Стандарты биологической терапии ревматоидного

артрита

Д.Е. Каратеев

г. Москва

Цели терапии ревматоидного артритаЦели терапии ревматоидного артрита

Предотвращение деструкции, деформации суставов и нарушения их функции

Подавление симптоматики (боль, скованность в суставах и пр.)

Достижение клинической ремиссии

Сохранение качества жизни

Увеличение продолжительности жизни

Что считать хорошим результатом терапии РА?

• Хороший клинический ответ (Major Clinical Response) ≈ ACR70

• Низкая активность болезни (DAS28≤3,2)• Ремиссия (DAS28≤2,6)• Улучшение функции (HAQ<1,5) и качества жизни• Предотвращение прогрессирования деструкции:

– Замедление нарастания рентгенологических индексов (Sharp, Larsen)

– Отсутствие появления новых эрозий– Стабилизация или улучшение по данным МРТ

FDA Guidance for Industry. Clinical Development Programs for Drugs, Devices, and Biological Products for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA). 1999

Birbara C. A. Management of inadequate response to TNF-α antagonist therapy in rheumatoid arthritis: what are the options? . The Internet Journal of Rheumatology. 2008

Оценка ответа на лечение по критериям EULAR (на основе DAS28)

Уменьшение DAS 28

>1,2 0,6-1,2 <0,6

Конечное значение

DAS 28

<3,2 Хороший эффект

Удовлетворительный эффект

Без эффекта

3,2-5,1 Удовлетворительный эффект

Удовлетворительный эффект

Без эффекта

>5,1 Удовлетворительный эффект

Без эффекта Без эффекта

24 нед. 52 нед.

ACR20 3,69 3,31

ACR50 4,26 3,6

ACR70 4,21 4,06

данные 26 исследований (выбраны из 9436), проведенных в отношении 5 препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатасепт, анакинра), у больных РА с неэффективностью предшествовавшей терапии к 24 и 52 неделям лечения ГИБП

Соотношение шансов (OR-“odds ratio”)

S.P. Venkateshan et al. 2009

Комбинированная терапия МТ и ГИБП существенно повышает относительный риск развития клинической ремиссии (DAS28) у больных ранним РА в течение 1

года по сравнению с моно-МТ

Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009

Мета-анализ 7 РКИ, n=2763

Комбинированная терапия МТ и ГИБП может повышать относительный риск отсутствия рентгенологического прогрессирования (ΔTSS<0,5) у больных ранним РА в

течение 1 года по сравнению с моно-МТ

Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009

Мета-анализ 7 РКИ, n=2763

Моноклональные антитела к ФНО-α

Adalimumab (Adalimumab)

ЧеловеческиеЧеловеческие

МышиныеМышиные

ХимерическиеХимерические

ГуманизированныеГуманизированные

5%-10% белка мыши

100% человеческий белок

25% белка мыши

100% белка мыши

Инфликсимаб

Адалимумаб

Голимумаб

212523 25

43

49

0

10

20

30

40

50

60

Неделя 52 Неделя 104

MTX АДА АДА + MTX

PREMIER: достижение ремиссии по критерию EULAR у больных ранним РА (n=799)

% б

ол

ьн

ых

, до

сти

гши

х

DA

S2

8 <

2.6

*p<0.001 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone

Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006;54:26–37

Изм

ен

ени

я п

о с

рав

не

ни

ю с

ис

ход

ны

ми

зн

аче

ни

ям

иPREMIER

изменения счета Шарпа

* p<0.001 для адалимумаба + MT vs монотерапией MT и монотерапией адалимумабом** p<0.001 для адалимумаба vs MT

0

1.9

0

5.5

0

10.4

1.30.8

32.1

5.7

3.5

0

2

4

6

8

10

12

0 26 52 78 104

Aдалимумаб + MT

Aдалимумаб

MT

**

**

**

*

**

• Мета-анализ данных 36 глобальных клинических исследований

• Суммарно 19041 больной• Нозологии: РА, АС, псориаз, ПсА, ЮИА, б-нь

Крона

Серьезные нежелательные явления на фоне терапии АДА (на 100 пациентов-лет) при РА,

ПсА и АС, по Burmester и соавт., 2009 Ревматоидный артрит

Псориатический артрит

Анкилозирующий спондилит

Число больных 12345 837 1641

Пациентов/лет 18284.3 997.5 1255.2

Частота на 100 пациентов-лет:

Серьезные инфекции 4.65 2.81 1.11

Туберкулез 0.29 0.30 0

Оппортунистические инфекции 0.09 0 0

Гистоплазмоз 0.03 0 0

Лимфома 0.12 0.20 0.08

Рак кожи (без меланомы) 0.17 0 0.08

Другие онкологические заболевания

0.76 0.30 0.08

Демиелинизирующие заболевания

0.05 0 0.08

Волчаночно-подобный синдром 0.07 0 0

Застойная сердечная недостаточность

0.23 0 0.16

Стандартизованная частота летального исхода у больных, получавших лечение АДА

Женщины Мужчины Все больные

Почему блокаторы ФНО-альфа остаются препаратами первого ряда?

• Наиболее длительный опыт применения (10 лет)

• Наибольшая доказательная база (тысячи больных в клинических исследованиях, сотни тысяч в клинической практике)

• Быстрое развитие клинического эффекта• Высокая частота клинической ремиссии• Доказанное торможение деструкции

Ответ на лечение ингибиторами ФНО в реальной практике был на 6-44% ниже, чем в РКИ

Некоторое падение эффективности в процессе лечения характерно для всех ГИБП

S.P. Venkateshan et al. 2008

Развитие вторичной неэффективности при лечении ИФЛ (по Wolbink G. et al., 2006, с изменениями).

0 2 4 6 8 10 12

Месяцы

Активность болезни

Концентрация препарата

Концентрация антител кпрепарату

Годы

0 0,5 1,0 1,5 2,0

0

0,25

0,50

0,75

1,00 Первый ингибитор ФНО

Второй ингибитор ФНО

Третий ингибитор ФНО

Gomez-Reino JJ, и соавт. Arthritis Res Ther 2006; 8: R29

Эффективность ингибиторов ФНО при последовательном назначении

Результаты переключения с одного ингибитора ФНО (ЭТА или ИНФ) на АДА (исследование ReAct)

Клиническая монография по препарату ХумираMariette X et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 424.Burmester GR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 423.Bombardieri S., et al. Rheumatology, 2007;46: 1191–119

Основные зарегистрированные в мире для лечения РА биологические

препараты

Мишень Препараты

ФНО-альфа Инфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира), этанерсепт

В-лимфоциты (CD20) Ритуксимаб (Мабтера)

ИЛ-1 Анакинра

Костимуляция (СD80, CD86, CD28)

Абатасепт

ИЛ-6 (рецептор) Тоцилизумаб

Screen/TNFand/or DMARD

Randomization

Рандомизация Период лечения

Визиты каждые2 месяца

Нед 24

Скрининг

Месяц 24

Плацебо + MTX (Группа B) n=200

Скрининг - отменаФНО и/или DMARDs

Метотрексат (MTX) x 3 месяцев

Нед 16

Нед 20

Нед 8

Нед 4

Нед2

День1

Нед 12

МабТера + MTX (Группа A) n=300

Гр B: МабТера + MTX

Гр A: Стандартная терапия

Терапия «спасения»

МабТера: 1000 мг или плацебо В/В х 2 инфузии;Метилпреднизолон: 100 мг В/В перед инфузией МабТеры

Преднизон: 60 мг на 2-7 дни, по 30 мг на 8-14 дни

Визит в клинику

Первичная временная точка оценки эффективности

Период наблюдения

REFLEX ―дизайн исследования

REFLEX ―ответ ACR20 при ранее неадекватном ответе

на анти ФНО терапию 24 недели

1721

50 52

0

10

20

30

40

50

60

Анти-ФНО неэффективность Анти-ФНО непереносимость

Пац

ие

нты

(%

)

Плацебо Мабтера

Сопоставимый ответ ACR у пациентов с ранее неадекватным ответом на анти-ФНО терапию вследствие ее неэффективности или непереносимости

REFLEX ― REFLEX ― ответ по критериям ответ по критериям ACR ACR 24 недели24 недели

18

51

51

27

12

0

10

20

30

40

50

60

ACR20 ACR50 ACR70

Пац

ие

нты

(%

)

Плацебо + MTX (n=201)

Мабтера

+ MTX (n=298)

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

Исследование по регистру STURE: результаты переключения с первого ингибитора ФНО на второй либо на ритуксимаб (n=511)

Van Vollenhoven et. al. ACR2008, abstr.1995

Через 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ИФЛ и равен по эффективности АДА и ЭТН

Исследование по регистру STURE: результаты переключения со второго ингибитора ФНО на третий либо на ритуксимаб (n=194)

Van Vollenhoven et. al. ACR2008, abstr.1995

Через 3 и 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ингибиторов ФНО

Примерная схема преодоления терапевтической неудачи при назначении блокатора ФНО

Первый блокатор ФНО

Непереносимость

Неэффективность

Первичная Вторичная

Второй блокатор ФНОДругой

биологический препарат

Использование Ритуксимаба в клинической практике в качестве 1-го ГИБП

Регистр Страна Число больных

% больных

Ссылка

RABBIT Германия 322 17% Strangfeld, 2008

CERERRA 9 стран Европы

756 12% Van Vollenhoven, 2008

AIR Франция 965 21,8% Gottenberg, 2008

Эффективность Ритуксимаба в качестве препарата 1-й линии у больных активным РА на фоне терапии МТХ 10-25 мг/нед к 24

неделе лечения (исследование SERENE)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

ACR20 ACR50 ACR70 EULARответ

EULARнизкая

активность

EULARремиссия

Ритуксимаб Плацебо

Emery P. et al. ACR2008, abstr.364

n=509

Результаты применения ритуксимаба в качестве препарата первого ряда при раннем

РА (исследование IMAGE)

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

снижение HAQ

МТХ+пл

МТ+РТ500 мг

МТ+РТ1000 мг

12,5%

30,5%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

% ремиссии

МТ+плМТ+РТ

• 748 пациентов с ранним РА• Длительность болезни 0,9 года• Высокая активность РА (DAS28 >7 баллов)

Результаты назначения анти-ФНО после отмены ритуксимаба

0

2

4

6

8

10

12

14

16

6 мес.

Ответ на терапиюEULAR

Неэффективность

Побочные эффекты

A. Remy, Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):437

Тоцилизумаб (Актемра) – антагонист ИЛ-6

Исследование RADIATE

Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:15161523.

Ингибирование рецепторов интерлейкина-6 под действием тоцилизумаба обеспечивает улучшение у пациентов с ревматоидным артритом, рефрактерным к ингибиторам ФНО: 24-недельное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование

ТЦЗ улучшал симптомы заболевания на 24-й неделе независимо от количества

предшествующих ингибиторов ФНО

Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:15161523.

48,9% 50,0%53,8%

34,6%

28,3%

22,2%

10,5% 10,9%

5,6%

0

10

20

30

40

50

60

Пац

иен

ты с

отв

ето

м A

CR

20 (

%)

один ингибитор ФНО

два ингибитора ФНО

три ингибитора ФНО

Плацебо + МТ (n=158) ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161) ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170)

76 91 93 64 60 52 18 18 26n=

НО=неадекватный ответ

RADIATE

Большее количество пациентов достигли ремиссии по индексу DAS28 на 24-й неделе

Плацебо + МТ (n=158)

ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161)

ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170)

0

10

20

30

40

1,6%

7,6%

30,1%p=0,05

p=0,0001

Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:15161523.

Пац

иен

ты (

%)

RADIATE

Исследование AMBITIONСравнение монотерапии тоцилизумабом и монотерапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом умеренной или высокой активности: исследование AMBITION

G Jones, A Sebba, J Gu, M B Lowenstein, A Calvo, J J Gomez-Reino, D A Siri, M Tomsic, E Alecock, T Woodworth, M C Genovese

Первая публикация в открытом интернет-доступе – журнал ARD, 17 марта 2009 г. (10.1136/ard.2008.105197)

Скрининг

24 недели

ПодисследованиеПлацебо (n=101)

ТЦЗ 8 мг/кг (n=288)

Рандомизация

День 1

Двойное слепое Открытое

Пролеченные

(N=673) МТ 7,5–20 мг/нед (n=284)

8 недель

ТЦЗ8 мг/кг

ТЦЗ 8 мг/кг

AMBITION: дизайн исследования

Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub]. Roche. Data on file.

Рандомизированное, двойное слепое, двойное маскированное, многоцентровое исследование

AMBITION

Предпосылки• До настоящего времени было проведено три

исследования монотерапии– ERA (этанерцепт, N=632)1

– TEMPO (этанерцепт, N=682)2

– PREMIER (адалимумаб, N=686)3

• Ни одно из этих исследований не продемонстрировало превосходство над метотрексатом

1. Bathon JM, et al. N Eng J Med 2000; 343:1586–1593.2. Klareskog L, и соавт. Lancet 2004; 363:675–681.

3. Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.

Данные указаны для ответов ACR на 24-й неделе†Нижний предел 95% ДИ для разницы в сравнении с МТ был >0

Лечение ТЦЗ отвечает критерию «не меньшей эффективности» и превосходит лечение МТ

Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub].Roche. Data on file.

52,1%

32,8%

15,1%

70,6%†

43,4%†

27,5%†

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ACR20 ACR50 ACR70

Пац

иен

ты (

%)

МТ (n=259)ТЦЗ 8 мг/кг (n=265)

PP-популяция (не меньшая эффективность) ITT-популяция (превосходство)

15,1%

33,5%

52,5%

28,0%

44,1%

69,9%

ACR20 ACR50 ACR70

МТ (n=284)ТЦЗ 8 мг/кг (n=286)

p<0,0001 p=0,0023 p=0,0002

AMBITION

Genovese M, et al. ACR 2429 October, 2008; Poster:988.

*Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (11–37)†Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (14–34)

ТЦЗ превосходил МТ в достижении DAS28 ремиссии на 24-й неделе, независимо от продолжительности заболевания (ITT)

18,0%

28,0%†

7,3%

0

10

20

30

40

50

Пац

иен

ты (

%)

41,7%*

РА <2 лет РА ≥2 лет

МТ (n=116) ТЦЗ 8 мг/кг (n=125) ТЦЗ 8 мг/кг (n=170)

МТ (n=159)

AMBITION

Рекомендации EULAR 2009 по лечению РА

по материалам Конгресса EULAR в Копенгагене, 2009

Рекомендации (1)1. Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу

должно быть назначено лечение синтетическим БПВП.2. Цель лечения: Как можно более быстрое достижение

ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1-3 мес.)

3. Первый БПВП: Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА

4. Альтернативные первые БПВП: В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции)

5. Монотерапия или комбинация: Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП

6. Глюкокортикоиды: ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП

Рекомендации (2)7. Биологические препараты-1: Если после первоначального

назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП

8. Биологические препараты-2: Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом.

9. После неудачи терапии анти-ФНО: При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб

10. Рефрактерный РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП, может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид

Рекомендации (3)11. Стратегия: Стратегии интенсивного лечения должны

применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами

12. Снижение дозы-1: Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП

13. Снижение дозы-2: В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента

14. Больные с плохим прогнозом: У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП

15. Прочие факторы: При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения

Алгоритм достижения терапевтического успеха

при ревматоидном артрите

Ранний РА: Раннее назначение БПВПMTX 15–20 мг/нед(на 1–2 месяца)

+ ГК?

Длительно текущий РА:Если ранее была низкая доза:Оптимизировать БПВП (MTX)

+ ГК

DAS28 улучшение >1.2 илиHAQ улучшение >0.5

В течение 3-4 месяцев

Smolen, et al. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5 Suppl 31):S209-10

НЕТ НЕТ

SDAI <3.3 или DAS28 <2.4 или HAQ <0.5

4 мес., нет рентгенологического

прогрессирования

ДАПродолжить

БПВП, снизить ГК

ДА

Перейти на другой БПВП+ ГК

Добавить биологический препарат

Добавить другой БПВП+ ГК

Добавить биологический препарат

или или

Обучение, нагрузки,

физиотерапия, реабилитация,

ассоциации пациентов и

группы поддержки

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Перифери-ческая форма

Поражение позвоночника

Сульфасалазин

Ингибиторы ФНО

Анальгетики

Местно кортикостероиды

Операция

Zochling J, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:442-452.

Рекомендации ASAS/EULAR по лечению болезни Бехтерева

ASAS, Assessment in AS; EULAR, Европейская лига против ревматизма

Выбор терапии псориаза и псориатического артрита

Menter A. et al., 2008

Лечение ревматоидного артрита.

Клинические рекомендации.

Под ред. Е.Л.Насонова.

Москва, 2006.

Основные положения консенсуса 2008 г. Ингибиторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб,

этанерсепт)

• Показания:– РА, ПсА, АС, полиартикулярная форма ЮА (АДА, ЭТА)– У большинства больных блокаторы ФНО назначаются в комбинации с

метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП, такими как лефлуномид, сульфасалазин

– АДА и ЭТА могут назначаться в монотерапии– Комбинация с БПВП эффективнее, чем монотерапия (А)– блокаторы ФНО могут использоваться в качестве первого БПВП (A, D)

• Дозировки и определение ответа на терапию:– Эффект от лечения блокатором ФНО должен наступать при РА в

течение 12-24 недель (А, B), при АС – 6-12 недель– в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы

лечения - повышение дозы, частоты введения препарата (ИФЛ), смена БПВП, переход на другой препарат

• Сравнительная эффективность:– Нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других

препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B)– Возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но

двойных-слепых исследований не проводилось (В, D)

Рекомендации ACR 2008 при использованию не-биологических и биологических лекарственных средств

при РА

Биологическая терапия ингибиторами ФНО и метотрексатом рекомендуется при:• Длительно (3-6 мес.) высокой активности болезни• Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при наличии признаков неблагоприятного прогноза

Биологическая терапия не рекомендуется (показано лечение синтетическими БПВП или их комбинацией) при:• Низкой или средней активности РА• Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза• Наличии экономических ограничений

Выбор лечения у больных РА с длительностью болезни ≤6 месяцев (рекомендации ACR 2008)

Признаки неблагоприятного прогноза: • выраженные функциональные нарушения • внесуставные проявления• положительный тест на РФ• положительный тест на АЦЦП • эрозии в суставах по данным рентгенографии

Развитие стандартов терапии ГИБП при РА в России

• 2005 г. – в стандарты включен инфликсимаб

• декабрь 2007-январь 2008 г. – предложения по включению в стандарты ритуксимаба

• 2009 г. – предложение по включению в стандарты адалимумаба и тоцилизумаба