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第二十一章 自身免疫性疾病. 教学要求 : 1. 掌握自身免疫与自身免疫病的概念; 2. 掌握自身免疫病的特征; 3. 熟悉自身免疫病 发生的相关因素 ; 4. 了解 AID 的组织损伤机制和典型疾病 及 治疗原则。. 第一节 AID 的概述. 一、自身免疫概念: 自身免疫 (autoimmunity) 是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答,产生自身抗体或自身反应性 T 淋巴细胞的现象。 自身免疫属于正常生理现象,并不一定引起自身免疫病。. 二 自身免疫病 - PowerPoint PPT Presentation
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免疫病理
研究生免疫学 POWERPOINT讲稿
第二十一章 自身免疫性疾病教学要求 :
1. 掌握自身免疫与自身免疫病的概念; 2. 掌握自身免疫病的特征; 3. 熟悉自身免疫病发生的相关因素; 4. 了解 AID 的组织损伤机制和典型疾病及治疗原则。
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第一节 AID 的概述
一、自身免疫概念: 自身免疫 (autoimmunity) 是指机体免疫
系统对自身成分发生免疫应答,产生自身抗体或自身反应性 T 淋巴细胞的现象。
自身免疫属于正常生理现象,并不一定引起自身免疫病。
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二 自身免疫病
机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答超过一定程度或出现质的异常而引起的疾病状态,自身免疫病 (autoi
mmune disease , AID) 。
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三 自身免疫病的分类(一)根据自身免疫应答所针对的靶抗原
的分布不同: 自身免疫病分为器官特异性 ( organ spe
cific) 或非器官特异性 ( non-organ specifi
c) 自身免疫病。
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常见自身免疫性疾病
自身免疫性疾病 自身抗原器官特异性 桥本甲状腺炎 甲状腺素及细胞 I 型糖尿病 胰岛 β 细胞 多发性硬发症 神经髓鞘蛋白 重症肌无力 乙酰胆碱受体 原发性不育 精子系统性 类风湿性关节炎 变性 IgG
(非器官特异性)系统性红斑狼疮 DNA 、核蛋白等
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(二)根据病因:原发性:大多数,常为特发性,与外
因无明显关系,与遗传因素密切相关,常慢性迁延、预后不良。
继发性:与外因有明显关系,无性别年龄差异,与遗传无关,常能治愈。
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四 自身免疫病的特征 P315
1.多数自身免疫病的病因不清;女性表现出高度易感性;有遗传倾向;
2 .患者体内可检出高效价自身抗体和 / 或自身反应性 T 细胞;应用患者血清或淋巴细胞可使疾病被动转移。
3. 疾病常有重叠性,患者可出现多种自身免疫病的特征;病情反复发作和慢性迁延。
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4. AID 的转归与自身免疫应答的程度密切相关。
5.可复制出与 AID 相似的动物模型。
6. 损伤的范围取决于自身抗原的分布。
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第二节 AID 的免疫损伤机制和典型疾病
AID 是由自身抗体和 / 或自身反应性 T 细胞攻击破坏自身细胞和组织所致。AID 中自身组织损伤主要由Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应引起。
(一)由Ⅱ型超敏反应引起的 AID : 免疫性血细胞减少症、肺出血肾炎综
合征、毒性弥漫性甲状腺肿、重症肌无力等。
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(二)由Ⅲ型超敏反应引起的 AID : SLE 、类风湿性关节炎等。
(三) 由Ⅳ型超敏反应引起的 AID : 胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化
症、桥本甲状腺炎、恶性贫血等。
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第三节 AID 发生的相关因素 P321
自身耐受的异常和破坏是导致 AID 发生的根本原因。导致自身耐受破坏的因素分为与个体自身免疫相关的遗传因素和诱发自身免疫异常的环境因素,二者相互影响和相互作用。
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一、诱发自身免疫异常的环境因素 感染、创伤、药物、物理、化学物质等
环境因素均与 AID 发病密切相关。(一)自身抗原出现 1. 微生物感染 感染是诱发自身免疫非常重要的因素,
分子模拟是主要机制。 2. 自身抗原性质改变 3. 免疫特许部位抗原释放
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4.表位扩展 (epitope spreading) 在 AID 发生过程中, APC摄取组织损伤
的碎片,并可能将自身抗原的隐蔽表位递呈给机体自身反应性淋巴细胞克隆,此现象称为“表位扩展”。
决定基扩展与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性糖尿病的发病相关。
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(二)免疫应答和免疫调节异常
多种环境因素能影响抗原递呈、免疫细胞活化及其功能,使免疫调节机制发生紊乱,导致自身免疫应答失控,引发 AID 。
1. 多克隆T、 B细胞活化导致免疫忽视被打破 2. T细胞旁路活化 3. 参与 T细胞活化的辅助分子表达异常 T 细胞失能;自身反应性 T 细胞的外周耐
受终止。4. Th1 细胞和 Th2细胞功能失衡
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二、个体自身免疫相关的遗传因素
个体遗传背景从二方面影响其对 AID 易患性:① 机体针对自身抗原能否产生应答及应答的强度受
遗传控制,尤以MHC 的作用最为重要,此外,自身反应特异性 TCR 和 BCR 表达也与遗传背景有关;② 许多免疫分子参与免疫应答、免疫耐受、免疫细
胞凋亡或炎症反应,若编码这些分子的基因出现异常,可影响自身耐受的维持,表现为对 AID 易感性。
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在诸多遗传因素中,人们对 HLA 与 AID关联进行了最深入研究。
性别与某些 AID 的发生有关: 在 SLE 患者中女:男=( 10~ 20 ): 1 ; 在强直性脊柱炎患者中男:女= 3 : 1 ;
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第四节 自身免疫病治疗原则
理论上,治疗自身免疫病的理想方法是重新恢复免疫系统对自身抗原的耐受,但迄今尚未实现这一目标。
目前,临床干预措施仅限于缓解或减轻 AID 患者临床症状。
近年来,通过对自身免疫病实验动物模型的研究,已在特异性免疫治疗中取得初步进展。 具体方法自学。
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一、自身免疫病的常规治疗(一)对症治疗1 .抗炎疗法 应用皮质激素、水杨酸制剂、前列腺素抑制剂及补体拮抗剂等可抑制炎症反应,从而减轻 AID 症状。
2 .替代治疗 对由于自身免疫而致某些具有重要生理作用的物
质减少的 AID ,可进行替代疗法。3. 胸腺切除和血浆置换(二)非特异性免疫抑制治疗1 .抑制细胞代谢 硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤等抑
制细胞代谢的药物。2. 免疫抑制剂 环胞酶素 A(CsA) 和 FK506 。
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二、选择性或特异性免疫抑制的实验性治疗
在动物实验中,已尝试多种特异性免疫治疗方案。
(一) T 细胞疫苗( T-cell Vaccination )(二)阻断 TCR与MHC分子 /自身抗原肽特异
性结合的多肽(三)单克隆抗体治疗 单克隆抗体已被成功用于治疗多种 AI
D实验动物。(四)阻断协同刺激信号
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(五)细胞因子治疗 Thl 细胞和 Th2 细胞功能失衡参与
自身免疫病发生,故应用细胞因子纠正Th1/Th2 细胞偏移有可能治疗 AID 。
(六)口服自身抗原诱导耐受 口服抗原易诱导免疫耐受,可用于
预防或抑制 AID 发生。
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(七)同种异体造血干细胞移植
由于自身免疫病的发生与患者免疫细胞异常有关,故借助同种异体造血干细胞移植以重建患者的免疫系统,有可能治愈某些自身免疫病。
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第二十二章 免疫缺陷病
教学要求:• 1 掌握免疫缺陷病的概念、分类及特点;• 2 掌握 AIDS 免疫学发病机制;• 3 熟悉原发免疫缺陷病的常见病。
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概 述一、定义免疫缺陷病 (immunodeficiency disease, IDD) : 是免疫系统因先天发育不全或后天因素所
致的免疫功能低下或缺乏,临床上表现为以感染为主的一组综合征。
二、分类1 .按其发病原因分:( 1 )原发性免疫缺陷病 ( PIDD)
由遗传基因或先天性免疫系统发育不全所致。
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( 2 )继发性免疫缺陷病 (SIDD)
由后天因素(营养不良、感染、药物、肿瘤、放射线等)造成的免疫功能障碍。
2 .根据 PIDD 免疫系统受累的范围不同分( 1 )特异性 IDD :前者包括 B 细胞缺陷、 T 细
胞缺陷及联合免疫缺陷;( 2 )非特异性 IDD :后者包括吞噬细胞缺陷和补体系统缺陷。
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研究生免疫学 POWERPOINT讲稿 三、主要临床特点
1 .感染 最常见的临床表现是反复感染。2 .肿瘤 IDD (尤其 T 细胞缺陷)患者易发
生肿瘤。3 .自身免疫病和变态反应 以 SLE , RA ,
恶性贫血较 多见。4. 多系统受累和症状多变性5. 遗传倾向性6. 发病年龄: 50%以上 PIDD从婴幼儿发病
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IDD 的诊断除依据临床表现外,还须进行全面的免疫学检查,以确定缺陷的成分和程度。 IDD 的治疗原则是控制感染和恢复免疫功能。
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第一节 原发性 IDD
PIDD 是免疫系统的遗传缺陷或先天性发育不全,常伴其他组织器官的发育异常或畸形,故又称为先天性免疫缺陷病。缺陷可发生于免疫系统发育成熟的各环节,多为 X连锁隐性遗传或常染色体隐性遗传,多见于婴幼儿,严重者可危及生命。
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一、原发性 B 细胞缺陷病
原发性 B 细胞缺陷病乃因 B 细胞发育、分化、增殖受阻,或 Th 细胞功能异常,引起抗体合成或分泌缺陷,亦称原发性体液免疫缺陷病。
( 一 ) 性联无丙种球蛋白血症 性联无丙种球蛋白血症 (XLA)又称 Brut
on 病,属 X连锁隐性遗传,最常见。
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发病机制: 是 Bruton酪氨酸激酶 ( Btk)基因缺陷导
致前 B 细胞分化发育障碍,成熟 B 细胞数量减少或缺失。
免疫学特点: 血清 Ig含量明显降低对抗原刺激无抗体
应答,但骨髓中前 B 细胞数正常,外周血 T细胞数及功能亦正常。
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( 二 ) 选择性免疫球蛋白缺陷
1 . 选择性 IgA缺陷 该病是最常见的选择性 Ig缺陷,其确切
发病机制尚不清楚 , 可能与 B 细胞分化缺陷或Th 细胞功能缺陷有关。
免疫学特点:该病特征是血清 IgA水平异常低下(< 50mg/L ,分泌型 IgA含量也很低,而IgG 和 IgM 正常或升高,细胞免疫功能正常。
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2 . 选择性 IgG亚类缺陷 该病一般是由于 B 细胞分化为浆细胞
异常所致, IgG3 亚类缺乏较常见。大多数病人无临床表现,少数可发生反复化脓性感染。
免疫学特点:血清 IgG水平正常,但 IgG 的某一或若干亚类水平低于正常。
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3 .性联高 IgM 综合征 (XL-HIM)
该病的发病机制是 T 细胞 CD40L基因突变或缺失,不能形成 Ig 类别转换所需要的协同刺激信号。常为 X连锁隐性遗传,多见于男性。临床表现为反复发生化脓性感染。
免疫学特点:患者血清中缺乏 IgG 、 IgA 、 IgE ,而 IgM水平代偿性升高;含大量抗中性粒细胞、血小板、红细胞的自身抗体;外周血及淋巴组织中有大量分泌 IgM 的浆细胞。
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二、原发性 T 细胞缺陷病
原发性 T细胞缺陷病亦称原发性细胞免疫缺陷病。
(一) DiGeorge 综合征(先天性胸腺发育不全)
发病机制:第Ⅲ .Ⅳ咽囊发育障碍,胸腺、甲状旁腺发育不全, T细胞功能缺陷
免疫学特点:外周血淋巴细胞↓, T细胞百分率及总数↓↓,淋转↓皮肤迟发型变态反应常为阴性,但抗体水平可基本正常。
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( 二 ) T 细胞活化和功能缺陷 因 T 细胞膜分子表达异常或缺失所致。三、联合型免疫缺陷病 T.B 细胞同时受累或功能缺陷。严重联合型免疫缺陷病( SCID ): 一组细胞,体液免疫功能同时丧失的遗传
综合征干细胞分化缺陷→ T.B↓ ,体液,细胞缺陷出生 6 个月发病,易感染,生长发育停滞,预后差。
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四、吞噬细胞缺陷病 吞噬细胞缺陷病包括吞噬细胞数减少和功能障碍。此类病人易患各种化脓菌感染,特别是机会菌感染。
五、补体系统缺陷 补体系统中的补体固有成分、补体调控蛋白及补
体受体均可发生遗传缺陷。大多数补体缺陷属常染色体隐性遗传,少数为常染色体显性遗传。
( 一 ) 补体固有成分缺陷( 二 ) 补体调控蛋白缺陷
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1 . C1INH缺陷 常见,为遗传性血管神经性水肿,反复
发作的局部皮肤、粘膜水肿。2 .衰变加速因子 (DAF) 和 CD59缺陷 阵发性夜间血红蛋白尿 (PNH) 。( 三 ) 补体受体缺陷 红细胞或吞噬细胞表达 CR1缺陷,可发
生 SLE 等自身免疫病。
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第二节 获得性免疫缺陷病
获得性性免疫缺陷病是出生后由某些原因引起的免疫功能低下,比原发性免疫缺陷病多见,其缺陷的程度和类型与造成免疫功能低下的原因有关。
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一、 继发性免疫缺陷的常见原因① 感染; ② 肿瘤; ③ 营养不良④ 蛋白质合成不足或消耗增加⑤ 药物:抗肿瘤化疗药、免疫抑制剂及某些抗
生素均抑制免疫功能⑥ 其他:电离辐射、手术和麻醉、脾切除、中
毒、妊娠、老年等均可引起免疫功能低下。
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二、获得性免疫缺陷综合征( AIDS)
获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) 由 HIV(hiuman immunodeficency Virus) 感染,通过性接触、注射和垂直传播为主感染,以 CD4 +T 细胞受损,以机体免疫功能低下,以及由此产生各种机会性感染和某些罕见癌瘤且伴有中枢 NS 损害为特征的免疫缺陷病。
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免疫学致病机制
HIV 病毒的包膜有一种分子量 120Kd
的糖蛋白,即 gP120 ,其受体是 CD4+T 表面上的 CD4 分子。通过 gp120 与 TH 的 C
D4+ 分子结合,主要侵犯宿主的 CD4+T 细胞,还可感染 APC 等。
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第二十三章 肿瘤免疫教学要求:1. 掌握肿瘤抗原的分类及常见肿瘤抗原的特点2. 掌握机体的抗肿瘤免疫效应机制3. 熟悉肿瘤的免疫逃逸机制4. 熟悉肿瘤的免疫诊断和免疫治疗原则
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肿瘤免疫学 (tumor immunology) : 是研究肿瘤的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤免疫学诊断和防治的科学。
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第一节 肿瘤抗原
一、根据肿瘤抗原的特异性分类(一)肿瘤特异性抗原 ( tumor specific antigen,TSA ) 是指仅表达于肿瘤细胞表面,而不存在于
正常组织细胞的新抗原。 但多数肿瘤抗原的免疫原性较弱。
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TSA 的证实
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(二)肿瘤相关性抗原 (tumor associated antigen ,TAA) 是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分,在正常细胞上有微量表达,但在肿 瘤细胞表达明显↑不是肿瘤细胞所特有的成分。
如胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等均属 TAA 。
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二、根据肿瘤抗原产生机制分类
(一)理化因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌剂(如甲基胆蒽、氨基偶氮染料
等)或物理辐射(如紫外线、 X-射线等)等可致某些基因发生突变或使潜伏的致癌病毒激活,由此诱发肿瘤并表达新抗原。
此类肿瘤抗原的特点是:免疫原性弱、特异性强、高度异质性。
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(二)病毒诱发的肿瘤抗原 多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。
能诱发肿瘤的病毒主要包括 DNA 病毒和 RNA 病毒,尤其是逆转录病毒。此类肿瘤抗原无种系、个体和器官特异性,但具有病毒特异性。
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(三)自发性肿瘤抗原
自发性肿瘤是指迄今尚未阐明其发生机制的肿瘤,人类大部分肿瘤属于此类。
1 .突变的基因产物 自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基
因 的 产 物 ,某些自 发 性 肿瘤抗 原 是 由 所谓“沉默基因在细胞恶变时表达。
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2.异常表达的正常成分
胚胎抗原( fetal antigen , Ag ): 是宿主胚胎发育阶段由胚胎组织产生的,在胚胎后期或出生后减少或消失,癌变时重新产生或含量明显增高。如 AFP 、 CEA 等。
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第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制
机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂,涉及多种免疫成分,包括非肿瘤特异性免疫和肿瘤特异性免疫,二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。
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研究生免疫学 POWERPOINT讲稿一、非特异性抗肿瘤免疫
(一)补体的溶细胞作用 激活补体MBL途径而溶解肿瘤细胞。(二) NK细胞的杀瘤效应 视为机体抗肿瘤的第一道防线(三) γδ+T细胞的杀瘤效应 可直接杀伤肿瘤细胞,但不受 MHC 限制 ,还可分泌多种 CK发挥抗肿瘤作用。
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(四)Mφ的杀瘤效应
1 、活化的巨噬细胞通过溶酶体酶等直接杀伤与之结合的肿瘤细胞。
2 、处理和递呈肿瘤抗原,分泌 IL-1 、 IL-12
等激活 T 细胞产生抗肿瘤细胞免疫应答。3 、特异性抗体介导 ADCC杀伤肿瘤细胞。4 、活化的巨噬细胞分泌 TNF 、 NO 等细胞毒
性因子,间接杀伤肿瘤细胞。
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二、特异性抗肿瘤免疫(一)抗肿瘤的细胞免疫机制 细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起重要作用。1 . CD4+T细胞 参与 B细胞、巨噬细胞、 NK细胞和 CTL 的活化和抗瘤效应。2. CD8+T细胞 通过 Mφ、 DC等 APC 摄取、加工处理和递呈肿瘤抗原,激发特异性 T细胞免疫而发挥关键的抗肿瘤作用。
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(二)抗肿瘤的体液免疫机制
1. 补体的溶细胞效应 2. ADCC 3 .抗体的免疫调理作用 4.抗体的封闭作用 抗体可通过封闭肿瘤细胞表面某些受体而影响肿瘤细胞的生物学行为。例如:抗转铁蛋白及其受体的抗体可阻断转铁蛋白与瘤细胞表面转铁蛋白受体结合,抑制肿瘤细胞生长。
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5 .抗体干扰黏附作用
某些抗体可阻断肿瘤细胞与血管内皮细胞(或其他细胞)表面黏附分子间的相互作用,从而阻止肿瘤细胞生长、黏附和转移。
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第三节 肿瘤的免疫逃逸机制
尽管机体存在多种抗肿瘤免疫学机制,但肿瘤仍可在体内进行性生长而逃逸免疫攻击,其机制十分复杂,目前尚未完全阐明。
一、肿瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分(一)肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤抗原可发生表位减少或丢失,从而逃逸
免疫系统识别和杀伤,此现象称为“抗原调变”。
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(二)MHC分子表达异常 某些肿瘤细胞表面MHC-Ⅰ类分子表达减少
或缺失,导致抗原递呈功能障碍,影响肿瘤特异性 CTL活化和抗肿瘤效应。
(三)肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭” “抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些非特异性成分覆盖。例如:瘤细胞可高表达唾液黏蛋白物质或肿瘤激活的凝聚系统。
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血清中存在封闭因子,可封闭瘤细胞表面的抗原决定基或效应细胞的抗原识别受体,使瘤细胞逃脱效应细胞的识别和杀伤。
(四)肿瘤抗原加工、处理和递呈障碍 某些肿瘤细胞不能将抗原肽 -MHC-Ⅰ类分
子复合物转运至癌细胞表面;某些肿瘤细胞内 LMP-1 、 LMP-2和 TAP 表达低下。
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(五)肿瘤细胞共刺激分子表达异常 某些肿瘤细胞虽可表达MHC-Ⅰ类分子和肿瘤抗原,但B7等共刺激分子表达低下或缺乏,不能为 CTL提供共刺激信号,导致 CTL失能或凋亡,从而使肿瘤细胞逃避 T细胞的免疫监视。
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二、肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤生长早期,体内仅出现少量肿瘤细胞,
机体免疫系统未能对其识别并产生应答 .一旦肿瘤迅速生长并形成瘤细胞集团后,肿瘤抗原的编码基因可能发生突变,从而干扰或逃避机体的免疫识别,此现象称为肿瘤细胞“漏逸”( sneaking through )。
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三、肿瘤抗原诱导免疫耐受 肿瘤细胞在宿主体内生长过程中,其肿瘤抗
原可作用于不同分化阶段的特异性淋巴细胞,若幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原后可产生免疫耐受。
四、肿瘤细胞抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡 某些肿瘤细胞可表达 FasL ,而活化的肿瘤特
异性 T细胞可高表达 Fas,二者结合可介导肿瘤抗原特异性 T细胞凋亡。
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五、 T细胞表达信号转导相关分子异常 肿瘤特异性 T细胞因免疫相关分子(如 CD3
分子 ζ 链、 IL-2和 IL-2R等)和胞内信号转导分子表达缺失或减少,其活化和发挥杀瘤效应受阻。六、肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子 肿瘤细胞可分泌 IL-10、 TGF-β、 VEGF和
PGE2等细胞因子,抑制机体抗肿瘤免疫应答。
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第五节 肿瘤的免疫治疗原则
• 基本原理:提高肿瘤抗原免疫原性,激发和增强机体抗瘤免疫应答;提高肿瘤对抗瘤免疫效应的敏感性;在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等。
• 抗肿瘤免疫治疗主要包括主动免疫治疗、免疫靶向治疗、细胞因子治疗、免疫细胞的过继治疗和基因治疗等。迄今,免疫治疗仅作为传统手术、化学药物、放射治疗的辅助疗法。