微生物が生み出す医薬品

その他の医薬品

天然物由来医薬品の売上げ（ 2011 年，億円）

タクロリムス 免疫抑制薬 微生物産物 471

クラリスロマイシン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 355

プラバスタチン 高脂血症用薬 微生物産物＋微生物変換 330

ボグリボース 糖尿病治療薬 微生物産物＋化学変換 260

セフカペンピボキシル 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 205

ドセタキセル 抗がん剤 植物産物＋化学変換 190

セフジトレンピボキシル 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 180

タゾバクタム＋ピペラシリン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換175

アジスロマイシン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 155

シンバスタチン 高脂血症用薬 微生物産物＋化学変換 125

ミカファンギン 抗真菌薬 微生物産物＋化学変換 125

パクリタキセル 抗がん剤 植物産物 120

微生物由来の免疫抑制薬

免疫抑制薬

・臓器移植・・・拒絶反応　　細胞障害性Ｔ細胞　→　移植臓器

・自己免疫疾患　　細胞障害性Ｔ細胞　→　自己抗原

・アレルギー性炎症（アトピー性皮膚炎）　　ヘルパーＴ細胞のバランス変化（ Th1/Th2 ）

Trichoderma inflatum

シクロスポリン

臓器移植，骨髄移植における拒絶反応の抑制ベーチェット病，乾癬（内服，注射）

副作用：強い腎毒性

O

N

O

N

Me

N

O

HN

N O

NH

OHN

N

OHN

Me

O O

O

O

O

N

N Me

Me

Me

Me

Me

Me Me

Me Me

Me

HOMe

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me Me

C57BL/6 マウスリンパ球（ Responder ）

BALB/c マウスリンパ球（ Stimulator ）

+ マイトマイシンＣ

Responder の増殖[3H]- チミジンの取り込み

混合リンパ球反応 (MLR)

微生物培養液

Streptomyces tsukubaensis

タクロリムス（ FK506 ）臓器移植における拒絶反応の抑制（内服，注射）アトピー性皮膚炎（外用）

CH3

OH O

CH3 CH3OH

OCH3

O

O N

O

O

O

H OH

H3CO CH3

H

H3C

H3CO

H

FK506 の in vitro 免疫抑制作用 (IC50, nM)

動物 FK506 シクロスポリン

MLR ヒト 0.22 14

細胞障害性Ｔ細胞生成 マウス 0.2 24

IL-2 産生 ヒト 0.1 10

IL-3 産生 マウス 0.3 32

骨髄球増殖 マウス 1400 800

臓器移植モデル 動物 FK506 シクロスポリン心臓 ラット（ po ） 1.0 10

肝臓 犬（ po ） 1.0 20

FK506 の in vivo 免疫抑制作用 (ED50, mg/kg)

タクロリムス

Streptomyces tsukubaensis

シクロスポリン

Trichoderma inflatum

シクロスポリンシクロフィリン

タクロリムス

カルシニューリン IL-2

FKBP12

NFAT

CH3

OH O

CH3 CH3OH

OCH3

O

O N

O

O

O

H OH

H3CO CH3

H

H3C

H3CO

H

O

N

O

N

Me

N

O

HN

N O

NH

OHN

N

OHN

Me

O O

O

O

O

N

N Me

Me

Me

Me

Me

Me Me

Me Me

Me

HOMe

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me Me

臓器移植後の健康状態

ほぼ健康61.3%

ほぼ健康42.9%

ほぼ健康71.4% ほぼ健康

60.5%

11.8%

まったく健康

体調が非常に悪い1.2%体調が

悪い 8.4%

どちらともいえない

17.3%

どちらともいえない

14.3%

どちらともいえない

16.8%

まったく健康

28.6%

まったく健康

28.6%

体調が悪い

14.3% 13%

まったく健康

体調が非常に悪い1.1%

8.5%

体調が悪い

体調が非常に悪い0%

体調が非常に悪い 0%体調が悪い 0%どちらともいえない 0%

腎臓移植者 肝臓移植者 心臓移植者 移植者全体

GMP

ミゾリビンミコフェノール酸

IMP デヒドロゲナーゼ

ミゾリビンミコフェノール酸モフェチルPenicillium brevi-compactum

Eupenicillium brefeldianum

IMP XMP

O

OH OH

N

H +N

H2N

- O

O

HO O

OO

N

CH3

O OOCH3

CH3

O

OH OH

N

NHN

N

O

P O

O

OH OH

N

NHN

NH

O

OP O

mTOR 阻害薬

mTOR(mammalian target

of rapamaycin)

薬剤+

FKBP12

T 細胞増殖抑制

O

O

N

O

O

O

CH3CH3

H3C

OH3CO

OH

OH

H

H3C

CH3

H

OH3C

CH3

OCH3

H

RO

OCH3

H

ラパマイシンエベロリムス

心移植における拒絶反応の抑制（経口）副作用：口内炎，腎障害

R = H

R = CH2CH2OH

Streptomyces hygroscopicus

免疫賦活薬

クレスチン カワラタケ抽出成分ピシバニール 溶連菌製剤レンチナン β-(1→3)- グルカン（シイタケ）シゾフィラン β-(1→3)- グルカン（スエヒロタケ）丸山ワクチン 結核菌抽出物

・がん治療を目的に開発・高分子で化学的に不均一な製剤・作用機構が不明・有効性が不明瞭

エキソペプチダーゼ阻害物質

ウベニメクスStreptomyces olivoreticuli

成人非リンパ性白血病の寛解導入後の維持療法（経口）

作用機序：アミノペプチダーゼＢ阻害　　　　　　　　→　 T 細胞， NK 細胞，マクロファージ活性化

H2N NH

COOH

O

OH

CH3

CH3

微生物由来の高脂血症治療薬

主要死因別死亡率 ( 人口 10 万対 ) の年次推移 1945 ～ 2011 年

人口動態統計 厚生労働省大臣官房統計情報部注： 1995年の心疾患の低下および脳血管疾患の上昇は、 ICD-10の適用と死亡診断書の改正による影響が考えられる。

昭和 20年1945

301955

351960

401965

451970

501975

551980

601985

平成 21990

71995

122000

251950

250

200

150

100

50

0

死亡

率(人

口10

万対

）

肺炎

心疾患心疾患

脳血管疾患脳血管疾患

悪性新生物結核

172005

232010

高コレステロール血症治療薬

心疾患（死因２位）　心筋梗塞・・・冠状動脈の動脈硬化による狭窄脳血管疾患（死因４位）　脳梗塞・・・脳血管の動脈硬化から生じる脳血栓

血中コレステロール（ LDL コレステロール）高

血管内壁に変性コレステロール沈着

動脈硬化

血中コレステロールの２／３は肝臓で合成される血中コレステロールの２／３は肝臓で合成される

14C-酢酸

ラット肝酵素系ラット肝酵素系

アセチル CoA×3

イソペンテニル二リン酸メバロン酸

ステロイドホルモン

コレステロール生合成系

HMG-CoA

コレステロールHO

SCoAHOOC

HO CH3O

OHHOOC

HO CH3

OPP

CH3

メバロン酸HMG-CoA

コレステロール

HMG-CoA還元酵素

HMG-CoA還元酵素

Penicillium citrinum

ML-236B( コンパクチン )

HMG-CoA還元酵素阻害薬 ML-236B の発見

HO

OHHOOC

HO CH3

SCoAHOOC

HO CH3O

CH3

O

HO

H

HOH3C

O

O

CH3

スタチン類のコレステロール生合成抑制作用

IC50 (ng/ml)

ML-236B プラバスタチン ロバスタチン シンバスタチン

CH3

O

HO

H

HOH3C

O

O

R1

H3C R2 CH3

OH

COONaHO

HOH3C

O

CH3

HOML-236B R1 = H R2 = H

ロバスタチン R1 = CH3 R2 = H

シンバスタチン R1 = CH3 R2 = CH3

プラバスタチン

ラット肝臓無細胞システム 1.7 0.8 0.5 0.5

ラット肝細胞 7.0 2.2 1.9 1.4

ラット脾臓細胞 1.3 70 1.4 2.2

マウス L細胞 2.7 600 0.8 1.6

ヒト皮膚線維芽細胞 1.6 200 1.6 1.2

ML-236B ナトリウム プラバスタチン

Streptomyces carbophilus

微生物変換によるプラバスタチンの製造

CH3

COONaHO

HOH3C

O

CH3

OH

CH3

COONaHO

HOH3C

O

CH3

HO

OH

プラバスタチンのコレステロール低下作用

肝臓

HMG-CoA還元酵素活性

HMG-CoA レダクターゼ産生 コレステロール

LDL受容体

血中 LDL回収量

血中コレステロール血中コレステロール

N

CH3

CH3

F

HOCOONa

OH

NCH3

CH3

HN

O

F

HOCOO-

OH

プラバスタチン（ 330 億円 / 年）フルバスタチン（ 95 億円 / 年）

アトルバスタチン（ 965 億円 / 年）

HOCOO-

OH

N

F

ピタバスタチン（ 440 億円 /年）

シンバスタチン（ 125 億円 /年）

CH3

OH

COONaHO

HOH3C

O

CH3

HO

HOCOO-

OH

N N

F

CH3

CH3

NSO2CH3H3C

ロスバスタチン（ 715 億円 /年）

CH3

O

HO

HOH3C

O

O

H3C

H3C CH3

H

糖尿病治療薬（食後過血糖改善薬 )

インスリン分泌量↓ インスリン標的組織の感受性↓

血糖値↑血糖値↑

網膜症，腎症，神経障害

α− グルコシダーゼ阻害薬

α− グルコシダーゼ阻害薬

O

O

HOHO

HO

OH

OHO

HO

OH

OH

O

O

HO

H3C

HO

HN

HOHO

HO

OH

OHO

HO

OHO

O

HOHO

OH

OH

Actinoplanes sp.

アカルボース

マルトース

α− グルコシダーゼ

α− グルコシダーゼ阻害薬

HOHO

HO

OH

HN

OHHO

OOHO

OH

OH

OH

OH

バリダマイシンStreptomyces hygroscopicus

農薬用抗生物質

アミラーゼ阻害による副作用

グルコース

α− グルコシダーゼ阻害による食後過血糖抑制

HOHO

HO

OH

HN

OHHO

OOHO

OH

OH

OH

OH

バリダマイシン

Streptomyces hygroscopicus

HOHO

HO

OH

NH2

バリエナミン

HOHO

HO

OH

NH2

バリダミン

HOHO

HO

OH

NH2

HO

バリオールアミン

HOHO

HO

OH

HNHO

OH

OH

ボグリボース

α− グルコシダーゼ阻害薬

アミラーゼ阻害作用がない

NHHO

HO

OH

OH

NHO

HO

OH

OH

OHNHHO

HO

OH

OH

OH

Streptomyces roseochromogenes

Streptomyces lavendulae

ノジリマイシン デオキシノジリマイシン ミグリトール

NaBH4

α− グルコシダーゼ阻害活性

α− グルコシダーゼ阻害薬

小腸上部で吸収アミラーゼ阻害作用がない

Streptomyces toxytricini

抗肥満薬

リパーゼ阻害薬

脂質の分解吸収↓

リプスタチン

オーリスタット

O O

NHCHO

OO

O O

NHCHO

OO

合成医薬　 vs　微生物由来医薬

　合成 　微生物

構造の新しさ 既知構造の組合せ ユニークなことがある

構造の複雑さ 単純 複雑なものが多い

構造展開 容易 複雑ゆえに困難

生産性 高 低（初期）

製造法 個別の合成法 同様の発酵法

製造コスト 高 低

探索効率 ６千 ～ １万／日 数百 ～ 千／日

不得意分野 なし 抗生物質，抗がん剤以外