Иммунодефицитные состояния

Иммунодефицитные Иммунодефицитные состояниясостояния

Иммунодефицитные состояния Иммунодефицитные состояния

ИммунодефицитИммунодефицит – нарушение – нарушение иммунологической реактивности, иммунологической реактивности, обусловленное выпадением одного или обусловленное выпадением одного или нескольких компонентов иммунного нескольких компонентов иммунного аппарата или тесно взаимодействующих с аппарата или тесно взаимодействующих с ним неспецифических факторов (системы ним неспецифических факторов (системы комплемента и др.)комплемента и др.)

Физиологические ИДС. Период Физиологические ИДС. Период новорожденности, беременности, новорожденности, беременности, старости. старости.

Первичные, или генетические Первичные, или генетические обусловленные ИДС. обусловленные ИДС.

Вторичные, или приобретенные Вторичные, или приобретенные ИДС.ИДС.

Классификация ИДСКлассификация ИДС

Первичные иммунодефицитыПервичные иммунодефициты

Преимущественные дефекты продукции Преимущественные дефекты продукции антителантител

Нарушения клеточного иммунитета, Нарушения клеточного иммунитета, приводящие к комбинированным приводящие к комбинированным иммунодефицитамиммунодефицитам

Иммунодефициты, связанные с другими Иммунодефициты, связанные с другими дефектамидефектамиПо данным ВОЗ, существует более 70 первичных По данным ВОЗ, существует более 70 первичных иммунодефицитных состояний.иммунодефицитных состояний.


Частота встречаемости первичных ИДС:Частота встречаемости первичных ИДС:

от от 1:5001:500 – селективный дефицит – селективный дефицит IgAIgA

до до 1:5000001:500000 – множественный – множественный комбинированный иммунодефициткомбинированный иммунодефицит


Дефекты продукции антител – Дефекты продукции антител – 50–75%50–75%

Тяжелые комбинированные дефекты – Тяжелые комбинированные дефекты – 10-25%10-25%

Т-клеточный дефицит – Т-клеточный дефицит – 10%10%

Дефекты фагоцитоза и комплемента – Дефекты фагоцитоза и комплемента – 1-3%1-3%

В-лимфоцитарные/В-лимфоцитарные/гуморальные дефектыгуморальные дефекты

Болезнь Брутона (Х-сцепленная Болезнь Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулинемия)агаммаглобулинемия)

Общий вариабельный иммунодефицитОбщий вариабельный иммунодефицит Селективный дефицит IgAСелективный дефицит IgA Селективный дефицит субклассов IgGСелективный дефицит субклассов IgG Дефицит SYKДефицит SYK Дефект тяжелой m-цепи иммуноглобулинаДефект тяжелой m-цепи иммуноглобулина

Т-лимфоцитарные/комбинированныеТ-лимфоцитарные/комбинированныеиммунодефицитыиммунодефициты

Тяжелый комбинированный Тяжелый комбинированный иммунодефицитиммунодефицит

Синдром Ди ДжорджеСиндром Ди Джордже Синдром лысых лимфоцитовСиндром лысых лимфоцитов Синдром Вискотта-ОлдричаСиндром Вискотта-Олдрича Гипер-IgM-синдромГипер-IgM-синдром Хронический кожно-слизистыйХронический кожно-слизистый

кандидозкандидоз

Дефекты фагоцитозаДефекты фагоцитоза

Хроническая гранулематозная болезньХроническая гранулематозная болезнь Дефект адгезии лейкоцитов (LAD-синдром)Дефект адгезии лейкоцитов (LAD-синдром) Синдром Chediak HigashiСиндром Chediak Higashi Синдром GricelliСиндром Gricelli Гипер-IgE-синдром (синдром Иова)Гипер-IgE-синдром (синдром Иова) Нейтропения (синдром Костманна, Нейтропения (синдром Костманна,

циклическая нейтропения)циклическая нейтропения)

Дефициты в системеДефициты в системе комплемента комплемента

Дефицит С1Дефицит С1 Дефицит С2Дефицит С2 Дефицит С3Дефицит С3 Дефицит С4Дефицит С4 Дефицит С5 – С9Дефицит С5 – С9 Дефицит С1-ингибитора (семейный Дефицит С1-ингибитора (семейный

ангионевротический отек)ангионевротический отек) Дефицит фактора IДефицит фактора I

Вторичные иммунодефицитыВторичные иммунодефициты

Классификации:Классификации: По этиологии и характеру теченияПо этиологии и характеру течения

Острые: возникают при ожогах, стрессах, Острые: возникают при ожогах, стрессах, тяжелой инфекции, тяжелых отравлениях, тяжелой инфекции, тяжелых отравлениях, после хирургических вмешательств, наркоза, после хирургических вмешательств, наркоза, массивного лучевого поражения и др.массивного лучевого поражения и др.

Хронические: длительно существующие - в Хронические: длительно существующие - в течение не менее 1 годатечение не менее 1 года

Вторичные иммунодефицитыВторичные иммунодефициты

Классификации:Классификации: По уровню поврежденияПо уровню повреждения

Повреждение местного иммунитетаПовреждение местного иммунитета Повреждение системного иммунитетаПовреждение системного иммунитета

По форме поврежденияПо форме повреждения Т-клеточный иммунитет, В-клеточный Т-клеточный иммунитет, В-клеточный

иммунитет, система комплемента и т.д.иммунитет, система комплемента и т.д.

Клинические проявления ИДСКлинические проявления ИДС Компенсированные.

Повышенная восприимчивость к возбудителям инфекций, что выражается в виде частых ОРВИ, пневмоний, пиодермий и т.д.

Субкомпенсированные. Склонность к хронизации инфекционных процессов, что клинически выражается в развитии хронических бронхитов, пневмоний, пиелонефритов, дуоденитов, панкреатитов, холециститов и др.

Декомпенсированные.Проявляются в виде развития генерализованных инфекций, этиологическим фактором развития которых является условно-патогенная микрофлора, злокачественных новообразований.

Клинические проявления ИДСКлинические проявления ИДС

Инфекционный синдром Аллергический синдром Аутоиммунный синдром Лимфопролиферативный синдром Неопластический синдром


Инфекционный синдромИнфекционный синдром

Персистирующая вирусно-бактериальная Персистирующая вирусно-бактериальная инфекция, прогрессирование которой инфекция, прогрессирование которой вызывает присоединение новых вызывает присоединение новых повреждений иммунной системы.повреждений иммунной системы.


Аллергический синдромАллергический синдром

Чаще всего: аллергический ринит, Чаще всего: аллергический ринит, аллергический дерматит, бронхиальная аллергический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия с астма, пищевая аллергия с дермореспираторным синдромом.дермореспираторным синдромом.


Лимфопролиферативный синдромЛимфопролиферативный синдром

Вирусы, тропные к кроветворной и Вирусы, тропные к кроветворной и лимфоидной ткани.лимфоидной ткани.

Вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус, Вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус, вирус типа Коксаки.вирус типа Коксаки.

Лимфодепрессивные патологии - ВИЧЛимфодепрессивные патологии - ВИЧ

Клинические проявленияКлинические проявления

Тяжелые комбинированные дефекты Т- Тяжелые комбинированные дефекты Т- и В-лимфоцитов:и В-лимфоцитов:

Острые и хронические инфекции, Острые и хронические инфекции, вызванные бактериями, вирусами, вызванные бактериями, вирусами, грибами, простейшими, в том числе грибами, простейшими, в том числе оппортунистические инфекции, вызванные оппортунистические инфекции, вызванные представителями нормальной флорыпредставителями нормальной флоры


Дефекты В-лимфоцитов, гуморального Дефекты В-лимфоцитов, гуморального иммунного ответа:иммунного ответа:

Рецидивирующие бактериальные Рецидивирующие бактериальные инфекции (средний отит, хроническая инфекции (средний отит, хроническая пневмония), вызванные капсульными пневмония), вызванные капсульными бактериями.бактериями.


Дефекты Т-лимфоцитов, клеточно-Дефекты Т-лимфоцитов, клеточно-опосредованного иммунитета:опосредованного иммунитета:

Повышенная чувствительность к Повышенная чувствительность к инфекциям, вызванным вирусами, инфекциям, вызванным вирусами, простейшими, грибами. Рецидивирующие простейшими, грибами. Рецидивирующие инфекции с наклонностью к инфекции с наклонностью к генерализации.генерализации.


Дефекты фагоцитоза:Дефекты фагоцитоза:

Генерализованные инфекции, вызванные Генерализованные инфекции, вызванные низковирулентными бактериями, в том низковирулентными бактериями, в том числе оппортунистические инфекции, числе оппортунистические инфекции, инфекции, вызванные гноеродными инфекции, вызванные гноеродными бактериями с нарушениями процессов бактериями с нарушениями процессов нагноения и заживления ран.нагноения и заживления ран.


Дефекты естественных киллеров:Дефекты естественных киллеров:

Вирусные инфекции с наклонностью к Вирусные инфекции с наклонностью к рецидивированию и генерализации, рецидивированию и генерализации, повышенная частота злокачественных повышенная частота злокачественных опухолей, лимфопролиферативных опухолей, лимфопролиферативных заболеваний.заболеваний.


Дефекты системы комплемента:Дефекты системы комплемента:

Рецидивирующие бактериальные Рецидивирующие бактериальные инфекции, вызванные гноеродными инфекции, вызванные гноеродными бактериями, чаще – нейссериями, и бактериями, чаще – нейссериями, и аутоиммунные заболевания. аутоиммунные заболевания. Ангионевротический отек.Ангионевротический отек.

АпоптозАпоптоз


Программированная клеточная гибель, Программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс.контролируемый процесс.

Ежедневно, примерно около 5% клеток Ежедневно, примерно около 5% клеток организма подвергаются апоптозу.организма подвергаются апоптозу.

В процессе апоптоза клетка исчезает В процессе апоптоза клетка исчезает бесследно в течение 15-120 минут.бесследно в течение 15-120 минут.

АпоптозАпоптозАпоптоз играет жизненно важную роль в процессе Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе

эмбрионального и онтогенетического развития. Он эмбрионального и онтогенетического развития. Он наблюдается при различных морфогенетических наблюдается при различных морфогенетических процессах. процессах.

Хорошо исследована апоптотическая гибель клеток при Хорошо исследована апоптотическая гибель клеток при эмбриональном развитии беспозвоночных животных, эмбриональном развитии беспозвоночных животных, например нематоды (Chaenorhabditis elegans). например нематоды (Chaenorhabditis elegans). Запрограммированная клеточная гибель наблюдается при Запрограммированная клеточная гибель наблюдается при метаморфозе насекомых.метаморфозе насекомых.

Изучена также запрограммированная клеточная гибель в Изучена также запрограммированная клеточная гибель в процессе эмбриогенеза высших позвоночных - при процессе эмбриогенеза высших позвоночных - при развитии глаза млекопитающих, сердца, нервной системы. развитии глаза млекопитающих, сердца, нервной системы. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или различным заболеваниям, в том числе и злокачественным различным заболеваниям, в том числе и злокачественным новообразованиям. новообразованиям.

Виды клеточной гибели:Виды клеточной гибели:

АпоптозАпоптоз – генетически контролируемая – генетически контролируемая клеточная гибель, обусловленная клеточная гибель, обусловленная воздействием на клеткувоздействием на клетку

НекрозНекроз – генетически не контролируемая – генетически не контролируемая гибель клетки под влиянием патогенных гибель клетки под влиянием патогенных факторовфакторов

Конечное дифференцированиеКонечное дифференцирование – – генетически обусловленная гибель генетически обусловленная гибель клеткиклетки

Виды клеточной гибели:Виды клеточной гибели:


Конечноедиф ф еренцирование

Клетка исчерпала"лимит Хейф лика"

(состарилась)

Апоптоз

Клетка сталаненужнойорганизму

Уровень воздействияниже порогового

Некроз

Уровень воздействиявыше порогового

Клетка подвергласьвнешнему

воздействию

Гибель клетки

Апоптоз: стадииАпоптоз: стадии

Стадия обратимых измененийСтадия обратимых изменений, во время , во время которой процесс апоптоза может быть которой процесс апоптоза может быть остановлен и клеточные структуры будут остановлен и клеточные структуры будут репарированы репарированы

Стадия необратимых измененийСтадия необратимых изменений, во , во время которой клеточные структуры время которой клеточные структуры разрушаются и клетка образует разрушаются и клетка образует апоптотические тельцаапоптотические тельца

Апоптоз: стадииАпоптоз: стадии

фаза инициации апоптоза,фаза инициации апоптоза, проведение сигнала, проведение сигнала, активация каспаз, активация каспаз, активация эндонуклеаз, активация эндонуклеаз, специфическая деградация ДНК, в специфическая деградация ДНК, в

результате чего наступает гибель клетки.результате чего наступает гибель клетки.

Апоптоз: типыАпоптоз: типы

РецепторныйРецепторный МитохондриальныйМитохондриальный

Рецепторный путь апоптозаРецепторный путь апоптоза

Рецепторы апоптозаРецепторы апоптоза - семейства белков - семейства белков CD95CD95 (Apo-1 или Fas) и (Apo-1 или Fas) и TNF-RTNF-R (фактор (фактор опухолевого некроза) и соответствующие опухолевого некроза) и соответствующие им лиганды (Fas-лиганд и TNF-a)им лиганды (Fas-лиганд и TNF-a)


Fas-рецепторы (Fas-R) присутствуют на Fas-рецепторы (Fas-R) присутствуют на множестве клетокмножестве клеток

FasL экспрессируется на Т-киллерах и FasL экспрессируется на Т-киллерах и NK-NK-клетках.клетках.

TNF-a представляет собой растворимый TNF-a представляет собой растворимый цитокин. синтезируемый цитокин. синтезируемый активированными Т-лимфоцитами и активированными Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на воспаление и макрофагами в ответ на воспаление и инфекциюинфекцию



С олигомерным рецептором связывается Fas-С олигомерным рецептором связывается Fas-адапторный белок FADD (Fas-associated protein with адапторный белок FADD (Fas-associated protein with death domain) при помощи одинаковых по структуре death domain) при помощи одинаковых по структуре доменов смерти DD (death domains). На другом конце доменов смерти DD (death domains). На другом конце FADD находится участок, названный эффекторный FADD находится участок, названный эффекторный домен смерти DED (death effector domains), который домен смерти DED (death effector domains), который связывает аналогичный домен каспазы 8 и активирует связывает аналогичный домен каспазы 8 и активирует ее. Каспаза 8 затем активирует каскад каспаз, которые ее. Каспаза 8 затем активирует каскад каспаз, которые разрушают множество клеточных субстратов, вызывая разрушают множество клеточных субстратов, вызывая апоптозную смерть клетки.апоптозную смерть клетки.

Митохондриальный путь Митохондриальный путь апоптозаапоптоза

Стрессорные воздействия (цитотоксические соединения, дефицит факторов роста, активные формы кислорода, нарушение структуры ДНК) приводят к образованию гигантской поры в наружной мембране митохондрии.


AIF (apoptosis inducing factor)AIF (apoptosis inducing factor)


Апоптосома - мультипротеиновый комплекс, включающий цитохром C, Apaf-1 (apoptotic protease activating factor 1), прокаспазу 9 и АТФ

Регуляция апоптозаРегуляция апоптоза


Bcl-2 (B-cell leukaemia-2 - лейкемия В-клеток-2) - семейство белков регуляторов апоптоза.

Bcl-2, Bcl-XL – противоапоптозные,

Bax, Вid, Вad – проапоптозные



Роль p53Роль p53

p53 играет важную охранную роль. Основная функция - распознавание и исправление ошибок, неизменно возникающих в ходе репликации ДНК. При масштабных повреждениях ДНК, внутриклеточных нарушениях или угрозе их возникновения происходит переключение функций p53: приобретая транскрипционную активность и изменяя экспрессию генов-мишеней, он

вызывает либо остановку размножения патологических клеток, либо их гибель

Роль p53Роль p53

На ранних стадиях повреждения ДНК повышается экспрессия p53, вызывая блок клеточного цикла в фазе G1 и G2 до репликации ДНК и митоза, соответственно делая возможной репарацию поврежденной ДНК и предотвращая тем самым появление мутантных клеток. Если же активность репарационных систем недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется апоптоз, что приводит к защите организма от присутствия клеток с поврежденной ДНК.

КаспазыКаспазы

Каспазы (caspase) - семейство эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически активируются в апоптозных клетках и играют ключевую роль в механизмах программируемой смерти клетки. В своих субстратах они катализируют гидролиз пептидных связей образованных карбоксильными группами аспарагиновой кислоты.

Известно 14 каспаз, которые подразделяются на инициаторы, эффекторы и стимуляторы.

Cys + Asp + протеАза = CASPAS

КаспазыКаспазы

Инициаторы (каспаза-8 и -9) расщепляют и активируют каспазы эффекторы (каспаза-3). Эффекторы расщепляют различные белки, что ведет к гибели клетки. Активация каспаз ведет к запуску протеолитического каскада реакций ведущих к гибели клетки. При этом одни каспазы активируют другие - амплификация сигнала.

Деградация ДНКДеградация ДНК

Является терминальной фазой апоптоза.Сначала происходит образование крупных фрагментов, содержащих примерно 300 тыс. пар оснований (п.о.), несколько позже - 30-50 тыс.п.о. Далее наступает следующий этап фрагментации ДНК - ее межнуклеосомная деградация, с формированием фрагментов, содержащих 180 пар оснований (протяженность нити ДНК в нуклеосоме) или кратных им по величине. Именно эти фрагменты выявляются в виде "лесенки" при электрофорезе ДНК лизатов апоптотических клеток, который широко используется для идентификации апоптоза.


Протеолиз белков

Потеря клеткой воды Фрагментация ДНК и утрата ею связи с кариолеммой

Дисфункция цитолеммы

Распыление хроматина

Кариорексис

Разрушение молекул нуклеиновых кислот

Кариопикноз

Клетка сморщивается Появление

«пузырей» на поверхности клетки

Отшнуровывание и фагоцитоз апоптотических телец

Апоптоз: морфологические Апоптоз: морфологические измененияизменения

Уменьшение объема апоптирующей Уменьшение объема апоптирующей клеткиклетки

Конденсация и фрагментация хроматинаКонденсация и фрагментация хроматина Изменение структуры клеточной Изменение структуры клеточной

мембраны и образование в ней мембраны и образование в ней инвагинаций,формирование инвагинаций,формирование апоптотических телец.апоптотических телец.


Электронная Электронная микрофотографиямикрофотография

1- конденсированный 1- конденсированный хроматинхроматин

2- инвагинация2- инвагинация

12


Сканирующая электронная Сканирующая электронная микроскопиямикроскопия

Образование Образование апоптотических телецапоптотических телец


Сканирующая электронная Сканирующая электронная микроскопиямикроскопия

Образование Образование апоптотических телецапоптотических телец

1


Фагоцитоз апоптотических Фагоцитоз апоптотических телец (реконструкция)телец (реконструкция)


Апоптоз нейтрофильных гранулоцитов: клетка в центре несколько уменьшена в размерах, цитоплазма её уплотнена,хроматин конденсирован, ядро фрагментировано (Фото А.Н. Нестеренко, А.В. Седых)

Различия между апоптозом и Различия между апоптозом и некрозомнекрозом

Свойство НекрозВозможен запуск процесса стимуляцией извне +

Может быть нормальным физиологическим актом —

Уменьшение объема клетки —Энергозависимость процесса —Утилизация содержимого клетки для дальнейшего фагоцитоза соседними —

Контролируемость процесса —Нарушение целостности мембраны на ранних стадиях процесса +

Обычно ядро разрушается в последнюю очередь +

+Выход лизирующих ферментов в межклеточное пространство и повреждение соседних клеток

Индукторы апоптозаИндукторы апоптоза

Тип индукторов Индукторыцитокины группы TNF(FasL, TNF и др.)

глюкокортикоидыотсутствие фактора роста

При повреждении свободные радикалыгранзим (Т-лимфоциты)токсины (химическая терапия, этанол)

УФ-излучениеg-излучение

Защитные TSG (p53)

Физиологические активаторы

Ингибиторы апоптозаИнгибиторы апоптоза

Тип ингибиторов Ингибиторы

ростовые факторы (IL-2, IL-3)гормоны (андрогены, эстрогены)регуляторные белки (bcl-2)недостаток кислорода (в кардиомиоцитах)

антиоксидантыпродукты трансляции вирусов (аденовируса)

ингибиторы каспазной активностиингибиторы энергетики митохондрийстабилизаторы митохондриальной мембраны

Физиологические ингибиторы

Чужеродные ингибиторы

Documents

Иммунодефицитные состояния