Ο ρόλος της ακτινο-χημειοθεραπείας.

Πότε και σε ποιους;

Ανδρεάδης ΧαράλαμποςΠαθολόγος Ογκολόγος

χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία στον διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης

• Προεγχειρητικά

• Μετεγχειρητικά

• Πρωτόκολλα διατήρησης κύστης

καρκίνος ουροδόχου κύστηςεπιδημιολογικά δεδομένα

• Δεύτερο σε συχνότητα νεόπλασμα του ουροποιητικού συστήματος

• Αριθμεί το 6,5% όλων των νεοπλασμάτων του ανθρώπου

• Ο τέταρτος συχνότερος καρκίνος στους άνδρες και ο ένατος στις γυναίκες

• Τα 3/4 των ασθενών είναι άνδρες

σταδιοποίηση

γενικές αρχές

• ριζική κυστεκτομή: η κύρια θεραπεία για το διηθητικό καρκίνωμα

γενικές αρχές

• For most patients with clinical stage T2-4a bladder cancer who will undergo a radical cystectomy, we recommend neoadjuvant chemotherapy rather than neoadjuvant radiation therapy or primary surgery alone. The use of neoadjuvant chemotherapy has been shown to improve survival in this population

• For select patients with clinical stage T2 bladder cancer who desire bladder preservation, we recommend combination chemotherapy plus radiation therapy (RT) rather than chemotherapy or RT as a single modality treatment. However, it is critical that appropriately selected patients be offered this approach.

UpToDate 2013

NCCN guidelines, 2013

NCCN guidelines, 2013

προεγχειρητική χημειοθεραπεία;

προεγχειρητική χημειοθεραπεία;

• Έχει μελετηθεί επαρκώς

• Όφελος στην ολική επιβίωση

• Συστήνεται

μελέτες τυχαίας κατανομής ασθενώνπροεγχειρητικής χημειοθεραπείας

μελέτη ΧΜΘ n τελική θεραπεία όφελος

MRC/EORTCINT-0080Nordic-1Nordic-2GUONEGENOACUETOUstralia/UKMGH/RTOGGISTVEgypt

CMVM-VACCis/doxoMTX/CisM-VACCis/5FUCisCisMCVM-VECCarboMV

975317325317206104122255123171194

ΑΚΘ / Κυστεκτομή ΚυστεκτομήΑΚΘ / κυστεκτομήΚυστεκτομήΚυστεκτομήΚυστεκτομήΚυστεκτομήΑΚΘΚυστεκτομή / ΑΚΘΚυστεκτομήΚυστεκτομή

ΝαιΝαιΝαι (Τ3/Τ4) ΌχιΌχιΌχιΌχιΌχιΌχιΌχιΌχι

n=976 patients [recruited between 1989 and 1995] randomized phase III trial of either

no neoadjuvant chemotherapy or neoadjuvant chemotherapy with three cycles of CMV

median follow-up is now 8.0 years

BA06 30894 Trial

MRC and EORCT. J Clin Oncol 29:2171

MRC and EORCT. J Clin Oncol 29:2171

p: 0.037 p: 0.001

p: 0.067 p: 0.008

Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

n=317 with muscle-invasive bladder cancer (stage T2 to T4a) 154 received surgery alone and 153 received combination therapy

Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

p=0.005

τί μάθαμε από τις μελέτες προεγχειρητικής χημειοθεραπείας

pT0 μετά από εισαγωγική χημειοθεραπεία

Sawhney R, et al. Ann Oncol 2006;17:1360

αρχικό T και ανταπόκριση

• 111 ασθενείς

Schultz PK, et al. J Clin Oncol 1994; 15: 1394

Αρχικό Τ pT0

Τ2/T3A 43%

T3b/T4 9%

επιβίωση ανάλογα με την υπολειμματική νόσο

Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy

• 11 μελέτες τυχαίας κατανομής

• 3005 ασθενείς

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy επίπτωση στην επιβίωση

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

p=0.022HR=0.89

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapyΜονοθεραπεία vs συνδυασμένης ΧΜΘ

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

προεγχειρητική ακτινοθεραπεία;

Planned preoperative radiation therapy in muscle invasive bladder cancer; results of a meta-analysis

• Meta-Analysis Research Group, Dunwoody, GA 30338, USA • Data from 5 randomized trial• Three and five year survival were compared between

patients receiving pre-operative radiation therapy followed by cystectomy versus patients treated with cystectomy alone

• CONCLUSION: The available clinical trial data do not support a role for routine use of pre-operative radiation therapy in the treatment of muscle invasive bladder cancer. Additional well designed trials are needed to address this issue.

Huncharek M, et al. Anticancer Res 1998;18(3B):1931

προεγχειρητική ακτινοθεραπεία;

• Ενδεχόμενο όφελος στον τοπικό έλεγχο

• Κανένα όφελος στην ολική επιβίωση

• Δεν συστήνεται

Cole CJ, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32(2):331

NCCN guidelines, 2013

NCCN guidelines, 2013

προεγχειρητική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία;

• Μόνο σε ασθενείς στους οποίους πρόκειται να

γίνει πρωτόκολλο διατήρησης της κύστης

– εναλλακτική προσέγγιση (category 2B recommendation)

– επιλεγμένοι ασθενείς

• στάδιο νόσου Τ2, Τ3a

• ακατάλληλοι για επέμβαση

• άρνηση κυστεκτομής

• εντόπιση του όγκου-δυνατότητα πλήρους TURΒΤ

• βάθος διήθησης

• μέγεθος του όγκου

• κατάσταση υπολοίπου ουροθηλίου

• φυσική κατάσταση του ασθενούς

• απουσία μεταστάσεων

διατήρηση κύστηςπροϋποθέσεις

διατήρηση κύστης

• Δεν επιτρέπεται σε:

– παρουσία υδρονέφρωσης

– εντόπιση του όγκου που καθιστά δύσκολη την

διουρηθρική εκτομή

– σε ασθενείς σε κακή κατάσταση

παραλλαγές

• TURΒΤ

• TURΒΤ → χημειοθεραπεία

• TURΒΤ → ακτινοθεραπεία

• TURΒΤ → χημειο-ακτινοθεραπεία

• μερική κυστεκτομή

TURBT (1)

• σε λίγους ασθενείς

• όγκοι <2 cm

• μικρή διήθηση μυϊκής στιβάδος

• χωρίς σύγχρονη παρουσία in situ

• χωρίς υδρονέφρωση

διατήρηση κύστηςguidelines

NCCN 2013

προτεινόμενο πρωτόκολλο διατήρησης κύστης

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

• Θεραπεία– ΧΜΘ• Fluorouracil 500 mg/m2 per day as a continuous

infusion during fractions 1 to 5 and 16 to 20 of radiotherapy (10 days in total)• Mitomycin C 12 mg /m2 iv day 1

– ΑΚΘ• either 55 Gy in 20 fractions over a 4-week period or

64 Gy in 32 fractions over a 6.5-week period

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

RTOG Group experience

TURΒΤ → ακτινοθεραπεία+χημειοθεραπεία

• Ατελής TUR είναι κακός προγνωστικός

παράγοντας για:

– διατήρηση κύστης

– ολική επιβίωση

Data from the University of Erlangen demonstrating the impact of having a complete TUR among patients

treated with chemoradiation

RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06 trials

• Έως 80% των επιβιούντων διατηρούν την ουροδόχο κύστη

• Σύνθετη ανάλυση των επιβιούντων από τις 4 αναλύσεις, μετά από διάμεση παρακολούθηση 5.4 μηνών, έδειξε μικρή τοξικότητα

Efstathiou JA, et al. . J Clin Oncol 2009;27:4055

RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06 trials

Efstathiou JA, et al. . J Clin Oncol 2009;27:4055

TURBT (2)

• Αν αποφασιστεί μόνο TUR

– επανάληψη TUR στη κοίτη του όγκου σε 4 εβδομάδες

για να αποδειχθεί ότι δεν υπάρχει υπολειμματική

μικροσκοπική νόσος

– κυστεοσκόπηση και κυτταρολογική ούρων κάθε 3 μήνες

TURΒΤ → χημειοθεραπεία

• δεν συστήνεται

TURΒΤ → ακτινοθεραπεία

• δεν συστήνεται

• κατωτέρα του συνδυασμού ΑΚΘ με ΧΜΘ

• παραμένει εναλλακτική θεραπεία σε ασθενείς

που δεν μπορούν να λάβουν ΧΜΘ

μερική κυστεκτομή

• αυστηρά μόνο σε Τ2 όγκους

• ποτέ σε Τ3 ή Τ4 όγκους

• ποτέ σε συνύπαρξη in situ νεοπλασίας

• καλό είναι να προηγείται προεγχειρητική ΧΜΘ

επικουρική χημειοθεραπεία

• Δεν υπάρχουν επαρκώς τεκμηριωμένες μελέτες

• Δεν είναι σίγουρο ότι υπάρχει όφελος

• Βασισμένοι στο όφελος της προεγχειρητικής ΧΜΘ

• Πρέπει να ενημερώνονται οι ασθενείς

Μελέτη n Χαρακτηριστικάασθενών Θεραπεία DFS OS

(έτη)Studer, 1994

74 pT2-pT4aN0-N+

Cisplatin, vs observation -

57% (5ετία)54%

p: 0.65

Freiha, 1996

50 pT3b-pT4aN0

CMV x 4, vs observation

3712

p<0.01

40%38%p=NS

Bovo, 1995

83 pT2-pT4aN0

Cis+ΜTX, vs observation NS NS

Stockle, 1996

49 pT3b-pT4aή N+

MVA(Ε)C x 3 vs observation

63%13%

p: 0.005

4018

p: 0.0007

Skinner, 1991

91 pT3-pT4aή N+

CISCA x 4, vs observation

70% (3ετής)46%

p: 0.001

4.32.4

p: 0.0062

Ruggeri ΕΜ, et al. Cancer 2006;106:783

OS, p:0.001

PFS, p<0.001

Ruggeri ΕΜ, et al. Cancer 2006;106:783

επικουρική μετεγχειρητική ΧΜΘ δεν υπάρχουν μελέτες τυχαίας κατανομής

• συνήθως σε pΤ3, pΤ4 όγκους

• παρουσία μεταστατικών λεμφαδένων (pN+)

• διηθημένα χείλη εκτομής

• Grade 3/ διήθηση αγγείων

– ασθενείς που έλαβαν προεγχειρητική ΧΜΘ δεν

χρειάζονται μετεγχειρητική ΧΜΘ

επικουρική χημειοθεραπεία

• Συστήνονται 4 κύκλοι

• Προτείνονται οι συνδυασμοί– MVAC

– Cisplatin-Gemcitabine

• Σε περίπτωση που υπάρχουν προβλήματα εφαρμογής της ΧΜΘ προτείνεται η ΑΚΘ ή παρακολούθηση

μεταστατική νόσος

• Ένδειξη για χημειοθεραπεία• Έλεγχος της ανταπόκρισης μετά 2-3 κύκλους– σε ύφεση ή σταθερή νόσο προστίθενται άλλοι 2-3

κύκλοι– μπορεί να προστεθεί η τοπική ΑΚΘ– σε μείζονες ανταποκρίσεις εκτιμάται η δυνατότητα

κυστεκτομής σε προηγουμένως ανεγχείρητη κύστη– μονήρης μακρινή μετάσταση που μπορεί να

αφαιρεθεί δεν είναι αντένδειξη για κυστεκτομή– μετεγχειρητικώς χορηγούνται άλλοι 2 κύκλοι ΧΜΘ

συμπεράσματα (1)

• Σε δυνητικά εγχειρήσιμο διηθητικό καρκίνο

ουροδόχου κύστης (cT2-T4a)

– Συστήνεται η προεγχειρητική χημειοθεραπεία

• Υψηλό ποσοστό pT0

• Βελτίωση της ολικής επιβίωσης

– Δεν συστήνεται η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία

• Δεν βελτιώνει την επιβίωση

συμπεράσματα (2)

• Μετεγχειρητική χημειοθεραπεία

– Δεν υπάρχουν ικανές μελέτες που να τεκμηριώνουν όφελος

στην επιβίωση

– Συμπεράσματα από meta-αναλύσεις

– Μάλλον δίνει όφελος σε ασθενείς υψηλού κινδύνου

υποτροπής

• Μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία

– Δεν συστήνεται

– Σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για ΧΜΘ

συμπεράσματα (3)

• Διατήρηση ουροδόχου κύστης

– Παραμένει εναλλακτική προσέγγιση

– Σε ασθενείς με cT2-T3a/Ν0

– Προϋποτίθεται δυνατότητα πλήρους TUR

– Σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία

συμπεράσματα (4)

• Πριν από κάθε παρέμβαση– Ογκολογικό συμβούλιο– Εξατομίκευση της θεραπείας