Применение препарата « Исентресс » ( Ралтегравир ) в схемах АРВТ

А.В. КравченкоА.В. Кравченко

Федеральный научно-методический центр Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом по профилактике и борьбе со СПИДом

РоспотребнадзораРоспотребнадзораг. г. CCуздальуздаль

15 апреля 2009 г.15 апреля 2009 г.

Применение препарата Применение препарата «Исентресс» «Исентресс» ((Ралтегравир)Ралтегравир)

в схемах АРВТ в схемах АРВТ

Терапия при отсутствии Терапия при отсутствии вирусологического ответа на различные вирусологического ответа на различные

классы препаратовклассы препаратов

Новые лекарственные средства, которые могут быть использованы у пациентов с мультирезистентным штаммом ВИЧ

– Энфувиртид (ENF)

– Типранавир (TPV)

– Дарунавир (DRV)

Цель терапии – снижение титра РНК ВИЧ-1 до уровня < 50 копий/мл

– Маравирок (MVC)

– РалтегравирРалтегравир ( (RALRAL))

– Этравирин (ETR)

Исследование Исследование STARTMRK STARTMRK фазыфазы III: III: ралтегравир (ралтегравир (RALRAL)) в сравнении св сравнении с эфавирензем (эфавирензем (EFVEFV) у пациентов, ранее ) у пациентов, ранее

не получавших антиретровирусной терапиине получавших антиретровирусной терапии

ВИЧ-инфицированные пациенты, ранее не

получавшие антиретровирусной терапии;

титр РНК ВИЧ-1 > 5000 копий/мл и отсутствие

резистентности к эфавирензу, тенофовиру (TDF) или эмтрицитабину

(FTC)

(N = 563)EFV 600 мг на ночь + TDF/FTC

(n = 282)

RAL 400 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC

(n = 281)

Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.

96 недель планируемый

период наблюдения

48 неделя текущий анализ

Первичная конечная точка: титр РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл на 48 неделе.

Вторичные конечные точки: количество CD4+ клеток, безопасность и переносимость.

53 % пациентов исходно имели титр РНК ВИЧ-1 > 105 копий/мл; 47 % - количество CD4+ клеток < 200 клеток/мм3.

STARTMRK – STARTMRK – исходные характеристики исходные характеристики пациентовпациентов

RAL* EFV*

Количество пациентов N = 281 N = 282

Возраст (средний, лет) 38 37

% мужчин 81 82

% не белой расы 59 56

Титр РНК ВИЧ-1 копий/мл (геометрическое среднее) 103,205 106,215

% с титром РНК ВИЧ-1 >105 копий/мл 55 51

Среднее количество CD4 (клеток/мкл) 219 217

% с CD4 ≤200 клеток/мкл 47 48

% с гепатитом B or C 7 7

% больных с субтипом ВИЧ не В 21 17

*В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином

STARTMRK: STARTMRK: вирусологическая и вирусологическая и иммунологическая эффективность к иммунологическая эффективность к

4848 неделе терапии неделе терапии

Достоверно короче время достижения вирологического ответа при терапии RAL по сравнению с EFV (P < 0,001).

Достоверно большее повышение количества CD4+ клеток при терапии RAL по сравнению с EFV.

– +189 в сравнении с +163 клеток/мм3; Δ 26 клеток/мм3 (95% ДИ: 4-47)


0

20

40

60

80

100

0 16 32 48Недели

Пац

иен

ты с

ти

тро

м

РН

К В

ИЧ

< 5

0 ко

пи

й/м

л, %

2 4 8 12 24 40

86%

82%

RAL, n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280EFV, n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281

Ралтегравир

Эфавиренз

Δ (95 % ДИ): 4 (-2, 10)P < ,001 для отсутствия меньшего эффекта

STARTMRK – STARTMRK – изменения количества изменения количества CD4 CD4 клеток клеток относительно исходных значений относительно исходных значений (95(95 % % ДИДИ) )

((наблюдавшийся недостаточный ответнаблюдавшийся недостаточный ответ))

∆ (95 % ДИ) =26 (4, 47)

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

Недели

0

50

100

150

200

Ср

ед

не

е и

зме

не

ни

е к

ол

ич

ес

тва

CD

4 к

ле

ток

отн

ос

ите

ль

но

и

сх

од

но

го у

ро

вн

я (

кле

ток/

мм

3 )

189

163

281 274 277 272 270 266 260 259 258281 272 272 268 269 266 260 254 251

Ралтегравир 400 мг 2 разав сутки *Эфавиренз 600 мг на ночь*

*В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином

Количество участвовавших пациентов


STARTMRK: Изменение уровней липидов натощак через 48 недель лечения, по сравнению с исходным уровнем

Липидоснижающие препаратыЛипидоснижающие препараты

Назначены вновьНазначены вновь 3 (1%)3 (1%) 11 (4%)11 (4%)

Увеличена дозаУвеличена доза 4 (1%)4 (1%) 4 (1%)4 (1%)

• ‡

• ‡• ‡

• ‡`

• Mea

n C

han

ge

(mg

/dL

)

•P<0.001•P<0.001•P<0.001•P<0.001

•Lennox J, et al. 48th ICAAC/46th IDSA; Washington, DC; October 25-28. Abst. H-896a•Lennox J, et al. 48th ICAAC/46th IDSA; Washington, DC; October 25-28. Abst. H-896a

STARTMRK: STARTMRK: нежелательные явления кнежелательные явления к 48 неделе терапии48 неделе терапии

Частоты нежелательных явлений средней и тяжелой степени, связанных с применением препарата, выше в группе эфавиренза, нежели ралтегравира (32 % в сравнении с 16 %; P < 0,001).

– Серьезные нежелательные явления отмечались у 10% пациентов обеих групп.

На 8 неделе нежелательные явления со стороны ЦНС отмечались у меньшего количества пациентов, получавших ралтегравир, нежели эфавиренз (10,3% против 17,7%, соответственно; P = 0,015).

– Достоверность различия сохранялась до 48 недели терапии.

У 1 пациента из группы ралтегравира и 9 из группы эфавиренза развились злокачественные новообразования.

– 2/9 случаев в группе эфавиренза расценены как связанные с применением препарата.


BENCHMRK 1 & 2 IIIBENCHMRK 1 & 2 III Фаза Фаза: : ралтегравир ралтегравир ((RALRAL)) у ранее леченных пациентову ранее леченных пациентов

ВИЧ-инфицированные пациенты с резистентностью к трем

классам препаратов и титром РНК ВИЧ-1 > 1000 копий/мл

(BENCHMRK 1: N = 350

Европа, Азия/Океания, Перу;

BENCHMRK 2: N = 349

Сев., Юж. Америка)

Плацебо + OБР*(BENCHMRK 1: n = 118;BENCHMRK 2: n = 119)

RAL 400 мг 2 раза в сутки + OBR*

(BENCHMRK 1: n = 232;

BENCHMRK 2: n = 230)

156 неделя планируемый

анализ

*Назначенный исследователем оптимизированный базовый режим терапии (OБР) основывался на исходных данных о резистентности и анамнезе заболевания; разрешался прием дарунавира и типрановира.

48 неделя текущий анализ

Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.

BENCHMRK 1 & 2: BENCHMRK 1 & 2: исходные характеристикиисходные характеристики

Характеристики RAL + OБР(n = 232)

Плацебо + OБР(n = 118)

Средний титр РНК ВИЧ-1, log10 копий/мл 4,6 4,6

Медиана количества CD4+ клеток, клетки/мм3 151 158

Диагноз СПИД, % 92 91

Медиана продолжительности антиретровирусной терапии, годы

10 10

Генотипический индекс чувствительности (GSS) 0, %

25 28

Генотипический индекс чувствительности (GSS) 1, %

39 41

Фенотипический индекс чувствительности (РSS) 0, %

15 19

Фенотипический индекс чувствительности (РSS) 1, %

31 30

Ранее не принимали дарунавир в составе OБР, % 36 38

Ранее не принимали энфувиртид в составе OБР, %

20 20OБР – оптимизированный базовый режим терапии.Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.

Доля пациентов Доля пациентов (95% CI) (95% CI) с уровнем РНК ВИЧ с уровнем РНК ВИЧ <50 <50 копийкопий//мл через 96 недель терапиимл через 96 недель терапии (ITT(ITT-анализ-анализ))

•* p-значение получено путем модели логистической регрессии исходя из исходного уровня РНК ВИЧ (log10), применения T-20 впервые в ОБТ, применения DRV впервые в ОБТ, наличие активных ИП в ОБТ.

462 461 459 460237 237 237 237

mk518p18p19week96nc50_color Jan. 12, 2009

Raltegravir + OBTPlacebo + OBT

0 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96

Weeks

0

20

40

60

80

100 P

erce

nt o

f Pat

ient

s w

ithH

IV R

NA

<50

Cop

ies/

mL

Number of Contributing Patients

•57%

•26%

•P*<0.001

•62%

•33%

•P*<0.001

R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Динамика прироста числа Динамика прироста числа CD4CD4--лимфоцитовлимфоцитов ( (клетокклеток//мклмкл) () (ОТ-анализОТ-анализ))

•* p-значение было получено путем создания смешанной модели эффективности исходя из: исходного числа CD4 -клеток, подгруппы, лечения, визита, взаимодействия между визитами и предыдущими переменными.

462 435 439 420237 230 228 219

mk518p18p19week96obscd4_color Jan. 12, 2009

Raltegravir + OBTPlacebo + OBT

0 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96

Weeks

0

50

100

150

Cha

nge

from

Bas

elin

e

CD

4 C

ell C

ount

(ce

lls/m

m3)

Number of Contributing Patients

•123

•49

•P*<0.001

•109

•45

•P*<0.001


Доля пациентов с РНК ВИЧДоля пациентов с РНК ВИЧ <50 <50 копийкопий//мл черезмл через 96 96 недель терапии в зависимости от исходного уровня недель терапии в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ и числаРНК ВИЧ и числа CD4 CD4 клетокклеток

• Прослеживаютсявирусологические неудачи

•Подгруппы

•Исходно РНК ВИЧ копий/мл

•≤100,000

•>100,000

•Исходно CD4 клетки/мкл

•≤50

•>50 и ≤200

•>200

•RAL + OБT •Плацебо + OБT

•Доля пациентов•N

•Всего

Subgroup

0 20 40 60 80 100

% of Patients

62

70

47

54

69

65

28

36

13

11

31

35

m518p18p19bar50HIVRNACD4WK96crioposter

219

144

75

35

36

34

425

272

153

72

72

60

Raltegravir + OBT Placebo + OBTR. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96 недель терапии в зависимости от препаратов в ОБТ

•ENF •DRV

•+

•+

•+

•+

•-

•-

•-

•-

•N

•+ : Впервые применен в ОБТ

•- : Не применялся в ОБТ

•Доля пациентов

•RAL + OБT •Плацебо + OБТ

• Прослеживаютсявирусологические неудачи

•Всего

•Подгруппы

New Enfuvirtide Only

No New Enfuvirtide and No New Darunavir

New Enfuvirtideand New Darunavir

New Darunavir Only

Total

0 20 40 60 80 100

% of Patients

28

63

43

40

19

62

79

74

71

56

425

39

42

69

189

219

19

23

42

91

Subgroup n

Raltegravir + OBT Placebo + OBT

m518p18p19bar50EnfDarWK96croiposter


Отрегулированная частота и относительный риск Отрегулированная частота и относительный риск (95% (95% CI) CI) подтвержденных СПИД-индикаторных состояний и подтвержденных СПИД-индикаторных состояний и

смерти черезсмерти через 96 96 недель терапии недель терапии ( (двойное-слепоедвойное-слепое))RAL + OБT

(N=462)Плацебо + OБT

(N=237)Относительный

риск

Конечные точки Случаи/ПГР (Частота‡ ) Случаи/ПГР (Частота‡ ) (95% CI)

Новое или повторное СИС# 18/807 (2.23) 11/267 (4.13) 0.54 (0.24, 1.27)

Новое СПИД-ИС 8/817 (0.98) 6/267 (2.25) 0.44 (0.13, 1.52)

Смерть 13/824 (1.58) 7/269 (2.60) 0.61 (0.23, 1.80)

Новое или повторное СИС или смерть

26/806 (3.22) 16/267 (6.00) 0.54 (0.28, 1.07)

Новое СИС или смерть 18/817 (2.20) 12/267 (4.49) 0.49 (0.22, 1.12)

† Случаи/ПГР = Число пациентов с конечными точками/пациенты-годы с риском (ПГР). ‡ На 100 ПГР# Предварительный анализ.

● Время до 1-го нового или повторного СИС [медиана (25th - 75th percentile)] – RAL: 9.3 недели (7.4 – 19.1)– Плацебо: 15.0 недели (2.7 - 16.9)

В группе RAL продолжительность двойного-слепого исследования было почти на 50% дольше, чем в группе плацебо. В зависимости от клинических конечных точек исследования их частота через 96 недель терапии была ниже у больных, получавших RAL, однако эти различия статистически не достоверны.

Вирусологическая неудача с 48 по 96

неделю (AND VL>400)N = 25

RAL + OBTN = 17/370* (4.6%)

Pbo + OBTN = 8/105* (7.6%)

Нет мутаций резистентности к RAL

N = 4

Нет данных генотипирования

N = 6

Есть мутации резистентности к RAL

N = 7

Резистентность Резистентность RAL: RAL: Больные с вирусологической Больные с вирусологической неудачей за период с 48 по 96 неделю терапиинеудачей за период с 48 по 96 неделю терапии

((ВНВН >400 >400 копий копий//млмл))

* ЗнаменательЗнаменатель = = количество пациентов, продолжавших исследование к 48 неделеколичество пациентов, продолжавших исследование к 48 неделе..

Raltegravir Raltegravir – вирусологическая неудача – вирусологическая неудача – больные с мутациями к ИИ– больные с мутациями к ИИ

Pt ID

Исходно РНК ВИЧ

(copies/mL)

Исходно OБT

GSS/PSS

Недели ВН

РНК ВИЧ к ВН

Изменения от исходного сиквенирования†

1‡ 46500 2/2 84 1190 N155H, L74M, F181L, G52E, R224R/W

2 1520 0/0 96 1110 N155N/H, V151V/I, Q148H, G140S, N120N/S

3‡ 1410 0/0 84 801 Q148R, E138K, D253A, A282A/E, T115T/A

4 4330 2/2 72 3280 Y143C, N155H, L74L/I/M, A38A/T/D/N, G70R, Q216H, D288D/E

5 9350 2/2 96 1210 N155H, Q95K, E157D, G197G/R

6‡ 256000 1/1 72 2840 N155H, Q95Q/R, A196A/P, G163R

7 726000 0/0 60 756 N155H

Примечание: известные мутации к RAL выделены желтым цветом.

† Изменения всех аминокислот по сравнению с исходными данными представлены без редактирования. ‡ У пациентов 1, 3, и 6 РНК ВИЧ была <400 copies/mL с последующей ВН без изменения ОБТ.

Доля пациентов с клиническими нежелательные Доля пациентов с клиническими нежелательные явления явления ( (НЯ) в течение 96 недель терапииНЯ) в течение 96 недель терапии

RAL + OБT Плацебо + OБT

(N = 462) (N = 237)

Среднее время терапии (недели) 93.0 59.3

Пациентов/год с риском 823.8 269.4

% (частота† ) % (частота† )

Любое НЯ 92.9 (52.1) 88.6 (78.0)

НЯ связанное с препаратом‡

58.4 (32.8) 58.6 (51.6)

Серьезные НЯ

25.3 (14.2) 22.4 (19.7)

Серьезные НЯ, связанные с препаратом

2.8 (1.6) 3.8 (3.3)

Смерть

2.8 (1.6) 3.0 (2.6)

Прерывание лечения из-за НЯ

3.7 (2.1) 5.1 (4.5)

† на 100 больных/год.

‡ Исследователем определено как возможно, вероятно или не связанное НЯ с RAL или плацебо (отдельно или в комбинации с ОБТ).


Доля пациентов с наиболее частымиДоля пациентов с наиболее частыми* * клиническими клиническими НЯ, связанными с препаратомНЯ, связанными с препаратом‡‡ ( (Отрегулированная Отрегулированная

частотачастота))RAL + OБT Плацебо + OБT

(N = 462) (N = 237)

Среднее время терапии (недели) 93.0 59.3

Пациенты-годы с риском (ПГР) 823.8 269.4

% (частота† ) % (частота† )

Вздутие живота 2.2 (1.2) 1.7 (1.5)

Диарея 3.2 (1.8) 5.1 (4.5)

Тошнота 4.1 (2.3) 4.6 (4.1)

Рвота 1.5 (0.8) 2.1 (1.9)

Слабость

3.2 (1.8) 0.8 (0.7)

Подъем температуры тела

0.9 (0.5) 2.5 (2.2)

Головная боль 4.8 (2.7) 5.1 (4.5)

* ≥2%, любой степени

‡ Исследователь определял сам: связь с RAL или плацебо (по отдельности или в комбинации с ОБТ) возможная, вероятная или определенная.

† На 100 больных-годы (ПГР). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571bR. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степениДоля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степени ((Отрегулированная частотаОтрегулированная частота))

Лабораторные тесты (ЕД) Степень токсичности*Raltegravir + OБT N=462 (823.8 ПГР)

% (частота†)

Placebo + OБT N=237 (269.4 ПГР)

% (частота†)

Нейтрофилы (103/µl) Grade 3 0.50 -0.749 3.0 (1.7) 3.4 (3.0)

Grade 4 <0.50 1.3 (0.7) 1.3 (1.1)

Гемоглобин (gm/dL) Grade 3 6.5 – 7.4 0.9 (0.5) 0.8 (0.7)

Grade 4 <6.5 0.2 (0.1) 0.0 (0.0)

Тромбоциты (103/µL) Grade 3 25 – 49.999 0.6 (0.4) 0.4 (0.4)

Grade 4 <25 0.9 (0.5) 0.4 (0.4)

ЛПНП (mg/dL) Grade 3 190 6.3 (3.4) 4.6 (3.7)

Холестерин (mg/dL) Grade 3 >300 10.2 (5.7) 5.5 (4.8)

Триглицериды (mg/dL) Grade 3 751 - 1200 6.3 (3.5) 3.4 (3.0)

Grade 4 >1200 3.7 (2.1) 2.1 (1.9)

Глюкоза (mg/dL) Grade 3 251 – 500 1.9 (1.1) 1.7 (1.5)

Grade 4 >500 0.0 (0.0) 0.0 (0.0)

Креатинин (mg/dL) Grade 3 1.9 – 3.4 x ULN 1.5 (0.8) 0.8 (0.7)

Grade 4 3.5 x ULN 0.2 (0.1) 0.4 (0.4)

* Критерии токсичности DAIDS. † на 100 больных-год (ПГР)R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571bSteigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степениДоля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степени ((Отрегулированная частотаОтрегулированная частота))

Лабораторные тесты (ЕД) Критерии токсичности*Ралтегравир

N=462 (823.8 PYR)% (rate†)

Плацебо N=237 (269.4 PYR)

% (rate†)

Общ. билирубин (mg/dL) Grade 3 2.6 – 5.0 x ULN 3.0 (1.7) 3.0 (2.6)

Grade 4 >5.0 x ULN 0.9 (0.5) 0.0 (0.0)

AСT (IU/L) Grade 3 5.1 – 10.0 x ULN 4.3 (2.4) 3.0 (2.6)

Grade 4 >10.0 x ULN 0.6 (0.4) 1.3 (1.1)

AЛT (IU/L) Grade 3 5.1 – 10.0 x ULN 4.1 (2.3) 2.5 (2.2)

Grade 4 >10.0 x ULN 1.3 (0.7) 1.7 (1.5)

Щелочн.фосфатаза (IU/L) Grade 3 5.1 – 10.0 x ULN 0.4 (0.2) 1.3 (1.1)

Grade 4 >10.0 x ULN 0.6 (0.4) 0.4 (0.4)

Амилаза (IU/L)§ Grade 3 2.1 – 5.0 x ULN 5.0 (2.8) 3.0 (2.6)

Grade 4 >5.0 x ULN 0.2 (0.1) 0.4 (0.4)

Липаза (IU/L) Grade 3 3.1 – 5.0 x ULN 1.9 (1.1) 0.8 (0.7)

Grade 4 >5.0 x ULN 0.0 (0.0) 0.0 (0.0)

КФК (IU/L) Grade 3 10.0 – 19.9 x ULN 3.9 (2.2) 2.5 (2.2)

Grade 4 20.0 x ULN 3.0 (1.7) 0.8 (0.7)

*Критерии токсичности DAIDS. † на 100 больных-год (ПГР)§ % определен как (количество больных, имевших специфические критерии по амилазе) / (количество больных с результатами исследования амилазы). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Онкологические заболевания -- относительный риск (95% CI)

Ралтегравир + OБT Плацебо + OБT Относительный риск

N Случаи/ПГР (Частота‡ )

N Случаи/ПГР (Частота‡ )

(95% CI)

Всего 462 24/801 (3.0) 237 7/264 (2.6) 1.1 (0.5, 3.1)

BENCHMRK-1 232 12/417 (2.9) 118 2/133 (1.5)

BENCHMRK-2 230 12/384 (3.1) 119 5/131 (3.8)

† Пациент-годы с риском. ‡ На 100 ПГР.

Для всесторонней оценки риска рака, подобный анализ был сделан, включая все Для всесторонней оценки риска рака, подобный анализ был сделан, включая все двойные слепые данные от исследований двойные слепые данные от исследований IIII и III фазы (Протоколы 004, 005, и III фазы (Протоколы 004, 005, BENCHMRK-1 и -2 и STARTMRK), в которых частота развития рака составила BENCHMRK-1 и -2 и STARTMRK), в которых частота развития рака составила 1.7 /100 ПГР для Ралтегравира и 2.2 /100 ПГР для препарата сравнения - 1.7 /100 ПГР для Ралтегравира и 2.2 /100 ПГР для препарата сравнения - относительный риск (95 % CI) 0.8 (0.4, 1.5). относительный риск (95 % CI) 0.8 (0.4, 1.5). (D. Cooper et al, (D. Cooper et al, CROI 2009 Abs R-106, Poster CROI 2009 Abs R-106, Poster 859).859).


ВыводыВыводыВ течение 96 недель терапия с использованием Ралтегравира + В течение 96 недель терапия с использованием Ралтегравира + ОБТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших АРВТ и ОБТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших АРВТ и испытавших неудачу лечения АРВП трех классов , испытавших неудачу лечения АРВП трех классов , позволила позволила добиться достоверно более высокого вирусологического и добиться достоверно более высокого вирусологического и иммунологического эффекта, по сравнению с больными, иммунологического эффекта, по сравнению с больными, получавшими плацебо + ОБТ. получавшими плацебо + ОБТ.

– У У 57% 57% больных, получавших больных, получавших RALRAL РНК ВИЧ было РНК ВИЧ было < 50 < 50 копий/млкопий/мл

– У пациентов, получавших активные АРВП в составе ОБТ, доля У пациентов, получавших активные АРВП в составе ОБТ, доля лиц с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ составила лиц с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ составила 79% 79%

• Частота смерти и прерывания терапии была несколько меньше Частота смерти и прерывания терапии была несколько меньше в группе больных, получавших в группе больных, получавших RALRAL, хотя статистически эти , хотя статистически эти различия не достоверны. различия не достоверны.

• Переносимость Ралтегравира в дозеПереносимость Ралтегравира в дозе 400 400 мг 2 раза в день + мг 2 раза в день + ОБТОБТ была хорошей по сравнению с плацебо + ОБТ была хорошей по сравнению с плацебо + ОБТ..


Исследования SWITCHMRK 1 и 2 (P032 и 033) Идентичные, многоцентровые, двойные слепые, рандомизированные, активно-

контролируемые исследования

Группы пациентов, изучаемые в ходе исследования

– Пациенты с хорошим контролем заболевания на фоне постоянного приема LPV/r (2 раза в день) в сочетании с не менее чем 2 НИОТ (и не принимавшие других активных ИП) за период ≥ 3 месяца

– РНК ВИЧ <50 копий / мл (ПЦР, США) или <75 копий / мл (рДНК)

– Не требовалось наличия непереносимости терапии LPV/r

– Пациенты с неудачами антивирусной терапии в анамнезе не были исключены из исследований

– Отсутствие ограничений по числу ранее использовавшихся методов АРТ

Отсутствие терапии гиполипидемическими средствами, по крайней мере, в течение 12 недель

Рандомизация (1:1) для продолжения терапии LPV/r или перехода на RAL

НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

ИП = ингибитор протеазыJ. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLBJ. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

*IВ комбинации с базовой антиретровирусной терапией‡‡рандомизированны и получили лечение

174174‡‡

Перешли наПерешли на RAL* RAL*

25 (14.4%)25 (14.4%)

Прервали лечениеПрервали лечение† из-заиз-за::

3- 3- отсутствия эффектаотсутствия эффекта

7- 7- побочных явленийпобочных явлений

9 – 9 – отозвали согласиеотозвали согласие

4- 4- по совету врачапо совету врача

2 – 2 – по прочим причинампо прочим причинам 11

174174‡‡

Остались наОстались на LPV/r* LPV/r*

17 (9.8%)17 (9.8%)


1 - 1 - отсутствия эффектаотсутствия эффекта

3 – 3 – побочных явленийпобочных явлений

6 – 6 – отозвали согласиеотозвали согласие

2 – 2 – по совету врачапо совету врача

5 – 5 – по прочим причинампо прочим причинам 22

Протокол 032

1RAL: не соблюдение протокола (1), просие причины (1)2LPV/r: потеряна связь с пациентом (4), не соблюдение протокола (1)

176176‡‡

Перешли наПерешли на RAL* RAL*

10 (5.7%)10 (5.7%)



0- 0- побочных явленийпобочных явлений

3 - 3 - отозвали согласиеотозвали согласие

2 - 2 - по совету врачапо совету врача

1 - 1 - по прочим причинампо прочим причинам33

178178‡‡

Остались наОстались на LPV/r* LPV/r*

6 (3.4%)6 (3.4%)

Прервали лечениеПрервали лечение† из-заиз-за : :


0 - 0 - побочных явленийпобочных явлений

1 - 1 - отозвали согласиеотозвали согласие

1 - 1 - по совету врачапо совету врача

2 - 2 - по прочим причинампо прочим причинам44


3RAL: не соблюдение протокола (1)4LPV/r: потеряна связь с пациентом (1), не соблюдение протокола (1)

†Причины прерывания лечения были установлены исследователями, проводившими исследование

ПротоколыПротоколы 032, 033 032, 033 Распределение пациентовРаспределение пациентов

J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLBJ. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

ПротоколыПротоколы 032, 033 032, 033 Характеристика пациентов на Характеристика пациентов на момент начала исследованиямомент начала исследования

Протокол 032 Протокол 033

RAL* LPV/r* RAL* LPV/r*

# Число пациентов N = 174 N = 174 N = 176 N = 178

Возраст (средний, годы) 44.4 43.6 42.0 41.9

% Мужчин 83.9 74.1 77.8 77.5

% Не белых 16.1 19.0 51.7 54.5

Регион

ЕС/Австралия† 117 (67.2)

121 (69.5)

20 (11.4)

20 (11.2)

Северная Америка 57 (32.8)

53 (30.5)

32 (18.2)

33 (18.5)

Латинская Америка 75 (42.6)

83 (46.6)

Африка26 (14.8)

20 (11.2)

Юго-восточная Азия 23 (13.1)

22 (12.4)

*В комбинации с базовой антиретровирусной

терапией.

†ЕС только в протоколе 032


ПротоколыПротоколы 032, 033 032, 033 Характеристика пациентов на момент Характеристика пациентов на момент

начала исследованияначала исследования(2)(2)Протокол 032 Протокол 033

RAL* LPV/r* RAL* LPV/r*

# Число пациентов N = 174 N = 174 N = 176 N = 178

% пациентов с РНК ВИЧ ≤ 50

копий/мл94.3 92.5 96.0 95.5

Спеднее число CD4 клеток (клеток/мм3)

478 508 471 482

% пациентов, получавших LPV/r ≤ 1 года

16.7 17.8 17.6 18.5

Медиана лет АРТ (min, max)3.3

(0.3, 22.3)3.6

(0.5, 20.2) 3.7

(0.5,19.2)4.6

(0.6,16.3)

Медиана кол-ва попыток АРТ (min, max)

5.0 (4.0, 16.0)

5.0 (2.0,15.0)

5.5 (3.0,13.0)

6.0 (4.0,14.0)

*В комбинации с базовой антиретровирусной терапией.J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLBJ. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB


АРТRAL (n)

LPV/r (n)

abacavir 49 58didanosine 38 40emtricitabine 89 83lamivudine 112 112stavudine 38 40tenofovir 115 114zalcitabine 11 9zidovudine 80 84efavirenz 26 26etravirine 2 1nevirapine 19 19amprenavir 2 .atazanavir 5 3fosamprenavir . 3indinavir 19 16lopinavir 174 174nelfinavir 22 23ritonavir 174 174saquinavir 15 19tipranavir . 1enfuvirtide 2 2


АРТRAL (n)

LPV/r (n)

abacavir 46 46didanosine 58 65emtricitabine 48 39lamivudine 142 154stavudine 65 59tenofovir 85 73zalcitabine 6 7zidovudine 105 128delavirdine . 2efavirenz 30 50emivirine 1 .etravirine 4 6loviride 1 .nevirapine 26 31amprenavir 2 4atazanavir 7 5darunavir . 1fosamprenavir 1 1indinavir 35 42lopinavir 176 178nelfinavir 28 28ritonavir 176 178saquinavir 13 15tipranavir 2 1enfuvirtide . 1

НИОТННИОТИПИнгибитор Фузии

Протоколы 032, 033Использовавшаяся ранее антиретровирусная терапия

J. Eron et al., CROI 2009,J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB Abstr.70aLB

Протоколы 032, 033АРТ во время исследования

АРТ

Протокол 032 Протокол 033RAL LPV/r RAL LPV/r

(N=176) (N=178) (N=173) (N=171)n (%) n (%) n (%) n (%)

TDF + FTC/3TC 87 (50.3) 80 (46.8) 58 (33.0) 44 (24.7)

ABC + FTC /3TC30 (17.3)

27 (15.8) 23 (13.0) 19 (10.7)

AZT + 3TC25 (14.5)

28 (16.4) 58 (33.0) 60 (33.7)

прочие комбинации из 2-х препаратов АРТ (ИТР)

16 (9.3) 20 (11.7) 21 (12.0) 38 (21.3)

1 препарат АРТ†

1 (0.6) 4 (2.3) 1 (0.6)

3 или больше препаратов АРТ

14 (8.1)

16 (9.4) 12 (6.8 ) 16 (9.0)

†нарушители протоколаTDF=tenofovir, FTC=emtricitabine, 3TC=lamivudine, ABC=abacavir, AZT=zidovudineИТР-ингибитор обратной транскриптазы


Уровень

ОХ натощак

НеЛПВП

НатощакТГ*

НатощакЛПНП

НатощакЛПВП

217 205 166 158 190 164 116 105 49 47

186 205 138 159 113 172 109 103 47 46

2%1% 2%

-15%

-2%4%

-41%

1%-1%

-13%

P<0.001P<0.001

P<0.001

P=0.704 nps**

RAL + АРТLPV/r + АРТ

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

214 211 168 164 210 219 104 104 46 48

183 212 138 166 125 237 103 104 45 46

1%1% 3%

-15%

4%8%

-43%

-3%-1%

-12%

P<0.001P<0.001

P<0.001

P=0.269 nps**

НеЛПВП

НатощакТГ*

НатощакЛПНП

НатощакЛПВП

*Медиана % изменений **nps - Не определено заранее для анализа

Средние мг/дл:

В начале

Изм

ене

ни

я о

т и

схо

дн

ого

ур

ов

ня

на

12

нед

ел

е,%

К 12 неделе

Протокол 032 Протокол 033

Протоколы 032, 033 Средний процент изменения уровня липидов от исходного на 12 неделе исследования

Уровень

ОХ натощак


В протоколе В протоколе 032, 032,

У У 149 149 пациентов, получавшихпациентов, получавших RAL RAL, уровень РНК ВИЧ был, уровень РНК ВИЧ был < 50 < 50 копийкопий//млмл к 12 неделек 12 неделе; ; У У 134/149 (90%) 134/149 (90%) сохранялось сохранялось подавление репликации вирусаподавление репликации вируса (< 50 (< 50 копийкопий//млмл) ) к 24 неделек 24 неделе..

У У 152 152 пациентов, получавшихпациентов, получавших LPV/r LPV/r,, уровень РНК ВИЧ былуровень РНК ВИЧ был < 50 < 50 копийкопий//млмл к 12 неделек 12 неделе; ; У У 145/152 (95%) 145/152 (95%) сохранялось сохранялось подавление репликации вирусаподавление репликации вируса (< 50 (< 50 копийкопий//млмл) ) кк 24 24 неделе неделе..

В протоколе В протоколе 033, 033,

У У 157 157 пациентов, получавших пациентов, получавших RAL RAL,, уровень РНК ВИЧ былуровень РНК ВИЧ был < 50 < 50 копийкопий//млмл к 12 неделек 12 неделе; ; У 1У 148/157 (94%) 48/157 (94%) сохранялось сохранялось подавление репликации вирусаподавление репликации вируса (< 50 (< 50 копийкопий//млмл) ) к 24 к 24 неделенеделе..

У У 167 167 пациентов, получавшихпациентов, получавших LPV/r LPV/r , уровень РНК ВИЧ был , уровень РНК ВИЧ был < 50 < 50 копийкопий//млмл кк 12 12 неделе неделе; ; У У 161/167 (96%) 161/167 (96%) сохранялось сохранялось подавление репликации вирусаподавление репликации вируса (< 50 (< 50 копийкопий//млмл) ) кк 24 24 неделенеделе..

Протоколы Протоколы 032, 033032, 033Процент пациентовПроцент пациентов (95% (95% ДИДИ) ) сс РНК ВИЧРНК ВИЧ <50 <50 копийкопий//млмл

((НЗНЗ = = НН))

0 4 8 12 24

Недели

94%

88%


(95% ДИ) : -5.8 (-12.2, 0.2)

Количество пациентов, соблюдавших протокол исследованияКоличество пациентов, соблюдавших протокол исследования

Про

цен

т па

цие

нтов

с

Про

цен

т па

цие

нтов

с

РН

К В

ИЧ

РН

К В

ИЧ

<50

<

50 к

опий

копи

й //м

лм

л

50

60

70

80

90

100Протокол 032

0 4 8 12 24

Недели

81%

87%

(95% ДИ) : -6.6 (-14.4, 1.2)

RAL + АРТ

LPV/r + АРТ

176 176 176 176 175

178 178 177 177 178174 166 169 173 172

174 171 171 171 174


ПротоколыПротоколы 032, 033 032, 033 Изменения от исходного уровня числаИзменения от исходного уровня числа CD4 CD4 клетокклеток

((по данным наблюденийпо данным наблюдений))

RAL + АРТ

LPV/r + АРТ

-60

-40

-20

0

20

40

60

Изм

енен

ия

от

исх

од

но

го у

ро

вн

я

Чи

сла

CD

4 кл

ето

к (к

лет

ок/

мм

3

176 169 172 168 165178 177 174 173 174

0 4 8 12 24

НеделиКоличество пациентов, соблюдавших протокол исследований


174 159 145 149 148174 165 157 158 155

0 4 8 12 24

Недели


55

(95% ДИ) : -1.5 (-29.5, 26.6) (95% ДИ) : 6.6 (-19.0, 32.2)

17

7


Протоколы 032, 033Подтверждённые вирусологические

неудачи леченияПротокол 032 Протокол 033

RAL† LPV/r† RAL† LPV/r†

>400 копий/мл* 3 2 9 2

>50 копий/мл* 13 10 19 7

По данным, собранным после окончания исследования:

84% (27/32) пациентов с подтверждённой ВН (>50 копий/мл) в группе RAL сообщили, что их схема лечения в ходе исследования не являлась их 1-й схемой АРТ терапии

66% (18/27) сообщили о наличии ВН при предыдущем лечении (ях) в анамнезе

†В комбинации с базовой антиретровирусной терапией*Вирусологическая неудача (ВН) подтверждается при повторном обнаружении РНК ВИЧ с интервалом не менее 1 недели


Протокол 032, подтвержденные неудачи

Препарат

исследования

Вирусологическая неудача

(>400копий/мл)

Мутации резистентности к препаратам исследования (ИИ

или ИП*)

Мутации к ингибиторам обратной

транскриптазы†

RAL 3

N155H K103N

нет V118I, M184V; V179D

нет V179E

LPV/r 2L10I/V, G16G/E, L63S, A71A/T, V77I

нет

Не выполнялось Не выполнялось

Протокол 032Сводные данные по резистентности на момент

неудачи терапии

*Данные получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР.†Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую оптимизированную фоновую терапию.


Протокол 033Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии

PN033 Подтвержденные неудачиПрепарат исследова

ния

Вирусологическая неудача

(>400копий/мл)Мутации резистентности к препаратам исследования (ИИ или ИП*)

Мутации к ингибиторам обратной транскриптазы†

RAL 9

G140G/S, Q148R, Q148Q/H, N155N/H D67D/G, M184V, T215T/I; Y181C

N155H M184M/V; K103R

N155H, Q148Q/R, Y143Y/C D67D/N, K70K/R, M184V, K219Q

Q148H, G140S M184V; K103N, P225H

G140G/S, Q148R, Q148Q/H, N155N/H, Q148Q/R

Нет

N155H Нет

Y143Y/S, Q148Q/R Нет

None Нет

Not done Не выполнялось

LPV/r 2

L10I, K20R, M36I, M46L, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M

K65R, D67N, K219E; K103R, Y181C

V11V/I, L63P, V77I None

*Данные получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР.†Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую оптимизированную фоновую терапию.


Протоколы 032, 033 Комбинированный анализ по подгруппам

Анализ эффективности в зависимости от возраста, принадлежности к расам, продемонстрировал схожие тенденции, как и в исследовании в целом.

Ответ на лечение (% с РНК ВИЧ < 50 копий/мл) Различия в проценте ответа†

% (95% ДИ)

RAL LPV/rПодгруппы n/N % (95% ДИ) n/N % (95% ДИ)

Всего

293/327

89.6 (85.8, 92.7)

319/338

94.4 (91.4, 96.6) -4.8 (-9.1, -0.7)

Пол Мужчины

233/265

87.9 (83.4, 91.6)

245/258

95.0 (91.5, 97.3) -7.0 (-12.1, -2.3)

Женщины

60/62

96.8 (88.8, 99.6)

74/80

92.5 (84.4, 97.2) 4.3 (-4.4, 12.8)

Регион EС/Австралия

115/126

91.3 (84.9, 95.6)

125/131

95.4 (90.3, 98.3) -4.2 (-11.0, 2.1)

Северная Америка

68/79

86.1 (76.5, 92.8)

77/83

92.8 (84.9, 97.3) -6.7 (-17.0, 3.0)

Латинская Америка 65/74

87.8 (78.2, 94.3)

76/82

92.7 (84.8, 97.3) -4.8 (-15.2, 4.7)

Африка 24/25

96.0 (79.6, 99.9)

19/20

95.0 (75.1, 99.9) 1.0 (-15.6, 20.5)

Юго-восточная Азия

21/23

91.3 (72.0, 98.9)

22/22

100.0 (84.6, 100.0)

-8.7 (-27.1, 7.1)

† 95% ДИ был рассчитан с использованием метода Миеттинена и НурминенаN = число пациентов в каждой группе лечения; n = число пациентов в каждой подгруппе.


ПротоколыПротоколы 032, 033 032, 033 Сводные данные по безопасности Сводные данные по безопасности

терапиитерапии Терапия RAL в комбинации с фоновой терапией хорошо

переносилась в сравнении с терапией LPV/r в комбинации с фоновой терапией (на основании данных статистического анализа клинических и лабораторных параметров)

В ходе исследований по обоим протоколам не было зарегистрировано серьёзных побочных явлений или случаев смерти, связанных с приёмом препаратов

Отклонения лабораторных показателей от нормы 3 или 4 степени (за исключением уровня липидов) случались редко (<5%) и с одинаковой частотой между группами лечения в исследованиях по обоим протоколам


Выводы Группа пациентов исследования была неоднородной по Группа пациентов исследования была неоднородной по

предыдущей АРТ и включала пациентов с вирусологической предыдущей АРТ и включала пациентов с вирусологической неудачей в анамнезенеудачей в анамнезе

Ралтегравир показал благоприятное влияние на показатели Ралтегравир показал благоприятное влияние на показатели липидного обмена –ТГ, ОХ, не-ЛПВП на 12 неделе липидного обмена –ТГ, ОХ, не-ЛПВП на 12 неделе исследования; изменения уровней ЛПНП и ЛПВП от исследования; изменения уровней ЛПНП и ЛПВП от исходных были сопоставимы между 2 группами лечения исходных были сопоставимы между 2 группами лечения

Ралтегравир продемонстрировал сходную эффективность Ралтегравир продемонстрировал сходную эффективность терапии (основываясь на доле пациентов с РНК ВИЧтерапии (основываясь на доле пациентов с РНК ВИЧ < 50 < 50 копийкопий//млмл к 24 неделек 24 неделе ( (НЗНЗ==НН))

Переносимость обеих препаратов, и ралтегравира и Переносимость обеих препаратов, и ралтегравира и LPV/r LPV/r была хорошейбыла хорошей


Documents

Применение препарата « Исентресс » ( Ралтегравир ) в схемах АРВТ