5
СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 7 Рекомендована д.х.н., професором CM.Коваленком УДК 547.58:547.571 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА ФІЗІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ФОРМІЛАРИЛОВИХ ЕСТЕРІВ АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВОЇ КИСЛОТИ A.M.Шекель, І. С.Гриценко, В.М.Листван Житомирське фармацевтичне училище ім. Г.С.Протасевича Національний фармацевтичний університет Житомирський педагогічний університет ім. І.Я.Франка Отримані форміларилові естери ацетилсаліцило- вої кислоти (АСК), що є напівпродуктами для синтезу ускладнених похідних АСК. На їх основі одержано ряд ацил- та арилгідразонів. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою фізико-хімічних методів. Проведений біологіч- ний скринінг показує наявність серед них речо- вин, що мають виражену аналгезуючу, гепато- тропну дію і не є токсичними. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) має високий фармакологічний потенціал, а її похідні знайшли широке використання в медицині як протиза- пальні, жарознижуючі, а також аналгетичні засоби при лихоманці, головних болях, мігрені [2], нев- ралгії тощо. Останнім часом було встановлено, що АСК та аспірин мають антиагрегативну та анти- тромботичну активність, пов'язану з її здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів [1, 3, 5, 10, I I]. Значний арсенал сучасних нестероїдних про- тизапальних засобів (НПЗЗ) і створення нового покоління селективних інгібіторів ЦОГ-2 не ви- рішують проблеми виникнення побічних ефектів при тривалому застосуванні препаратів цієї групи в клініці. Тому поряд з новими селективними засобами широко використовуються традиційні. Це сприяло пошуку і синтезу нових речовин, які містять у своєму складі залишки АСК, та фарма- кологічно відомі і випробуваних угрупувань ато- мів. Ацилюванням деяких фенолоальдегідів хлор- ангідридом ацетилсаліцилової кислоти отрима- ний ряд ацетилсаліцилоїлоксизаміщених арома- тичних альдегідів. Так, дія 2-ацетоксибензоїлхло- риду на саліциловий альдегід, м- і п-гідроксибенз- альдегід в метиленхлориді у присутності безвод- ного піридину або триетиламіиу призводить до утворення відповідно 2-формілфенілового естеру + н о Схема 1 о - С Н з IV V Схема 2

УДК 547.58:547.571 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ …dspace.nuph.edu.ua/bitstream/123456789/1222/1/7-11(1).pdf · Отримані форміларилові

  • Upload
    others

  • View
    5

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: УДК 547.58:547.571 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ …dspace.nuph.edu.ua/bitstream/123456789/1222/1/7-11(1).pdf · Отримані форміларилові

СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 7

Рекомендована д.х.н., професором CM.Коваленком

У Д К 547.58:547.571

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА ФІЗІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ФОРМІЛАРИЛОВИХ ЕСТЕРІВ АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВОЇ КИСЛОТИ

A.M.Шекель, І.С.Гриценко, В.М.Листван

Житомирське фармацевтичне училище ім. Г.С.Протасевича Національний фармацевтичний університет Житомирський педагогічний університет ім. І.Я.Франка

Отримані форміларилові естери ацетилсаліцило­вої кислоти (АСК), що є напівпродуктами для синтезу ускладнених похідних АСК. На їх основі одержано ряд ацил- та арилгідразонів. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою фізико-хімічних методів. Проведений біологіч­ний скринінг показує наявність серед них речо­вин, що мають виражену аналгезуючу, гепато-тропну дію і не є токсичними.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) має високий фармакологічний потенціал, а її похідні знайшли широке використання в медицині як протиза­пальні, жарознижуючі, а також аналгетичні засоби при лихоманці, головних болях, мігрені [2], нев­ралгії тощо. Останнім часом було встановлено, що АСК та аспірин мають антиагрегативну та анти-тромботичну активність, пов'язану з її здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів [1, 3, 5, 10, I I].

Значний арсенал сучасних нестероїдних про­тизапальних засобів (НПЗЗ) і створення нового покоління селективних інгібіторів ЦОГ-2 не ви­рішують проблеми виникнення побічних ефектів при тривалому застосуванні препаратів цієї групи в клініці. Тому поряд з новими селективними засобами широко використовуються традиційні. Це сприяло пошуку і синтезу нових речовин, які містять у своєму складі залишки АСК, та фарма­кологічно відомі і випробуваних угрупувань ато­мів.

Ацилюванням деяких фенолоальдегідів хлор­ангідридом ацетилсаліцилової кислоти отрима­ний ряд ацетилсаліцилоїлоксизаміщених арома­тичних альдегідів. Так, дія 2-ацетоксибензоїлхло-риду на саліциловий альдегід, м- і п-гідроксибенз-альдегід в метиленхлориді у присутності безвод­ного піридину або триетиламіиу призводить до утворення відповідно 2-формілфенілового естеру

+ н о

С х е м а 1

о - С Н з

IV V

С х е м а 2

Page 2: УДК 547.58:547.571 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ …dspace.nuph.edu.ua/bitstream/123456789/1222/1/7-11(1).pdf · Отримані форміларилові

8 ВІСНИК ФАРМАЦІЇ 4(32)2002

Таблиця 1 Характеристика форміларилових естерів ацетилсаліцилової кислоти

С п о ­л у к а

Ф о р м у л а Т . п л . , °С З н а й д е н о , % В и р а х у в а н о , % В и х і д ,

% С п е к т р и П М Р (&, м.д. , ДМСО-с Іє , Т М С ) С п о ­л у к а

Ф о р м у л а Т . п л . , °С С Н С Н

В и х і д , % С п е к т р и П М Р (&, м.д. , ДМСО-с Іє , Т М С )

1 С 1 6 Н 1 2 О 5 6 5 - 6 6 6 7 , 5 6 4 , 2 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 7 3

1 0 , 0 7 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 2 5 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 9 8 ( 1 Н , м, С є Н 4 ) ; 7 , 8 2 { 2 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 7 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 3 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) 7 , 4 8 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, СНз)

II С 1 6 Н 1 2 О 5 7 9 6 7 , 5 7 4 , 3 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 8 1

1 0 , 0 5 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 0 1 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) ; 7 , 7 8 ( 1 Н , д , СбНз) ; 7 , 7 1 ( 1 Н , д , СеНз) ; 7 , 6 8 ( 1 Н , с, С е Н з ) ; 7 , 5 6 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) 7 , 5 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 1 0 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ;

2 , 2 8 ( З Н , с , С Н з )

III С16Н12О5 6 9 Є7..76 4 , 4 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 7 0

9 , 9 0 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 0 6 ( 2 Н , д , п - С 6 Н 4 ) ; 8 , 0 0 ( 1 Н , д , о - С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 4 ( 1 Н , д , о - С б Н 4 ) ; 7 , 5 5 ( 1 Н , м, о - С 6 Н 4 ) ; 7 , 3 7 ( 2 Н , д , п - С 6 Н 4 ) ; 7 , 0 9 ( 1 Н , м, о - С 6 Н 4 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, С Н з )

IV С 1 7 Н 1 4 О 6 1 2 0 - 1 2 1 6 4 , 6 3 4 , 5 0 6 4 , 9 7 4 , 4 9 6 9

1 0 , 0 2 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 1 7 ( 1 Н , д , С 6 Н 3 ) ; 7 , 8 0 ( 1 Н , м , С е Н 4 ) ; 7 , 6 7 ( 1 Н , с , С 6 Н 3 ) ; 7 , 6 4 ( 1 Н , д , СеНз) ; 7 , 5 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 ,49 ( 1 Н , м, С є Н 4 ) ; 7 ,35 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) ; 3 , 9 8 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 5 ( 1 Н , с, О С Н з )

V С20Н14О5 1 0 3 - 1 0 4 7 1 , 9 5 4 , 4 4 7 1 , 8 5 4 , 2 2 7 5

1 0 , 6 6 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 9 , 0 5 ( 1 Н , д , С ю Н 6 ) ; 8 . 3 9 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 8 ,32 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 8,11 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 7 , 8 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 7 9 ( 1 Н , м, С ю Н е ) ; 7 , 6 8 ( 1 Н , м, С ю Н е ) ; 7 , 5 9 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 6 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ; 7 . 4 0 ( 1 Н , д , С є Н 4 ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )

ацетилсаліцилової кислоти (о-заміщеного альде­гіду) (І), його м-ізомера (II) і п-ізомера — (4-формілфеніл)-2-ацетоксибензоату (ПІ) (схема 1).

В аналогічних умовах реакція 2-ацетоксибен-зоілхлориду з ваніліном дає 2-метокси-4-формілфе~ ніловий естер ацетилсаліцилової кислоти (IV), а з 2-гідрокси-1-нафтойного альдегіду отримано від­повідний 1-форміл-2-нафтиловий естер (V) (схема 2).

Всі отримані альдегіди 1-У — це безбарвні кристалічні сполуки, іноді схильні давати оліїсті осади, які надалі кристалізуються. Будова їх під­тверджена даними елементного аналізу, ПМР-

спектрами (див. табл. 1) та хімічним шляхом через отримання цілого ряду арил- і ароїлгідразонів.

Наявність альдегідної групи робить ці сполуки реакційноздатними і цікавими напівпродуктами в синтезі нових ускладнених похідних ацетилса­ліцилової кислоти, в тому числі і таких, що пов'я­зують залишок ацетилсаліцилової кислоти з фраг­ментами молекул інших важливих біологічно ак­тивних речовин.

В цій статті ми наводимо результати проведен­ня реакцій альдегідів (1-У) з рядом ацил- і арил-гідразинів: семікарбазидом, тіосемікарбазидом, 4-

н2о

І - I V

к 2 = а) - С О І \ І Н 2 , б) - С 8 І Ч Н 2 , в) 4 - 0 2 Ы С 6 Н 4 ) г)

ж

Н . 1 = Н ( І - І І І ) , ОСНз(ІУ)

І а-е - IV а-е

І Ц Д ^ у . д ) - 4 - 0 2 І М С 6 Н 4 С О , е)

С х е м а З

Page 3: УДК 547.58:547.571 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ …dspace.nuph.edu.ua/bitstream/123456789/1222/1/7-11(1).pdf · Отримані форміларилові

СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 9

Т а б л и ц я 2

Формула, вихід (%) і температура плавлення (°С) гідразонів І а-ж — V а-ж С п о л у к а R 2 Ф о р м у л а I II III IV V

а — C O N H 2

C 1 7 H 1 5 N 3 O 5 1 7 2 - 1 7 3

7 2 1 7 4 - 1 7 5

6 3 1 7 7 - 1 7 8

7 8 1 8 2 - 1 8 3

6 2 1 1 5 - 1 1 7

6 1

б — C S N H 2

C 1 7 H 1 5 N 3 O 4 S 2 0 8 - 2 0 9

7 0 1 1 9 - 1 2 0

6 5 1 1 5 8 3

1 1 1 - 1 1 2 7 5

1 7 5 - 1 7 6 6 7

в 4 - 0 2 N C 6 H 4 — C 2 2 H 1 7 N 3 O 6

1 8 5 - 1 8 6 7 2

1 9 4 - 1 9 5 7 2

2 1 8 - 2 2 0 6 9

1 8 3 - 1 8 4 8 0

1 7 8 - 1 7 9 6 9

оз- C 2 3 H i 7 N 3 0 4 S 1 8 3 - 1 8 4 6 5

1 8 3 - 1 8 4 6 3

2 2 4 - 2 2 6 6 6

1 7 4 - 1 7 5 7 8

1 1 6 - 1 1 8 6 5

д 4 - 0 2 N C 6 H 4 C O —

C 2 3 H 1 7 N 3 O 5 2 5 3 - 2 5 4

7 2 2 0 1 - 2 0 2

7 1 2 3 1 - 2 3 2

8 2 1 8 2 - 1 8 3

6 8 1 4 7 - 1 4 8

71

е

N O c ° "

C 2 3 H 1 7 N 3 O 5 2 2 6 - 2 2 8

6 1 2 1 0 - 2 1 1

6 0 2 2 6 - 2 2 7

6 9 1 9 4 - 1 9 6

7 0 1 6 5 - 1 6 7

6 0

ж

1 > N -CiaHi4N40 4

1 7 6 - 1 7 7 7 8

1 5 6 - 1 5 8 8 0

1 3 4 - 1 3 4 8 1

1 1 8 - 1 1 9 7 7

1 1 8 - 1 1 9 6 1

нітрофенілгідразином, 2-бензтіазолілгідразином, 4-нітробензгідразидом та гідразидом ізонікотинової кислоти (ізоніазидом).

При взаємодії форміларилових естерів (1-У) з названими гідразинами та гідразидами отримані кристалічні продукти (І а-ж — ІУ а-ж) (схема З, табл. 2).

У ролі розчинника використовували переважно 2-пропанол. Аналогічні ацил- і арилгідразони (Уа-ж) отримані на основі альдегіду (V) (схема 4).

Загальновідомою є висока біологічна актив­ність багатьох семікарбазонів, тіосемікарбазонів та гідразонів [12]. У зв'язку з цим проводились біологічні випробування ряду отриманих нами сполук, тим більше, що всі ці гідразони містять у молекулах також фрагмент ацетилсаліцилової кис­лоти. Цей фрагмент пов'язаний, зокрема, у спо­луках (Іб-Уб) із залишком тіосемікарбазиду, у сполуках (Іе-Уе) —- з фрагментом молекули ізо­ніазиду тощо.

Індивідуальність синтезованих сполук підтверд­жена елементним аналізом та ПМР спектрами

(див. табл. 3). Наведені фізико-хімічна характе­ристика отриманих продуктів та результати біоло­гічних досліджень.

Експериментальна хімічна частина Спектри ПМР синтезованих сполук записані

на приладі Varian V X R - 300 в розчині ДМСО-Dé, внутрішній стандарт — ТМС.

Загальна методика одержання о-, м- і п-формілари-лових естерів ацетилсаліцилової кислоти.

В реактор, обладнаний мішалкою і крапельною лійкою, вмішують 0,1 Моль відповідного гідрокси-бензальдегіду, 60 мл дихлорометану і 12 мл сухого піридину. Розчин охолоджують до температури близько 0°С і при перемішуванні краплинами додають еквівалентну кількість хлорангідриду аце­тилсаліцилової кислоти, розчиненого в 15 M I T СН2СІ2. Перемішують ще протягом 1 год при кімнатній температурі і залишають на добу. Розчин проми­вають 2-3 рази охолодженою водою, далі холод­ним розчином N a H C Û 3 і знову водою. Орга­нічний шар сушать безводним MgS04, розчинник відганяють. Одержують безбарвні тверді речовини

V + N — N H 2

R 2

С х е м а 4

Page 4: УДК 547.58:547.571 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ …dspace.nuph.edu.ua/bitstream/123456789/1222/1/7-11(1).pdf · Отримані форміларилові

10 ВІСНИК ФАРМАЦІЇ 4(32)2002

Таблиця З Спектри ПМР семикарбазонів, тіасемикарбазонів та гідразонів Іа-ж — Va-ж

С п о л у к а С п е к т р и П М Р (5, м .д . , Д М С О - с І б , Т М С )

la 1 1 , 3 2 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 3 3 - 7 , 1 8 ( 8 Н , а р о м ) ; 7 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 6 , 3 8 ( 2 Н , с, І \ ІН 2 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, СНз)

Ів 1 1 , 3 6 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 3 1 - 7 , 0 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 0 8 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 5 9 ( З Н , с , С Н з )

\г 1 2 , 1 7 ( 1 Н , у ш . с, М Н ) ; 8 , 1 4 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 1 2 - 7 , 1 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 2 , 2 1 ( З Н , с , С Н з )

Іж 9 , 2 7 ( 2 Н , с , т і а з о л ) ; 7 , 8 3 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 2 1 - 7 , 2 5 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )

Нб 1 1 , 5 3 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 2 4 - 7 , 3 1 ( 8 Н , а р о м ) ; 8 , 0 1 ( 1 Н , с, С Н - М ) ; 1,56 ( 1 Н , с , М Н 2 ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )

І ІД 1 2 , 1 1 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 5 8 - 7 , 3 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 3 2 ( 1 Н , с , С Н И Ч ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )

Не 1 2 , 1 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 4 - 7 , 3 6 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 5 3 ( 1 Н , с, С Н И Ч ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с, С Н з )

Иж 9 , 1 8 ( 2 Н , с , т р и а з о л ) ; 8 , 2 0 - 7 , 3 7 ( 7 Н , а р о м ) ; 7 , 7 2 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с , С Н з )

ІІІа 1 1 , 4 9 (1 Н, с , М Н ) ; 8 , 2 4 - 8 , 0 7 ( 2 Н , д , М Н 2 ) ; 8 , 0 9 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 2 0 - 7 , 2 7 ( 8 Н , а р о м ) ; 2 , 6 3 ( З Н , с , С Н з )

ІІІб 1 1 , 4 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 2 3 ; 8 , 0 5 ( 2 Н , д , М Н 2 ) ; 8 , 1 0 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 8 , 1 9 - 7 , 2 7 ( 8 Н , а р о м ) ; 2 , 6 2 ( З Н , с , С Н з )

Ніг 1 1 , 3 2 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 3 3 - 7 , 1 8 ( 8 Н , а р о м ) ; 7 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 6 , 3 8 ( 2 Н , с , М Н 2 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, С Н з )

ІІІе 1 2 , 1 4 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 2 - 7 , 3 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 5 1 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с, С Н з )

IVa 1 0 , 3 4 ( 1 Н , с, МН) ; 8 , 1 6 - 7 , 1 8 ( 7 Н , а р о м ) ; 7 ,85 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 6 ,62 ( 2 Н , с, М Н 2 ) ; 3 ,84 (ЗН, с, О С Н з ) ; 2,21 (ЗН, с, СНз)

I V B 1 1 , 3 7 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 0 8 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 1 7 - 7 , 2 1 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с , О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с , С Н з )

IVf l 1 2 , 2 3 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 5 1 - 7 , 3 1 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 8 , 3 4 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с, С Н з )

IVe 1 2 , 1 7 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 2 - 7 , 3 3 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 8 , 5 1 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с, С Н з )

V a 1 0 , 4 6 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 8 7 - 7 , 2 1 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 8 , 4 5 ( 1 Н , с , С Н И Ч ) ; 6 , 2 8 ( 2 Н , с, М Н 2 ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з )

V B 1 1 , 4 4 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 9 3 - 7 , 0 2 ( 1 4 Н , а р о м ) ; 8 , 5 9 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з )

V A 1 2 , 2 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 9 , 3 4 - 7 , 3 7 ( 1 4 Н , а р о м ) ; 8 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з З )

V ж 9 , 3 4 ( 2 Н , с , т р и а з о л ) ; 8 , 8 4 - 7 , 0 7 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 8 , 3 8 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 4 ( З Н , с, С Н з )

1-У, які при необхідності кристалізують з 2-про-панолу. Виходи, аналітичні і спектроскопічні дані наведені у табл. 1.

Загальна методика одержання гідразонів фор-міларилових естерів АСК.

Розчиняють 0,005 Моль відповідного гідразину або гідразиду в 15 мл 2-пропанолу при підігріванні і в отриманий розчин додають 0,005 Моль аль­дегіду 1-У. Осади відповідних гідразонів випада­ють ще з теплого розчину. їх відфільтровують, промивають 2-пропанолом і сушать. Виходи і ана­літичні дані наведені в табл. 2.

Експериментальна біологічна частина З метою відтворення клініки гострого отруєння

та для знаходження середньосмертельної дози (ЛД50) гостру токсичність деяких синтезованих речовин визначали з використанням експрес-ме-тоду за Т.В.Пастушенком та співавт. [6] на білих мишах при одноразовому пероральному введенні. Шлях введення речовин в експерименті був обра­ний у відповідності з передбаченою лікарською формою речовини — таблетками. Результати по­передніх досліджень гострої токсичності показа­ли, що всі тварини залишилися живими, а ознаки інтоксикації не спостерігаються навіть при вве­денні максимальної дози (1500 мг/кг). Для під­твердження цього висновку використовували ме­тод найменших квадратів для пробіт кривих ле­

тальності за В.Б.Прозоровським [7]. Результати досліджень показали, що всі тварини залишилися живими, а це свідчить про неможливість встанов­лення середньосмертельної дози досліджуваних похідних ацетилсаліцилової кислоти. Це дозволяє зробити висновок, що згідно з загальновизнаною класифікацією токсичності речовин К.К.Сидоро­ва [8] досліджувані похідні ацетилсаліцилової кис­лоти належать до класу відносно нешкідливих (ЛД50> 15000 мг/кг), оскільки їх ЛД50 при пер­оральному введенні знаходяться далеко за межами 1 5000 мг/кг.

Вплив одержаних речовин на периферичну но-цицептивну систем}' вивчали на моделі оцтово­кислих корчів у мишей [4], яка дозволяє опосе­редковано оцінити вплив речовин на синтез ме­діаторів болю: брадикініну, серотоніну, гістаміну, ПГ. Препаратами порівняння були обрана АСК, яка є прекурсором ряду похідних, та вольтарен, що вважається найефективнішим з групи НПЗЗ-неселективних інгібіторів ЦОГ-1/ЦОГ-2. Дослід­жувані речовини вводилися перорально у дозах 1,0, 5,0 та 10,0 мг/кг. Величина ЕД50 та їх довірчі інтервали розраховувалися з використанням ме­тоду найменших квадратів [9].

Результати досліджень показали, що виражену аналгетичну дію мають речовини Шг, Іе. Величи­на ЕД50 для цих речовин знаходиться на рівні

Page 5: УДК 547.58:547.571 СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ …dspace.nuph.edu.ua/bitstream/123456789/1222/1/7-11(1).pdf · Отримані форміларилові

СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 11

вольтарену та має перевагу над ЕД50 АСК у 13-25 разів.

Вивчалася дія синтезованих похідних АСК на стан пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) у гепатоцитах. Досліди проводилися на моделі гост­рого тетрахлорометанового гепатиту у мишей при пероральному введенні одержаних похідних АСК в дозах ЕД50, які були визначені при вивченні аналгетичної дії. Проведена відповідна оцінка ре­зультатів, яка показала, що сполука Іе сприяла достовірному зниженню до рівня інтактного кон­тролю рівня малонового діальдегіду (МДА) у го­могенаті печінки, який є показником оцінки ста­ну ПОЛ, але не впливає на стан антиоксидантної системи. Про це свідчить вміст відновленого глю­татіону (С-8Н), який знаходиться на рівні показ -ника контрольної патології.

Дослідження антибактеріальної активності син­тезованих похідних АСК свідчить про те, що ре­човини у концентраціях від 0,97 до 500 мкл/мл не

пригнічують ріст тест-штамів мікроорганізмів з американської типової колекції культур: Staphylo­coccus aureus АТСС 97853, Bacillus subtilis АТСС 6633 і не виявляють антимікробної дії.

ВИСНОВКИ 1. При взаємодії 2-ацетоксибензоїлхлориду з

фенолоальдегідами одержуються ацетилсаліцило-возаміщені ароматичні альдегіди — формілари-лові естери ацетилсаліцилової кислоти.

2. Отримані альдегіди є напівпродуктами для синтезу ускладнених похідних АСК, в тому числі і таких, що зв'язують залишок АСК з фрагмента­ми інших відомих фізіологічно активних речовин (ізоніазиду, тіосемикарбазиду, триазолу тощо).

3. Серед ацил- та арилгідразонів синтезованих альдегідів виявлені сполуки, які мають виражену аналгезуючу та гепатотропну дію і не є токсични­ми. Доведена перспективність пошуку серед речо­вин цієї групи нових препаратів групи несте-роїдних аналгетиків.

ЛІТЕРАТУРА

/. Дезагрегаиты в современной клинической кардиологии (Фокус на аспирин). Круглый стол. Институт профилактической медицины МЗ РФ // Кардиология. — 1998. — №8. — С. 84-96.

2. Колосова О.Ф. // Журн. неврол. и психиатр. —- 1998. — №4. — С. 44-46. 3. Ленковский Ф., Нейринк Л.Г., Глезер СВ. // Тер. архив. — 1996. — №8. — С. 79-83. 4. Мохорт М.А., Яковлева Л.В., Шаповал О.М. Пошук та експериментальне вивчення фармакологічних

речовин, які пропонуються як ненаркотичні аналгетики. Метод, рекоменд. — К.: ДФЦ МОЗ України, 2000. - С. 23.

5. Панченко Е.П. //Клин, фармакол. и терапия. — 1997. — №2. — С 68-72. 6. Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков A.A. //Гигиена и санитария. — 1985. — №2. — С. 46-49. 7. Прозоровский В.Б. // Фармакол. и токсикол. — 1962. — №1. — С. 115- 119. 8. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. В кн.:

Токсикология новых промышленных химических веществ. — М., 1973. — Вып. 13. — С. 47-57. 9. Хаджай Я.И. // Фармакол. и токсикол. — 1968. — №1. — С. 118-123. 10. Халфен Э.Ш., Шварц И.Л., Иванов H.A. //Кардиология. — 1984. — №7. — С. 74-77. П. Шалаев СВ. //Кардиология. - 1989. - № 9. - С 116-120. 12. Paulsen П., Stoyl D. The Chemistry of Amides./ Ed. J. Zabicky. — London: Interscience, 1970. — P. 342.

У Д К 547.58:547.571 С И Н Т Е З , Ф И З И К О - Х И М И Ч Е С К И Е С В О Й С Т В А И Ф И ­З И О Л О Г И Ч Е С К А Я А К Т И В Н О С Т Ь П Р О И З В О Д Н Ы Х Ф О Р -М И Л А Р И Л О В Ы Х Э С Т Е Р О В А Ц Е Т И Л С А Л И Ц И Л О В О Й К И С Л О Т Ы А Н . Ш е к е л ь , И . С . Г р и ц е н к о , В . Н . Л и с т в а н П о л у ч е н ы ф о р м и л а р и л о в ы е э с т е р ы а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и с ­л о т ы ( А С К ) , я в л я ю щ и е с я п о л у п р о д у к т а м и д л я с и н т е з а у с ­л о ж н ё н н ы х п р о и з в о д н ы х А С К . Н а и х о с н о в е п о л у ч е н р я д а ц и л - и а р и л г и д р а з о н о в . С т р о е н и е с и н т е з и р о в а н н ы х с о е д и ­н е н и й п о д т в е р ж д е н о ф и з и к о - х и м и ч е с к и м и м е т о д а м и . П р о в е ­д е н н ы й б и о л о г и ч е с к и й с к р и н и н г п о к а з ы в а е т н а л и ч и е с р е д и н и х в е щ е с т в , о б л а д а ю щ и х в ы р а ж е н н ы м а н а л ь г е з и р у ю щ и м и г е п а т о т р о п н ы м д е й с т в и е м п р и о т с у т с т в и и т о к с и ч н о с т и .

U D C 547.58:547.571 S Y N T H E S I S , P H Y S I C A L A N D C H E M I C A L P R O P E R ­T I E S A N D P H Y S I O L O G I C A L A C T I V I T Y O F A C E T Y L -S A L I C Y L I C A C I D F O R M Y L A R Y L I C E S T E R S D E R I V A ­T I V E S A . M . S h e k e l , I . S . G r i t s e n k o , V . i V l . L i s t v a n It has been obta ined acetyl s a l i cy l i c a c i d ( A S A ) fo rmyla ry l i c ester, they are semi -p roduc t s for advanced A S A derivatives synthesis. W e have ob ta ined a n u m b e r o f a c y l - and ary lhydrazones o n their base. T h e structure o f synthesized c o m p o u n d s has been proved by phys ica l and c h e m i c a l methods . The conduc t ed b io log ica l screening shows the ava i lab i l i ty a m o n g t h e m , substances possess­ing expressed analget ic and hepa to t rop ic activit ies at the presence o f tox ic i ty .