多囊卵巢综合征与妊娠丢失

历 史1935 Stein 、 Levnthal 首报 7例 闭经、不孕、多毛、肥胖， Stein-Leventhal Syndrome 病理改变为双侧卵巢增大及多囊性变，70s ：内分泌改变： LH 增高，雄激素增高80s ：高胰岛素血症、胰岛素抵抗高分辨率的超声检查目前认为病因涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺、胰腺及遗传等诸多因素，是一种高度异质性的疾病

患病率 育龄妇女： 5-10% 妇科内分泌临床： 20 ％ -25 ％ 闭经妇女： 25 ％ 月经稀发： 87 ％ 多毛： 92 ％

发病原因

目前仍不清楚下丘脑神经内分泌功能异常胰岛素作用异常青春发育亢进学说肾上腺功能异常遗传因素的作用

PCOS 的诊断标准 NIH （ 1990 ）是第一次国际 PCOS 会议制定的诊断标准

在之后 15年的研究中发现， PCOS 具有更多的征象和临床特点 -加强了对 PCO的关注

Rotterdam 诊断标准（ 2003 ）代表的是主流观点，而非临床研究结果

新标准的确立使 PCOS 的诊断更加标准化 提出新的研究方向

Rotterdam 诊断标准（ 2003 ）

稀发排卵和 /或无排卵 高雄激素的临床特征和 /或生化指标 PCO三项符合两项即可诊断 PCOS 除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等强调‘除外其他病因’也为 PCOS 诊断标准的一项内容

PCOS 的诊断标准(排卵稀发或无排卵 )

• PCOS 应是正常促性腺激素水平和正常雌激素水平

•排除低促性腺激素性性腺功能减退•排除卵巢早衰

目前对 PCOS 的诊断标准(高雄激素血症 )

• 排除肾上腺皮质增生• 排除库欣综合征• 排除分泌雄激素肿瘤• 大剂量的外源性雄激素• 排除高泌乳素血症

目前对 PCOS 的诊断标准(高雄激素血症 )

•单独总 T测定不是雄激素过多的敏感指标

•游离睾酮或游离睾酮指数是评价高雄激素血症敏感的指标

目前对 PCOS 的诊断标准(多囊卵巢 )

•一侧或双侧卵巢至少有 12个直径为 2-9mm 的卵泡，和 /或卵泡体积增大（ 0.5X 长 X宽 X厚 >10ml ）

•应忽略卵泡的分布和间质回声及间质体积的增加

•有 PCO但没有排卵障碍或高雄激素血症不应视为 PCOS

PCOS 的诊断标准 -LH/FSH• LH 不作为 PCOS 的诊断标准，可作为辅助参考•因为： 单次测定 LH/FSH几乎没有诊断敏感性 促性腺激素在月经周期的各个阶段各不相同，并且以脉冲方式释放入血循环

肥胖 PCOS 患者 LH 的升高不明显 可能是胰岛素和 IGF/IGFBP 对其高雄激素血症起重要作用

PCOS 的诊断标准 -胰岛素抵抗

•胰岛素抵抗不作为 PCOS 的诊断标准的参考

•只列为 PCOS 合并代谢综合征

PCOS 患者代谢综合征的诊断•腹性肥胖 -腹围 88cm•甘油三脂 150mg/dl• HDL-L<50mg/dl•血压 130/ 85mmHg•空腹血糖 110-126mg/dl 或餐后 2小时血糖 140-199mg/dl

•以上 5条中有 3条即可诊断

强调强调 PCOSPCOS 患者不一定患者不一定 LHLH高高

强调强调 PCOSPCOS 患者不一定有患者不一定有 PCPCOO

临床 /家族史研究 Rotterdam 诊断标准（ 2003 ）不适用于临床 /家族史研究各个临床研究的目的不同，因此病人入组的标准也有不同

家族史研究的可能采用更窄的诊断标准

远期并发症 有可能发生的远期并发症：

II型糖尿病CHD子宫内膜癌

有必要关注对 PCOS 病人的长期治疗

PCOS 不同年龄的临床表现

5y 10 y 20y 30y 40y 60y

肾上腺功能初现过早？？

肥胖

胰岛素抵抗

多毛

月经紊乱

不孕，流产

妊娠期高血压、糖尿病

月经紊乱 / 闭经 高胆固醇血症

糖尿病、高血压

心血管疾病

垂体

LH FSH

卵巢雄烯二酮 睾酮

雌酮

SHBG

子宫内膜病变游离 E2

睾酮 高雄体征

PCOS 的病理生理—雄激素生成紊乱

PCO 无排卵，月经稀发、闭经，不孕

游离睾酮

主要原因二：卵巢性激素分泌异常

主要原因一： H-P-O轴反馈失常

受体肝脏

腺外转化

PCOS 内分泌紊乱特点•雄激素• SHBG水平降低•雌酮升高 雌二醇一般正常• LH 与 FSH 的比值

–非肥胖型： LH/FSH>2–肥胖型：正常

•胰岛素抵抗

育龄妇女 PCOS 的主要问题

对于育龄妇女而言ＰＣＯＳ着重需要解决无排卵及妊娠早期自然流产问题。尽管采用促排卵药物、手术或辅助生育技术 ,可获得较高的受孕率 , 但早期自然流产居高不下。

ＰＣＯＳ患者治疗后妊娠早期自然流产率高达 38%-50%

PCOS 妇女妊娠 3个月内的自然流产的发 生率高达 30-50%是正常生育年龄妇女的 3倍正常妇女自然流产的发生率为 10-15%36–82% 的反复早期自然流产的妇女患 有 PCOS

DANIELA J. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002

PCOS 患者妊娠丢失的原因

不良卵巢内环境（高 LH、高雄激素血症 、高胰岛素血症）引起卵子质量缺陷，导致流产

黄体功能的缺陷引起流产

高 LH血症与妊娠丢失 目前尚有争论 LH 水平增高是 PCOS 患者早期流产的重要因素

机制不清，可能的原因 高 LH 改变卵泡的性激素环境 高 LH 引起卵泡过早成熟，提前完成第一次有丝分裂，从而影响了卵母细胞和胚胎质量导致早期流产

临床证据： GnRH拮抗剂抑制垂体分泌 LH 后 PCOS 的流产率有下降趋势

高雄激素血症与妊娠丢失 高雄激素血症是 PCOS 患者的主要特征 流产患者中，雄激素水平明显增高 机制不明 可能是对卵母细胞直接影响 高 LH 和雄激素与子宫内膜上的受体结合，影响子宫内膜的增生及黄体期子宫内膜的分泌，从而影响胚胎着床而致流产

PP14和其它子宫内膜蛋白在胚胎着床中起重要作用，雄激素改变了这些蛋白的产生，从而影响胚胎着床

高雄激素血症与妊娠丢失

临床证据 早期反复流产的妇女 PP14、 CA125值较正常妇女明显下降

Tulppala 报道， 50名 3-8 次反复流产的妇女 与 20名无流产史的健康妇女对照，结果 PCO的高雄激素血症表现为有意义的因素

IR 和高胰岛素血症与妊娠丢失 IR/HI 是目前公认的 PCOS 的基本病理特征 引起妊娠丢失的原因： 通过增加雄激素影响 PCOS 患者的受孕及胚胎着床 降低 IGFBP-1 的水平，意味着 PCOS 患者妊娠早期子宫内膜上皮和间质功能受损，影响胚胎着床而致流产

血小板功能障碍，使血小板聚集功能增加 临床资料 国内学者报道复发性自然流产的患者胰岛素抵抗的发生率增高

胰岛素和纤溶系统与妊娠丢失 PCOS纤溶活性调查： PCOS 患者的优球蛋白溶解时间延长，组织纤溶酶原激活物（ t-PA）降低，纤溶酶原激活抑制物（ PAI-I ）升高，纤维蛋白原升高

低纤溶是流产的一个重要原因 机制：血 PAI-I升高，纤溶活性下降，诱发胎盘血栓形成导致胎儿血供不足，造成滋养细胞生长阻碍而流产

临床资料： PAI-I活性与 PCOS 流产呈正相关

肥胖与妊娠丢失 PCOS 患者中肥胖者（ BMI＞ 25 ）约占 40-60% ，肥胖放大了 PCOS 患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度

Dalton 认为：腹部肥胖与 PAI-1升高、纤溶能力下降有关

Bellver 认为：肥胖是自然流产的一个重要危险因素，建议妊娠前减肥来降低流产率

许多学者报道，肥胖的 PCOS 患者减肥后，妊娠率升高，流产率下降

卵泡膜细胞IGF-1 升高 胰岛素增加

睾酮升高雄烯二酮升高

SHBG 降低雌激素升高

游离雌二醇增加 游离睾酮增加

LH 升高

月经紊乱和子宫

内膜病变

卵泡闭锁

多毛

黄体功能不全与妊娠丢失 PCOS存在着黄体功能不全 Doldi 研究发现， PCOS 患者和对照者在 HCG注射促排卵时颗粒细胞内的孕酮无差别，而排卵后 PCOS 患者的孕酮下降，与对照者有明显差异

这是解释 PCOS 患者流产的原因之一

卵巢形态与妊娠丢失 Raj研究复发性流产卵巢形态与妊娠结局；选择了 2199 例复发性流产患者，平均流产史 3次，平均年龄 33岁，排除子宫因素和染色体因素

PCO 患者活胎率（ 60.9%;142/233 ）与卵巢形态正常的妇女的活胎率（ 58.5%;148/253;无显著性）相似 ;两组的流产大部分发生在妊娠的第一阶段

结论为卵巢形态本身并非有复发性流产史患者将来妊娠失败的危险因素， PCO 的形态不预示着有复发性流产史的妇女将发生妊娠失败

PCOSPCOS 的卵巢超声相的卵巢超声相

PCOSPCOS 的治疗目标的治疗目标• 治疗高雄–减少雄激素的产生–降低循环中雄激素的活性

• 保护子宫内膜• 维持正常体重• 促进排卵功能的应用• 预防远期并发症

治疗原则治疗原则 -- 对症处理对症处理• 有生育要求者：促排卵• 雄激素明显增高，症状严重者：抑制雄激素

• 无生育要求者：调整月经，避孕药• 胰岛素抵抗和其他内分泌紊乱

减轻体重减轻体重

•伴肥胖的 PCOS 患者减肥是首选–体重降低 >5 ％可改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状

–体重降低 >15% 可改善排卵功能•降低体重至正常范围可以阻止糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等

抗雄治疗

•复方醋酸环丙孕酮 -达因 -35

达英 -35 对 PCOS 的治疗作用

• 改善高雄激素体征• 提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生• 与促排卵药物合用，辅助生育• 与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗

垂体

LH 卵巢

IGF-1 雄烯二酮 睾酮

达英的多环节作用

达英 -35

肾上腺

脱氢表雄酮 雄烯二酮

子宫内膜

雄激素靶器官

（皮肤）

EE/CPA

肝脏

IGF-1 结合蛋白

SHBG＋EE

CPA

CPAEE/CPA CPA

我们的用法•治疗痤疮首选达英－ 35•治疗痤疮 3个周期效果即很明显•多毛产生明显的效果需 8～ 12个周期•一般用药至痤疮完全不长了再维持三个月

•治疗持续时间越长，所达到的效果及维持作用越好

调整月经调整月经•适用于月经紊乱但无生育要求的患者•月经频发，月经稀发甚至闭经者，由于持续高的非对抗雌激素的刺激，子宫内膜癌的发生危险性升高

•方法–孕激素定期撤退•安宫黄体酮 6mg 共 10天

–口服短效避孕药：达英 -35

定期孕激素撤退出血定期孕激素撤退出血优点：

月经规律，保护子宫内膜出血较少费用较低

不足之处：治标不治本内分泌状况无改变多囊卵巢无改善高雄症状无改善

–抑制 LH–升高 SHBG，降低 FT–控制月经周期，保护子宫内膜

口服避孕药

需选择无雄激素活性的孕激素制剂

伴有高泌乳血症的 PCOS•有 10-30 ％血清泌乳素水平轻度升高•治疗–一般不需治疗–溴隐亭治疗•降低 PRL 水平•降低 LH峰值

•泌乳素正常后，根据治疗目的来选择治疗方法

治疗－胰岛素抵抗•测定空腹及餐后 2小时血胰岛素•降糖药– 二甲双胍（ Metformin ），格华止– 胰岛素增敏剂，罗格列酮，文迪雅

要求生育•促排卵前治疗–抗雄 -达英 -35–治疗胰岛素抵抗 -胰岛素增敏剂

•促排卵治疗–克罗米酚–促性腺激素–IVF-ET

治疗效果 PCOS 患者的抗雄激素治疗 胰岛素增敏剂的应用 使早期妊娠丢失的发生风险明显降低

Samuel S. et al. Fertility and Sterility Vol. 85, No. 4 2006