Upload
others
View
5
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 7
Рекомендована д.х.н., професором CM.Коваленком
У Д К 547.58:547.571
СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА ФІЗІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ФОРМІЛАРИЛОВИХ ЕСТЕРІВ АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВОЇ КИСЛОТИ
A.M.Шекель, І.С.Гриценко, В.М.Листван
Житомирське фармацевтичне училище ім. Г.С.Протасевича Національний фармацевтичний університет Житомирський педагогічний університет ім. І.Я.Франка
Отримані форміларилові естери ацетилсаліцилової кислоти (АСК), що є напівпродуктами для синтезу ускладнених похідних АСК. На їх основі одержано ряд ацил- та арилгідразонів. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою фізико-хімічних методів. Проведений біологічний скринінг показує наявність серед них речовин, що мають виражену аналгезуючу, гепато-тропну дію і не є токсичними.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК) має високий фармакологічний потенціал, а її похідні знайшли широке використання в медицині як протизапальні, жарознижуючі, а також аналгетичні засоби при лихоманці, головних болях, мігрені [2], невралгії тощо. Останнім часом було встановлено, що АСК та аспірин мають антиагрегативну та анти-тромботичну активність, пов'язану з її здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів [1, 3, 5, 10, I I].
Значний арсенал сучасних нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) і створення нового покоління селективних інгібіторів ЦОГ-2 не вирішують проблеми виникнення побічних ефектів при тривалому застосуванні препаратів цієї групи в клініці. Тому поряд з новими селективними засобами широко використовуються традиційні. Це сприяло пошуку і синтезу нових речовин, які містять у своєму складі залишки АСК, та фармакологічно відомі і випробуваних угрупувань атомів.
Ацилюванням деяких фенолоальдегідів хлорангідридом ацетилсаліцилової кислоти отриманий ряд ацетилсаліцилоїлоксизаміщених ароматичних альдегідів. Так, дія 2-ацетоксибензоїлхло-риду на саліциловий альдегід, м- і п-гідроксибенз-альдегід в метиленхлориді у присутності безводного піридину або триетиламіиу призводить до утворення відповідно 2-формілфенілового естеру
+ н о
С х е м а 1
о - С Н з
IV V
С х е м а 2
8 ВІСНИК ФАРМАЦІЇ 4(32)2002
Таблиця 1 Характеристика форміларилових естерів ацетилсаліцилової кислоти
С п о л у к а
Ф о р м у л а Т . п л . , °С З н а й д е н о , % В и р а х у в а н о , % В и х і д ,
% С п е к т р и П М Р (&, м.д. , ДМСО-с Іє , Т М С ) С п о л у к а
Ф о р м у л а Т . п л . , °С С Н С Н
В и х і д , % С п е к т р и П М Р (&, м.д. , ДМСО-с Іє , Т М С )
1 С 1 6 Н 1 2 О 5 6 5 - 6 6 6 7 , 5 6 4 , 2 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 7 3
1 0 , 0 7 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 2 5 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 9 8 ( 1 Н , м, С є Н 4 ) ; 7 , 8 2 { 2 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 7 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 3 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) 7 , 4 8 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, СНз)
II С 1 6 Н 1 2 О 5 7 9 6 7 , 5 7 4 , 3 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 8 1
1 0 , 0 5 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 0 1 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) ; 7 , 7 8 ( 1 Н , д , СбНз) ; 7 , 7 1 ( 1 Н , д , СеНз) ; 7 , 6 8 ( 1 Н , с, С е Н з ) ; 7 , 5 6 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) 7 , 5 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 1 0 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ;
2 , 2 8 ( З Н , с , С Н з )
III С16Н12О5 6 9 Є7..76 4 , 4 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 7 0
9 , 9 0 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 0 6 ( 2 Н , д , п - С 6 Н 4 ) ; 8 , 0 0 ( 1 Н , д , о - С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 4 ( 1 Н , д , о - С б Н 4 ) ; 7 , 5 5 ( 1 Н , м, о - С 6 Н 4 ) ; 7 , 3 7 ( 2 Н , д , п - С 6 Н 4 ) ; 7 , 0 9 ( 1 Н , м, о - С 6 Н 4 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, С Н з )
IV С 1 7 Н 1 4 О 6 1 2 0 - 1 2 1 6 4 , 6 3 4 , 5 0 6 4 , 9 7 4 , 4 9 6 9
1 0 , 0 2 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 1 7 ( 1 Н , д , С 6 Н 3 ) ; 7 , 8 0 ( 1 Н , м , С е Н 4 ) ; 7 , 6 7 ( 1 Н , с , С 6 Н 3 ) ; 7 , 6 4 ( 1 Н , д , СеНз) ; 7 , 5 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 ,49 ( 1 Н , м, С є Н 4 ) ; 7 ,35 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) ; 3 , 9 8 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 5 ( 1 Н , с, О С Н з )
V С20Н14О5 1 0 3 - 1 0 4 7 1 , 9 5 4 , 4 4 7 1 , 8 5 4 , 2 2 7 5
1 0 , 6 6 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 9 , 0 5 ( 1 Н , д , С ю Н 6 ) ; 8 . 3 9 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 8 ,32 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 8,11 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 7 , 8 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 7 9 ( 1 Н , м, С ю Н е ) ; 7 , 6 8 ( 1 Н , м, С ю Н е ) ; 7 , 5 9 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 6 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ; 7 . 4 0 ( 1 Н , д , С є Н 4 ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )
ацетилсаліцилової кислоти (о-заміщеного альдегіду) (І), його м-ізомера (II) і п-ізомера — (4-формілфеніл)-2-ацетоксибензоату (ПІ) (схема 1).
В аналогічних умовах реакція 2-ацетоксибен-зоілхлориду з ваніліном дає 2-метокси-4-формілфе~ ніловий естер ацетилсаліцилової кислоти (IV), а з 2-гідрокси-1-нафтойного альдегіду отримано відповідний 1-форміл-2-нафтиловий естер (V) (схема 2).
Всі отримані альдегіди 1-У — це безбарвні кристалічні сполуки, іноді схильні давати оліїсті осади, які надалі кристалізуються. Будова їх підтверджена даними елементного аналізу, ПМР-
спектрами (див. табл. 1) та хімічним шляхом через отримання цілого ряду арил- і ароїлгідразонів.
Наявність альдегідної групи робить ці сполуки реакційноздатними і цікавими напівпродуктами в синтезі нових ускладнених похідних ацетилсаліцилової кислоти, в тому числі і таких, що пов'язують залишок ацетилсаліцилової кислоти з фрагментами молекул інших важливих біологічно активних речовин.
В цій статті ми наводимо результати проведення реакцій альдегідів (1-У) з рядом ацил- і арил-гідразинів: семікарбазидом, тіосемікарбазидом, 4-
н2о
І - I V
к 2 = а) - С О І \ І Н 2 , б) - С 8 І Ч Н 2 , в) 4 - 0 2 Ы С 6 Н 4 ) г)
ж
Н . 1 = Н ( І - І І І ) , ОСНз(ІУ)
І а-е - IV а-е
І Ц Д ^ у . д ) - 4 - 0 2 І М С 6 Н 4 С О , е)
С х е м а З
СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 9
Т а б л и ц я 2
Формула, вихід (%) і температура плавлення (°С) гідразонів І а-ж — V а-ж С п о л у к а R 2 Ф о р м у л а I II III IV V
а — C O N H 2
C 1 7 H 1 5 N 3 O 5 1 7 2 - 1 7 3
7 2 1 7 4 - 1 7 5
6 3 1 7 7 - 1 7 8
7 8 1 8 2 - 1 8 3
6 2 1 1 5 - 1 1 7
6 1
б — C S N H 2
C 1 7 H 1 5 N 3 O 4 S 2 0 8 - 2 0 9
7 0 1 1 9 - 1 2 0
6 5 1 1 5 8 3
1 1 1 - 1 1 2 7 5
1 7 5 - 1 7 6 6 7
в 4 - 0 2 N C 6 H 4 — C 2 2 H 1 7 N 3 O 6
1 8 5 - 1 8 6 7 2
1 9 4 - 1 9 5 7 2
2 1 8 - 2 2 0 6 9
1 8 3 - 1 8 4 8 0
1 7 8 - 1 7 9 6 9
оз- C 2 3 H i 7 N 3 0 4 S 1 8 3 - 1 8 4 6 5
1 8 3 - 1 8 4 6 3
2 2 4 - 2 2 6 6 6
1 7 4 - 1 7 5 7 8
1 1 6 - 1 1 8 6 5
д 4 - 0 2 N C 6 H 4 C O —
C 2 3 H 1 7 N 3 O 5 2 5 3 - 2 5 4
7 2 2 0 1 - 2 0 2
7 1 2 3 1 - 2 3 2
8 2 1 8 2 - 1 8 3
6 8 1 4 7 - 1 4 8
71
е
N O c ° "
C 2 3 H 1 7 N 3 O 5 2 2 6 - 2 2 8
6 1 2 1 0 - 2 1 1
6 0 2 2 6 - 2 2 7
6 9 1 9 4 - 1 9 6
7 0 1 6 5 - 1 6 7
6 0
ж
1 > N -CiaHi4N40 4
1 7 6 - 1 7 7 7 8
1 5 6 - 1 5 8 8 0
1 3 4 - 1 3 4 8 1
1 1 8 - 1 1 9 7 7
1 1 8 - 1 1 9 6 1
нітрофенілгідразином, 2-бензтіазолілгідразином, 4-нітробензгідразидом та гідразидом ізонікотинової кислоти (ізоніазидом).
При взаємодії форміларилових естерів (1-У) з названими гідразинами та гідразидами отримані кристалічні продукти (І а-ж — ІУ а-ж) (схема З, табл. 2).
У ролі розчинника використовували переважно 2-пропанол. Аналогічні ацил- і арилгідразони (Уа-ж) отримані на основі альдегіду (V) (схема 4).
Загальновідомою є висока біологічна активність багатьох семікарбазонів, тіосемікарбазонів та гідразонів [12]. У зв'язку з цим проводились біологічні випробування ряду отриманих нами сполук, тим більше, що всі ці гідразони містять у молекулах також фрагмент ацетилсаліцилової кислоти. Цей фрагмент пов'язаний, зокрема, у сполуках (Іб-Уб) із залишком тіосемікарбазиду, у сполуках (Іе-Уе) —- з фрагментом молекули ізоніазиду тощо.
Індивідуальність синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом та ПМР спектрами
(див. табл. 3). Наведені фізико-хімічна характеристика отриманих продуктів та результати біологічних досліджень.
Експериментальна хімічна частина Спектри ПМР синтезованих сполук записані
на приладі Varian V X R - 300 в розчині ДМСО-Dé, внутрішній стандарт — ТМС.
Загальна методика одержання о-, м- і п-формілари-лових естерів ацетилсаліцилової кислоти.
В реактор, обладнаний мішалкою і крапельною лійкою, вмішують 0,1 Моль відповідного гідрокси-бензальдегіду, 60 мл дихлорометану і 12 мл сухого піридину. Розчин охолоджують до температури близько 0°С і при перемішуванні краплинами додають еквівалентну кількість хлорангідриду ацетилсаліцилової кислоти, розчиненого в 15 M I T СН2СІ2. Перемішують ще протягом 1 год при кімнатній температурі і залишають на добу. Розчин промивають 2-3 рази охолодженою водою, далі холодним розчином N a H C Û 3 і знову водою. Органічний шар сушать безводним MgS04, розчинник відганяють. Одержують безбарвні тверді речовини
V + N — N H 2
R 2
С х е м а 4
10 ВІСНИК ФАРМАЦІЇ 4(32)2002
Таблиця З Спектри ПМР семикарбазонів, тіасемикарбазонів та гідразонів Іа-ж — Va-ж
С п о л у к а С п е к т р и П М Р (5, м .д . , Д М С О - с І б , Т М С )
la 1 1 , 3 2 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 3 3 - 7 , 1 8 ( 8 Н , а р о м ) ; 7 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 6 , 3 8 ( 2 Н , с, І \ ІН 2 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, СНз)
Ів 1 1 , 3 6 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 3 1 - 7 , 0 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 0 8 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 5 9 ( З Н , с , С Н з )
\г 1 2 , 1 7 ( 1 Н , у ш . с, М Н ) ; 8 , 1 4 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 1 2 - 7 , 1 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 2 , 2 1 ( З Н , с , С Н з )
Іж 9 , 2 7 ( 2 Н , с , т і а з о л ) ; 7 , 8 3 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 2 1 - 7 , 2 5 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )
Нб 1 1 , 5 3 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 2 4 - 7 , 3 1 ( 8 Н , а р о м ) ; 8 , 0 1 ( 1 Н , с, С Н - М ) ; 1,56 ( 1 Н , с , М Н 2 ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )
І ІД 1 2 , 1 1 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 5 8 - 7 , 3 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 3 2 ( 1 Н , с , С Н И Ч ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )
Не 1 2 , 1 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 4 - 7 , 3 6 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 5 3 ( 1 Н , с, С Н И Ч ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с, С Н з )
Иж 9 , 1 8 ( 2 Н , с , т р и а з о л ) ; 8 , 2 0 - 7 , 3 7 ( 7 Н , а р о м ) ; 7 , 7 2 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с , С Н з )
ІІІа 1 1 , 4 9 (1 Н, с , М Н ) ; 8 , 2 4 - 8 , 0 7 ( 2 Н , д , М Н 2 ) ; 8 , 0 9 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 2 0 - 7 , 2 7 ( 8 Н , а р о м ) ; 2 , 6 3 ( З Н , с , С Н з )
ІІІб 1 1 , 4 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 2 3 ; 8 , 0 5 ( 2 Н , д , М Н 2 ) ; 8 , 1 0 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 8 , 1 9 - 7 , 2 7 ( 8 Н , а р о м ) ; 2 , 6 2 ( З Н , с , С Н з )
Ніг 1 1 , 3 2 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 3 3 - 7 , 1 8 ( 8 Н , а р о м ) ; 7 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 6 , 3 8 ( 2 Н , с , М Н 2 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, С Н з )
ІІІе 1 2 , 1 4 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 2 - 7 , 3 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 5 1 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с, С Н з )
IVa 1 0 , 3 4 ( 1 Н , с, МН) ; 8 , 1 6 - 7 , 1 8 ( 7 Н , а р о м ) ; 7 ,85 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 6 ,62 ( 2 Н , с, М Н 2 ) ; 3 ,84 (ЗН, с, О С Н з ) ; 2,21 (ЗН, с, СНз)
I V B 1 1 , 3 7 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 0 8 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 1 7 - 7 , 2 1 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с , О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с , С Н з )
IVf l 1 2 , 2 3 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 5 1 - 7 , 3 1 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 8 , 3 4 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с, С Н з )
IVe 1 2 , 1 7 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 2 - 7 , 3 3 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 8 , 5 1 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с, С Н з )
V a 1 0 , 4 6 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 8 7 - 7 , 2 1 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 8 , 4 5 ( 1 Н , с , С Н И Ч ) ; 6 , 2 8 ( 2 Н , с, М Н 2 ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з )
V B 1 1 , 4 4 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 9 3 - 7 , 0 2 ( 1 4 Н , а р о м ) ; 8 , 5 9 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з )
V A 1 2 , 2 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 9 , 3 4 - 7 , 3 7 ( 1 4 Н , а р о м ) ; 8 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з З )
V ж 9 , 3 4 ( 2 Н , с , т р и а з о л ) ; 8 , 8 4 - 7 , 0 7 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 8 , 3 8 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 4 ( З Н , с, С Н з )
1-У, які при необхідності кристалізують з 2-про-панолу. Виходи, аналітичні і спектроскопічні дані наведені у табл. 1.
Загальна методика одержання гідразонів фор-міларилових естерів АСК.
Розчиняють 0,005 Моль відповідного гідразину або гідразиду в 15 мл 2-пропанолу при підігріванні і в отриманий розчин додають 0,005 Моль альдегіду 1-У. Осади відповідних гідразонів випадають ще з теплого розчину. їх відфільтровують, промивають 2-пропанолом і сушать. Виходи і аналітичні дані наведені в табл. 2.
Експериментальна біологічна частина З метою відтворення клініки гострого отруєння
та для знаходження середньосмертельної дози (ЛД50) гостру токсичність деяких синтезованих речовин визначали з використанням експрес-ме-тоду за Т.В.Пастушенком та співавт. [6] на білих мишах при одноразовому пероральному введенні. Шлях введення речовин в експерименті був обраний у відповідності з передбаченою лікарською формою речовини — таблетками. Результати попередніх досліджень гострої токсичності показали, що всі тварини залишилися живими, а ознаки інтоксикації не спостерігаються навіть при введенні максимальної дози (1500 мг/кг). Для підтвердження цього висновку використовували метод найменших квадратів для пробіт кривих ле
тальності за В.Б.Прозоровським [7]. Результати досліджень показали, що всі тварини залишилися живими, а це свідчить про неможливість встановлення середньосмертельної дози досліджуваних похідних ацетилсаліцилової кислоти. Це дозволяє зробити висновок, що згідно з загальновизнаною класифікацією токсичності речовин К.К.Сидорова [8] досліджувані похідні ацетилсаліцилової кислоти належать до класу відносно нешкідливих (ЛД50> 15000 мг/кг), оскільки їх ЛД50 при пероральному введенні знаходяться далеко за межами 1 5000 мг/кг.
Вплив одержаних речовин на периферичну но-цицептивну систем}' вивчали на моделі оцтовокислих корчів у мишей [4], яка дозволяє опосередковано оцінити вплив речовин на синтез медіаторів болю: брадикініну, серотоніну, гістаміну, ПГ. Препаратами порівняння були обрана АСК, яка є прекурсором ряду похідних, та вольтарен, що вважається найефективнішим з групи НПЗЗ-неселективних інгібіторів ЦОГ-1/ЦОГ-2. Досліджувані речовини вводилися перорально у дозах 1,0, 5,0 та 10,0 мг/кг. Величина ЕД50 та їх довірчі інтервали розраховувалися з використанням методу найменших квадратів [9].
Результати досліджень показали, що виражену аналгетичну дію мають речовини Шг, Іе. Величина ЕД50 для цих речовин знаходиться на рівні
СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 11
вольтарену та має перевагу над ЕД50 АСК у 13-25 разів.
Вивчалася дія синтезованих похідних АСК на стан пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) у гепатоцитах. Досліди проводилися на моделі гострого тетрахлорометанового гепатиту у мишей при пероральному введенні одержаних похідних АСК в дозах ЕД50, які були визначені при вивченні аналгетичної дії. Проведена відповідна оцінка результатів, яка показала, що сполука Іе сприяла достовірному зниженню до рівня інтактного контролю рівня малонового діальдегіду (МДА) у гомогенаті печінки, який є показником оцінки стану ПОЛ, але не впливає на стан антиоксидантної системи. Про це свідчить вміст відновленого глютатіону (С-8Н), який знаходиться на рівні показ -ника контрольної патології.
Дослідження антибактеріальної активності синтезованих похідних АСК свідчить про те, що речовини у концентраціях від 0,97 до 500 мкл/мл не
пригнічують ріст тест-штамів мікроорганізмів з американської типової колекції культур: Staphylococcus aureus АТСС 97853, Bacillus subtilis АТСС 6633 і не виявляють антимікробної дії.
ВИСНОВКИ 1. При взаємодії 2-ацетоксибензоїлхлориду з
фенолоальдегідами одержуються ацетилсаліцило-возаміщені ароматичні альдегіди — формілари-лові естери ацетилсаліцилової кислоти.
2. Отримані альдегіди є напівпродуктами для синтезу ускладнених похідних АСК, в тому числі і таких, що зв'язують залишок АСК з фрагментами інших відомих фізіологічно активних речовин (ізоніазиду, тіосемикарбазиду, триазолу тощо).
3. Серед ацил- та арилгідразонів синтезованих альдегідів виявлені сполуки, які мають виражену аналгезуючу та гепатотропну дію і не є токсичними. Доведена перспективність пошуку серед речовин цієї групи нових препаратів групи несте-роїдних аналгетиків.
ЛІТЕРАТУРА
/. Дезагрегаиты в современной клинической кардиологии (Фокус на аспирин). Круглый стол. Институт профилактической медицины МЗ РФ // Кардиология. — 1998. — №8. — С. 84-96.
2. Колосова О.Ф. // Журн. неврол. и психиатр. —- 1998. — №4. — С. 44-46. 3. Ленковский Ф., Нейринк Л.Г., Глезер СВ. // Тер. архив. — 1996. — №8. — С. 79-83. 4. Мохорт М.А., Яковлева Л.В., Шаповал О.М. Пошук та експериментальне вивчення фармакологічних
речовин, які пропонуються як ненаркотичні аналгетики. Метод, рекоменд. — К.: ДФЦ МОЗ України, 2000. - С. 23.
5. Панченко Е.П. //Клин, фармакол. и терапия. — 1997. — №2. — С 68-72. 6. Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков A.A. //Гигиена и санитария. — 1985. — №2. — С. 46-49. 7. Прозоровский В.Б. // Фармакол. и токсикол. — 1962. — №1. — С. 115- 119. 8. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. В кн.:
Токсикология новых промышленных химических веществ. — М., 1973. — Вып. 13. — С. 47-57. 9. Хаджай Я.И. // Фармакол. и токсикол. — 1968. — №1. — С. 118-123. 10. Халфен Э.Ш., Шварц И.Л., Иванов H.A. //Кардиология. — 1984. — №7. — С. 74-77. П. Шалаев СВ. //Кардиология. - 1989. - № 9. - С 116-120. 12. Paulsen П., Stoyl D. The Chemistry of Amides./ Ed. J. Zabicky. — London: Interscience, 1970. — P. 342.
У Д К 547.58:547.571 С И Н Т Е З , Ф И З И К О - Х И М И Ч Е С К И Е С В О Й С Т В А И Ф И З И О Л О Г И Ч Е С К А Я А К Т И В Н О С Т Ь П Р О И З В О Д Н Ы Х Ф О Р -М И Л А Р И Л О В Ы Х Э С Т Е Р О В А Ц Е Т И Л С А Л И Ц И Л О В О Й К И С Л О Т Ы А Н . Ш е к е л ь , И . С . Г р и ц е н к о , В . Н . Л и с т в а н П о л у ч е н ы ф о р м и л а р и л о в ы е э с т е р ы а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и с л о т ы ( А С К ) , я в л я ю щ и е с я п о л у п р о д у к т а м и д л я с и н т е з а у с л о ж н ё н н ы х п р о и з в о д н ы х А С К . Н а и х о с н о в е п о л у ч е н р я д а ц и л - и а р и л г и д р а з о н о в . С т р о е н и е с и н т е з и р о в а н н ы х с о е д и н е н и й п о д т в е р ж д е н о ф и з и к о - х и м и ч е с к и м и м е т о д а м и . П р о в е д е н н ы й б и о л о г и ч е с к и й с к р и н и н г п о к а з ы в а е т н а л и ч и е с р е д и н и х в е щ е с т в , о б л а д а ю щ и х в ы р а ж е н н ы м а н а л ь г е з и р у ю щ и м и г е п а т о т р о п н ы м д е й с т в и е м п р и о т с у т с т в и и т о к с и ч н о с т и .
U D C 547.58:547.571 S Y N T H E S I S , P H Y S I C A L A N D C H E M I C A L P R O P E R T I E S A N D P H Y S I O L O G I C A L A C T I V I T Y O F A C E T Y L -S A L I C Y L I C A C I D F O R M Y L A R Y L I C E S T E R S D E R I V A T I V E S A . M . S h e k e l , I . S . G r i t s e n k o , V . i V l . L i s t v a n It has been obta ined acetyl s a l i cy l i c a c i d ( A S A ) fo rmyla ry l i c ester, they are semi -p roduc t s for advanced A S A derivatives synthesis. W e have ob ta ined a n u m b e r o f a c y l - and ary lhydrazones o n their base. T h e structure o f synthesized c o m p o u n d s has been proved by phys ica l and c h e m i c a l methods . The conduc t ed b io log ica l screening shows the ava i lab i l i ty a m o n g t h e m , substances possessing expressed analget ic and hepa to t rop ic activit ies at the presence o f tox ic i ty .