Лабораторные показания к назначению

иммунокорригирующей терапии

XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»

Симпозиум «Рациональное использование иммунокорректоров»Симпозиум «Рациональное использование иммунокорректоров»

Москва, 15 апреля 2010 годаМосква, 15 апреля 2010 года

Тотолян Арег АртемовичТотолян Арег Артемович

НИИ эпидемиологии и микробиологии имени ПастераНИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

ГРУППЫ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

2. ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

2. ПРЕПАРАТЫ СИНТЕТИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

1. ПРЕПАРАТЫ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

•ЕСТЕСТВЕННЫЕ•СИНТЕТИЧЕСКИЕ

1. ПРЕПАРАТЫ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ПРИРОДЫ

•ЕСТЕСТВЕННЫЕ•РЕКОМБИНАНТНЫЕ

1. ПРЕПАРАТЫ ЭНДОГЕННОЙ ПРИРОДЫ

Медицинские Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы

(Р.М.Хаитов и соавт., 2000)

Выбор иммуномодулирующего препарата и схемы его применения определяются

врачом-иммунологом в зависимости от:

• степени тяжести основного заболевания

• сопутствующей патологии• типа выявленного

иммунологического дефекта

• идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопения• аутоиммунная гемолитическая анемия• гемофилия• синдром Гийена-Барре• демиелинизирующая полинейропатия• миастения Гравис• моторная невропатия с блоком проведения• антифосфолипидный синдром• рефрактерная эпилепсия у детей• рассеянный склероз• болезнь Стилла• системные васкулиты с циркулирующими антинейтрофильными антителами (в т.ч. гранулематоз Вегенера)

• Синдром КавасакиИммуномодулирующая терапия

Вторичные иммунодефициты• предупреждение и лечение инфекций

Вторичные иммунодефициты• ВИЧ• хронические лимфопролиферативные заболевания• множественная миелома• трансплантация костного мозга

Первичные иммунодефициты• врожденная агаммаглобулинемия• врожденная гипогаммаглобулинемия (болезнь Брутона)• комбинированный иммунодефицит• вариабельный иммунодефицит• синдром Вискотта-Олдриджа

Заместительная терапия

ОтносительныеАбсолютные

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Biotest Pharma, ГерманияПентаглобинГруппа 2Препараты, содержащие IgG и обогащенные IgМ и IgА

Octapharma, ШвейцарияОктагам

Pharma Biajini, ИталияБиавен В.И.

Novartis Pharma Services, Швейцария

Сандоглобулин

Biochemie, АвстрияИммуноглобулин

ИМБИО, РоссияИммуноглобулин нормальный человека

для внутривенного введения

Biotest Pharma, ГерманияИнтраглобинГруппа 1Препараты, содержащие преимущественно IgG

Фирма-производительПрепаратГруппа

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, РАЗРЕШЕННЫЕ К ПРИМЕНЕНИЮ В

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Клинические показания к назначению различных иммуномодуляторов

+++Кожные болезни (нейродермит, экзема, дерматозы)

+НД+Язвенная болезнь желудка и 12-п.к.

+НД+Рассеянный склероз

+++Онкологические заболевания

+++Заболевания ЛОР-органов

+++Туберкулез

+++Герпетическая, хламидийная и цитомегаловирусная инфекции, хронический вирусный гепатит

НД++Кишечные инфекции

+++Хронические бактериальные и грибковые инфекции

+++Послеоперационный период

НД++Сепсис (хирургический, травматический, ожоговая болезнь, острый панкреатит, тяжелый перитонит, гематогенный остеомиелит)

ЦИКЛО-ФЕРОН

ЛИКО-ПИД

РОНКО-ЛЕЙКИНКЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ

ТРУДНОСТИ ВЫБОРА ИММУНОМОДУЛЯТОРА

• плейотропность действия и несоответствие эффектов in vivo и in vitro

• сходство клинических показаний к назначению иммуномодуляторов различной природы

• отсутствие лабораторных иммунологических показаний к назначению конкретного иммуномодулятора при конкретной патологии

КРИТЕРИИ ВЫБОРА ИММУНОМОДУЛЯТОРА

• действующее начало – эндогенная субстанция

• современные технологии производства

• наличие клинических показаний

• наличие лабораторных показаний

Этапность определения лабораторных иммунологических показаний

I этап - определение клинической эффективности применения

препарата - простое проспективное клиническое исследование

II этап - определение общей клинико-иммунологической

эффективности препарата, изучение основного механизма

иммунокорригирующего эффекта, определение

иммунологических показаний к назначению препарата - двойное

слепое плацебо-контролируемое исследование

Сопоставление исходных значений показателей

у больных с положительным и отрицательным клиническим

эффектом

III этап - апробация возможности использования определенных

показаний - открытое клинико-иммунологическое исследование

ЦИКЛОФЕРОН – синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона, класс акридинонов.

ЛИНИМЕНТ ЦИКЛОФЕРОНА – жидкая мазь, содержащая 5%

N-(1-дезокси-d-глюцитол-1-ил)-N-метиламмоний-10-метилкарбоксилат акридона, 1% антисептика

катапола и 1,2-пропиленгликоль в качестве основы до 100%.

ежедневные интравагинальные инстилляции линимента циклоферона 5%

в объеме 5 мл в течение 10 дней.

Окончательные лабораторные иммунологические показания к назначению циклоферон-линимента при

вагинитах

Исходные значения показателей крови:

• CD3 более 1,9х109/л

3. CD56 менее 15%4. СМ-Гр более 2,55. ИТМ-Гр менее 30%6. СН-50 менее 21,9 усл.ед.

Исходные значения показателей вагинального секрета:

• Q(IgA) более 43 N• Q (IgG) более 22 N• Q(IgЕ) более 30 ↑ ↑↑ ↑• Q(Alb) более 38 ↑↑• Q (IgG1) более 30 N ↑↑• Q (IgG2) более 8 N ↑↑• Q (IgG3) более 13 N ↑↑• Q (IgG4) более 8,5N

Исходные значения Q(IgE) вагинальных секретов больных с различным клиническим эффектом

циклоферон-линимента при вагинитах

0

200

400

600

800

0

без эффекта

положительныйэффект

норма

норма

Исходные значения Q(Alb) вагинальных секретов больных с различным клиническим эффектом

циклоферон-линимента при вагинитах

0

200

400

600

0

без эффекта

положительныйэффект

норма

норма

Лабораторные иммунологические показания к назначению циклоферона при АД

Исходные значения показателей крови:

2. CD4 более 45%3. CD8 менее 33%4. CD20 более 10% или 0,25 х 109/л5. CD56 более 5% или 0,1 х 109/л6. CD25 более 10% или 0,18 х 109/л7. CD4/CD8 более 1,38. СМ-Гр более 4,09. СМ-Мн более 6,010. ИТМ более 30% и менее 10% до (-

∞)11. ЦИК более 0,08 и менее 0,06

Исходные значения показателей

назофарингеального секрета:

2. Q(IgA) более 1503. Q(IgM) более 1,94. Q(IgG) более 2,05. Q(sIgA) более 40,06. Q(Alb) более 60,0 и

менее 25,07. Q(IgG2) более 3,98. Q(IgG3) более 8,0

Эффективность циклоферона при АД в зависимости от критериев назначения

0%

20%

40%

60%

80%

100%

дерм дерм+ЛОР дерм+ЛОР+иммун

неудовлетворит.результаты

отсутствиеэффекта

улучшение

значительноеулучшение

клиническоеизлечение

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ РОНКОЛЕЙКИНА ПРИ

ХРОНИЧЕСКОМ СЕПСИСЕ

• Сниженное абсолютное и относительное количество CD3+ и CD56+ клеток

• Сниженный индекс CD4/CD8 (1,2 и менее)

• Сниженная функциональная активность фагоцитирующих клеток

• Сниженное относительное количество CD25+ лимфоцитов

Препараты рекомбинантного интерферона-α2: «Интераль» (ГосНИИОЧБ, Россия) «Роферон» («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.»,Швейцария).

Определение в ларингеальном секрете уровня IFNγ, TNFα, GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13 методом мультиплексного иммуноанализа ( анализатор белков «Bio-Plex»)

» до лечения» через сутки после начала терапии» через пять суток после начала терапии» после окончания курса ингаляций » через 5 дней после курса лечения

Рецидивирующий респираторный папилломатоз

Исходные уровни TNFα в ларингеальном секрете больных папилломатозом в зависимости от результата лечения

*

0

20

40

60

пкг/

мл

Группы обследованных

Частичный регресс Полный регресс Норма

* – различия между группами больных достоверны при р<0,05 * – различия между группами больных достоверны при р<0,05

Динамика уровней цитокинов в ларингеальном секрете больных с частичным и полным регрессом папиллом в результате лечения

IFN-γ

*•

*•

•

-10

0

10

20

30

до

лечения

через

сутки

через 5

суток

после

курса

через 5

суток

после

курса

пк

г/м

л

Частичный регрессПолный регрессНорма

IL-12

*

0

2

4

6

до

лечения

через

сутки

через 5

суток

после

курса

через 5

суток

после

курса

пк

г/м

л

IL-2

*•*

•

0

10

20

30

40

до

лечения

через

су тки

через 5

су ток

после

ку рса

через 5

су ток

после

ку рса

пк

г/м

л ** – различия с исходными значениями – различия с исходными значениями достоверны при р<0,05 ,достоверны при р<0,05 ,

•• - различия с нормой достоверны при - различия с нормой достоверны при при р<0,05при р<0,05

• в качестве прогностического признака эффективности местной терапии рекомбинантным IFNα2 могут служить исходно высокие значения TNFα и индекса IL-4/IFNγ в ларингеальном секрете

• показателями эффективности лечения являются повышение уровня IFNγ, IL-2 и IL-12 в сочетании со снижением (нормализацией) индекса IL-4/IFNγ

Рецидивирующий респираторный папилломатоз

Описание схемы лечения больных хроническим аденоидитом

Имунофан-спрей (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин)

Регистрационный № ЛС-002646 от 29.12.2006

• Суточная доза – 100 мкг, • Кратность приема – однократно в сутки, • Длительность лечения – 10 дней.

• Имунофан (n=140), «плацебо» (n=15)

Клиническая эффективность терапии в группах, получавших имунофан и «плацебо»

Имунофан Плацебо

22%

13%

65%

80% 20%

положительный эффект

отрицательный эффект

отсутствие эффекта

Динамика цитокинов в носоглоточных смывах больных ХА, получавших имунофан

0

5

10

15

20

25

30

до после до после

0

100

200

300

400

500

до после до после

IL-8

012

3456

78

до после до после

IFN-γ

00,5

11,5

22,5

33,5

4

до после до после

IL-4

Отрицательный

эффект

Положительный

эффект

Отрицательный

эффект

Положительный

эффект

Отрицательный

эффект

Положительный

эффект

Отрицательный

эффект

IL-6

Положительный

эффектпкг/мл

пкг/мл пкг/мл

пкг/мл

Показания к назначению местной монотерапии имунофаном при ХА

• повышенный уровень IgG за счет притока его из сосудистого русла

• сниженная местная секреция sIgA

• повышенный уровень IFN-γ

• сниженные концентрации TNF-α, IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 и GM-CSF

Лабораторные иммунологические (по анализу носоглоточных смывов):

хронический аденоидит с длительностью заболевания до 1,5 лет

Клинические:

Динамика индекса HAQ у больных РА в ходе терапии ремикейдом

0

0,5

1

1,5

2

2,5

о нед 2 нед 6 нед 14 нед 22 нед

выраженный эффект

частичный эффект

отсутствие эффекта

Динамика TNF-α в сыворотке крови больных РА в ходе терапии

ремикейдом

*

**

* *

0

5

10

15

20

25

30

0 нед 2 нед 6 нед 14 нед 22 нед

пг/

мл

выраженныйэффект

частичныйэффект

отсутствиеэффекта

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ:

❑ Имеют особенности при терапии разных заболеваний

одним и тем же препаратом – определяются для

конкретного препарата и конкретного заболевания

❑ Зависят от способа введения препарата: выбор

биологического материала и определяемых показателей

❑ Зависят от фазы воспаления

❑ Клиническая норма в сочетании с иммунологической

нормой должна быть противопоказанием к назначению

иммуномодулятора (к вопросу о профилактике)

Принципы рационального использования иммунокорректоров

• Назначение врачом-аллергологом-иммунологом

• Назначение по клиническим показаниям

• Назначение по лабораторным иммунологическим показаниям

• Клинический и лабораторный иммунологический контроль

• Контроль отдаленных эффектов и осложнений

• Местная иммунотерапия там где это эффективно– отсутствие системных осложнений– меньше дозировки– ниже риск развития аутоиммунных заболеваний