Тромбофилия и

планиране на бременност

Катя ТодороваСБАЛАГ

“Майчин дом” София

Проблемът тромбофилия

Вчера

Днес

Утре

Вчера

Вродена

Антитромбин /1965/, протеин С/1981/, протеин S /1984/

Factor V Leiden /1984/ Factor ІІG20210A mutation / 1996/ MTHFR 677TT – мутация /1995/

Придобита Антифосфолипидни антитела

Актуалност и значимост

Повторяема загуба на плода

Аборти и мъртвораждания

Прееклампсия

Интраутеринна ретардация и абрупция на плацентата

Коагулационна каскада

1. Mann KG. Thromb Haemost 1999;82:165-742. Weitz JI. N Engl J Med 1997;337:688-98

IX IXa

X Xa

II (протромбин) IIa (тромбин)

I (фибриноген) Фибрин Тромб

VIIa

X

TFPI

Тъканен фактор

Вътрешен механизъм

Тъканна увреда

TFPI

TFPI

vWF +VIII

TFPI = инхибитор на тъканния фактор; vWF = фактор на von Willebrand

Процесът на коагулация е сложен с множество механизми участващи в

образуването на тромб

Тромбоцитна активация

Хиперкоагулабилитет Повишен fibrinogen

Нарастване на factor VIII и von Willebrand factor

Функционална резистентност към активирания protein C

Намаляване на antithrombin и protein S

Хипофибринолиза - увеличаване на PAI-1 и

PAI-2

Каузален фактор

Аборти 1-ви триместър: смущения в имплантациятаАнтифосфолипидни антитела

MTHFR мутация и хиперхомоцистeинемия

Мъртвораждания- 2-ри триместър: тромбози в плацентата Антифосфолипидни антитела

MTHFR и хиперхомоцистеинемия

Вродена тромбофилия

Тромбофилия и рекурентна загуба на плода

EPCOT (Preston et al. Lancet 1996:348:913-6)

Хиперхомоцистеинемия и MTHFR 677TT

Нарушена фибринолитична активност-PAI1- PAI2

Мъртвораждания: OR=3.6

Аборти: OR=1.3

Вродена тромбофилия и рекурентна загуба на плода

Тип тромбофилия

Брой бременостти

Аборти

(odds ratio 95%CI)

Мъртвораждания

(odds ratio 95% CI)

АТ дефицит 250 2.1 (1.2-3.6) 5.2 (1.5 -18.1)

РС дефицит 430 1.4 (0.9-2.2) 2.3 (0.6 -8.3)

РS дефицит 378 1.3 (0.8-2.3) 3.3 (1.0 -11.3)

Фактор V Leiden 410 1.0 (0.6-1.7) 2.0 (0.5-11.7)

Комбинирани дефекти

46 2.0 (0.5-2.1) 14.3 (2.4-8.60)

Контролна група 1019 бременностти

Preston et al. Lancet 1996;348:913-6

Тромбофилия -тромбоза на плацентарните капиляри и

тромбофилияРиска от тромбоза на плацентарните

капиляри през бременноста е повишен при наличие на вродена тромбофилия

Не всички жени с тромбофилия развиват тромбоза на плацентарните капиляри през бременноста

Това зависи от:

Типа тромбофилия

Наличие на допълнителни и не проучени вродени или на средата рискови фактори

Тромбофилия – Патоморфолигични промени

Първична ендотелна дисфункция

Водещи патогенетични механизми

Моделиране на спиралните артерии

Придобита тромбофилия

Честота на АPLА:

В нормалната акушерска популация: 2%

Сред популацията на жените с повторяеми аборти: между 5 и 50%

Честота на РЗП без лечение : 90%

Днес

Антитромботична стратегия

НФХ по време на бременност

Широко прилаган

Не преминава през плацентата

Не се секретира в млякото

Риск от алергия и ХИТ

Остеопороза

Необходим мониторинг

Понижен антитромбин

Но

Потенциални предимства на НМХ пред НФХ

Подобрен фармакокинетичен профил: по-малко мониторинг

Удобен за приложение

Ефективен поне колкото НФХ

По-добра безопасност: алергии и ХИТ, кървене и остеопороза

Както НФХ:

Не преминава през плацентата

Удобен за амбулаторно приложение

Но също така

НФХ и кървене по време на бременност

Майката: голямо кървене при 2% (95% CI: 0.0-7.1%) сравнимо с нивото при не бременни (1.9%)

Няма фетално кървене (НФХ не преминава през плацентата)

Ginsberg et al. Arch Intern Med 1989;149:2233-6

Enoxaparin не преминава през плацентата

при животински модели

Плъхове: Няма тератогенност и фетотоксичност, няма вреден

ефект върху фертилитета в летални или сублетални дози

35S -enoxaparin: нивата на радиоактивност са 10 до100-пъти по-ниски във феталните тъкани, в сравнение с майчините

При овце 125I-enoxaparin: не се регистрира радиоактивност или anti-Xa активност във феталната кръв

Enoxaparin не преминава през плацентата

при бременни жени Единична доза от 75 mg s/c преди терапевтичен

аборт при 5 жени (23 гестационна седмица): не се отчита anti-Xa активност във фетуса

Forestier et al. Thromb Res 1984;34:557-60

Единична доза от 20 mg s/c преди цезарово сечение при 24 жени: не се отчита anti-Xa активност в кръвта от пъпната връв

Haas et al. Ann Hematol 1994;68 (suppl II):A91, abstr 190

Единична доза от 40 mg s/c преди терапевтичен аборт при 14 жени (между 16 и 27 гестационна седмица): не се отчита anti-IIa и anti-Xa активност във фетуса

Dimitrikakis et al. Haemostasis 2000;30:243-8

Enoxaparin при жени с

рекурентна загуба на плода и

мутация на Factor V

Пациенти: 7 жени с анамнеза за 2 неизяснени загуби на плода и мутация на factor V

Профилактика: Enoxaparin 40 mg/ден + Аspirin 100 mg/ден през цялата бременност с начало ранен първи триместър

Резултати: Нормален неонатален изход: 5 бременности

Ранен аборт: 2 бременности

Younis et al. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:415-9

Enoxaparin при жени с рекурентна загуба на плода и тромбофилия

50 жени с единичен (27) или множествени (23) дефекти

61 бременности

Еnoxaparin40 mg/ден при 1 дефект

80 mg/ден при множествени дефекти

120 mg/ден при 3 комплицирани случая

Аspirin 75 mg при наличие на антифосфолипидни антитела

Brenner et al. Thromb Haemost 2000;83:693-7

Резултати

*Бременност преди диагноза тромбофилия ** р< 0=0005 спрямо без лечение

Brenner et al. Thromb Haemost 2000;83:693-7

Бременностти Живи ражданияБез лечение * 193 38 (20%)

Enoxaparin 61 46 (75%)

Общо

40 mg/ден 35 24 (69%)

80 mg/ден 23 19 (83%)

120mg/ден 3 3(100%)

Аспирин и тромбофилия

202 бременни с APLA и RPL >2

Aspirin (100 mg/дневно) + prednisone (n=101)

Плацебо (n=101)

Живородени:66 със aspirin и prednisone

56 placebo p=0.19Laskin et al. N Engl J Med 1997;337:148-53

Безопасен за майката и плода, ако дозата е <150 mg/дн през 2-ри и 3-ти триместър

1-ви триместър?

По високи дози?

Безопасност на Аспирин през бремеността

От настоящето към бъдещето

Първичен ентусиазъм

Вторичен скептицизъм

Планирана бpеменност и рекурентна загуба на плода

1Thromb Haemost 1995;73:362-7; 2Thromb Haemost 1997 (suppl):Abstr OC783

Автор бременности (n)

анамнеза Доза/ден (mg)

раждания (n)

Gris et al.1 20 RPL нарушена фибринолитичн

а активност

20 13 full-term (65%)

Jabareen et al.2

27(22 жени)

7 VTE8 RPL

7 VTE+RPL

Не е уточнен 22 (81%)19 full-term (70%)

RPL рекурентна загуба на плода; VTE=венозен тромбоемболизъм

Планирана бременност - Изход на бременността

0

5

10

15

20

Gris Jabareen

успешна бр. неуспешна бр.

• Gris JC, Neveu S, Tailland ML, Courtieu C, Mares P, Schved JF. Use of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin) or of a phenformin-like substance (moroxydine chloride) in primary early recurrent aborters with an impaired fibrinolytic capacity. Thromb Haemost 1995; 73:362-7.

• 2. Jabareen A, Blumenfeld Z, Younis J, Brenner B. Prevention of recurrent fetal loss and gestational thromboembolism by enoxaparin. Thromb Haemost 1997(suppl):abstr OC-783.

Къде сме ние?

Репродуктивна характеристика

ИЗСЛЕДВАНИ ПОКАЗАТЕЛИ

Планирана бременност

g1=7

Непланирана

бременност

g2=8

възраст – (год. ) 26.33 ± 5.22

(Р=0.04 между g1и g2 )

24.59 ± 4.25

образование (год.) 11.75 ± 2.34

(Р=0.05 между g1и g2) 10.82 ± 2.14

предшестващи раждания 0. 76 ± 1.09

(Р=0.14 между g1иg2) 0.35 ± 0 .65

предшестващи бременности

1.73 ± 1.05

(Р=0.02 между g1и g2) 2.57 ± 1.72

предшестващи аборти 0. 81 ± 1.25

(Р=0.145 между g1иg2) 0.47 ± 0.89

Акушерска анамнеза на предишни бременностти

Планирана бременност- предшестващи бременности (n=9)

• Ранни аборти(missed abortion) n=3

• Късни аборти ( аномалии в умбиликалните съдове) n=2

• Тежка прееклампсия n=3

• Плацентарна абрубция n=1

• Живородени деца n=2

Непланирана бременностпредшестващи бременности

(n=13)

• Ранни аборти(missed abortion) n=3

• Късни аборти ( аномалии в умбиликалните съдове) n=2

• Тежка прееклампсия n=5

• Плацентарна абрубция n=3

• Живородени деца n=3

Характеристика на тромбофилията

00.5

11.5

22.5

33.5

4

планирана непланирана

Factor V Protrombin MTHFR

PAI combin. +APLA

• Честота на factor V Leiden планирана -1(14.3%) непланирана -2(25%)

» Protrombin планирана - 1(14.3%) непланирана -1(12.5%)

• MTHFR планирана - 2(28.5%) непланирана – 2 (25%)

• PAI планирана – 1(14.3%) непланирана –1(12.5%)

Комб. планирана - 2(28.5%) непланирана – 2 (25%)

Начин на лечение

0

1

2

3

4

5

6

планирана непланирана

НМХ аспирин комбинация

Изход на бременността

0

1

2

3

4

5

планирана непланирана

Без усл. Аборт ПРЕ

Нерешени въпроси

Ранен скрининг за тромбофилия?(след една неуспешна бременност)

Кога да започнем профилактиката ?Спонтанно забременяванеАсистирана репродукция

Правилен избор на терапия?

Вродена тромбофилия и стерилитет?

Трябва ли ?

Трябва!