה של המערכת מורכב מכמה שלבים שוניםאופן

א פועל אנו מקבלים שהולאחר .Ubiquitin-activating enzyme נקרא 1Eהיוביקיוטין ל

.1Eיוביקיוטין מחובר לאנזים

מערכת אחרת ,במקביל. ונקשר במקומו אל היוביקיוטיןE1 את 2E "מחליף", מכןלאחר

.3Eי צימודו לאנזים "ע, מסמנת את החלבון המיועד לפירוק)ךשנרחיב בה קצת בהמש(

החלבון ואל היוביקיוטין מתחבר 2Eעוזב , הסופי לפני הכניסה לפרוטאוזוםבשלב

והחלבון , עוזב3Eולאחריו , זהו שלב הצימוד של היוביקיוטין אל החלבון. 3Eהמצומד ל

ואת , פולט שברי חלבוניםהפרוטאוזום . המצומד ליוביקיוטין הולך למותו בפרוטאוזום

.שיכול להתחיל עכשיו סיבוב נוסף של סימון והשמדה, היוביקיוטין

קיימים , שניתן לראות בתרשיםכפי

עם , 3E ו 2Eאיזואנזימים שונים של

, ספציפיות שונה לחלבונים מסויימים

ם החלבונים וכך מסומנים דוקא אות

הסימונים .שהתא רוצה לפרק עכשיו

וכן הלאה משמעותם Sa, Sbבתרשים

שהקומפלקס מכוון כלפי סובסטרט

.' וכוBאו חלבון , A )חלבון=(

שמסמנת את המערכת הש, בעצםיוצא

?צד זה קורהכי. 3Eהיא המערכת שמצמדת את החלבון ל החלבון להשמדה

הפרטים המלאים של המערכת עדין לא ידועים

אבל נמצא סימן אחד ברור הקשור , לגמרי

זהותה של החומצה האמינית 1: במערכת

שנשארת בראש החלבון לאחר הסרת המתיונין

בטבלה ניתן . )N-end Rule( שבקצה האמיני שלו

הותה לראות את ההשפעה המשמעותית שיש לז

או , של החומצה הזו על יציבותו של החלבון

.כמה מהר הוא מצומד ליוביקיוטין ומסומן לפירוק: במילים אחרות

וספורילציה של פ – מודיפיקציה 2 :י סימון נוספים שאנו יודעים עליהם הםסוגי שנ

של הצמדה – חלבון עיגון 3או , )IkBαי "למשל ע( 3Eהחלבון המסומן כך שהוא ייצמד ל

אל , 3Eיש לו אפיניות ל שעיגון מסויים חלבון

.)53P, למשל(החלבון המיועד להשמדה

íéáø íéáöîá äáåùçå úéçøëä úëøòîä : íéðåáìç ÷åøéôíãé÷ôú úà åîééñù , íéðâéèðà úâöä êøåöì ÷åøéô

úëøòîáMHC âåñ I , íéé÷ì éãë ïéì÷éö ìù ÷åøéôåòå ïé÷ú àú øåæçîã . úåéâåìåúôá ÷åãä øù÷ úëøòîì

úåáø .àúä ú÷åìçá íéøåù÷ä íéðåáìç ÷øôì úìåëé øñåç ,åìà íéðåáìç ìù éãî øéäî ÷åøéô åà , áöîì íåøâì éåùò

éðèøñ .äééìë úåìçîì íâ øù÷ úëøòîì ,äîèñà ,øîééäöìà ,ïåñðé÷øô , ñéæåøáéô ÷éèñéö) éãî øéäî ÷åøéô

øåìë úåìòú ìù(, ãåòå.

יחידת סכום– 21יחידה ד"בס


אינטגרציה של התהליכים המטבוליים – 21יחידה )יחידת סכום(בגוף

àààààààà........ ãáëá íæéìåáèîãáëá íæéìåáèîãáëá íæéìåáèîãáëá íæéìåáèîãáëá íæéìåáèîãáëá íæéìåáèîãáëá íæéìåáèîãáëá íæéìåáèî

רקמת שומן , השריר מייצר תנועה: לכל רקמה יש תפקיד במטבוליזם הכללי של הגוף

: לכבד התפקיד המרכזי ביותר במערכת. מאחסנת ומשחררת אנרגיית שומנים וכן הלאה

מרכזיותו של הכבד . י הגוף דרך זרם הדםעיבוד והעברה של נויטריאנטים לכל אבר

".אקסטרהפטיות"או , "פריפרליות"מודגשת בכך שכל הרקמות האחרות מוגדרות

עוברים הדירוליזה , חלבונים ושומנים, פחמימות: שלשת אבות המזון, במהלך העיכול

פירוק זה הכרחי כדי שהאפיתל במעי . שמפרקת אותם ליחידות הבסיס שלהם, אנזימתית

רבות מחומצות השומן הללו מקובצות מחדש . המולקולות הגדולות האלוספוג את ל ליוכ

. בצורת טריגליצרידים בתוך תאי האפיתל עצמם

הסוכרים וחומצות האמינו וחלק מהטריגליצרידים מונעים בזרם הדם אל , לאחר הספיגה

השער וריד. שאר הטריגליצרידים מועברים לרקמה האדיפוציטית בכלי הלימפה. הכבד

)portal vein (ולכן לכבד יש למעשה גישה ראשונית אל , הוא נתיב ישיר מהמעי אל הכבד

הם בעלי גמישות – ההפטוציטים –תאי הכבד . הנויטריאנטים המתקבלים בעיכול

.ומגיבים במהירות לשינוי בדיאטה או בצרכי הגוף, מטבולית מדהימה

ים מסנתזים כמויות גבוהות של ההפטוציט, בארוחה עתירת חלבונים, לדוגמא, כך

, במעבר לארוחה עתירת פחמימות. אמינו וגלוקונאוגנזיס. אנזימים הדרושים לפירוק ח

ועולה רמת האנזימים , לאחר מספר שעות יורדת רמת האנזימים מפרקי החלבונים

פי ; של אנזימי הכבד מהיר מאודturnoverה . הדרושים לסינתזת שומנים ופירוק פחמימות

. משאר הרקמות10 עד5

:נסקור את התהליכים המטבוליים המרכזיים הקשורים בכל אחד מאבות המזון

סוכרים

: יעיל בצורה בלתי רגילה– 2GLUT –להפטוציטים יש טרנספורטר גלוקוז מיוחד

י "הגלוקוז עובר פוספורילציה ע. ריכוז הגלוקוז בתוך ההפטוציטים ובדם זהה, למעשה

גבוה הרבה יותר Kmגלוקוקינאז הוא בעל . G6Pוהופך ל ) קינאזגלוקו (IVהקסוקינאז

משמעות . G6Pי התוצר שלו "והוא לא מעוכב ע, מהאיזואנזימים המקבילים שלו בגוף

, ומאידך גיסא, הדבר שהכבד יכול להמשיך ולזרחן גלוקוז גם בריכוזים מאוד גבוהים

.ם בגליקוליזהברמות גלוקוז נמוכות ההפטוציטים לא יצרכו גלוקוז לעצמ

G6P. בנתיבים מטבוליים ספציפיים להם, G6Pגלקטוז ומנוז הופכים אף הם ל , פרוקטוז

הוא יכול לפנות בכמה ; של מטבוליזם של פחמימות בכבד" צומת הדרכים"יושב על

והוא נתון לרגולציה של אנזימים אלוסטרים , בהתאם לצרכי הגוף השונים, כוונים שונים

.והורמונים

עובר G6P ה 1במסלול . ד על פי התרשיםנעבו

ליצירת גלוקוז , פוספטאז-G6י "דפוספורילציה ע

כאשר . שמוצא אל הדם ומיוצא אל הרקמות, חופשי

ייצוא גלוקוז לדם הוא הנתיב , נמוכותG6Pרמות

משום שהאינטרס הראשון של הכבד הוא ,המרכזי

.לשמור רמת גלוקוז קבועה בדם

א נצרך באופן מיידי שלG6Pכאשר קיים בכבד

ומאוחסן בכבד 2מסלול הוא פונה ל, כגלוקוז

G6P. או פונה לאחד המסלולים האחרים, כגליקוגן

ואז , להפוך לפירובט, יכול לעבור גליקוליזה

.)A) PDH complexבדקרבוקסילציה לאצטיל קו

, )3 ( יכול לעבור חמצון במעגל קרבסAאצטיל קו

ש להעיר למרות שי( ATPולקבל בתמורה

שומן הן מקור האנרגיה . שבהפטוציטים דוקא ח

או לשמש כפריקורסר ליצירת חומצות .העיקרי

יכול כפריקורסר Aאצטיל קו , כמו כן.)שומן

, המוכנסות לטריגליצרידים, )4(לחומצות שומן

רוב השומנים . פוספוליפידים וכולסטרול

. רוטאיניםהמסונתזים בכבד מועברים לרקמות האחרות בעזרת ליפופ

, NADPHויצירת , )5 (כניסה למעגל הפנטוזות הוא G6Pמסלול אחרון אפשרי עבור

פוספט ודטוקסיפיקציה של רעלים -5-יצירת ריבוז, הדרוש לסינתזת שומנים וכולסטרול

.בכבד




חומצות אמינו

חומצות אמינו

המגיעות לכבד

עוברות מספר

מסלולים

הם 1. מטבוליים חשובים

; לסינתזת חלבוניםפריקורסרים

חלבוני הכבד , כפי שהוזכר במבוא

וכן , מפורקים ונבנים במהירות רבה

. יש בו יצירה של חלבוני הפלסמה

, באותו כוון אבל לא בכבד2

יכולות חומצות האמינו לעבור בדם

הזקוקים להן כדי , לאברים אחרים

3. לסנתז את החלבונים שלהם

האמינו משמשות . חלק מח

.הורמונים ותרכובות חנקניות שונות, ולקולות כמו נוקלאוטידיםלסינתזת ביומ

4aעוברות טרנסאמינציה או , אמינו שלא נזקקות לאף אחד מהמסלולים דלעיל. ח

האמוניה המשתחררת 4b. או תוצרי ביניים של מעגל קרבס, דאמינציה והופכות לפירובט

גלוקוז או גליקוגן בתהליך ה פירובט יכול להפוך ל; בפירוק זה הופכת לאוריאה ומופרשת

GNG) 5( , או להפוך לאצטיל קוA) 6( ,חמצון במעגל �: שלו מספר ייעודים אפשריים

הכבד יכול ). �(או להיות מאוחסן כשומן , ATP ואז זרחון חמצני להפקת �, קרבס

בריאקציות , GNG ב תוצרי ביניים של מעגל קרבס לצורך יצירת גלוקוז" למשוך"

).� (אנפלאורוטיות

ובזמן הקרוב לאחר , הכבד מייצא גלוקוז לדם מעיכול המזון, בזמן ארוחה ומייד לאחריה

הכבד מפרק גליקוגן שאגור בו ומייצא , כאשר רמת הגלוקוז מתחילה לרדת, הארוחה

חלק מחלבוני השריר עוברים פירוק , ומשך הזמן עד הארוחה הבאה נמשךבמידה . גלוקוז

, ולבסוף הופכות לפירובט, הללו עוברות טרנסאמינציההחומצות . לחומצות אמינו

ממנו , וחוזר להיות פירובט, עובר דאמינציה, )11(אלנין מועבר בדם לכבד . שמומר באלנין

והאמוניה הנוצרת , )GNG) 5בתהליך ה , מפיקים ההפטוציטים את הגלוקוז הדרוש

דם נשמרת קבועה גם אלנין שרמת הגלוקוז ב-היתרון במעגל הגלוקוז. מופרשת באוריאה

).2(האמינו שנחסרו מהשריר יושלמו לאחר הארוחה הבאה . ח; בין הארוחות

שומנים

השומן . הרכיבים השונים של ח

הנכנסות לכבד מתועלים למספר

. מגוון של מסלולים מטבוליים

). 1(חלק הופכים לשומני כבד

שומן הן מקור . ח, ברוב המקרים

הדלק המרכזי של הכבד עצמו

שומן חופשיות יכולות . ח; )2(

, ואז חמצון, לעבור אקטיבציה

אצטיל . NADH - וAלאצטיל קו

, מחומצן במעגל קרבסAקו

ובתהליך הזרחון החמצני נוצר

ATP) 3 ,4.(

. הנוצר מחAעודף של אצטיל קו

מומר , שאין לכבד בו צורך, שומן

, אצטואצטט, )5(לגופי קטון

שלשת . הידרוקסיבוטירט-ובטא

. וצרים האלה יוצאים לשייט בדם ולשמש דלק למעגל קרבס ברקמות הזקוקות להםהת

הם מספקים שליש . ניתן להתייחס לגופי קטון כתצורת הייצוא של קבוצות אצטיל

חלק מהאצטיל . מהאנרגיה הדרושה למוח בזמן צום60-70%בין , מהאנרגיה הדרושה ללב

שנצרך , )6(בד ליצירת כולסטרול שנוצר מחומצות שומן וגלוקוז משמש את הכAקו

. ההכרחיים לעיכול, הורמונים סטרואידיים ומלחי מרה, לסינתזת ממברנה

שני המסלולים המטבוליים הנותרים מערבים מערכת ספציפית להובלת שומנים בלתי

חומצות שומן מומרות לפוספוליפידים או טריגליצרידים של - �: מסיסים בדם

חלק מחומצות - �. אותם לאחסון ברקמה האדיפוציטיתהנושאים , ליפופרוטאנים

שמחמצנים אותן , השומן נקשרות לאלבומין סרום ונישאות ללב ולשריר המשורטט

מולקולה יחידה שלו יכולה ; אלבומין הוא החלבון הנפוץ בסרום. ומפיקים מהן אנרגיה

.שומן חופשיות. מולקולות של ח10לשאת



áááááááá........ ïîåùä úî÷øïîåùä úî÷øïîåùä úî÷øïîåùä úî÷øïîåùä úî÷øïîåùä úî÷øïîåùä úî÷øïîåùä úî÷ø

הם משתמשים , האדיפוציטים הם בעלי יכולות גליקוליטיות, ריםכמו סוגי תאים אח

במצבים של . זרחון חמצני, כמובן, קרבס לחמצון פירובט וחומצות שומן והם מבצעים

) Aדרך פירובט ואצטיל קו (האדיפוציטים יכולים להפוך גלוקוז , דיאטה עתירת פחמימות

השומן . שמרבית סינתזת ח, זאת למרות; ולאגור אותן כטריגליצרידים, שומן. לח

האדיפוציטים אוגרים טריגליצרידים המגיעים מן הכבד בתצורת , כמו כן. מתרחשת בכבד

VLDL ,בעיקר לאחר ארוחה עתירת שומנים, ומהמעי בתצורת כילומיקרונים .

ליפאזות באדיפוציטים מבצעים הידרוליזה , כאשר עולה הדרישה לאנרגיה

. פשיות שנוצרות עוברות בזרם הדם אל הלב והשריריםהשומן החו. וח, לטריגליצרידים

של cAMPשגורם לפוספורילציה מבוססת , י אפינפרין"השומן מאוד מואץ ע. שחרור ח

הליפאזות . השומן" טיפת"הדבר מאפשר לליפאזות לגשת לטריגליצרידים שב; פריליפין

לא הדרך אבל זו , הרגישות להורמון עוברות אקטיבציה גם בפוספורילציה ישירה

והוא מאט , מבצע את הפעולה ההפוכה מאפינפרין, כמובן, אינסולין. העיקרית לשפעולן

. את פעילות הליפאזות

למעלה ; פירוק וסינתזת טריגליצרידים באדיפוציטים הוא מעגל שחוזר על עצמו, למעשה

השומן שמשחררים האדיפוציטים חוזרים ועוברים אסטריפיקציה . מח70% -מ

הדבר מאפשר רגולציה עדינה של קצב וכוון תנועת המטבוליטים . ם עצמםבאדיפוציטי

.במסלול הזה

משום , האדיפוציטים לא יכולים להשתמש בגליצרול המשתחרר בפירוק האדיפוציטים

האדיפוציטים , כדי להתגבר על המכשול הזה. שהם חסרים את האנזים גליצרול קינאז

י האנזים הציטוזולי "ע, GNG בתהליך ה משתמשים בגליצרול פוספט שמיוצר מפירובט

PEPקרבוקסיקינאז .

ââââââââ........ øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø øéøùä úî÷ø–– á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù á ùåîéù AATTPP) ) ) ) ) ) ) ) äãéçé êåúî äãéçé êåúî äãéçé êåúî äãéçé êåúî äãéçé êåúî äãéçé êåúî äãéçé êåúî äãéçé êåúî1616161616161616((((((((

. כמקור מיידי לפעולת הכווץ שלהםATPמתמחים בייצור , תאי השריר, המיוציטים

ובריצת , מטר ספרינט הם יעבדו במקסימום100 בריצת –השרירים מגיבים על פי דרישה

.ולכן יפעלו שונה, הם צריכים לעבוד לאורך זמןמרתון

מספקים כווץ יחסית חלש , או שריר אדום, שרירי כווץ איטי: ישנם שני סוגי שרירים

, התאים הללו מגובים ברשת כלי דם צפופה ועשירה. אבל עמיד ויציב לאורך זמן, ואיטי

בעזרת ATPבוע של שנועדו לאפשר את היצור האיטי אך ק, ומכילים מיטוכונדריות רבות

או , שרירי כווץ מהיר . זרחון חמצני

הם בעלי פחות מיטוכונדריה , שריר לבן

ואספקת הדם שלהם פחותה מזו של

אך הם מסוגלים לפתח , השריר האדום

מתח גבוה הרבה יותר ובמהירות רבה

, השריר הלבן מאבד מתח מהר. יותר

מהר משהוא ATPמשום שהוא מנצל

. מייצר אותו

גופי קטון או גלוקוז , ר יכול להשתמש בחומצות שומן חופשיותשרי

מקור האנרגיה , במנוחה. תלוי ברמת פעילות השריר, בתור דלק

המרכזי הם חומצות השומן המצויות באדיפוציטים וגופי קטון

מטבוליטים אלו עוברים דגרגציה ומחומצנים . המגיעים מן הכבד

שרירים . CO2צן ל שנכנס למעגל קרבס ומחומ, Aלאצטיל קו

בפעילות בינונית משתמשים בגלוקוז מהדם בנוסף על חומצות

. השומן וגופי הקטון

עד , גבוהה כל כךATPהדרישה ל , בפעילות מקסימלית של שריר לבן

בתנאים . שהדם לא יכול לספק את החמצן הדרוש לנשימה אירובית

כל .מתבצעת פרמנטציה של גליקוגן האגור בשריר ללקקט, כאלו

משום , ATP מולקולות 3-יחידת גלוקוז שמפורקת הופכת ל

אחד ATPוכך נחסך , G6Pשפוספוריליזיס של גליקוגן מייצר ישירות

פרמנטציית לקטט מגיבה מהר , לכן. שהיה מנוצל על ידי ההקסוקינאז

מאשר זרחון חמצני או נשימה ATPיותר לדרישה מוגברת של

ל הגליקוגן יעיל הרבה יותר כאשר ניצו, כפי שראינו. אירובית אחרת

.הגוף מפריש אפינפרין

מגביל את ) ממשקל התא1%בערך (הכמות היחסית קטנה של גליקוגן האגור בשריר

כמות האנרגיה הגליקוליטית הניתנת

הצטברות לקטט , מלבד זאת. לניצול

מקטין את יעילות pHועלייה ב

לשריר מקור נוסף , אמנם. התהליך

שיכול , פוספוקראטין: ATPלייצור

בסיוע , ATP ולייצר ADPלנצל



, ריאקציה זו מועדפת מאוד בזמנים של כווץ פעיל וגליקוליזיס. קראטין קינאזהאנזים

.ATPאותו אנזים מייצר פוספוקראטין מ , ATPובזמני מנוחה כאשר יש עודף

בחמצן והכבד משתמש , ממשיכים לנשום בכבדות לעוד זמן מה, לאחר פעילות מאומצת

הזה מנוצל לגלוקונאוגנזיס מהלקטט המובל ATPה . ATPלצורך ייצור , הזה לזרחון חמצני

באופן זה חוזר הגלוקוז שנוצל ברקמות וממלא את מאגרי הגליקוגן . אל הכבד מהרקמות

). Cori Cycle( מושלם מעגל קוריו, של השריר

הם מבוססים על נשימה בקצרה נעיר כי תאי שריר לב שונים מתאי שריר רגיל משום ש

והם מבססים את , יש בהם כמות מיטוכונדריה הרבה יותר גדולה, לכן. אירובית תמידית

. אספקת האנרגיה שלהם בעיקר על חומצות שומן

ãããããããã........ çåîäçåîäçåîäçåîäçåîäçåîäçåîäçåîä

נוירונים של אדם בוגר מבססים את אספקת האנרגיה שלהם בעיקר על גלוקוז

בערך ; O2כמות די קבועה של המוח משתמש ב). שומן. אסטרוציטים יכולים לחמצן ח(

המוח תלוי אך , באופן עקרוני. י המוח"נצרך ע, מכלל החמצן שהגוף צורך במנוחה20%

מכאן ברורה החשיבות שבשמירה על רמת גלוקוז , ורק על הגלוקוז המגיע בזרם הדם

.קבועה בדם

שומן . למרות שהנוירונים לא יכולים לנצל ח

פקת חופשיות או שומנים מהדם לצורך ה

-βלפרק הנוירונים יכולים , אנרגיה

הנוצרים , גופי קטון, כלומר, הידרוקסיבוטירט

לדבר משמעות קריטית במצבים של רעב . בכבד

; שגורם לכילוי מאגרי הגליקוגן בכבד, ממושך

המוח יכול לנצל את גופי הקטון שהכבד מייצר

כך ניתן . ולמעשה לקבל אנרגיה משומני גוף

עד לשלב , )שרירים(=י גוף להמנע מפירוק חלבונ

ואז אין מנוס מלפרק , של רעב חמור וממושך

ולהפוך אותם לגלוקוז בכבד , חלבוני שריר

.כדי לשמור על אספקת גלוקוז למוח, )GNGתהליך ה (

ääääääää........ óåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâøóåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâøóåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâøóåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâøóåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâøóåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâøóåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâøóåâá äéâøðàä ìåöéð ìù úéìðåîøåä äéöìåâø

60-90: וא( מילימולר 4.5הרגולציה התמידית שמטרתה לשמור את רמת הגלוקוז בדם על

, קורטיזול, אפינפרין, גלוקגון, אינסולין: ביניהם, מערבת הורמונים רבים) דציליטר/ג"מ

. בשריר ובאדיפוציטים, אך בעיקר בכבד, המשפיעים על כל הרקמות

והתוצאה היא , אינסולין מאותת לתאים שרמת הגלוקוז בדם גבוהה, כידוע, באופן כללי

גלוקגון מאותת למצב ). יקוגן או טריגליצרידיםגל(הכנסת הגלוקוז לתאים ואחסונו

והכבד , י פירוק גליקוגן"ואז הרקמות מגיבות בייצור גלוקוז ע, חוסר גלוקוז: ההפוך

הריאות והלב , אפינפרין מכין את השרירים .מתחיל גלוקונאוגנזיס וחמצון שומנים

. ארוכים יותרואילו קורטיזול מכין את הגוף למצבי דחק, מיידיתלפעילות אינטסיבית

הלבלב

וישנה ירידה בהפרשת , הלבלב משחרר לדם אינסולין, לאחר ארוחה עתירת פחמימות

כמות האינסולין שהלבלב משחרר מבוקרת על בסיס רמת הגלוקוז בדם המגיע . גלוקגון

מכניס אותו לתוך תאיים GLUT2הטרנספורטר , כאשר רמת הגלוקוז עולה. ללבלב

) גלוקוקינאז (IVי הקסוקינאז " עG6Pוהגלוקוז הופך מייד ל , )טאתאי ב(ספציפיים בלבלב

.ומתחילה גליקוליזה

הגליקוליזה גורמת לעלייה ברמות

ATP , שגורמת לסגירת תעלות קלציום

שנמצאות על פני ATPתלויות

סגירת תעלות הקלציום . הממברנה

, גורמת לדפולריזציה של הממברנה

ת ולכן לפתיחת תעלות קלציום תלויו

הקלציום שנכנס גורם . מתח

תופעה . לאקסוציטוזיס של אינסולין

דומה יכולה להגרם בעקבות גירוי

ישיר של המערכת הסימפטטית

).עירור(=או הפרסימפטטית ) דיכוי(=

פשוט המערכת מבוססת משוב שלילי

כאשר האינסולין ששוחרר : מאוד

אין , מוריד את רמת הגלוקוז בדם



בצורה כזו נשמרת . והתהליך כולו מאט או מפסיק, הלבלב עצמםכניסה של גלוקוז לתאי

.למרות השינויים הגדולים לאחר הארוחות, רמת הגלוקוז בדם קבועה מאוד

פעילות האינסולין

בשריר ובתאי שומן האינסולין משפעל את הגלוקוקינאז וגורם להכנסת גלוקוז והפיכתו ל

G6P .כך שרוב ה , ן סינתטז וגליקוגן פוספורילאזבכבד האינסולין גם גורם לשפעול גליקוג

G6Pשנוצר מומר לגליקוגן .

האינסולין מאקטב . אינסולין גורם גם לאחסון הגלוקוז העודף כשומן, באופן עקיף משהו

. Aוגם חמצון של פירובט לאצטיל קו , לפירובטG6Pחמצון של , כלומר, גם גליקוליזה

אלא יפנה , לא ימשיך למעגל קרבסAטיל קו האצ, במידה ואין צרכים אנרגטיים מיידים

השומן כטריגליצרידים בתוך ליפופרוטאינים . ומשם ייצוא של ח, לסינתזת שומנים בכבד

)VLDL (בתאי השומן האינסולין גורם לשחרור הטריגליצרידים מה . לרקמת השומן

VLDL ,ואחסונם כשומן .

וטריגליצרידים , גליקוגן בכבד: רותאינסולין גורם לאחסון עודף גלוקוז בשתי צו, לסיכום

. שלנוהולכת וגדלההכך הופכים הפחמימות והסוכרים שאנו אוכלים לכרס . בתאי שומן

על פי , הטבלה הבאה מסכמת את השפעת האינסולין ברמת האנזימים שבהם עסקנו

:הרקמות השונות

פעילות הגלוקגון

מתחת לנורמל כמה שעות לאחר האוכל יורדת רמת הגלוקוז בדם קצת

הדבר גורם . בגלל תהליכי החמצון של הגלוקוז שממשיכים במוח וברקמות

.לשחרור גלוקגון וירידה בשחרור אינסולין

הגלוקגון גורם עלייה בריכוז גלוקוז

, כמו אפינפרין. בדם בכמה דרכים

י " עהוא גורם לפירוק גליקוגן בכבד

, שפעול גליקוגן פוספורילאז

, וגן סינתטזודאקטיבציה של גליק

פוספורילציה של שניהם על ידי

האנזימים הרגולטוריים בתיווך

cAMP) גלוקגון גורם לייצור מוגבר

גלוקגון גם מונע את . )cAMPשל

לכוון G6Pהגליקוליזה ומתעל

כאשר שני , גלוקונאוגנזיס

הורדת י"האפקטים הללו נעשים ע

שהוא , ביפוספט-2,6-ריכוז פרוקטוז

של אנזים ה המעכב האלוסטרי

GNG –ביפוספט -1,6- פרוקטוז)FBPase-1( , והוא מודולטור חיובי של

י הורדת ריכוז "ע, במילים אחרות).PFK1 (1פרוקטוקינאז -פוספו



F1,6BP הוא מסיר את העיכוב מ GNGריכוז . ומפעיל אותו בו זמניתF1,6BP למעשה

. cAMPי ריאקציית זרחון של חלבון תלוי "נשלט ע

י הפיכתו ליותר תלוי בזרחון "ע(מעכב את אנזים הגליקוליזה פירובט קינאז גלוקגון

וכן הוא חוסם חמצון של פירובט , לפירובטPEPובכך חוסם הפיכה של , )cAMPמבוסס

והתופעה מועצמת , משפעלת גלוקונאוגנזיסPEPההצטברות הנגרמת של . במעגל קרבס

.יקינאזס קרבוקPEPל עוד יותר משום שגלוקגון גורם גם לאקטיבציה ש

, GNGהאטת גליקוליזה והגברת , פירוק גליקוגן: שילוב שלשת האלמנטים הללוב

. הגלוקגון מאפשר לכבד לייצא גלוקוז לדם ולהחזיר את הרמה התקינה

; לגלוקגון השפעה גם על רקמת האדיפוציטים, למרות שעיקר השפעת הגלוקגון היא בכבד

של האנזימים cAMPי זרחון בעזרת חלבון מבוסס "הוא גורם לפירוק טריגליצרידים ע

שעוברות אל הכבד , שומן חופשיות. הדבר גורם לשחרור ח. פריליפין וטריגליצרול ליפאז

.וכך אפשר לתעל את הגלוקוז אל המוח, ורקמות אחרות

åååååååå........ òáåùå áòø éáöîòáåùå áòø éáöîòáåùå áòø éáöîòáåùå áòø éáöîòáåùå áòø éáöîòáåùå áòø éáöîòáåùå áòø éáöîòáåùå áòø éáöîíéëùåîî íéëùåîî íéëùåîî íéëùåîî íéëùåîî íéëùåîî íéëùåîî íéëùåîî

קוז והרקמות מקבלות גלו, רמת הגלוקוז הגבוהה מתחילה לרדת, כמה שעות לאחר האוכל

, שעות24לאחר . סינתזה של שומנים, אם בכלל, קיימת מעט מאוד. מפירוק גליקוגן בכבד

ואז מואטת הפרשת האינסולין ומוגברת , רמת הגלוקוז יורדת באופן משמעותי יותר

והופכים להיות מקור , נכנסים לתמונה הטריגליצרידיםהזה בשלב . הפרשת הגלוקגון

. האנרגיה העיקרי

כדי 1. ניתן לראות את השינויים המטבוליים בעקבות צום ממושך 907' בעמ בתרשים

הלא האמינו . ח; שהתקבלו במזוןהכבד מתחיל בפירוק חלבונים , לספק גלוקוז למוח

וקבוצות האמינו המיותרות הופכות , חיוניות שלהן עוברות טרנסאמינציה או דאמינציה

, גלוקוגניותאמינו . גם מפרק חהכבד . )2(לאוראה

שניתן להשתמש בשלד הפחמימני שלהן , כלומר

, פירובט או תוצרי בינים של מעגל קרבסליצירת

יחד עם , אלווצרים ת.וכך להפיק מהן אנרגיה

מהווים טריגליצרידיםהגליצרול שמופרק מפירוק

, בכבדGNGסובסטרטים ראשוניים לתהליך ה

.שבסופו ממתין הגלוקוז שישלח למוח

. שנוצר מפירוק חAהאצטיל קו , זמן מהלאחר

ל את כל יגזוGNGמשום שה , יצטברשומן

הכבד יפנה ליצירת ואז , האוקסלואצטט

והם , רמת גופי הקטון בדם עולה, של צוםכמה ימים אחרי . וגופי קטוןAאצטואצטיל קו

. שמנצל אותם במקום גלוקוז, לשריר ולמוח, מיוצאים ללב

הוא מעכב את :בקביעת גורלו של הפירובטהוא פקטור רגולציה חשוב Aקו אצטיל

מונע Aכזאת אצטיל קו בצורה . פירובט דהידרוגינאז ומשפעל את פירובט קרבוקסילאזה

הראשון השלב – איץ המרה של פירובט באוקסלואצטטומ, רובטייצור של עצמו מפי

.בגלוקונאוגנזיס

ææææææææ........ éáöî éáöî éáöî éáöî éáöî éáöî éáöî éáöî ÷çã ÷çã ÷çã ÷çã ÷çã ÷çã ÷çã ÷çã

ןאפינפרי

המוח שולח )Fight or Flight :נשמע יותר טוב באנגלית( "הלחם או ברח"של במצב

שני . ונוראפינפרין מהמדולה של בלוטת האדרנלסיגנלים שגורמים לשחרור אפינפרין

, שאיפת חמצן מוגברתמעברי הנשימה כדי לאפשר ההורמונים הללו גורמים להרחבת

. לרקמותO2ובכך למעשה מגבירים זרימת , מעלים לחץ דם, מגבירים קצב לב

משפעל את הגליקוגן הוא . אדיפוציטים והכבד, פועל בעיקר על שריריםאפינפרין

; cAMPתוך שימוש בזרחון תלוי –שוב , פוספורילאז ועושה דאקטיבציה לגליקוגן סינתטז

כדי שישמש כדלק לפעילות , הצעדים הללו גורמים לפירוק גליקוגן ושחרור גלוקוז לדם

גורם אף הוא לפירוק גליקוגן בשריר בעזרת פרמנטציה של חומצה אפינפרין . אנארובית

הגליקוליזה מלווה גם בהעלאת ריכוז הגברת . בגליקוליזהATPובכך מגביר יצור , לקטית

F2,6BP ,רגולטוריהמודולטור על האנזים , כפי שכתבנו לעיל, שהוא PFK1.



. ושחרור ח, גם לשפעול פריליפין וליפאזות באדיפוציטים גורםאפינפרין , דרךבאותה

אחסון של גלוקוז ומזרז עוצר – מעכב הפרשת אינסולין ומזרז הפרשת גלוקגוןהוא .שומן

.פירוק גליקוגן והפרשת גלוקוז

לקורטיזו

גורם להפרשה של ההורמון קורטיזול )זיהום ועוד, כאב, פחד, דאגה(של מצבי דחק מגוון

הכבד והאדיפוציטים ומסייע לאספקת , פועל על השרירקורטיזול . מהקורטקס האדרנלי

הוא הורמון יחסית איטי מבחינת ורטיזול ק. הדרושה כדי לעמוד במצב הדחקאנרגיה ה

, אנזימים חדשים בתא המטרהשעיקר השינוי שהוא גורם קשור בסינתוז משום , השפעתו

.ולא ברגולציה של אנזימים קיימים

, חופשיות מטריגליצרידיםשומן . קורטיזול גורם להגברת השחרור של חבאדיפוציטים

י הגברת " עGNG קורטיזול מזרז ,בכבד. פירוק של חלבוני השרירובשריר הוא גורם ל

השפעה שלגליקוגן השפעה זהה ולאינסולין , דרך אגב יוער( קרבוקסיקינאז PEPסינתזת

. שנוצר הופך לגליקוגן או מיוצא ישירות לרקמותהגלוקוז . )הפוכה

וכן , תרומתו של הקורטיזול בהחזרת רמת הגלוקוז בדם לרמת הנורמלית, של דברבסופו

ניתן . fight or flightכאמצעי הכנה לקראת פעילות , בהגברת אחסון של גלוקוז כגליקוגן

.לומר כי הוא פועל הפוך מהאינסולין

çççççççç........ øëñøëñøëñøëñøëñøëñøëñøëñúúúúúúúú

לא קשורה Type IIו , היא חסר באינסוליןType I : קיימים שני סוגים של סכרת,כידוע

, מדרדר למצב חמורומהר מאוד , מתחיל בחיים המוקדמיםIסוג . ליןלבעיה ביצור אינסו

והוא גם , הסימפטומים הקלאסייםחד א.והוא מגיב טוב לזריקות קבועות של אינסולין

וזה נקרא , כאשר השתן סוכרי, מרובהה הוא השתנdiabetes mellitusמקור השם

.גלוקוסוריה

אבל שלב כלשהו במנגנון , כאשר כאן האינסולין כן מופרש, מתפתח יותר לאטIIסוג

, ולכן קיים אצלם, יש בעיה בהכנסת הגלוקוז לתאיםחולים ל.השפעת האינסולין לא פועל

שנוצר Aקו אצטיל ה.שומן. חל חמצון ש –מגיע לסיומו שלא –שפעול יתר , בין השאר

שנגרם +NADH/NADהיחס הגבוה בגלל , לא יכול לעבור חמצון מלא במעגל קרבס

.השומן. מצון חמחתוצאה כ

שריכוזם גופי קטון גורם לייצור מוגבר של Aהצטברות אצטיל קו , שראינו קודםכמו

זו הסיבה (וכן מתרחש בגוף שחרור של אצטון מאצטואצטט , )קטוזיס( מאוד עולה בדם

, הקטון הם חומצות קרבוקסיליותופי ג.)הפהשלחולי סכרת יש לעתים ריח אצטון מ

לא מאוזנת מצב כזה יכול בסכרת . הן משחררות פרוטונים, יינוןשבמידה והן עוברות

. לקטואצידוזיס–ובשילוב עם קטוזיס , להוביל לאצידוזיס

Documents

סיכימים ביוכימיה ב