免疫缺陷病

一、概述

二、原发性免疫缺陷病

三、继发性免疫缺陷病

* 免疫缺陷病（ immunodeficiency disease ， IDD ） 免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。

* 分类： IDD 按其发病原因可分为：原发和继发性免疫缺陷病按累及的免疫成分可分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。

* 免疫缺陷病的共同特点： 对各种感染的易感性增加；恶性肿瘤的发病率增高；伴发自身免疫性疾病。

一、概 述

* 原发性免疫缺陷病（ primary immunodeficiency disease ， PIDD ） 是由于免疫系统先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致免疫功能不全。可分为特异性免疫缺陷（ T 、 B 细胞和联合缺陷）和非特异性补体免疫缺陷（补体与吞噬细胞缺陷）。

* 发生率：免疫球蛋白生成缺陷（５０％）； 细胞免疫缺陷（１８％）； 联合免疫缺陷（２０％）； 吞噬细胞功能缺陷（２％）。

二、 原发性免疫缺陷病

（一）原发性 B 细胞缺陷

（二）原发性 T 细胞缺陷

（三）联合免疫缺陷

（四）补体系统缺陷

（五）吞噬细胞缺陷

（一）原发性 B 细胞缺陷1. 性联无丙种球蛋白血症 性联无丙种球蛋白血症（ X-linked agammaglobulinemia ， XLA ）首先由 Bruton 报道，故又称 Bruton 病。

* X 连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病； * X 染色体上的 Bruton 酪氨酸激酶基因缺陷 * B 细胞发育停滞于前 B 细胞阶段 * 血清中各类 Ig 水平明显降低或缺失（ IgG<2g/L ） * 反复化脓性细菌感染

* 选择性 IgA 缺陷是最常见的一种选择性 Ig 缺陷，常染色体显性或隐性遗传 * 血清 IgA<50mg/L ，分泌型 IgA 极低， IgG 、 IgM

水平正常或略高 * 临床症状不明显，可伴自身免疫或超敏反应 * 缺陷基因不清 * 普通变化型免疫缺陷病（ common variable immuno

deficiency ）为 IgA 和 IgG 缺陷。患者反复出现化脓性细菌感染。

2. 选择性 IgA 缺陷或 IgA 和 IgG缺陷

* 性联高 IgM 综合征（ X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome ， HIM ）患者多为男性 * 血清 IgM 增高或正常，但对 TD-Ag 仅有弱的 IgM 应答， IgG 、 IgA 、 IgE 均明显降低或缺乏， IgD 正常或增高 * 反复胞外细菌感染和某些机会感染 * X 染色体上 CD40L 基因突变 T 细胞与 B 细胞协同作用受阻。 Ig 类别转换障碍

3 ．性联高 IgM 综合征

（二）原发性 T 细胞缺陷

孕娠早期第 III 、 IV 咽囊神经嵴发育障碍，胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。

1 ． DiGeorge 综合征（先天性胸腺发育不全）

2 ． T 细胞信号转导的缺陷 * CD3γ 链缺陷导致 T 细胞应答缺陷； CD3ε 链缺失引起 T 细胞活化缺陷

* ZAP-70 缺陷患者 CD4+ 细胞数量正常而 CD8+ 细胞缺失。

* 胸腺上皮细胞发育不全， T 细胞发育障碍，细胞免疫和 T 细胞依赖的抗体产生缺陷 * 易发生胞内寄生菌、病毒和真菌感染

* 胚胎胸腺移植治疗该病有效

（三） 联合免疫缺陷

重症联合免疫缺陷（ SCID ）有性联隐性遗传和常染色体隐性遗传。（ 1 ）性联重症联合免疫缺陷病（ X-linked SCI

D ） 1 ）为性染色体遗传缺陷，约占 SCID 的 50%

2 ）患儿外周血 T 细胞和 NK 细胞数量减少； B

细胞数量正常但缺乏功能，血清 Ig 水平低下。 3 ）发病机制是： IL-2 受体 γ 链基因突变（ 2 ）腺苷脱氨酶（ ADA ）和嘌呤核苷磷酸化酶（ PNP ）缺陷病

1 ．重症联合免疫缺陷病

ADA 或 PNP 缺陷 核苷酸代谢产物 dATP 或 dGTP蓄积 早期 T 细胞和 B 细胞发育停滞于 pro-T/pro-B阶段

T 细胞和 B 细胞缺陷。（ 3 ） MHC-I 类分子 /MHC-II 类分子缺陷的 SCID * MHC-II 类缺陷 CD4+T 细胞发育障碍 抗原提呈功能受限 B 细胞功能缺陷 * MHC-I 类缺陷 CD8+T 细胞功能缺陷

2. 毛细血管扩张性共济失调综合征 （ ATS ，常隐）

3. 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 (Wiskott-Aldrich 综合征，性隐 )

（四）补体系统缺陷1 、补体固有成分缺陷 抗感染能力低下

易发化脓菌感染

2 、补体调节分子缺陷（ C1NH 缺陷）

C2裂解失控， C2a蓄积 血管通透性增高 皮肤粘膜水肿

3 、补体受体缺陷（ DAF 受体缺陷） 红细胞缺乏 DAF 受体 对补体介导的溶解作用敏感 阵发性夜间血红蛋白尿

（五）吞噬细胞缺陷

1 、粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

* 粒细胞减少症：外周血嗜中性粒细胞 <1500/mm

2

粒细胞缺乏症：外周血嗜中性粒细胞几乎缺如

* 病因：髓样干细胞分化障碍

* 临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎

2 、吞噬细胞功能缺陷 * 趋化功能缺陷（懒白细胞综合征） * 粘附功能缺陷（ 白细胞粘附缺陷 LAD ） * 杀菌功能缺陷（慢性肉芽肿病和 Chediak-Higashi 综合征） 例： 慢性肉芽肿病， CGD 编码 NADPH氧化酶系统的基因缺陷 吞噬细胞缺乏 NADPH氧化酶 杀菌作用受阻 抗原持续存在 CD4+T 细胞介导的 DTH 形成肉牙肿

许多因素可以影响细胞免疫和体液免疫，导致免疫功能低下。常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：营养不良；感染；药物；肿瘤等。

三、继发性免疫缺陷病

继发于某些疾病的免疫缺陷病

感染性疾病 非感染性疾病

医源性免疫缺陷

病

1 、感染导致的免疫缺陷病

（一）继发于某些疾病的免疫缺陷病

2 、非感染疾病导致的免疫缺陷（ 1 ）恶性肿瘤（ 2 ）营养障碍性疾病

（二）医源性免疫缺陷

1 、免疫抑制药物的应用（ 1 ）化学药物

（ 2 ）生物类免疫抑制剂

2 、放射性损伤

继发性免疫缺陷综合征

（ AIDS）

* 发生在其他疾病基础上或某些理化因素、生物因素所致的免疫功能障碍，如照射、化疗、某些病原微生物及寄生虫感染、免疫系统恶性增生等。* 获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)：是由 HIV

引起的免疫缺陷病，病人以 CD4+细胞减少为主要特征，同时伴有反复机会感染、恶性肿瘤以及中枢神经系统退化。

概 述

(一 ) 传染原AIDS患者； HIV感染者；

(二 ) 传播途径*性传播 :同性恋传播多，约 60% ～70%；异性转播较少，约 20%；

*注射途径：静脉吸毒约 20%、输血、血液制品 3%；

*母婴垂直传播；*其他：如器官移植、人工受精、医护等；

(三 ) AIDS的发病机理及免疫性

1. HIV易感细胞： * 主要是 CD4+ 细胞，如 CD4+T细胞、单核巨噬细胞、 HIV在细胞内增殖，引起这些细胞病变或死亡，造成以CD4+T细胞缺损为中心的严重免疫缺陷。 * DC、神经胶质细胞以及神经元细胞等可少量表达 CD4,亦可被 HIV侵犯，并在细胞中轻度增殖，常造成相应系统感染致病；

2. HIV感染细胞机制 * CD4分子是 HIV的主要受体， HIVgp120羧基端与 CD4+细胞表面 CD4分子的 V1区高亲和力结合； * 辅助受体的作用：融合因子(LESTR/CC-CKR)； * 亲 T细胞 HIV 株进入靶细胞的辅助受体是 LESTR,亲MHIV株的辅助分子是 CC-CKR-5或 CC-CKR-4,均属7tm受体家族。辅助受体与 CD4 共同在 HIV感染的不同阶段起着重要作用。 * 融合受体与 HIV感染 CD4-细胞有关； *FcR和补体受体的作用；

3. AIDS时 CD4+细胞减少的机制

(1)HIV及其胞膜蛋白的直接致病作用 破坏靶细胞；

*大量病毒芽生破坏细胞膜细胞溶

解； *感染细胞内非整合性病毒DNA、mRNA和病毒核心抗原干扰细胞功能； *感染细胞表达的 gp120与未感染细胞 CD4分子结合细胞融合，形成合胞体多核巨细胞细胞膜通透性改变、细胞代谢异常细胞死亡； *病毒复制加速宿主淋巴样组织破坏 HIV释放和外周血感染 AIDS;

(2)对 HIV感染细胞的特异性胞毒作用

* CTL的胞毒效应： CD8+CTL; CD4+CTL; 可通过旁观效应杀伤未感染的细胞；

* ADCC及 CDC效应杀伤 HIV感染的靶 细胞：

CD4+T细胞吸附 gp120+ 抗 gp120抗体 / 补体 CD4+细胞溶解。

(3)HIV诱导细胞凋亡

* gp120或 gp120-抗 gp120抗体复合物使CD4分子交联激活钙通道胞内 Ca++细胞凋亡；

* gp120与未感染 HIV的 T细胞表面 CD4分子交联旁邻 CD4+ T细胞凋亡；

* HIVgp160与 CD4交联 fas表达靶细胞凋亡；

* tat蛋白诱导 HIV感染细胞对 Fas介导凋亡敏感性 ；

* HIV感染增加内源性细胞因子 (TH2)分泌活化的 TH细胞凋亡；

* II型细胞因子 (IL-4, IL-10)促进 CD8+细胞凋亡。

* HIVgp120及 gp41蛋白结构与MHC-II类分子有同源性，抗 gp120及 gp41抗体与MHC-II类分子有交叉反应性；* HIVgp120与 IL-2具有同源性，产生交叉反应抗体；* CD4+细胞表面有 gp120抗原性改变自身免疫。

5. gp120干扰 T细胞的抗原识别

与激活* 干扰 CD4分子与MHC-II类分子的结合。

4. 自身免疫机制

6. HIV超抗原作用激活多克隆 T、 B细胞* 过度激活 CD4+T细胞细胞无反应性或死亡；* 激活多克隆 B细胞 B细胞功能紊乱，体液免疫功能

7. HIV对其他免疫细胞的损伤 HIV可感染单核巨噬细胞，可损伤其杀伤、粘附、趋化及其抗原提呈能力。

8. HIV感染的自限性

* CD4分子的下降阻止超感染； * CD4分子的负表达阻止 CD4与gp120交联防止凋亡的发生； * CD8+细胞分泌 HIV抑制因子抑制 HIV吸附及穿入细胞。

潜伏期长，病程发展缓慢，临床表现复杂与多样性。

1. 急性感染 一过性传染性单核细胞增多症、症状起病急、非特异性症状。

2.无症状性感染 持续 2~10年，血中 Ab+, 无任何症状。

3. 持续性全身淋巴结肿大综合征 直径 1cm+，持续 3个月，无其他原因。

4. AIDS相关综合征* 具有非特异性症状，淋巴结肿大，持续一月以上的不规则发热、盗汗，体重下降达 10%，腹泻、肝脾肿大等；* 以上症状 +神经系统症状。

(四 ) HIV感染的临床表现

5. AIDS* 病人主要表现为细胞免疫功能明显低下，淋巴细胞减少；

* CD4/CD8比值倒值，迟发型超敏反应减弱或消失；

•AIDS典型的临床表现为机会性感染、肿瘤和神经系统异常；

1）机会性感染*病毒： CMV 、 EBV 、 HBV 、 HSV ；*真菌：白色念珠菌、隐球菌；*原虫：卡氏肺囊虫、弓形虫；*细菌：乌胞内分支杆菌；2）恶性肿瘤Kaposi肉瘤、 Sarcoma, 淋巴瘤等。

(五 ) 实验室检查

1. 查抗体； 2. 查病毒： 培养分离； 测 RTE及病毒 Ag ； 病毒核酸。

3. 查细胞免疫功能： CD4/CD8比

值

(六 ) AIDS的防治

1. 加强 AIDS的卫生防疫管理 * 切断传播途径； * 加强卫生宣教； * 建全监测系统； * 严格边境检疫； * 血液制品检测； * 解除歧视。

2. 特异性预防疫苗的研制

* 基因工程亚单位疫苗： gp120, gp16

0, gp41的克隆、表达与效果考核；

* 合成寡肽疫苗，如 gp41 ；* 重组病毒载体疫苗；* 存在最大问题是 HIV胞膜蛋白的变异 ,特别是 gp120 ；

3. 抗 HIV的药物治疗* HIV RTE抑制剂： 高活性抗逆转录病毒治疗 (HAART)。

* 阻断或抑制 HIV对细胞内成分的利用；

* 2’-3’双脱氧核苷酸类似物、叠氮脱氧胸苷 (AZT)及双脱氧肌苷等药物能干扰病毒 DNA的合成，抑制 HIV在体内增殖；

* 可溶性 CD4分子可结合病毒阻止其对细胞的感染；

* 可溶性 CD4与细菌毒素的结合物可选择性地杀伤有 gp120表达的细胞；

* 抑制 HIV调节基因 tat的反式激活功能的化合物，可阻止病毒的复制。

4. 基因工程生物制剂

Figure 19-2 Mapping of X-linked immunodeficiency diseases

Many immunodeficiency diseases are rooted in defective cell interactions or signaling pathways

Figure 19-5 Nude mouse (nu/nu) lacking a functional thymus leading to cell-mediated immunodeficiency

免疫缺陷病的治疗原则

• 应用抗生素和抗病毒药物• 应用免疫制剂• 移植免疫活性细胞• 基因治疗