תקנות הרוקחים

תנאי יצור נאותים ),(לתכשירים

2008התשס"ח –

תקנות הרוקחים ]תנאי יצור נאותים[

אישור יצרן/יבואן עקרונותGMP בהתאם לדירקטיבה

, כפי EC/2003/94האירופאית האירופאי GMPשמפורט במדריך

)Eudralex vol 4(

אישור יצרן/יבואן

לא ייצר אדם תכשיר רפואי, לא ישווקו ולא .(א)2יאחסנו, אלא בעסק שקיבל אישור.

"עסק" – עסק, לרבות "מוסד בריאות" כהגדרתו בפקודה, העוסק בייצור, ייבוא או שיווק של

תכשירים רפואיים;

אישור יצרן/יבואן

לא ייתן המנהל אישור לעסק אלא אם כן השתכנע כי נתקיימו בו כל (ב)אלה:

, 1968הוא בעל רישיון עסק שניתן לפי חוק רישוי עסקים התשכ"ח – )1(ככל שהוא חייב בו;

הוא ממלא אחר הוראות תקנות אלה, להנחת דעתו של המנהל;)2(הוא מנוהל בידי אנשי מקצוע מיומנים בעלי הכשרה רלוונטית (3)

לתפקידם ובהם מנהל אבטחת איכות, רוקח אחראי ומנהל העסק או בעל תפקיד אחר האחראי על הייצור בעסק;

);GMPהתכשירים מיוצרים בתנאי ייצור נאותים ()4((4)המנהל ביצע בקרה בעסק בהתאם לנהלים פנימיים שקבע;) 5((5)) המשמשים בייצור התכשיר הרפואי APIחומרי הגלם הפעילים ()6((6)

).GMPמיוצרים בתנאי ייצור נאותים (

המסמכים הנדרשים בבקשת קבלה/חידוש אישור יצרן

מפורטים בתקנות ובנוהל הגשת בקשה לקבלת אישוריצרן שיפורסם באתר המכון במשרד הבריאות.

,המסמכים כוללים בסיס תכנון, שרטוטים הנדסייםתרשימי זרימה (אנשים, חומרים, ציוד), קורות חיים מנהל

אבטחת איכות , הרוקח האחראי ומנהל הייצור. פירוט שמות התכשירים שייוצרו, צורת המתן של

התכשירים ואתר הייצור שלהם. לפני הרחבה בעסק או ביצוע שינויים מהותיים בו שיש

בהם כדי לשנות את האמור במסמכים שהוגשו, יגיש בעל האישור למנהל מסמכים חדשים, לפי העניין, לאישורו.

תקופת המעבר

.תחילתן של תקנות אלה שנה מיום פרסומן יצרן או בעל רישום שערב תחילתן של תקנות אלה

יש לו אישור תנאי ייצור נאותים יראו כמי שיש לו אישור לפי תקנות אלה עד תום תקופת האישור.

יחד עם זאת ניתן ורצוי להגיש בקשות אישורי יצרןכבר מעכשיו, כדאי שנוכל להתחיל לטפל בהם

ולתת אישורים באופן הדרגתי עד כניסת התקנות לפועל.

האירופאיGMPראשי הפרקים

ניהול איכות1.

כוח אדם2.

מבנה וציוד3.

תיעוד4.

יצור5.

בקרת איכות6.

קבלני משנה ליצור ולבדיקות מעבדה.7.

תלונות והחזרות מהשוק8.

ביקורות פנימיות9.

ניהול האיכות

בעל אישור לא ייצר, ישווק או יאחסן תכשירים, זולת כאמור בתנאי (א)6רישום התכשיר רפואי או תנאי האישור, לפי העניין.

בעל האישור יוודא שפעילות הייצור, השיווק והאחסון תבטיח (ב)שהתכשירים המיוצרים יעמדו בתקנים המקובלים לחוזק, איכות וטוהר

)PURITY.לפי תנאי הרישום (על כל כוונה לבצע שינוי מהותי בתנאי הייצור יש להודיע למנהל. המנהל (ג)

ימים.90יחליט על מתן אישור בכתב לביצוע השינוי המהותי בתוך בעל אישור יבחן באופן שוטף את שיטות הייצור בעסק על פי (ד)

הטכנולוגיות והידע המדעי העדכני הקיימים.בעל אישור יקים ויישם מערכת אבטחת איכות יעילה בעסק המייצר.(ה)

9כח אדם – תקנה

ייצור, אחסון או בדיקה של אצוות תכשירים ייעשו בידי כוח אדם מקצועי (א)ומיומן בסוג העבודה המתבצעת.

תפקידי כוח האדם המקצועי יוגדרו על ידי בעל האישור בכל הנוגע (ב)לאחריותו לתנאי הייצור הנאותים.

) ויודיע למנהל 3(ב)(2בעל האישור יעסיק אנשי מקצוע כמפורט בתקנה (ג)בכתב על כל שינוי בכוח האדם האמור.

בעל האישור ידאג לקיום נהלי עבודה מסודרים לבעלי תפקידים (ד)המשפיעים על תנאי הייצור הנאותים, וידאג להכשרתם, הדרכתם

והסמכתם. הרוקח האחראי, מנהל אבטחת האיכות ומנהל הייצור יוודאו בכל עת כי (ה)

הייצור בעסק מתנהל בהתאם לתנאי הייצור הנאותים ובהתאם להוראות תקנות אלו.

בעל אישור יספק לכוח האדם המיומן כאמור, את כל המשאבים (ו)הנדרשים למילוי תפקידו.

חובת שמירה על בריאות העובדים ועל תנאי היגיינה

10סעיף

בעל האישור ידאג להכנת נהלים ברורים בכל א)הנושאים הקשורים לבריאות העובדים, שמירה על

כללי הגיינה ולבוש למניעת אפשרות פגיעה באיכות התכשיר רפואי.

8תשתיות וציוד – תקנה

תשתיות ומיתקנים שמיוצרים ומאוחסנים בהם תכשירים יהיו:(א)בגודל ובחלוקה מספיקים כדי לאפשר ייצור ואחסנה נאותים ובטוחים;(1)שלמים ותקינים באופן המתאים לייצור ואחסנה, המאפשר תנאי עבודה (2)

הולמים;(נקיים ומתוחזקים היטב כדי למנוע זיהום בכלל וזיהום הדדי בפרט או 3)

תופעות לוואי העלולות להשפיע על איכות התכשירים;מתוכננים באופן המקטין את הסיכון לטעויות בייצור ולפגיעה באיכות (4)

התכשיר רפואי;מאווררים וממוזגים לשם שמירה על טמפרטורה, לחות ורמת ניקיון (5)

המתאימים לתכשירים המיוצרים ומאוחסנים במקום.התשתיות, המתקנים, המערכות והציוד הקריטיים שמייצרים בהם ב)

) כדי לוודא שהם מתאימים Validationתכשירים יעברו תיקוף (לשימושם.

13תיעוד - תקנה

בעל האישור יקיים מערכת תיעוד מסמכים הכוללת את כל אלה(א)מפרטים, הרכב והוראות יצור ואריזה;

פירוט שלבי של יצור ובדיקת כל אצוות יצור;) 2() לפעילויות היצור והבקרה בעסק;SOPנהלי עבודה אחידים ()3(נהלי מעקב אחר חומרי גלם ומוצרים אחרים המשמשים בתהליך הייצור;)4(

)ביקורות שונות.)5

המסמכים יאפשרו מעקב היסטורי אחר כל אצוות הייצור, לרבות שינויים (ב)שהוכנסו, משלב הפיתוח ועד הייצור המסחרי וכן אצוות פסולות.

מסמכי היצור יישמרו שנה לפחות לאחר תאריך תפוגת התכשיר רפואי (ג)או חמש שנים מיום ייצור התכשיר רפואי, לפי המאוחר מביניהם.

מסמכי תכשיר רפואי ניסיוני יישמרו חמש שנים לפחות מיום תום הניסוי (ד)הקליני האחרון שנעשה בו שימוש באצוות הייצור

תיעוד המשך

שימוש ברשומות אלקטרוניות במקום במסמכים כתובים .(ה)יתאפשר רק לאחר תיקוף מערכת התיעוד ווידוא

שהמידע נשמר באופן מתאים, לתקופה שלא תפחת ממשך התקופה הנדרשת בתקנות משנה (ג) ו-(ד).

מערכות חומרה ותוכנה המשמשות לרשומות (ו)האלקטרוניות יהיו מהימנות ומעניקות הגנה סבירה מפני חדירה, שיבוש, הפרעה או גרימת נזק לרשומות, ומקנות

רמה סבירה של זמינות, אמינות וגיבוי המידע.

כל המסמכים יהיו בהירים, בדוקים מעודכנים וזמינים בכל (ז)עת לביקורתו של המנהל.

(11בקרת ייצור )תקנה

) כתובים ומאושרים SOPעובד לפי נהלי עבודה אחידים ((1)מראש, בהתאם לתנאי ייצור נאותים;

דוגם ובודק את התכשיר רפואי בשלבים שונים של (2)מהלך הייצור;

מתעד וחוקר כל חריגה ופגם בתכשיר רפואי ובתהליך (3)הייצור;

נוקט כל אמצעים טכניים וארגוניים העומדים לרשותו (4)כדי למנוע זיהום בכלל וזיהום הדדי בפרט וערבוב של

תכשיר רפואי בתכשיר אחר;

בודק כי כל תהליכי הייצור תקפים והדירים.(5)

אבטחה ובקרת איכות )תקנה 12)

לא ייצר אדם תכשיר רפואי אלא אם כן קיימת אצלו מחלקת אבטחת (א)איכות (להלן – המחלקה) והתקיימו כל אלה:

המחלקה תהיה יחידה נפרדת ועצמאית מכל מחלקות הייצור האחרות, )1(בניהולו של מנהל אבטחת האיכות, וכפופה להנהלה בלבד;

לרשות המחלקה עומדות מעבדות בקרת איכות מוכרות לצורך בדיקות )2(איכות הנדרשות לחומרי גלם, חומרי אריזה, תכשירים בתהליך הייצור

והתכשיר הרפואי הסופי;לא תשווק אצווה של תכשיר רפואי, אלא לאחר שניתנו אישור המחלקה (ב)

ואישור הרוקח האחראי; לעניין זה, "מתן אישור"- לרבות לבדיקות מעבדה, לתנאי ייצור, לתוצאות בקרת תהליך הייצור, למסמכי הייצור,

לדו"חות חריגים ולהתאמת התכשיר הרפואי למפרטים המתאימים ) 1א(א)(47בתיק הרישום של התכשיר בפנקס המתנהל לפי סעיף

לפקודה;

אבטחה ובקרת איכות )המשך(

(ג) כל תכשיר רפואי שהוחזר מן השוק לא ישווק או ייארז מחדש אלאלאחר ביצוע בדיקות מעבדה, חקירה מתועדת לפי הצורך ואישור

המחלקה.(ד) כל שינוי בתהליכי ייצור ובקרת תכשיר רפואי מחייב אישור של

המחלקה .(ה) שיטות ייצור, אריזה, שיווק ואחסון שעלולה להיות להם השלכה על

איכות התכשיר רפואי, צריך שייבדקו על ידי המחלקה להנחת דעתה ויקבלו את אישורה כי השיטות מקצועיות, מתאימות וראויות ואין בהן

משום פגיעה בבריאות הציבור.(ו) המחלקה אחראית שכל בדיקות האיכות ייעשו במעבדות כאמור

).2בתקנת משנה (א)((ז).המחלקה תחקור כל תלונה הקשורה לאיכות התכשירים בעסק

ייצור בקבלנות משנה - 7תקנה

כל חלק מתהליך הייצור שנעשה שלא בידי בעל האישור (א)(להלן – ייצור חיצוני) מחייב את אישורו המוקדם של

המנהל.

לא ייתן המנהל אישור מוקדם כאמור אלא לאחר (ב)ששוכנע כי –

) ולפי GMPהייצור החיצוני נעשה בתנאי ייצור נאותים ((1)תנאי הרישום של התכשירים המיוצרים.

אין בייצור החיצוני כדי להזיק לבריאותו של הציבור או (2)לבטיחותו או לפגוע בהן.

קיים חוזה איכות בין בעל האישור ליצרן החיצוני.(3)

תלונות והחזרות מהשוק - תקנה 15

בעל אישור או בעל רישום של תכשירים יקיים מערכת רישום וחקירה (א)של תלונות ציבור.

כל תלונה על פגם באיכות תכשיר רפואי תיחקר ותתועד על ידי (ב)המחלקה; בעל האישור ידווח למנהל או לכל גורם אחר שהמנהל יורה

עליו, על כל פגם שעלול להוביל להגבלת ייצור ואספקת התכשיר רפואי או להחזרתו מהשוק.

בעל אישור ינקוט כל פעולות המאפשרות לו לבצע מעקב אחר אצווה (ג)וכמות התכשירים שנמכרו, לצורך החזרת תכשיר רפואי פגום בהוראת

המנהל או במקרה שתכשיר רפואי עלול לסכן את בריאות הציבור.תכשיר רפואי שבעל הרישום שלו, בעל האישור או המנהל הודיע שהוא (ד)

פגום, יופסק שיווקו מייד ויוחזר לבית מסחר לתרופות, לבעל האישור או לכל מקום אחר שיורה המנהל.

ביקורת פנימיות - תקנה 16

בעל אישור יבצע ביקורת פנימית תקופתית כחלק מאבטחת האיכות כדי לבדוק את יישומם של

) ולנקוט פעולות GMPתנאי היצור הנאותים (מתקנות כנדרש; בעל האישור יתעד את הביקורות

וכל פעולה מתקנת שננקטה בעקבותיהם.

הערות הביקורת בנוגע לחקיקה Legislation: The Israeli and the EU legislation

are not fully congruent yet, in that

The Israeli pharmaceutical legislation underwent a major amendment in order to adopt and align with the EU legislation. The new Pharma-cist Regulations [Good Manufacturing Practice] 2008 refers to EU regulations, in particular the European directives 2003/94/EC for human drugs and 91/412/EEC for veterinary drugs. All Israeli manufacturers are obliged to comply with EU GMP guidelines, including manufacturing for export.

Nevertheless we will introduce the necessary amendments according to the list below and the indicated timelines:

Final draft for comments for Industry and importers:

12/2008

Application of amended version to Parliament: 3/2009

Approval by Parliament (estimated): 10/2009

1.1

the requirements in work experience for the responsible pharmacist differ

The requirements for a responsible pharmacist (QP) in Israel, according to the legislation are 3 years experience in the pharmaceutical industry. The EU legislation requires 2 years work experience in a QC laboratory for QPs.

Although we feel our requirements are not inferior to those of the EU we intend to amend the legislation. This issue might raise objection as it might cause a shortage of QPs in Israel. 10/2009

1.2

it is not clear how the responsible pharmacist should fulfil his legal responsibility

In the amended legislation we will add to the responsibilities of batch release of the responsible pharmacist, his responsibility for documentation of batches and his function in investigational medicinal products. 10/2009

1.3

the Israeli definition of manufacture does not cover all activities considered to be manufacture in the EU, e.g. repackaging or re-labelling

We will amend the definition in the legislation so it will be clear that the activities mentioned are included in the definition accordingly.

10/2009תאריך יעד

הגדרת ייצור בפקודה

"יצור" - לרבות מיזוג, ערבוב, הרכבה, זיקוק, עיבוד, שינוי צורה והפעלת כל תהליך כימי או פיזי להכנת

תכשיר או אריזתו של התכשיר.

הגדרה חדשה מוצעת בתקנות:

יצור – כהגדרתו בפקודה לרבות ייצור חלקי, פירוק והרכבת אצוות, אריזה והתוויה מחדש, בקרה

ושחרור אצוות וייצור ליצוא בלבד.

1.4

retesting by the importer is not required by Israeli legislation

Currently imported batches of medicinal products are released by the MOH based on the Institute's laboratory recommendation. This is mandatory according to the Pharmacist Regulations [Products] 1986. We plan to amend this regulation so that the retesting will be done by the importer.

12/2009תאריך יעד:

1.5

the Israeli legislation not clearly states that the requirements for and importation and manufacturing authorisation are identical

We will clarify this point in the amended GMP legislation.

10/2009

1.6

the Israeli legislation does not mention the issue and withdrawal of GMP certificates

This will be added to the amended GMP

legislation

10/2009

1.7

the Israeli legislation does not include IMPs for the clinical phases I and II for establishment licences

We will either include inspections and granting of establishment license for manufactures of phases I and II in the GMP legislation, or exclude the IMPs from the ACAA for now.

10.2009

1.8

The compilation of community procedures should be vested in legislation

The legislation will be amended accordingly.

10.2009

תודה

על ההקשבה