مدل عملكردي فعل و انفعاالت نوروگليامدل عملكردي فعل و انفعاالت نوروگلياFunctional modeling of neural –glial interactionFunctional modeling of neural –glial interaction

حسين حسن پور

1

فيزي‍ول‍و�ژي-1ان‍واع�سل‍ول�:عصبي

ن‍ورون�ها

گليا

2

(PNS)-�سل‍ول�هاي�ش‍وان1(CNS)-اليگ‍ودندريت�ها2-آستروسيت�ها3

آستروس*يت�ها،پي‍ون*د�ن*زديكي�ب*ا�ن‍ورون�ه*ا�در�مغ*ز�دارن*د�.�ام*ا�از�م*ييلين�تش*كيل�نش*ده�اند�و�اتص*االت�سيناپس*ي�را�ك*ه�مرتب*ط�ب*ا�و� بيماري�ه*ا� در� و� كرده�ان*د� محص*‍ور� را� ان*د،� ران‍وي*ه� گره�ه*اي�

مي�دهن*د.�ب*ه�اين�ص*‍وت�ك*ه�،�جراحت�ه*ا�از�خ*‍ود�واكنش�نش*ان�سل‍ول�هاي�تخريب�شده�و�شكل�زخم�را�از�بين�مي�برند.�

سل‍ول�هاي�ش*‍وان�و�اليگ‍ودندريت�هاك*ه�س*ل‍ول�هاي�م*ييلين�ش*كل�مي�باش*ند،�اليه�اي�از�م*ييلين�را��اط*راف�آكس*‍ون�ها�مي�پيچن*د�ت*ا�

آنها�را�براي�اتصاالت�ايمپالسي�،�عايق�كنند.

3

4

آنچ*ه�اكن*‍ون�در�م*‍ورد�آستروس*يت�ها�تص*‍ور�مي�ش*‍ود�اين�اس*ت�ك*ه�و� بزرگ*تر�هس*تند� �، تص*‍ور�مي�ش*د� �N قبًال ك*ه� آنچ*ه� از� اين�س*ل‍ول�ها�ب*ا�هم�هم�پ‍وش*اني�گس*ترده�اي� فرآين*دهاي�آستروس*يت�هاي�مج*اور�ندارن*د.�بن*ابراين�قس*مت�هايي�از�مغ*ز�)از�قبي*ل�هيپ*‍وكمپس�،�ج*ايي�ك*ه�حافظ*ه�ش*كل�مي�گ*يرد(�ب‍وس*يله�آستروس*يت�ها�،�ب*ه�قس*مت�هاي�مح**دوده� ج**زئ� قس**مت� ه**ر� و� مي�ش**‍وند� تقس**يم� مج**زا�

آستروسيت�هاي�منحصر�به�فردي�هستند.اليگ*دنروگليا�ب*راي�م*ييلين�دار�ك*ردن�چن*دين�آكس*‍ون�در��،�CNSدر

يك�زمان�گسترش�يافته�است.�،�PNSدر� و�� آستروس*يت�ها� كاركرده*اي� تم*ام� ش*‍وان،� س*ل‍ول�

را�انج*ام�مي�ده*د.�يع*ني�،�ش*كل�دادن��CNSاليگدنروس*يت�ه*ا�،�در�� ك*ردن� بان*دل� و� سيناپس*ي� اتص*ال� ك*ردن� احاط*ه� �، م*ييلين�

آكس‍ون�هاي�كم�قطر�با�يكديگر.

بوسيله آزاد شدن مواد ميانجي و مولكول هاي سيگنالينگ خارج سلولي ديگر ، گليا قادر است

تحريك عصبي و انتقال سيناپسي را تحت تاثير قرار دهد و گويا فعاليت ها را در طول شبكه عصبي

هماهنگ مي كند.

5

جريان ه=اي ش=امل گلي=ا و نورون ه=ا بين سيگنال هاي ي=وني ، م=واد مي=انجي و مولكول ه=اي س=يگنالينگ تخصص=ي آزاد ن=ورون سيناپس=ي غ=ير و سيناپس=ي فض=اي از ك=ه

مي شوند، مي باشند. جريان=ات طري=ق از گلي=ا س=لول هاي ديگ=ر ب=ا گلي=ا ش=يميايي پي=ك طري=ق از و س=لولي داخ=ل كلس=يمي

نفوذ داخل سلولي ، ارتباط برقرار مي كند.

6

عملك=رد ب=ودن ناش=ناخته علت گليا؟

گلي=ا بوس=يله ابزاره=ايي م=ورد مطالع=ه ق=رار گرفت=ه ك=ه ب=ه ثبت ولت=اژ تحري=ك نورون ه=ا مي پرداختند.گرچ=ه تع=داد گيرن=ده هاي و يكس=ان ولت=اژي ي=وني ه=اي كان=ال زي=اد ولي مي ش=وند پي=دا گلي=ا در نورون ه=ا مي=انجي م=واد ب=راي ويژگي ه=اي غش=ايي الزم فاق=د گلي=ا س=لول هاي ايج=اد پتانس=يل عم=ل هس=تند.با اين ح=ال اين كانال ه=اي اين گلي=ا ب=ه الكتروژني=ك غش=ا ناقل ه=اي و ي=وني ق=ابليت را مي ده=د ك=ه ب=ه ص=ورت غ=ير مس=تقيم س=طح م=انيتور ب=ا ك=ار اين ك=ه كن=د حس را عص=بي فع=اليت ش=يميايي م=واد فع=اليت ب=ه وابس=ته تغي=يرات ك=ردن

اين انج=ام 2موج=ود در فض=اي مش=ترك ، ن=وع س=لول امك=ان ك=ه پيچي=ده ب=رداري تص=وير مي پ=ذيرد.روش هاي مش=اهده تغي=يرات را در مولكول ه=اي س=يگنالينگ داخ=ل

ف=راهم مي real timeس=لولي و خ=ارج س=لولي بص=ورت و يك=ديگر ب=ا گلياه=ا ارتب=اط ك=ه مي دهن=د كن=د،نش=ان از طري=ق س=يگنال هاي Yنورون ه=ا عم=دا ب=ا آنه=ا ارتب=اط طري=ق از اينك=ه ج=اي ب=ه ، مي ش=ود انج=ام ش=يميايي

سيگنال هاي الكتريكي انجام شود.

7

گليا قادر است كه آرايش سيناپسي را تنظيم كند. مي تواند دوام سيناپسي را كنترل كند.

طري=ق از اطالع=ات پ=ردازش در اس=ت ممكن ي=ا و نورون ه=ا ش=ركت از ك=ردن فع=اليت دس=ته اي هماهن=گ

كند. از وس==يعي رنج ، عص==بي اس==پايس هاي فع==اليت تكث===ير ش===امل ك===ه را گلي===ا فعاليت ه===اي

ش=ان مي باش=د ، myelinationو differentationآنه=ا ،را تنظيم نمايد.

8

( ، ب=راي اولين ب=ار اي=ده" 2003-2004ناك=اديني و جان=گ)ن=ورون پوش=يده" را مط=رح كردن=د. در اين مقال=ه ب=ه بي=ان يكس=ري معادل=ه پرداخت=ه ش=ده ك=ه فع=اليت آستروس=يت را

تولي=د ازطري=ق ، ن=ورون ي=ك ب=اعث ، IP3بوس=يله ك=ه ايندوپالس=ميك ش=بكه از س=ازي آزاد فرآين=د راه ان=دازي مي ش=ود ، را تش=ريح مي كن=د. در ع=وض اف=زايش داخ=ل ت=امين ن=ورون هم=ان ب=راي را تحري=ك جري=ان ، س=لولي

رابط=ه چ=نين ب=اعث 2مي كن=د. توان=د مي اي طرف=ه ش=ود و منج=ر ب=ه ي=ك نوس=ان خ=ود ب=ه خ=ودي در ي=ك LTPايج=اد

سلول پوشيده شود.

1- ، بر اساس دادگان تعريف معيار هاي زماني و مكاني .تجربي

استخراج سلسه علل مهم از دادگان فيزيولوژيكي و -2.لحاظ كردن آنها در مدل و معادالت

استفاده از زير سيستم هاي ساده مشهور و تست شده -3در مدلسازي

9

-توضيح مسيرهاي اصلي فعل و انفعاالت نوروگليا وانتخاب 1 اصول و حقايق جهت مدلسازي

-مدل رياضي و پارامتر هاي كنترلي2

LTP-شبيه سازي عددي مسير فعاليت گلين و پيش بيني 3

10

-عدم توليد پتانسيل عمل1-تحريك پذيري نسبت به كلسيم و رفتار 2

نوساني-مانيتور تغييرات فضاي بين سلولي3-ديپالريزه شدن در اثر افزايش سريع 4[K]+خارج سلولي+ca2-وجود كانال دريچه دار ولتاژي5

11

12

13

14

I1=1.05

مدل هاي -3:رياضي

(FitzHugh, 1961)

V1متغير�سريع�:W1متغير�آهسته:

I1پارامتر�كنترلي�:

- تاخير پاسخ فعاليت نورون پيش 1سيناپسي

-آستانه فعاليت2

15

16

Kopell et al. )2000(,

Zفع****اليت� :متغ****ير�سيناپسي

Tsتاخير�زماني�:hsپارامتر�آستانه:

V1 z=1افزايشV1 z=0كاهش�

17

جري=ان پس سيناپس=ي اعم=الي ب=ه ن=ورون zهنگ=ام تحري=ك ، دوم را تامين مي كند.

نقش�ه*دايت�را�ب*ازي�مي�كند

پاس*خ� دهن*ده� انعك*اس�گلين

سطح�مرجع

18

Iglion=γ Gm

FitzHugh–Nagumo

پس� ن**‍ورون� پتاس**يم� جري**ان�سيناپسي

پتانس*****يل�غشائي

δ.ميزان تاثيرگلين را در سيناپس كنترل مي كند پارامتر-1

ميزان تاثير گلين را در نورون پس γ-پارامتر 2سيناپس كنترل مي كند.

19

20

در پاسخ به فعاليت سيناپسيIP3-توليد آهسته 1

+[ca2]- نوسان2

گلين، ك=ه مق=دار آنه=ا بوس=يله ( Gm-محص=والت واس=طه) 3غلظت كلسيم كنترل مي شود.

Keener and Sneyd,1998

21

بي*انگر�جري*اني�اس*ت�ك*ه�جهت�آن�از�فض*اي�خ*ارج�س*ل‍ولي�ب*ه�س*مت�داخ*ل�س*ل‍ول�اس*ت.�و�ب*ه�ميانجي�ه*اي�سيناپس*ي�ت‍ولي*دي����ب*ا�ف*اكت‍ور��

β� ب*ا�� خ*ارج�س*ل‍ولي� پتاس*يم� اف*زايش� ب*ا� گلين� ديپًالريزاس*ي‍ون� ب*ا� و��حساس�است.�αضريب�

cغلظت�كلسيم�داخل�گلين�:Ceغلظت�كلسيم�در�داخل��:ERTeن‍وس*ان�هاي� زم*اني� مشخص*ه� �:

Ca2+rح*الت�اولي*ه�ن‍وس*ان�كلس*يم�ب*دون�:

شار�خارجي

22

ب=ا ي=ك ت=ابع غ=ير ERتب=ادل كلس=يم م=ا بين سيتوپالس=م و خطي بيان مي شود.

)Keener and Sneyd, 1998(:

1-secondary mediator(Sm) IP32-glion mediator(Gm)

23

-وجود تاخير قابل مالحظه درروند توليد 1-وجود حد آستانه براي توليد 2.Z ، بوسيله تريگر كردن Sm-توليد 3 به افزايش Gm- وابستگي آزاد شدن 4

در گلين ca غلظت

24

25

دهن=ده توض=يح ك=ه اول( ردي=ف )دو اول پ=ارامتر شش مرجع از كلسيم هستند Keener and Sneydديناميك

پارامتره=ا (1998( گرفت=ه ش=ده اس=ت. در ح=الي ك=ه بقي=ه ط=وري انتخ=اب ش=ده ان=د ك=ه ارتباط=ات بين رون=دهاي تحت

مدل سازي را برآورده كنند.

مقياس ه=اي بين زي=ر رواب=ط م=ا فرض=يات براس=اس زماني وجود خواهند داشت.

26

بعن=وان پارامتره=اي كن=ترلي δو α ، β ، γدر ادام=ه از اصلي استفاده

و گلين فعاليت ه=اي تنظيم ب=ه مرب=وط ك=ه مي ك=نيم Iappپاسخ آن است. از

بعن=وان متغ=ير خ=ارجي اس=تفاده مي ك=نيم ك=ه فع=اليت خود به خودي

نورون ه=اي پيش سيناپس=ي را تريگ=ر مي كن=د. بن=ابراين ما را قادرمي سازد كه

در را نوروگليا ه=ا از گ=ذراي مجم=وعه اي ديناميك ه=اي نظر بگيريم.

27

ديناميك�هاي�مسير�فعال�شدن�سريع-4-1

28

29

بن=ابراين مس=ير فع=اليت س=ريع ، منج=ر ب=ه دينامي=ك ه=اي الق=ايي مي ش=ود و ب=ه نظ=ر مي رس=د ك=ه ب=ه تغي=يرات س=ريع و

تيز فعاليت در نورن پس سيناپسي ، حساس است.

نوس=انگر كلس=يمي كن=د ، مي=انگين آتش ش=دن نورون ه=ا را مي=انگين تغي=ير ب=ه نس=بت و واكنش W2محاس=به مي كن=د

نشان مي دهند.

�خيلي�آهسته�تر�از�ن‍وسان�كلسيم��IP3ت‍و�ليد�Tsm>>Tc-�به�دليل�1�عامل�در�فعاليت�آهسته�گلين�نقش�دارند:2است.بنابر�اين�

1-Smبا�ضريب�β.

.(T)-مدت�زمان�آتش�شدن�ن‍ورون�پيش�سيناپسي2

30

31

بررسي اثر 1--4-2β پارامتر

32

-بررسي اثر 4-2-2T پارامتر

33

β-بررسي اثر 4-2-3هاي بزرگ

34

ت=رم ب=زرگ βSmاف=زايش مق=ادير رابط=ه rب=ا مي كلس=يمي سيس=تم زي=ر بن=ابراين دارد.

تواند از منطقه نوسان خارج شود.

35

36

37

اين مدل قادر به توجيح فعل و انفعاالت گلين مسير راه كند و سريع مي باشد. و پاسخ 2در

گذرا را با شباهت زياد به نتايج تجربي پيش گويي مي كند.

گرچه مدلي براي گيرنده هاي خاص ارائه نكرديم ولي پاسخ نوسانگر كلسيم به سيگنال خارجي

در حالت كلي مي باشد.

، كه يكي از LTPو اين مدل به خوبي تاثير ويژگي هاي اصلي گلين در نظر گرفته مي

شود، را پيش گويي مي كند.

در پناه حق

38