Дуготрајни органски загађивачи (POPs) су, по дефиницији, органска једињења веома отпорна на фотолитичку, билошку и хемијску деградацију. Ова једињења су такође, умерено испарљива, што омогућава њихов атмосферски транспорт на велике удаљености. POPs једињења се врло слабо растварају у води, а веома добро у мастима, па лако пролазе кроз фосфолипидне структуре биолошких мембрана, након чега се депонују у масном ткиву и другим ткивима са високим садржајем липида. Све ове особине обезбеђују широку распрострањеност ових једињења у животној средини, чак и у оним регијама у којима никада нису били коришћени. Због тога су POPs хемикалије окарактерисане као

иквитарна класа једињења.

Иако постоје и природни извори емисије органохлорних једињења, највећи број POPs хемикалија води порекло из антропогених извора, везано за производњу, примену и одлагање ових хемикалија. Мећутим, хексахлорбензен (HCB), диоксини и фурани формирају се спонтано у бројним процесима производње и сагоревања органских материја.

POPs једињења се могу поделити у две подгрупе: група полицикличних ароматичних угљоводоника (PAHs) и група у којој се налазе одређени халогеновани угљоводоници. Група халогенованих угљоводоника укључује неке од прво-синтетисаних органохлорних инсектицида (DDT, диелдрин, токсафен, хлордан, итд.), и неколико идустријских хемикалија или споредних производа, као што су полихлоровани бифенили (PCBs), полихлоровани дибензо-пара-диоксини (PCDDs) и полихлоровани дибензо-пара-фурани (PCDFs).

Општа популација је најчешће изложена POPs хемикалијама преко хране, нарочито услед конзумирања рибе, живине, меса и млечних производа. Ово је резултат способности POPs да се биоакумулирају и биомагнификују у воденом и копненом ланцу исхране. За неке од POPs супстанци од значаја је и професионална експозиција, а позната су и акцидентална тровања релативно високим дозама ових једињења. Срећом, примена већег броја POPs једињења је већ деценијама забрањена или је на режиму ограничене примене, тако да се нивои POPs у животној средини континуирано смањују. Тренутно је, међутим, у многим земљама значајан извор професионалног ризика управо експозиција радника који су укључени у процес управљања отпадом.

Експозиција POPs једињењима може изазвати одређене штетне ефекате на здравље људи. Ови ефекти најчешће подразумевају неуролошке поремећаје, поремећај функције јетре и репродуктивног система, поремећаје у понашању, поремећаје на нивоу имуног и ендокриног система, као и карциногени ефекат. Плод у развоју као и бебе непосредно после рођења нарочито су осетљиви на експозицију POPs хемикалијама, услед пролаза ових једињења кроз плаценту и елиминације у процесу лактације, и потом могућих ефеката током критичних периода раста и развоја. Међутим, тешко је у потпуности предвидети утицај POPs хемикалија на здравље људи, посебно због тога што је читава популација мање или више, свакодневно изложена већем броју потенцијално штетних супстанци.

Ефекти на здравље људи могу се представити преко ефеката одређених већих група једињења у оквиру POPs хемикалија.

Ефекти органохлорних пестицида. Акутна и хронична експозиција људи органохлорним пестицидима или њиховим препаратима може проузроковати неуролошке поремећаје, а такође постоје и извесни налази који указују на карциногени потенцијал ове класе пестицида. При дуготрајној експозицији могу довести до поремећаја у репродуктивне функције, а познато је и да неки органохлорни пестициди могу изазвати хормоналне поремећаје, реметећи на тај начин нормалну ендокрину функцију.

Ефекти PCBs и PBBs. Експозиција високим нивоима PCBs најчешће се манифестује у виду промена на кожи (хлоракне и хиперпигментација ноктију и коже) и неуролошких ефеката (мишићна слабост и спазам мишића). Међутим, вероватноћа да краткотрајна експозиција ниским дозама доведе до значајних ефеката на здравље људи је веома мала. Иако неки од хроничних ефеката још увек захтевају научну потврду, широко је прихваћен став да PCBs припадају потенцијаним карциногенима. При експозицији полибромованим бифенилима (PBBs), и код људи и код животиња уочени су ефекти слични ефектима PCBs.

Ефекти PCDDs и PCDFs. Ефекти карактеристични за експозицију високим нивоима диоксина и фурана су хлоракне и други штетни ефекти на кожу, јетру, штитну жлезду, ефекти на раст и развој укључујући и неуробихејвиоралне поремећаје, као и штетни ефекти на имуни и репродуктивни систем. Диоксини код људи могу да доведу до појаве карцинома. Ова једињења повећавају ризик од настајања карцинома и при релативно ниским нивоима експозиције.

Ефекти PAHs. Критичан токсични ефекат испитаних PAHs је карциногени потенцијал, који је потврђен и код људи и код животиња. Код људи који су изложени ихналационим путем најчешће долази до појаве карцинома плућа, а код оних који су изложени дермалним путем може доћи до развоја карцинома коже.

Третман тровања. Уколико дође до специфичне експозиције некој од POPs хемикалија, потребно је позвати Центар за контролу тровања, пријавити тровање и затражити савет клиничког токсиколога. Опште препоруке након акутне експозиције подразумевају уклањање особе са места извора експозиције, затим је потребно ослободити дисајне путеве и обезбедити дисање и циркулацију и након тога уклонити контаминирану одећу и спровести деконтаминацију коже, испирањем великом количином воде и сапуна. Након пероралног тровања приступа се испирању желуца и давању активног угља. Специфични антидоти не постоје, па се примењује симптоматска и супортивна терапија.

Критеријуми за процену POP/PBT супстанци

Када је супстанца перзистентна и када има способност биоакумулације, дужина и нивои експозиције су повећани, а тиме је повећан и ризик/вероватноћа настанка штетних ефеката.

Перзистентност је мера резистентности неке супстанце према физичким, биолошким и хемијским процесима који имају за циљ деградацију те супстанце, њено уклањање из одговарајућег медијума или трансформацију до форме коју организми не могу апсорбовати. Перзистентност се процењује на основу одговаарјућег полувремена деградације (T½), тј. времена које је потребно да се концентрација неке супстанце у одређеном медијуму смањи на половину.

Биоакумулација је потенцијал супстанце да се акумулира у биоти и у ланцу исхране. Мере биоакумулативног потенцијала неке супстанце су: октанол-вода подеони коефицијент (Kow), биоконцентрациони фактор (BCF) и биоакумулациони фактор (BAF).

Биоконцентрациони фактор је однос концентрације неке супстанце у одређеном организму и концентрације у околном простору (нпр. води) у стању равнотеже. Када се однос рачуна на бази концентрације у одређеној средини и на бази акумулације у ланцу исхране, добијена вредност представља биоакумулациони фактор.

Токсичност је потенцијал неке супстанце да доведе до појаве штетног ефекта у живим организмима или животној средини при одређеном нивоу експозиције.

Уједињене Нације су спровеле две POPs иницијативе: UN-ECE Протокол (Арус Протокол) и UNEP POPs Конвенција (Стокхолмска конвенција). Ове иницијативе имају за циљ контролу POPs хемикалија.

OSPAR Конвенција за Заштиту морске средине североисточног Атлантика има за циљ превенцију загађења путем континуираног смањења испуштања и емисије штетних супстанци (идентификованих помоћу специфичног PBT критеријума). Крајњи циљ ове Конвенције је да се за супстанце нормално присутне у морској средини постигну оне концентрације које су блиске уобичајеним вредностима, или приближно нула за оне хемикалије које нису природно присутне у морској средини.

Регулатива о постојећим хемикалијама Европске Уније и Политика за нове хемикалије разматра и PBT хемикалије као супстанце од посебног интереса, нарочито због немогућности прецизног предвиђања експозиције и концентрација које доводе до штетних ефеката. ЕУ је зато предложила примену специфичног критеријума за идентификацију PBT супстанци, и за идентификацију врло перзистентних и оних са високом биоакумулативном способношћу (vPvBs). За ову последњу категорију ЕУ не захтева идентификацију степена токсичности јер се дуготрајни токсични ефекти могу унапред предвидети.

Агенција за заштиту животне средине (САД) је предложила две врсте критеријума за PBT хемикалије у оквиру Акта за контролу токсичних супстанци. Ови критеријуми дефинишу оне супстанце које се морају контролисати и друге које се морају забранити.

Влада Канаде је такође развила PBT критеријум у контексту Политике управљања токсичним супстанцема. Критеријум је успостављен за прзистентност и биоакумулативност, а критеријум везан за дефинисање токсичности је још увек у процесу развоја.

Полихлоровани бифенили

Токсиколошки значајПолихлоровани бифенили (PCBs) су органска једињења широко коришћена као течности за

хлађење и лубриканти у трансформаторима, кондензаторима и другим електричним уређајима. Ова једињења загађују животну средину искључиво као резултат антропогених активности. PCBs круже у животној средини и присутни су у свим њеним медијумима. Атмосферски транспорт је најважнији механизам глобалне дисперзије полихлорованих бифенила.

Детекција PCBs у крви, масном ткиву и млеку указује на експозицију опште популације, при чему укупном износу у организму највише доприноси експозиција путем хране.

Процењено је да је у професионалном домену експозиција путем инхалације више од десет пута већа него преко коже. Тренутно, професионална експозиција је могућа у процесу репарације уређаја који садрже PCBs, у извесним акциденталним ситуацијама и у току активности везаних за отпад који садржи PCBs.

Биоакумулација у ланцу исхране. PCBs се акумулирају у воденим и копненим организмима. Пента-, хекса- и хептахлор бифенили се одликују добром биорасположивошћу и резистентношћу на биодеградацију у организму, па се ови хомолози највише акумулирају у организмима. PCBs се нарочито кумулују у рибама и морским сисарима достижући нивое који могу бити неколико хиљада пута већи од оних у води. Нивои PCBs и у копнених животиња расту према вишим нивоима ланца исхране. Све ове чињеница указују да PCBs имају значајан потенцијал за биомагнификацију.

Хемијске и физичке особинеPCBs су класа хемиијских једињења у којима се у молекули бифенила налази 2-10 атома

хлора. Постоји потенцијално 209 једињења, односно конгенера. PCBs могу бити категоризовани и према степену хлоринације. Термин, хомолог, се односи на све PCBs са истим бројем атома хлора у молекули. Хомолози са различитим положајима супституције називају се изомери. Бензенови прстенови који нису супституисани у орто положајима и моно-орто супституисани могу заузети планарну конфигурацију и називају се планарним или копланарним конгенерима; бензенови прстенови других конгенера не могу заузети планарну конфигурацију и називају се непланарним конгенерима.

C lx C ly

Важна карактеристика PCBs је њихова инертност, они су отпорни на дејство и киселина и база, и термички су стабилни. Уопштено, PCBs су релативно нерастворни у води, а растворљивост се смањује са порастом степена хлоровања. PCBs се добро растварају у неполарним органским растварачима и липидима.

Слика 1. Структурна формула PCBs

Токсични ефектиТоксични ефекти PCBs су веома много изучавани. Највише су изучаване комерцијалне

смеше PCBs. Међутим, евалуација токсичних ефеката ових микстура је компликована услед бројних фактора, као што су врста и заступљености конгенера, њихове међусобне интеракције, и интеракције са другим полихлорованим једињењима попут диоксина и фурана. Информације о ефектима PCBs на здравље људи доступне су из студија о професионалној експозицији радника, подацима о инциденту у Јапану (Yusho инцидент) или Тајвану (Yu-Cheng инцидент) када је пиринчано уље било контаминирано, или из података о конзумирању контаминиране рибе и других производа животињског порекла.

Одређени конгенери имају исти механизам дејства као и полихлоровани дибензо-пара-фурани (PCDFs) и полихлоровани дибензо-пара-диоксини (PCDDs). За разлику од диоксину сличних ефеката, недавни налази указују на извесне специфичне токсичне ефекте не-копланарних конгенера.

Токсични ефекти који су последица експозиције PCBs, и код људи и код животиња, обухватају ефекте на јетру, штитну жлезду, кожу и очи, имуни систем, поремећаје у развоју нервног система, репродуктивну токсичност и карциногеност.

Морталитет. Код људи није забележен ни један случај тровања полихлорованим бифенилима са смртним исходом. Међутим, у неким студијама професионалне експозиције био је повећан морталитет услед кардиоваскуларних обољења и карцинома. У експерименталих животиња, узрок смрти при акутном тровању је највероватније респираторна депресија.

Табела 34. Акутна токсичност (LD50) PCBs

Пут уноса Специјес ВредностЈединице

Aroclor

Перорални пацов 4250 mg/kg 1242

Перорални пацов 1010-1295 mg/kg 1254

Перорални пацов 1315 mg/kg 1260

Перорални ласица 750-1000 mg/kg 1221

Перорални ласица >3000 mg/kg 1242

Перорални ласица 4000 mg/kg 1254

Дермални кунић 794-1269 mg/kg 1242; 1248

Дермални кунић 1260-3169 mg/kg 1224; 1262

Дермални кунић 1260-2000 mg/kg 1232; 1260

Респираторни ефекти. Након професионалне експозиције, PCBs могу проузроковати респираторне ефекте попут иритације горњег респираторног тракта и промена у функцији плућа. Респираторни ефекти су били уочени у Yusho и Yu-Cheng пацијената и испољавали су се у виду честих и тешких респираторних инфекција и хроночног бронхитиса са дуготрајним кашљем и продукцијом спутума.

Кардиоваскуларни ефекти. Бројне студије професионалне експозиције истраживале су могућу везу између PCBs и повећаног ризика од настанка кардиоваскуларних обољења. Једини јасан налаз у односу на ове ефекте је повећање смртности услед кардиоваскуларних поремећаја код радника који су више од пет година радили у производњи кондензатора.

Гастроинтестинални ефекти. Гастроинтестинални симптоми, анорексија, мучнина, повраћање, абдоминални бол и губитак тежине, јављали су се код радника изложених различитим Aroclor формулацијама, а корелација је нађена између губитка апетита и повећања нивоа PCBs у крви. Гастроинтестиналне лезије које су нађене код експерименталних животиња у сагласности су са налазима код људи, указујући да PCBs могу довести до поремећаја гастроинтестиналног система.

Хепатотоксичност. У животиња, могући ефекти на јетру су бројни и укључују: индукцију микрозомалних ензима, увећање јетре, повећање нивоа серумских и ензима јетре, повећање нивоа липида, хистопатолошке промене које прогредирају до масне дегенерације, некрозе и тумора јетре. У експерименталним студијама, индукција микрозомалних ензима је најосетљивији показатељ утицаја на јетру. Код људи PCBs такође доводе до поремећаја ензима јетре, липида и холестерола. Повећање серумских нивоа неких ензима јетре (γ-глутамилтранспептидаза,

аспартатаминотрансфераза и/или аланинаминотрансфераза) указује на индукцију микрозомалних ензима и могућа оштећења. Порфирија, која је индикатор дисфункције јетре, уочена је и код радника, али и код деце чије су мајке биле изложене PCBs.

Неуротоксичност. Неуролошки ефекти су интензивно проучавани и код људи и код животиња. PCBs доводе до неуробихејвиоралних ефеката код новорођенчади и мале деце чије су мајке биле изложене бифенилима. Налази епидемиолошких студија код деце указују на поремећаје рефлекса, меморије, учења и смањен коефицијент интелигенције.

Иако налази код људи нису у потпуности конзистентни, експерименталне студије пружају уверљиве доказе да PCBs изазивају неуротоксичне ефекте. Сви бифенили (копланарни и не-копланарни) изазивају неуробихејвиоралне ефекте у животиња. Промене у нивоима неуротрансмитера уочене су у различитим регијама мозга у мајмуна, пацова и мишева. Од свих промена, најконзистентнији налаз је смањење садржаја допамина у базалним ганглијама и кори мозга.

Ендокрини ефекти. PCBs могу утицати на ендокрини систем на више начина: директно на хормоне, на одређене ензиме, транспортне протеине, рецепторе, ендокрине жлезде и регулационе системе. Наведени ефекти воде поремећајима развоја нервног система, репродукције и индуковању хормон-сензитивних тумора. Најзначајнији ендокрини ефекти PCBs су поремећај хормона штитне жлезде и могућност изазивања агонистичког или антагонистичког естрогенског одговора.

Могућност развоја морбидитета штитне жлезде је од посебног значаја због чињенице да су хормони штитне жлезде важни за нормални развој можданих структура. Експерименталне студије су јасно показале да PCBs ремете продукцију хормона штитне жлезде, да утичу на транспорт ових хормона ка периферним ткивима и да убрзавају клиренс хормона штитне жлезде.

Ефекти на кожу и очи. Познато је да PCBs доводе до лезија коже укључујући иритацију коже, хлоракне и пигментацију ноктију и коже. Ови ефекти су уочени као последица професионалне експозиције и након акциденталне ингестије високих доза PCBs. Ефекти на очи обухватају хиперсекрецију великих лојних жлезда, отеченост очних капака и абнормалну пигментацију коњуктиве. Ефекти на очи готово увек прате појаву хлоракни на кожи, а могу бити присутни и уколико је експозиција прекинута, вероватно као резултат акумулације PCBs у масном поткожном ткиву.

Имунотоксичност. Код одраслих и деце, нарочито деце која су била изложена in utero или преко мајчиног млека постоје налази који указују на поремећај имуног статуса. На пример, пријемчивост ка инфекцијама респираторног тракта и инфективним оболењима уопште је повећана, а инфекције су у извесним случајевима праћене и смањењем серумских нивоа IgA и/или IgM антитела. Експериментални докази о имунотоксичности снажно подржавају налазе код људи.

Репродуктивна токсичност. Експозиција PCBs доводи до поремећаја менструалног циклуса и утиче на продукцију и морфологију сперматозоида. Ови ефекти имају за последицу

тешкоће у зачећу, повећање инциденце абортуса и превремених порођаја као и неплодност. Студије о репродуктивној токсичнпости код људи су релативно малобројне, али експериментални налази недвосмислено потврђују да PCBs имају потенцијал да изазову поремећаје репродуктивне функције код људи.

Токсични ефекти на раст и развој. PCBs могу испољити ефекат на штитну жлезду и хормоне штитне жлезде, који су веома важни за структурне и функционалне аспекте развоја мозга и полних органа. Такође је показано да постоји корелација између повећаних концентрација PCBs

у крви мајки и ризика рађања беба са малом телесном тежином. Како се експозиција наставља и преко млека, PCBs могу и даље, и након рођења, утицати на раст и развој одојчади.

Карциногеност. Карциногеност је изучавана у ретроспективним студијама које су евалуирале морталитет узрокован карциномима код радника у производњи PCBs и репарацији кондензатора, као и у студијама где је испитивана веза између карцинома и нивоа PCBs у серуму и масном ткиву опште популације. Налази ових студија показују повећање инциденце PCB-зависних карцинома, нарочито карцинома јетре, жучних путева и коже (меланом). Налази о карциногености PCBs код људи недвосмислено су потврђени јасним доказима о карциногеном потенцијалу у експерименталних животиња. PCBs су тако класификовани као вероватно карциногена једињења и од стране IARC-а и од стране EPA-е.

Генотоксичност. У студијама генотоксичног потенцијала PCBs испитивани су бројни критични ефекти: генске мутације код бактерија или у култури ћелија, хромозомске аберације на ћелијама хуманих лимфоцита и ћелијама коштане сржи миша и пацова, појава микронуклеуса у ћелијама коштане сржи мишева и мутације у сперматозоида пацова. Наведени in vitro и in vivo тестови генотоксичности PCBs су у највећем броју случајева дали негативне резултате.

Екстраполација података. Резултати експерименталних и студија код људи указују да је судбина PCBs у организму у квалитативном смислу приближно иста. Међутим, значајне разлике међу специјесима присутне су вазано за квантитативне аспекте метаболизма, укључујући и разлике у биолошком полувремену појединих конгенера.

Други значајан извор разлика је афинитет према арилхидрокарбон (Ah) рецептору. Овај рецептор је идентификован у многим ткивима и ћелијама човека, и до сада су идентификоване одређене разлике у односу на рецептор присутан у ћелијама животиња. Најзначајниија разлика је да хумани Ah рецептор има слабији афинитет за 2,3,7,8-TCDD у односу на рецептор код неких специјеса (пацов, миш). Овај податак наводи на закључак да су за одређени биохемијски или токсиколошки одговор код људи потребне више дозе него код животињских врста које поседују рецептор високог афинитета.

Механизам дејстваМеханизам токсичности оних конгенера који су слични диоксину повезан је са повећањем

генске експресије, која је изазвана иницијалним везивањем за Ah рецептор. Механизми

токсичности других конгенера, попут оних који испољавају естрогену или неуротоксичну активност и карциногеност, још увек у потпуности нису разјашњени.

PCBs индукују ензиме јетре који учествују у првој (CYP оксигеназе) и у другој фази метаболизма (UDP глукуронилтрансферазе, епоксид хидролазе, или глутатион трансферазе), различитим интензитетом и специфичношћу. У експериментима на глодарским врстама показана је јасна зависност између ензимске (CYP1A1/1A2) индукције и не-орто и моно-орто PCBs, тј. оних конгенера који су копланарни и који се везују за Ah рецептор. Најинтензивнија индукција CYP1A је иницирана оним конгенерима који немају атоме хлора у орто положајима. Хипотеза која објашњава механизам ове индукције подразумева иницијално везивање PCBs за Ah рецептор циљних ћелија, транспорт лиганд-рецептор комплекса до језгра, и непосредне промене у генској експресији, која води токсичном одговору преко молекуларних механизама који још увек нису изучени.

Индукција CYP2B оксигеназа није Ah рецептор-зависна, и најмоћнији индуктори ових оксигеназа су они конгенери који имају најмање два атома хлора у орто положају и један или два у пара положају. Ефекти PCBs који не зависе од интеракције са Ah рецептором су неуролошки и ефекти на развој нервног система. Ови ефекти вероварно настају посредством промена у нивоима допамина мозга, услед инхибиције преузимања допамина у везикуле ћелија и/или услед промена у хомеостази калцијума мозга и у одговарајућим сигналним процесима.

Постоје и они ефекти који укључују и Ah рецептор-зависне и Ah рецептор-независне механизме. Њима припадају: хипертрофија јетре, ефекти на развој нервног система условљени поремећајем на нивоу хормона штитне жлезде, ефекти на репродукцију који укључују промене у хомеостази стероидних хормона, имунолошки ефекти и карциногени ефекат који настаје посредством негенотоксичних механизама.

Токсикокинетичке особинеАпсорпција копланарних конгенера 129 и 169 износи око 93-100%. Апсорпција не-

копланарних тетра- и више хлорованих конгера износи од 90-100%, док је ресорпција трихлор конгенера 60-98%. Када се примене перорално, PCBs се добро ресорбују, али се ресорбују слабије ако се примене дермалним путем. У гастроинтестиналном тракту конгенери се специфично ресорбују пасивном дифузијом, и затим прелазе у лимфоток. У плазми се PCBs везују за липопротеинску фракцију. Захваљујући липофилности, PCBs а нарочито високо хлоровани конгенери имају тенденцију акумулације у ткивима која су богата мастима. Високи нивои се обично детектују у масном ткиву, јетри, кожи и млеку. Дужина присуства у масним ткивима је повезана са метаболизмом, тако да се више хлоровани конгенери задржавају дуже у овим ткивима.

PCBs се метаболишу у присуству система микрозомалних монооксигеназа до поларних метаболита који се даље коњугују са глутатионом и глукуронском киселином. Несупституисани мета и пара угљеникови атоми су положаји на којима се одвија оксидација. Хидроксилација

копланарних PCBs обично се одиграва у пара положају најмање хлорованог бензеновог прстена, а брзина метаболизма обично се смањује са повећањем степена хлоровања. Непланарни PCBs се најчешће хидроксилују у слободном мета положају. Присуство суседног нехалогенованог угљениковог атома олакшава метаболизам више хлорованих PCBs. Поред фенолних метаболита, метилсулфонил (MeSO2) метаболити су такође детектовани и код људи и код морских сисара. Метилсулфонил метаболити се формирају након P-450 зависне епоксидације и коњугације са меркаптурном киселином. Неки конгенери се релативно слабо метаболишу па услед тога остају дуго у организму (више месеци и година). Ову способност биоакумулације имају више хлоровани деривати и конгенери који немају несупституисане мета/пара вициналне положаје у молекули. Међутим и неки од хидроксилованих метаболита се релативно дуго задржавају у организму, вероватно захваљујући и даље високој липофилности или реверзибилном везивању за протеине.

На бази експерименталних података могуће је извести извесна правила везано за метаболизам PCBs:

1. Хидроксилација се одвија доминантно у пара положају мање супституисаног прстена сем уколико има неких стерних сметњи (3,5-дихлор-супституција),

2. Код ниже хлорованих бифенила, пара положај оба прстена и угљеникови атоми који су у пара положају у односу на атом хлора лако се хидроксилују,

3. Присуство два вицинална несупституисана угљеникова атома (нарочито С5 и С4) олакшава оксидативни метаболизам,

4. Са порастом степена хлоровања опада брзина метаболизма,5. Метаболизам специфичних PCBs изомера у различитим специјесима може резултовати у

значајним веријацијама у дистрибуцији метаболита.Најзначајнији пут екскреције PCBs је путем фецеса, поларни метаболити излучују се

урином, а значајан пут елиминације је и преко млека. За више хлороване конгенере попут пента- и хексахлорбифенила главни пут екскреције је фецес (до 60% од укупне екскреције). PCBs се елиминишу кинетиком првог реда при чему брзина елиминације директно зависи од брзине метаболизма.

Субпопулација са повећаним ризикомОсобе са компромитованом функцијом јетре, као што је то у случајевима цирозе јетре,

хепатитиса Б, или код којих је смањен капацитет за синтезу глукуронида, потенцијално припадају групи са повећаним ризиком у односу на токсични потенцијал PCBs.

Ризик у деце. Деца су изложана бифенилима као и остали део популације, углавном преко хране, нарочито уносом рибе и живинског меса. Деца припадају ризичној категорији јер у поређењу са одраслима, брзо расту, имају нижи капацитет за биотрансформацију PCBs, али и знатно мање масног ткива за депоновање бифенила. Експозиција фетуса је последица пролаза кроз плаценту. PCBs се акумулирају у млеку које може бити значајан извор експозиције за одојчад. Пролаз кроз плаценту, иако ограничен у апсолутном износу, је од посебног значаја имајући у виду да PCBs могу делујући на организам у развоју изазвати ефекте са озбиљним

дугорочним последицама. Из сличних разлога се посебна пажња поклања и потенцијалној експозицији путем млека и евентуалним ефектима на раст и развој одојчета.

Биомаркери експозиције и ефектаPCBs су детектовани у ткивима и биолошким течностима. Концентрације у серуму или

плазми зависе од садржаја липида у овим узорцима, па се концентрације PCBs изражавају у односу на садржај липида.

Подаци о нивоима PCBs у ткивима људи и животиња указују да одређивање PCBs треба да буде базирано на индивидуалним конгенерима, а не на профилу комерцијалних формулација. Најједноставнији приступ подразумева коришћење једног конгенера као биомаркера укупне експозиције. Нивои 2,2',4,4',5,5'-хексаCB (PCB 153) који је веома стабилан и заступљен конгенер

корелирају (r=0,99) са укупном количином PCBs у млеку и плазми човека, као и са укупним еквивалентом токсичности (PCB-TEQs) у плазми (r=0,91). За PCBs не постоји специфичан биомаркер ефекта.

Интеракције са другим супстанцамаPCBs имају знатан потенцијал да утичу на токсичност других хемикалија и обрнуто.

Промене које бифенили изазивају на нивоу активности ензима прве и друге фазе метаболизма могу утицази на метаболизам и токсичност других ксенобиотика. На пример, предтретман PCBs

доводи до повећања метаболизма и екскреције пентобарбитона, повећања генотоксичности бројних карциногена укључујући бензо[a]пирен и повећава реналну токсичност трихлоретилена.

Капацитет мешавине PCBs да индукује цитохром Р-450 оксидазе има за последицу повећање токсичности оних хемикалија чији ефекат зависи од метаболичке активације. Тако предтретман бифенилима повећава хепатотоксичност халотана, винилиден флуорида, диетилнитрозамина, трихлоретилена, угљентетрахлорида, 1,1,2-трихлоретана, тетрахлоретилена и 2,2,2-трифлуоретилвинилетра.

Истраживања током седамдесетих и осамдесетих година прошлог века, која су била фокусирана на сличности у механизму дејства између PCBs, PCDDs и PCDFs, довела су до развоја тзв. „TEF приступа“ у евалуацији ефеката на здравље комплексних микстура халогенованих ароматичних угљоводоника. Међутим, у процесу кумулативне процене ризика потребно је имати у виду и допринос неадитивних интеракција међу појединим конгенерима.

Минималне ризичне дозеМинимална ризична доза (MRL) од 0,03 µg/kg/дан установљена је за средње дугу

пероралну експозицију (15-364 дана). Ова вредност је базирана на LOAEL дози од 0,0075 mg/kg/дан

за неуробихејвиоралне ефекте у младих мајмуна који су били изложени смеши конгенера која представља 80% конгенера типично детектованих у људском млеку.

Доза MRL од 0,02 µg/kg/дан израчуната је за хроничну пероралну експозицију (≥ 365 дана) на бази LOAEL дозе од 0,005 mg/kg/дан за имунолошке ефекте у одраслих мајмуна након експозиције Aroclor-у 1254 у трајању од 23 и 55 месеци.

Полихлоровани дибензо-пара-диоксини

Токсиколошки значајПолихлоровани дибензо-пара-диоксини (PCDDs) настају у природи у процесима непотпуног

сагоревања органских материја, нпр. у шумским пожарима или током вулканске активности. Ова група једињења настаје у свим процесима сагоревања/инсинерације у индустријским и насељеним зонама.

Емисија у атмосферу из наведених извора има за последицу широку распрострањеност PCDDs, тако да су ова једињења идентификована у свим компартментима животне средине, укључујући ваздух, површинске и подземне воде, земљиште и седимент.

Са становишта опште популације, више од 90% дневног уноса PCDDs и других диоксину сличних једињења потиче из хране, тј. првенствено меса, млечних призвода и рибе. Процењено је да се 98% укупног дневног уноса 2,3,7,8-тетрахлордибензодиоксина (2,3,7,8-TCDD) налази у месу и млечним производима. Професионална експозиција је најчешће последица инхалације контаминираног ваздуха или ресорпције преко коже услед контакта са материјалима који садрже хлороване дибензодиоксине.

Биоакумулација у ланцу исхране. PCDDs имају способност биоконцентрације у воденим организмима, биљкама и копненим животињама. Као резултат акумулације у ланцу исхране, PCDDs су детектовани и у млеку дојиља. Заступљеност појединих конгенера у масном ткиву одговара њиховој заступљености у млеку.

Хемијске и физичке особинеПолихлоровани дибензодиоксини представљају групу од 75 различитих једињења.

Полихлоровани дибензодиоксини се деле на осам подгрупа базирано на броју атома хлора у молекули. Атоми хлора могу заузети било коју од осам позиција у молекули диоксина. Име сваког од PCDDs указује на број и положај хлорових атома. У чистом облику PCDDs су безбојне, чврсте супстанце. 2,3,7,8-TCDD (CAS No 1746-01-6) је без мириса, док мирис других PCDDs није познат. Полихлоровани диоксини се слабо растварају у води, липофилни су и слабо су испарљиви.

O

O C lyC lx

Слика 2. Структурна формула PCDDs

Токсични ефекти2,3,7,8-TCDD је најтоксичније и највише проучавано једињење међу PCDDs, и уједно служи

као прототип за проучавање „диоксину-сличних“ једињења. Ефекти који су повезани са експозицијом 2,3,7,8-TCDD подразумевају развој карцинома, дермалне ефекте (хлоракне), ефекте на јетру, штитну жлезду, кардиоваскуларни, респираторни, имуни и репродуктивни систем и неуротоксичне ефекте. У бројним студијама је код радника експонованих високим дозама, показано значајно повећање морталитета услед развоја карцинома.

Највећи број експерименталних студија спроведен је при пероралној апликацији 2,3,7,8-TCDD. Експерименталне студије након краткотрајне или дуготрајне експозиције указале су такође на бројне ефекте укључујући и летални. Токсични ефекти код експерименталних животиња манифестују се на нивоу кардиоваскуларног, гастроинтестиначлног, реналног, ендокриног, имуног и репродуктивног система. Долази и до хепатотоксичних ефеката, хематолошких поремећаја и ефеката на раст и развој, и телесну тежину. Експерименталне студије су показале да 2,3,7,8-TCDD поседује значајан карциногени потенцијал.

Морталитет. Бројне епидемиолошке студије бавиле су се испитивањем морталитета у општој популацији или код радника професионално изложених РCDDs. Резултати неких студија указали су на статистички значајно повећање узрочно-специфичног морталитета. На пример, у случају акциденталног тровања радника показан је значајан ризик од настанка смртног исхода услед кардиоваскуларних обољења, нарочито исхемијске болести срца, а код радника у производњи фенокси хербицида и хлорфенола постојао је значајан ризик од настанка смртног исхода услед развоја карцинома.

Табела 36. Акутна токсичност (LD50) 2,3,7,8-TCDD

Пут уноса Специјес ВредностЈединице

Перорални пас 1 µg/kg

Перорални жаба 1 mg/kg

Перорални заморац 500 ng/kg

Перорални хрчак 1157 µg/kg

Перорални мајмун 2 µg/kg

Перорални миш 114 µg/kg

Перорални пацов 20 µg/kg

Дермални кунић 275 µg/kg

Интраперитонеални хрчак 3 mg/kg

Интраперитонеални миш 120 µg/kg

Интраперитонеални кунић 252 µg/kg

Интраперитонеални пацов 60 µg/kg

Респираторни ефекти. Након индустријског инцидента у Немачкој, код радника који су били акутно изложени дошло је до развоја бронхитиса и ларингитиса неколико дана након експозиције, односно хеморагичног запаљења плућне марамице 11 месеци након експозиције. У студији која се односила на Севезо инцидент, саопштено је значајно повећање смртности услед хроничних опструктивних плућних болести и код мушкараца и код жена. Претпостављено је да 2,3,7,8-TCDD индиректно, преко имунотоксичног ефекта, умањује одбрамбену способност организма према респираторним инфекцијама.

Постојећи подаци показују да акутна експозиција високим дозама PCDDs може проузроковати респираторне ефекте, углавном као одговор на иритацију горњег дела респираторног тракта, али докази проистекли из већег броја студија указују да респираторни систем није циљни систем токсичности 2,3,7,8-TCDD.

Кардиоваскуларни ефекти. Међународна студија која је обухватила 36 кохорт студија из 12 земаља и укупно 21 863 радника који су у периоду од 1939-1992. године били изложени хербицидима на бази феноксисирћетне киселине и хлорфенолима, регистровала је повећан ризик од смртности услед кардиоваскуларних обољења, нарочито исхемијског обољења срца. Неке друге студије, међутим, нису потврдиле статистички значајно повећање кардиоваскуларних

болести попут инфаркта миокарда, ангине пекторис, аритмија, хипертензије или поремећаја периферне циркулације.

Хепатотоксичност. Експозиција 2,3,7,8-TCDD доводи до индукције микрозомалних ензима јетре и код људи и код животиња, без обзира на пут и дужину експозиције. Биохемијски налази радника експонованих 2,3,7,8-TCDD у производњи хербицида указали су на поремећај метаболизма порфирина, липида, угљених хидрата и протеина. Доказане су, такође, и хистопатолошке промене на јетри. Код већег броја специјеса и у експериментима са различитим дужинама и начинима експозиције је утврђено да 2,3,7,8-TCDD изазива хепатотоксични ефекат. Јетра је недвосмислено циљни орган токсичности диоксина и код људи и код животиња.

Неуротоксичност. Код особа које су биле изложене високим дозама 2,3,7,8-TCDD, уочена је појава периферне неуропатије, енцефалопатије, оштећења сензорне функције и смањење брзине проводљивости нервних импулса. Сви досадашњи налази показују да се неуролошки ефекти јављају након релативно високих нивоа експозиције, или при оним дозама које доводе до токсичних дермалних ефеката. Неуролошки ефекти могу бити пролазни, па их је тешко дијагностиковати уколико се накнадна испитивања спроведу нпр. неколико година након експозиције. Нервни систем одраслих особа није нарочито осетљив у односу на PCDDs, али је зато нервни систем у фази развоја веома осетљив на експозицију. Диоксини на нервни систем у фази развоја превасходно утичу посредством ефекта на хормоне значајне у развоју централног нервног система.

Ендокрини ефекти. Експозиција високим концентрацијама PCDDs може довести до дуготрајних поремећаја у метаболизму глукозе (повећање инциденце дијабетеса) и до дискретних, субклиничких поремећаја функције штитне жлезде (значајно смањење преузимања Т3 хормона, и повећање нивоа тиреостимулирајућег хормона – TSH). Ендокрини ефекти код људи нису ограничени само на појаву дијабетеса и ефекте на штитну жлезду, већ су уочени и поремећаји на нивоу репродуктивних хормона.

Поред ефеката који су документовани код људи, примена 2,3,7,8-TCDD у глодара доводи до смањења нивоа кортикостерона у крви. Сматра се да је овај ефекат последица смањене синтезе кортикостерона у надбубрежној жлезди. 2,3,7,8-TCDD такође може да утиче на секрецију или синтезу адренокортикотропног хормона (ACTH) предњег режња хипофизе, што даље може компромитоавти стероидогенезу у надбубрегу. Велики број ендокриних ефеката које могу изазвати полихлоровани дибензодиоксини и друга структурно слична једињења подстакао је интерес научне јавности за ову проблематику, те је уведен нови термин „ендокрини дисраптери“ који се користи за све супстанце са значајним токсичним потенцијалом према ендокриним систему.

Ефекти на кожу и очи. Хлоракне представљају најпрепознатљивији ефекат након експозиције 2,3,7,8-TCDD и структурно сличним једињењима. Хлоракне настају као одговор на високе дозе диоксина и код људи и код животиња, њихово присуство представља индикатор

експозиције диоксинима и диоксину-сличним хемикалијама, међутим одсуство хлоракни не искључује могућност експозиције.

Хлоракне се прво јављају на лицу, нарочито испод очију и иза ушију. Са порастом експозиције, хлоракне захватају остали део лица и врата, горње делове руку, груди, леђа, предео стомака, спољашњи део бутина и гениталије. Промене на кожи могу се јавити непосредно после експозиције (у року од око 2 дана) или више месеци након експозиције. Деца изложена 2,3,7,8-TCDD су много осетљивија него одрасли, а такође су запажене и значајне интериндивидуалне разлике у појави хлоракни. Анализом међу радницима дошло се до закључка да је повећан ризик настајања хлоракни код радника који су били изложени у млађим годинама, који су били изложени у дужем временском периоду и код оних чији је посао био везан за висок ниво експозиције. Иако нема студија које специфично потврђују настанак хлоракни и након пероралне експозиције, налази вазано за Yusho/Yu-Cheng инцеденте као и експерименталне студије указују да се ефекти на кожи могу јавити и при пероралном путу уноса.

PCDDs и друга структурно слична једињења могу довести до иритације ока, хиперсекреције великих лојних жлезда, пигментације коњуктиве и отицање очних капака.

Ефекат на телесну тежину. Иако губитак телесне тежине није адекватно документован код људи, бројне експерименталне студије потврђују могућност настанка синдрома мршављења. Овај синдром не зависи од пута уноса и могао би се приписати неуроендокриним и метаболичким поремећајима изазваним PCDDs.

Имунотоксичност. Релативно је мали број студија о имунотоксичном потенцијалу PCDDs код људи. Неке од студија су показале значајно повећање инциденце инфекција и паразитарних оболења код радника изложених 2,3,7,8-TCDD. Међутим, in vitro тестови са хуманим ћелијама показали су дозно завистан имуносупресивни одговор. Иако су налази код људи неконзистентни, имуни систем животиња је један од најосетљивијих система при експозицији полихлорованим дибензодиоксинима.

Репродуктивна токсичност. У циљу процене везе између експозиције и репродуктивне токсичности код људи вршена су многа испитивања, укључујући испитивање инциденце спонтаних абортуса, аномалија и величине тестиса, броја и морфологије сперматозоида, нивоа тестостерона, фоликулостимулирајућег (FSH) и лутеинизирајућег хормона (LH). Међутим, услед слабости ових епидемиолошких студија није могуће донети прецизан закључак везано за репродуктивну токсичност диоксина код људи.

Код експерименталних животиња, документовани су бројни ефекти на репродуктивни систем: смањење плодности, оштећење гонада и хормонски поремећаји. Иако су налази код људи недовољно поуздани, ефекти добијени у експерименталним студијама указују да се репродуктивно-токсични ефекти могу такође испољити и код људи.

Токсични ефекти на раст и развој. Токсични ефекти на раст и развој код људи изучавани су у неколико студија са међусобно контрадикторним резултатима, посебно у односу на тип

поремећаја и циљни орган/систем. При перинаталној експозицији код животиња долази до структурних малформација, функционалних поремећаја, смањења раста плода, морталитета фетуса и новорођених јединки и имунотоксичног ефекта. Репродуктивни систем у фази развоја нарочито је осетљив према токсичном потенцијалу 2,3,7,8-TCDD. Највећи број ових ефеката је настајао при дозама које нису доводиле до токсичних ефеката код мајки младунаца. Генерално, експериментални подаци обезбеђују чврсте доказе да је токсичност на раст и развој осетљив критични ефекат диоксина, као и да постоји вероватноћа развоја овог ефекта и код људи.

Карциногеност. Бројне епидемиолошке студије посвећене су испитивању карциногеног ефекта 2,3,7,8-TCDD, а типичан налаз код радника изложених високим дозама био је повећање смртности услед развоја карцинома. Најучесталији карциноми били су саркоми меких ткива, лимфоми, карциноми респираторног и гастроинтестиналног тракта, а такође је уочен и повећан ризик од настајања бенигних неоплазми у организму. 2,3,7,8-TCDD карциногени потенцијал испољава делујући као тумор промотер. IARC је класификовао 2,3,7,8-TCDD у групу 1 (карциноген за људе) на бази ограничених доказа о карциногености код људи и довољно доказа о карциногеном ефекту у животиња.

Генотоксичност. Док су неке од студија показале повећану инциденцу хромозомских аберација у ткивима фетуса (али не и мајки), у другим пак студијама није било доказа о повећању инциденце хромозомских аберација или измена сестринских хроматида. Експерименталне студије о генотоксичности PCDDs такође су недовољно поуздане. Резултати свих студија и озбиљна ограничења појединих указују да не постоје чврсти докази у прилог генотоксичном ефекту 2,3,7,8-TCDD.

Екстраполација података. И поред сличности у квалитативном смислу, међу различитим специјесима, постоје ипак велике разлике у осетљивости према појединим ефектима. Одређени теоријски модел могу се користи у екстраполацији података, али је основни недостатак овог приступа велика варијација у резултатима добијеним у различитим моделима.

Механизам дејстваПотенцијал 2,3,7,8-TCDD да изазове снажну дозно-зависну индукцију ензима,

стереоспецифичност појединих халогенованих ароматичних једињења у погледу овог одговора, као и ткивна специфичност за ензимску индукцију, довели су до претпоставке да постоји рецептор посредством кога се одвија индукција ензима. Рецептор, познат као Ah (арилхидрокарбон) рецептор, идентификован је прво у цитоплазми мишијих хепатоцита, а затим и у јетри и другим ткивима различитих лабораторијских животиња, културама ћелија сисара, органима и ћелијским културама човека и такође у не-сисарским врстама. Најактивнији агониста овог рецептора је 2,3,7,8-TCDD који је супституисан у сва четири латерална положаја. Додатак једног, два или четири не-латерално супституисана атома хлора, или губитак латералног супституента, доводи до смањења афинитета везивања за рецептор.

Како је претходно наведено, 2,3,7,8-TCDD и структурно слична једињења изазивају велики број биолошких одговора, укључујући утицај на метаболизам, телесну тежину, атрофију тимуса, поремећај имуног одговора, хепатотоксичност, хлоракне и лезије коже, репродуктивне ефекте и токсичне ефекте на раст и развој као и неопластичне трансформације. Сматра се да је испољавање ових ефеката иницирано везивањем појединих конгенера (или лиганада) за Ah рецептор. Показано је да активација Ah рецептора од стране 2,3,7,8-TCDD утиче на транскрипцију бројних гена, и да 2,3,7,8-TCDD и аналози индукују микрозомалне ензиме посебно у јетри. Студије које се баве проучавањем везе структура-ефекат, такође су показале да постоји корелација између индукционе способности и афинитета везивања за рецептор.

Токсикокинетичке особинеКод људи се PCDDs добро ресорбују и након инхалационе и након пероралне и дермалне

ресорпције. У добровољаца је више од 86% примењене појединачне пероралне дозе било ресорбовано. Ресорпција зависи од медијума у коме је диоксин растворен и од особина самог конгенера, тако да је ресорпција лимитирана величином молекуле и њеном раствирљивошћу. Најзначајнији носиоци PCDDs у плазми/серуму су липиди и липопротеини, а степен хлоринације знатно утиче на расподелу међу овим двема фракцијама.

За највећи број сисара, јетра и масно ткиво су највећи депои PCDDs, док у неким врстама кожа и надбубрег представљају примарна места депоновања. У ткивима и телесним течностима доминантно су присутни 2,3,7,8-супституисани конгенери. Депоновање/присуство у ткивима је конгенер-специфично, зависи од дозе и пута уноса у организам и од старосне доби. Када су код људи испитивани садржаји 2,3,7,8-ТCDD у јетри и масном ткиву, концентрација у јетри је износила 1/10 концентрације у масном ткиву рачунато на укупну масу ткива. Показано је да уколико се прерачунају на садржај масти, нивои 2,3,7,8-ТCDD у серуму корелирају са нивоима у масном ткиву у широком опсегу концентрација. Полихлоровани дибензодиоксини пролазе кроз планцету, што може довести до озбиљних последица уколико се догоди у критичној фази органогенезе фетуса.

PCDDs се споро метаболишу под утицајем система микрозомалних монооксигеназа до поларних метаболита, који се даље коњугују са глукуронском киселином и глутатионом. Метаболичка трансформација у првој фази метаболизма обухвата оксидацију и редуктивно дехлоровање, као и цепање кисеоничног моста. Након ове фазе следе реакције коњугације катализоване ензимима друге фазе метаболизма, које поспешују екскрецију због увођења поларних група у молекул диоксина. У in vitro студији са изолованим хепатоцитима пацова, идентификовани су 1-хидрокси-2,3,7,8-ТCDD и 8-хидрокси-2,3,7-ТrCDD као метаболити. PCDDs индукују ензиме обе фазе метаболизма, који су одговорни за метаболизам бројних ендогених и егзогених супстанци.

Најзначајнији пут екскреције PCDDs је преко жучи и фецеса, а сасвим мали износи се излучују урином. Просечно полувреме елиминације од 7,1 година процењено је за 2,3,7,8-ТCDD на групи од 36 вијетнамских ветерана. Појединачна полувремена варирала су у распону од 2,9 до 26,9

година. РCDDs су липофилна једињења која се концентришу у млеку, тако да је лактација ефикасан начин елиминације диоксина из јетре и других ткива.

Субпопулација са повећаним ризиком2,3,7,8-ТCDD може утицати на метаболизам прокарциногена и убрзати њихову

трансформацију до активних интермедијера, путем индукције ензима који учествују у овим метаболичким процесима. Индукција ових ензима код људи је вероватно повезана са генетским полиморфизмом, тако да особе које имају Ah рецептор са високим афинитетом за 2,3,7,8-ТCDD могу пропадати групи са повећаним ризиком у односу на развој одређених тумора.

Ризик у деце. Релативно је мали број података који се односи на токсичне ефекте код деце. Постојећи подаци ипак указују да су деца нарочито пријемчива у односу на дермалне ефекте РCDDs. Експериментали подаци су додатно показали да је фетус у развоју веома осетљив на оне ефекте диоксина који су повезани са развојем репродуктивног, имуног и нервног система. Ефекти са најнижим прагом су неуробихејвиорални и поремећај развоја репродуктивног система.

Биомаркери експозиције и ефектаРCDDs се могу одређивати у биолошким течностима и ткивима указујући тако на ниво

експозиције. Релативни нивои (изражени на садржај масти) 2,3,7,8-ТCDD су слични у јетри и масном ткиву и у серуму и масном ткиву. Експресија гена за CYP1A1 у лимфоцитима периферне крви може такође послужити као биомаркер експозиције.

Хлоракне су ефекат који је јасно повезан са експозицијом високим нивоима РCDDs и других халогенованих органских једињења. Међутим, иако присуство хлоракни несумњиво указује на експозицију диоксинима, одсуство хлоракни не искључује изложеност овим хемикалијама. Биохемијске промене (повећање нивоа серумских ензима јетре, поремећај метаболизма липида, угљених хидрата и порфирина) и/или увећање јетре и хистопатолошке промене на јетри јесу индикатори ефеката изазваних РCDDs, али ови ефекти нису специфични показатељи токсичности РCDDs.

Интеракције са другим супстанцамаНајзначајније су интеракције између РCDDs, PCDFs и PCBs. Ароматична једињења хлора

проузрокују низ сличних ефеката који се разликују у зависности од броја атома хлора, положаја супституента и пријемчивости специјеса. Експозиција смеши ових једињења је уобичајена појава, па је процена ризика при експозицији микстури полихлорованих ароматичних једињења омогућена развојем фактора еквивалента токсичноси (TEFs) и одговарајућег концепта који се заснива на процени релативне токсичности појединих конгенера PCDDs/PCDFs/PCBs у односу на 2,3,7,8-ТCDD.

Минималне ризичне дозеМинималне ризичне дозе (MRL) од 0,0002 (2×10-4) µg/kg/дан установљена је за 2,3,7,8-ТCDD

и акутну пероралну експозицију (≤ 14 дана). Ова вредност је базирана на NOAEL дози од 0,005 µg/kg и LOAEL дози од 0,01 µg/kg за имунолошке ефекте у женки мишева.

Минималне ризичне дозе (MRL) од 0,00002 (2×10-5) µg/kg/дан установљена је за 2,3,7,8- ТCDD и средње дугу пероралну експозицију (15-364 дана). Ова доза је узрачуната на основу NOAEL дозе од 0,0007 µg/kg/дан за имунолошке ефекте добијене у замораца који су путем хране добијали 2,3,7,8-ТCDD током 90 дана.

Минималне ризичне дозе (MRL) од 0,000001 (2×10-6) µg/kg/дан установљена је за 2,3,7,8- ТCDD и хроничну пероралну експозицију (≥ 365 дана), на бази LOAEL дозе од 0,00012 µg/kg/дан за токсичне ефекте на раст и развој у Rhesus мајмуна.